WO2021148229A1 - Composition pour la gestion du poids d'un sujet - Google Patents

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WO2021148229A1
WO2021148229A1 PCT/EP2020/087936 EP2020087936W WO2021148229A1 WO 2021148229 A1 WO2021148229 A1 WO 2021148229A1 EP 2020087936 W EP2020087936 W EP 2020087936W WO 2021148229 A1 WO2021148229 A1 WO 2021148229A1
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kda
hyaluronic acid
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composition
injection
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PCT/EP2020/087936
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Olivier MARÇAIS
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MRS-Biotech
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    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Definitions

  • the present invention relates to a composition
  • a composition comprising a sterile solution of an absorbable biocompatible material for use in the management of the weight of a subject and for the prevention or treatment of overweight or obesity.
  • the invention therefore lies in the field of compositions for therapeutic use.
  • Overweight, or overweight, and obesity are defined by the World Health Organization as an abnormal or excessive accumulation of body fat. For an adult, there is overweight when the body mass index (BMI) is greater than 25 kg / m 2 , obesity when the BMI is greater than 30 kg / m 2 and morbid obesity when the BMI is greater than 40 Kg / m 2 . Obesity is a major public health problem around the world, responsible for many morbid pathologies including diabetes, high blood pressure, heart disease and bone and joint damage. The incidence of many cancers is proportional to the BMI.
  • BMI body mass index
  • Bariatric surgery has shown its benefit in weight control and the reduction of associated comorbidities, in particular diabetes, but at the cost of significant morbidity ranging from 15 to 20% of side effects and mortality of up to 1%. subjects operated.
  • the number of bariatric surgeries grows exponentially each year, yet 99% of obese patients eligible for bariatric surgery do not undergo surgery for fear of the side effects of surgery and the risk of weight gain over time.
  • Interventional therapeutic digestive endoscopy is commonly performed to access the digestive tract for the purpose of treating lesions.
  • the endoscopic placement in the fundal cavity of an inflatable biocompatible device, or intragastric balloon has been proposed for 30 years. However, these procedures do not meet with the support of the public, who fear their side effects.
  • Minimally invasive procedures to aid in the management of the weight of a subject considered to be low risk, simple and rapid to perform, easy to learn, and at a reasonable cost are therefore highly desirable and eagerly awaited. Compositions intended for the implementation of said procedures are therefore also expected.
  • compositions according to the invention make it possible to create pads generating a lasting elevation of the mucosa, for at least 3 hours, preferably for at least 14 hours. The generation of this elevation results in a reduction in the digestive lumen, by about 10% to 30%, or even more.
  • a composition according to the invention has the advantage of having a sufficient viscosity to make it possible to easily lift the portion of the digestive mucosa located at the submucosal injection level, while being able to be handled during an endoscopic procedure.
  • a composition according to the invention can be administered by means of a catheter with a length of 100 to 200 cm and a diameter of 1.5 to 5 mm.
  • a composition according to the invention due to its nature and its viscosity, and where appropriate the crosslinking of the material it contains, present, when it is located in the submucosal space of a portion of the digestive tract sufficient resistance to allow it to elevate the digestive mucosa concerned and to remain at the level of the injection site for a sufficient time.
  • this sufficient resistance consists in particular of a mechanical resistance in contact with fibers of the submucosal space, and resistance to local enzymatic degradation.
  • EP 1 352 661 describes the use, for the endoscopic resection of a portion of mucous tissue, of saline solutions comprising hyaluronic acid with a molecular weight of 1,500 to 3,000 kDa at a concentration of between 0.1% and 0.7%, in 0.8-1% saline solution.
  • saline solutions comprising hyaluronic acid with a molecular weight of 1,500 to 3,000 kDa at a concentration of between 0.1% and 0.7%, in 0.8-1% saline solution.
  • the submucosal injection of these solutions leads to an elevation of the mucosa for a period of 90 minutes.
  • WO 2015/019 304 describes the use of a composition comprising a polysaccharide and hyaluronic acid for its use as a medicament for the treatment in particular of joint pathologies, the injection of which is carried out using a syringe.
  • compositions according to the invention used to generate a lasting elevation of the submucosa of the gastrointestinal tract for at least 3 hours, preferably for at least 14 hours, for the purpose of 'induce weight loss or modify food intake.
  • a composition according to the invention allows a subject treated to observe, after a simple endoscopy procedure, a significant and lasting weight loss.
  • This weight loss from 5 to 10% of the total body mass in general can reach 20% of the total body mass and more, that is to say 30 to 50% of the body overload at least.
  • a composition according to the invention administered to a subject, causes a decrease in appetite, a decrease in food intake and / or volumes, earlier satiety, and / or a decrease in food thoughts.
  • a composition according to the invention therefore presents a safe means, devoid of side effects, of simple and rapid production, of easy learning, reversible and of a reasonable cost, making it possible to treat overweight and to prevent or treat the obesity and morbid obesity.
  • Figure 1 is a schematic representation of the evolution of the elevation of a mucosa in a pig rumen model, as a function of time after the injection of compositions according to the invention.
  • the present invention relates to an injectable composition for its use in the management of the weight of a subject comprising an isotonic saline solution of high viscosity of at least one biocompatible and resorbable material, said composition being intended for use in a method which comprises administering an effective amount of said injectable composition under the lining of the gastrointestinal tract, during a procedure endoscopic, in order to obtain a lasting protuberance of said mucosa for at least 3 hours, preferably for at least 14 hours.
  • weight management aid in weight loss in the therapeutic treatment of overweight, in the prevention and / or treatment of obesity and morbid obesity.
  • the subject treated is preferably a mammal, preferably a human.
  • viscosity is meant all the phenomena of resistance to flow occurring in the mass of a material, for a uniform flow without turbulence.
  • the appropriate viscosity must be high enough to allow the generation of a lasting elevation of the mucosa at the point (s) of injection and compatible with the administration of said composition during a procedure. endoscopic, by means of a catheter-type device, preferably a catheter.
  • the viscosity is in particular proportional to the molecular weight, expressed in daltons (Da) or kilodalton (kDa), of the polymer and to its concentration in the composition.
  • high viscosity is meant a composition according to the invention which has a viscosity of between 0.01 Pa.s (Pascal per second) and 40 Pa.s, preferably between 0.02 and 10 Pa.s while being compatible with a flow of 0.1 to 0.8 ml / second through a 160 cm endoscopic injection catheter and a 19G needle (Life Partner Europe) using a syringe of 3 ml (Shangai Kindly Medical Instrument, model ZSQ3B).
  • a person skilled in the art will easily choose a composition according to the invention, the viscosity of which is suitable for its injection by means of a catheter.
  • a composition according to the invention is characterized by: i) an elastic modulus G ', G' being the modulus of conservation in shear, in torsion, measured at 25 ° C and at 1 Hz of between 0.1 to 10 Pa, preferably between 0.2 to 8 Pa, ii) a viscous modulus G ", G” being the modulus of loss in shear, in torsion, measured at 25 ° C and at 1 Hz between 0.1 to 10 Pa, preferably 0, 2 to 5 Pa and iii) a tan D at the plateau, tan D being the tangent of the phase angle, ie G "/ G ', from 0.1 to 10, preferably 0.4 to 8.
  • the subject of the invention is therefore a sterile injectable composition for its use in the management of the weight of a subject comprising an isotonic saline solution with a viscosity of between 0.01 Pa.s and 40 Pa.s , preferably between 0.02 and 10 Pa.s, of at least one biocompatible and resorbable material.
  • biocompatible material is meant a material that can be accepted by a living being, without adverse effect on the environment in which it is implanted.
  • the absorbable characteristic of a material of a composition according to the invention makes it possible to avoid the undesired migration of the product and the formation of granuloma in reaction to a foreign body.
  • compositions according to the invention are absorbed naturally and spontaneously over a defined time, without leaving any residual trace.
  • absorbable material or “bioabsorbable material” is meant a material which resorbs naturally and spontaneously without leaving any residual trace, after a period of approximately 1 to 24 months, preferably from 3 to 18 months.
  • submucosa of the gastrointestinal tract is meant the space located under the digestive mucosa, between the mucosa and the digestive muscle, in the space called submucosa, for example of the esogastric or antropyloric junction or eso-cardial, or a digestive anastomosis.
  • This space is made up of a web of connective tissue with elastic fibers, collagen, blood vessels, sympathetic nerves including Meissner's plexus and sometimes secretory glands.
  • a composition according to the invention can be injected into one or more points of the digestive submucosa, for example of the esogastric junction.
  • An endoscopic procedure for the administration of a composition according to the invention is a conventional endoscopic procedure, well known to those skilled in the art.
  • a volume of 0.5 to 5 ml, preferably 0.5 to 2 ml, preferably 1 ml per puncture or injection site, of a composition according to the invention can be administered.
  • An elevation of 0.1 to 5 cm, preferably 0.1 to 2 cm, preferably 0.4 to 1 cm is obtained for each injection point.
  • a multi-function technique makes it possible to produce a bead which can be circumferential, on one or more levels.
  • composition according to the invention in an ex vivo model of a portion of a pig's rumen, after injection into the submucosa of the gastrointestinal tract of a composition according to the invention, at least 50% of the height of the initial mucosal elevation is still present 14 hours after said injection, and preferably at least 50% of the height of the initial mucosal elevation is still present 98 hours after said injection.
  • the subject of the invention is therefore an injectable composition for its use in the management of the weight of a subject comprising a solution High viscosity isotonic saline of at least one biocompatible and resorbable material, said composition being for use in a method which comprises administering an effective amount of said injectable composition under the lining of the gastrointestinal tract, during of an endoscopic procedure.
  • said at least one biocompatible material is a polymer chosen from: i) polysaccharides and polysaccharide derivatives, in particular hyaluronic acid, cellulose and its derivatives , starch, alginic acid or one of its salts, chondroitin and chitosan; ii) polycaprolactone; iii) polyglycolic acid, polylactic acid, lactic acid homopolymers, iv) purified reverse heat-sensitive polymers and v) a mixture thereof.
  • said polymers are present in the form of an isotonic saline solution suitable for the use of the composition. Said isotonic saline solution, or said isotonic saline solutions, is / are prepared by any means known to those skilled in the art.
  • the subject of the invention is an injectable composition for its use in the management of the weight of a subject comprising an isotonic saline solution with a viscosity of between 0.01 Pa.s and 40 Pa.s, of preferably between 0.02 and 10 Pa.s, of at least one polymer chosen from polysaccharides and polysaccharide derivatives.
  • the subject of the invention is an injectable composition for its use in the management of the weight of a subject comprising an isotonic saline solution with a viscosity of between 0.01 Pa.s and 40 Pa.s , preferably between 0.02 and 10 Pa.s, of at least one polysaccharide, or derivative of polysaccharides, said polysaccharide or derivative of polysaccharides being crosslinked.
  • solution of at least one polysaccharide or derivative of crosslinked polysaccharide is meant a solution in which the molecules of said at least one polysaccharide, or derivative of polysaccharide, are bridged by intramolecular bonds.
  • the degree of crosslinking of a solution is the ratio between the number of moles of molecules of said at least one polysaccharide and the number of moles of molecules of the crosslinking agent, multiplied by 100.
  • a biocompatible crosslinking agent suitable can easily be chosen by a person skilled in the art from among the various known crosslinking agents.
  • the subject of the invention is therefore an injectable composition for its use in the management of the weight of a subject comprising an isotonic saline solution with a viscosity of between 0.01 Pa.s and 40 Pa. s, at least one polysaccharide, or derivative of polysaccharides, said polysaccharide or derivative of polysaccharides being crosslinked, with a degree of crosslinking of between 1 and 40%.
  • the cellulose derivatives that may be mentioned are: methyl cellulose, carboxymethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose at a concentration of 0.2 to 1% (mass / volume).
  • Alginic acid, or one of its salts, such as sodium alginate, can be present at a concentration of 0.3 to 3% relative to the volume of the composition according to the invention.
  • PCL Polycaprolactone
  • lactic acid homopolymers there may be mentioned, for example, poly-L lactic acid, poly D lactic acid, its copolymers and compositions thereof.
  • Reverse heat-sensitive polymers are block copolymers of polyoxyalkylene, present at a concentration of 5 to 30% (w / v). Mention may in particular be made of poloxamer P407 and poloxamer P188.
  • composition according to the invention comprising chitosan
  • the latter is present at a concentration of 0.2 to 1% (w / v).
  • said at least one polymer is hyaluronic acid or a salt thereof, with a molecular weight greater than 800 kDa, preferably between 900 and 4 000 kDa, preferably between 900 and 3500 kDa, preferably between 1200 and 2400 kDa, preferably between 1200 and 1600 kDa, preferably between 1250 and 1600 kDa.
  • a molecular weight greater than 800 kDa, preferably between 900 and 4 000 kDa, preferably between 900 and 3500 kDa, preferably between 1200 and 2400 kDa, preferably between 1200 and 1600 kDa, preferably between 1250 and 1600 kDa.
  • the limits of the value ranges are included in said value range.
  • said at least one polymer is hyaluronic acid or a salt thereof, of molecular weight greater than
  • SUBSTITUTE SHEET 800 kDa and less than 1000 kDa, and a hyaluronic acid concentration between 0.2 and 1%.
  • said at least one polymer is hyaluronic acid or a salt thereof, with a molecular weight of between 900 and 4000 kDa, preferably between 900 and 3500 kDa, preferably between 1000 and 2400 kDa, preferably between 1200 and 2400 kDa, preferably between 1200 and 1600 kDa, preferably between 1250 and 1600 kDa, and with a hyaluronic acid concentration of between 0.1 and 0.8%.
  • hyaluronic acid is meant a polysaccharide formed from the repetition of a disaccharide unit consisting of D-glucuronic acid and D-N-acetylglucosamine.
  • said at least one polymer is linear hyaluronic acid, crosslinked hyaluronic acid, modified hyaluronic acid or a combination of these .
  • said at least one polymer is linear hyaluronic acid, or a salt thereof, with a molecular weight greater than 800 kDa, preferably between 900 and 4000 kDa, preferably between 900 and 3500 kDa, preferably between 1200 and 2400 kDa, preferably between 1200 and 1600 kDa.
  • hyaluronic acid are in the form of salts, they are preferably sodium salts.
  • said at least one polymer is crosslinked hyaluronic acid, or a salt thereof, with a molecular weight greater than 800 kDa, preferably between 900 and 4000 kDa, preferably between 900 and 3500 kDa, preferably between 1200 and 2400 kDa, preferably between 1200 and 1600 kDa, preferably between 1250 and 1600 kDa.
  • Crosslinked hyaluronic acid is obtained by bringing together hyaluronic acid and a crosslinking agent, leading to the formation of a covalent bond between two or more chains of hyaluronic acid polymers.
  • the hyaluronic acid is crosslinked with a degree of crosslinking of 0.0001 to 0.5, preferably 0.01 to 0.4, preferably 0.02 to 0.2. Otherwise expressed, the degree of crosslinking of a composition according to the invention is therefore from 0.01 to 50%. More particularly, the degree of crosslinking of a composition according to the invention is preferably 1 to
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) 40%, preferably 1.5 to 40%, preferably 1.5 to 30%, preferably 2 to 20%.
  • Modified hyaluronic acid is obtained by covalent substitution of hyaluronic acid, for example the grafting of an amino acid on the - COOH group of hyaluronic acid, which can make it possible to increase its lifespan in tissues .
  • a composition according to the invention has a shelf life in the tissues of between 3 and 24 months, more particularly between 6 and 18 months.
  • said at least one polymer is linear hyaluronic acid with a molecular weight greater than 800 kDa, preferably between 900 and 4000 kDa, preferably between between 900 and 3500 kDa, preferably between 1200 and 2400 kDa, preferably between 1200 and 1600 kDa, preferably between 1250 and 1600 kDa.
  • said composition comprises at least a first solution of a first polymer, preferably linear hyaluronic acid with a molecular weight greater than 800 kDa, and a second solution of 'a second polymer, different from linear hyaluronic acid.
  • a preferred composition according to the invention comprises at least: i) a solution of linear hyaluronic acid with a molecular weight greater than 800 kDa, and ii) a solution of crosslinked hyaluronic acid with a molecular weight greater than 800 kDa, or a solution of polysaccharide or a solution of a polysaccharide derivative.
  • said composition comprises at least a first solution of a first polymer, preferably hyaluronic acid, linear or crosslinked, of molecular weight greater than 800 kDa, of preferably between 900 and 4000 kDa, preferably between 900 and 3500 kDa, preferably between 1200 and 2400 kDa, preferably between 1200 and 1600 kDa, preferably between 1250 and 1600 kDa, and a second solution of a second polymer, preferably linear or crosslinked hyaluronic acid, with a molecular weight greater than 800 kDa, preferably between 900 and 4000 kDa, preferably between 900 and 3500 kDa, preferably between 1200 and 2400 kDa, preferably between 1200 and 1600 kDa, preferably between 1250 and 1600 kDa, said first and second solution themselves being potentially associated by means of an additional level of crosslinking (double crosslinking ).
  • a first polymer preferably hyaluronic acid
  • said solution comprises between 0.05% and 1.5% of hyaluronic acid, preferably between 0.1% and 1.2% of hyaluronic acid , preferably between 0.2% and 1% of hyaluronic acid, preferably between 0.4% and 1%, preferably between 0.4% and 0.8%, the percentage being expressed in mass per volume of composition .
  • a concentration of 1% of hyaluronic acid is equivalent to 10 mg of hyaluronic acid in 1 ml of composition.
  • said at least one polymer is hyaluronic acid or a salt thereof, with a molecular weight greater than 800 kDa and less than 1000 kDa, and a concentration of hyaluronic acid. between 0.2% and 1%, preferably between 0.4% and 1%.
  • said at least one polymer is hyaluronic acid or a salt thereof, with a molecular weight of between 1000 and 2400 kDa, preferably between 1200 and 2400 kDa , preferably between 1200 and 1600 kDa, preferably between 1250 and 1600 kDa, and with a hyaluronic acid concentration of between 0.1% and 1.2% of hyaluronic acid, preferably between 0 , 2% and 1%, preferably between 0.4 and 0.8%.
  • a composition according to the invention comprises hyaluronic acid or a salt thereof, and a polymer chosen from: i) polysaccharides and polysaccharide derivatives, in particular hyaluronic acid, cellulose and its derivatives, starch, alginic acid or one of its salts, chondroitin and chitosan; ii) polycaprolactone; iii) polyglycolic acid, polylactic acid, lactic acid homopolymers, iv) purified reverse heat-sensitive polymers and v) a mixture thereof.
  • An even more particular composition according to the invention comprises linear hyaluronic acid or a salt thereof, and crosslinked hyaluronic acid or a salt thereof.
  • composition according to the invention comprises between 1 and 50 mg / ml of hyaluronic acid, preferably between 2 and 40 mg / ml, between 3 and 20 mg / ml or between 3 and 10 mg / ml.
  • a composition according to the invention also contains an inert mineral substance, such as hydroxyapatite or calcium triphosphate, in an appropriate amount.
  • a composition according to the invention comprises particles of hydroxyapatite of appropriate diameter and appropriate concentration, in combination with a polymer.
  • said at least one resorbable biocompatible material is dissolved in an aqueous saline solution containing from 0.8% to 1% of sodium chloride, expressed by weight relative to the volume of the solution.
  • composition further comprises at least one agent chosen from: an anesthetic agent, a vasoconstrictor agent, a coloring agent and an antioxidant.
  • an anesthetic agent is chosen from anesthetic agents known to those skilled in the art, and in particular lidocaine, marcaine, mepivacaine and bupivacaine.
  • a vasoconstrictor agent is chosen from vasoconstrictor agents known to those skilled in the art, and in particular epinephrine and norepinephrine.
  • a coloring agent is chosen from coloring agents known to those skilled in the art, for example indiqo carmine and methylene blue.
  • coloring agents known to those skilled in the art, for example indiqo carmine and methylene blue.
  • an antioxidant agent is chosen from antioxidant agents known to those skilled in the art, and in particular polyols, vitamin C, magnesium and vitamin E.
  • an antioxidant agent has the effect of protecting the material from attack by free radicals, thus limiting its degradation and prolonging its lifespan in the tissues.
  • the present invention relates to a kit comprising at least one injectable composition according to the invention, preferably contained in at least one syringe, at least one ampoule or at least one sterile bag, a device of sterile catheter type for use. single can be combined in the same kit or in a separate kit.
  • the syringe (s), ampoule and / or sterile bag contains from 1 to 20 ml of composition according to the invention.
  • the catheter intended to produce the elevations of the mucosa is of a length and a diameter suitable for the endoscopic device used to administer the said composition, its length being between 1000 and 2500 mm, between 1 200 and 1800 mm, and its diameter between 1.5 and 5 mm, preferably between 1.8 and 4 mm, preferably between 2 and 3.8 mm, with a needle 2 to 10 millimeters long, preferably 4 to 8 mm, preferably 4 to 6 mm, with a diameter of 25 to 19 Gauge (0 , 5 to 1.2 mm).
  • Said catheter-type device may be an endoscopic sclerotherapy needle or an endoscopic submucosal injection needle, adapted to the size of the endoscope used.
  • the catheter can in particular be placed using an endoscope.
  • a kit according to the invention further comprises a traceability device, for example detachable labels, and / or instructions for use in at least one language.
  • a device for assisting in placing the product such as for example a high pressure device, may be available in the same kit or in a separate kit.
  • the present invention relates to the use of an injectable composition according to the invention for increasing satiety, for limiting the feeling of hunger, for the treatment of overweight, for the prevention or treatment of obesity, for the management of fat overload or for the management of a subject's weight.
  • a use according to the invention is intended to treat a subject suffering from overweight, obesity, or morbid obesity. More particularly, a use according to the invention is intended for preventing and / or treating the morbid complications of obesity, such as in particular diabetes, arterial hypertension, heart disease, dyslipidemia, hepatic metabolic syndrome (steatohepatitis) and gastroesophageal reflux disease.
  • the present invention relates to a method of preventing or treating a subject suffering from overweight, obesity, or morbid obesity, said method comprising the administration of an effective amount of a composition according to the invention in the submucosa of the gastrointestinal tract of the subject, during an endoscopic procedure.
  • a method of treatment according to the invention is intended to prevent and / or treat morbid complications of the obesity, such as especially diabetes, high blood pressure, heart disease, dyslipidemia, hepatic metabolic syndrome and gastroesophageal reflux disease.
  • the subject of the invention is a method for treating a subject suffering from overweight or whose body mass index (BMI) is greater than 25 kg / m 2 .
  • the invention relates to a method of treating a subject suffering from obesity. or whose BMI is greater than 30 kg / m 2 .
  • the subject of the invention is a method of treating a subject suffering from morbid obesity or whose BMI is greater than 40 kg / m 2 .
  • composition according to the invention are collated in Table 1 below.
  • Example 1 Determination of the elevation of a mucosa after injection of compositions according to the invention
  • the objective of the present example is to measure, at room temperature, in a model of a mucosa or portion of a pig's rumen, the elevation of said mucosa following the submucosal injection of a composition of the prior art and of compositions. according to the invention. In a first series of experiments, the elevations were measured for 60 minutes and then, in a second series of experiments, the elevations were measured for 14 hours.
  • the compositions E10 to E29 are defined in Table 2 below.
  • compositions are prepared according to protocols well known to those skilled in the art.
  • Sodium hyaluronate (NaHA) fibers or powder are hydrated in an alkaline NaOH solution and mixed with a spatula at a temperature of 12 to 25 ° C until a homogeneous solution of alkaline sodium hyaluronate is obtained.
  • the product is prepared by mixing the two hydrogels A and B with a spatula for 15 min, adding 30 mg of BBDE (Butanediol diglycidyl ester) diluted to 20% in 0.25N NaOH, mixing with a spatula at room temperature, setting in a water bath at 50 ° C for 1 hour, adding HCl dropwise until pH 7.
  • BBDE Butanediol diglycidyl ester
  • the ex vivo analysis technique is as described by H. Al-Taie et al. in 2012 (“Efficacy of submucosal injection of different solutions inclusive blood components on mucosa elevation for endoscopie resection”, Clinical and Experimental Gastroenterology, 2012, vol. 5, pp 43-48) about the effectiveness of different components to create a submucosal cushion up to 60 minutes after injection to optimize endoscopic resection of digestive mucous walls.
  • 50 x 50 mm square portions of pork belly are cut out and fixed with needles at their four corners on 50 x 50 mm cork sheets, at a temperature of 25 ° C.
  • a specific setup has been developed to obtain a measurement distance and a constant viewing angle of the samples with respect to the camera.
  • the camera is mounted on a tripod and fixed to a flat support.
  • the cork board support is fixed to a work surface at a suitable height.
  • Behind each sample is attached a grid sheet, allowing calibration of the measurement when using the analysis software.
  • 1 ml of each of the compositions is injected tangentially into the submucosal space of the samples of pork rumen previously fixed, using a 21G needle. Photographs of each portions of pork belly are taken immediately after injection and then every 5 minutes for 1 hour. Each measurement is repeated 3 times independently blind.
  • the images are analyzed using Adobe Illustrator software (v C33, Adobe System Inc., San Jose, CA), which measures with an accuracy of 1/100 mm the mucosal elevation before and after injection.
  • a control is carried out by the injection of physiological serum.
  • Sample 10 corresponding to SINOVIAL, shows a rapid decrease in mucosal elevation during the first 60 minutes after injection into the submucosal space of pig stomachs compared to samples 14 to 29 of a composition according to this invention.
  • sample 10 exhibits less than 75% of the initial elevation. From the 13th hour after the injection, a total disappearance of the elevation of the mucosa was observed in the samples injected with SINOVIAL (sample 10). A section of the portion of the pig's stomach was taken showing total migration of the product into the submucosal space and the surrounding tissues, visible when the compositions were tinted with a few drops of dye making it possible to color the composition in azure blue. Samples 14 to 29 maintained a higher elevation than that of sample 10. One hour after injection, samples of a composition according to the present invention, maintain an elevation greater than 75% or even, in most cases, equal to 100%. By way of example, samples 14 and 24 exhibit 75.12% and 100% of the initial increase, 14 hours after injection.
  • compositions resulting from the present invention 14 to 29 therefore allow a lasting elevation of the mucosa with maintenance in the state of the absorbable compositions of bio-compatible polymers in the digestive submucosal space of portions of pork rumen.
  • Example 2 Evolution at 4 ° C of the elevation of the pig's rumen mucosa after injection
  • Example 1 The conditions and compositions of Example 1 were taken again by keeping the portions of pork belly at 4 ° C under transparent stretchable food film and by taking out the samples only to take the photographs, taking care to carry out a marking the cork sheets to always reposition them in the same direction and in the same place on the fixed assembly, verifiable by the checkered sheet fixed in the background.
  • Example 3 Evolution of the rise in the mucous membrane of a pig's rumen for 4 days.
  • Example 4 Determination of the elevation of a mucous membrane after injection of different compositions according to the invention
  • compositions according to the invention were prepared and tested in the model of pork rumen portions, these compositions are defined in Table 5 which follows.
  • compositions are prepared according to protocols well known to those skilled in the art and are tested in an ex vivo model of a portion of a pig's rumen according to the protocol described in Example 1. These compositions exhibit the same rheological characteristics and the same resorption profiles in the submucosal space as samples E14 to E29.

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Abstract

La présente demande a pour objet une composition pour la gestion du poids d'un sujet, ladite composition comprenant au moins un matériau biocompatible résorbable et haute viscosité, destinée à être injectée dans l'espace sous-muqueux du tractus digestif d'un sujet et créer ainsi une surélévation durable de la muqueuse correspondante. La présente demande a également pour objet un kit comprenant une composition selon l'invention et des moyens d'injection de la composition. La présente demande a enfin pour objet l'utilisation d'une composition selon l'invention pour la gestion du poids d'un sujet.

Description

COMPOSITION POUR LA GESTION DU POIDS D'UN SUJET
Domaine de l'invention
La présente invention a pour objet une composition comprenant une solution stérile d'un matériau biocompatible résorbable pour une utilisation dans la gestion du poids d'un sujet et pour la prévention ou le traitement de la surcharge pondérale ou de l'obésité. L'invention se situe donc dans le domaine des compositions à usage thérapeutique.
Etat de la technique
Le surpoids, ou surcharge pondérale, et l'obésité sont définis par l'Organisation Mondiale de la Santé comme une accumulation anormale ou excessive de graisse corporelle. Pour un adulte, il y a surpoids quand l'indice de masse corporelle (IMC) est supérieur à 25 kg / m2, obésité lorsque l'IMC est supérieur à 30 kg / m2 et obésité morbide lorsque l'IMC est supérieur à 40 Kg/m2. L'obésité est un problème majeur de santé publique dans le monde, responsable de nombreuses pathologies morbides dont notamment le diabète, l'hypertension artérielle, des cardiopathies et des détériorations ostéo articulaires. L'incidence de nombreux cancers est proportionnelle à l'IMC. De plus, dans la pandémie mondiale récente due au virus SARS COV2 (COVID 19), l'obésité est apparue comme l'un des facteurs de risque indépendant majeur de morbidité, de complication respiratoire imposant souvent une assistance respiratoire mécanique en réanimation et de décès, avec le diabète et l'hypertension artérielle.
Diverses approches thérapeutiques ont été proposées depuis 30 ans, sans effet notable à ce jour : 99 % des patients qui suivent un régime reprennent du poids avec le temps.
La chirurgie bariatrique a montré son intérêt dans le contrôle pondéral et la réduction des comorbidités associées, en particulier le diabète, mais au prix d'une morbidité importante allant de 15 à 20% d'effets secondaires et de mortalité allant jusqu'à 1 % des sujets opérés. Le nombre d'interventions chirurgicales bariatriques croit exponentiellement chaque année, pourtant 99% des patients obèses éligibles à une intervention bariatrique ne se font pas opérer par crainte des effets secondaires de la chirurgie et du risque de la reprise de poids avec le temps. L'endoscopie digestive thérapeutique interventionnelle est couramment réalisée pour accéder au tube digestif dans le but de traiter des lésions. Parmi les procédures mini-invasives d'aide à la perte de poids, la pose endoscopique dans la cavité fundique d'un dispositif biocompatible gonflable, ou ballon intra gastrique, est proposée depuis 30 ans. Pour autant, ces procédures ne rencontrent pas l'adhésion du public, qui en redoute les effets secondaires.
Des procédures mini-invasives d'aide à la gestion du poids d'un sujet, considérées à faible risque, de réalisation simple et rapide, d'apprentissage aisé, et d'un coût raisonnable sont donc hautement souhaitables et très attendues. Des compositions destinées à la mise en œuvre desdites procédures sont donc également attendues.
Etat de la technique
[La présente invention répond à ces objectifs. L'inventeur a en effet mis au point des compositions injectables comprenant une solution d'au moins un biomatériau biocompatible bio résorbable, destinées à être utilisées dans un procédé comprenant l'administration d'une quantité efficace de ladite composition injectable dans la sous-muqueuse du tractus gastro-intestinal, par une procédure endoscopique. De façon surprenante, des compositions selon l'invention permettent de créer des coussinets générant une surélévation durable de la muqueuse, pendant au moins 3h, de préférence pendant au moins 14 heures. La génération de cette surélévation entraîne une réduction de la lumière digestive, d'environ 10 % à 30 %, voire davantage.
Une composition selon l'invention présente l'avantage de présenter une viscosité suffisante pour permettre de soulever facilement la portion de la muqueuse digestive située au niveau de l'injection sous-muqueuse, tout en étant manipulable lors d'une procédure endoscopique. En particulier, une composition selon l'invention peut être administrée au moyen d'un cathéter d'une longueur de 100 à 200 cm et d'un diamètre de 1,5 à 5 mm. De plus, une composition selon l'invention, du fait de sa nature et de sa viscosité, et le cas échéant de la réticulation du matériau qu'elle contient, présente, lorsqu'elle est située dans l'espace sous-muqueux d'une portion du tube digestif une résistance suffisante qui lui permet de surélever la muqueuse digestive concernée et de se maintenir au niveau du point d'injection pendant un temps suffisant. Sans être liés par une théorie particulière, cette résistance suffisante est constituée notamment d'une résistance mécanique au contact des fibres de l'espace sous-muqueux, et d'une résistance à la dégradation enzymatique locale.
La publication « Multicenter randomized study of obesity treatment with minimally invasive injection of hyaluronic acid versus and combined with intragastric balloon » de J. Dargent et al (Obesity Surgery 2015 ,25 : 1842-7) décrit un procédé comprenant, en association avec la pose d'un ballon gastrique l'administration par endoscopie à la jonction gastro-œsophagienne, à des patients obèses, d'une solution d'acide hyaluronique linéaire de faible viscosité largement utilisée en chirurgie orthopédique : hyaluronate de sodium (sel sodique de l'acide hyaluronique) de poids moléculaire 800 kDa à une concentration de 0,8 % soit 8 mg d'acide hyaluronique pour 1 ml de solution de chlorure de sodium physiologique tamponnée (Sinovial™, Genevrier, France). Les auteurs observent que « l'injection d'acide hyaluronique est inefficace comparativement avec la pose d'un ballon intra-gastrique pour induire la perte de poids » (p. 1846, col. G) et concluent que l'efficacité d'injections d'acide hyaluronique dans le traitement de l'obésité n'est pas démontrée. Dans leur conclusion, les auteurs dissuadent l'implémentation d'une telle approche à moins qu'elle ne se montre plus efficace que les approches existantes, ce qui n'est pas le cas dans cette publication.
EP 1 352 661 décrit l'utilisation, pour la résection endoscopique d'une portion de tissu muqueux, de solutions salines comprenant de l'acide hyaluronique de poids moléculaire de 1 500 à 3 000 kDa à une concentration comprise entre 0,1 % et 0,7 %, dans une solution saline de 0,8 à 1 %. L'injection sous-muqueuse de ces solutions conduit à une surélévation de la muqueuse pendant une durée de 90 minutes.
WO 2015/019 304 décrit l'utilisation d'une composition comprenant un polysaccharide et de l'acide hyaluronique pour son utilisation comme médicament pour le traitement notamment de pathologies articulaires, dont l'injection est réalisée à l'aide d'une seringue.
L'état de l'art ne décrit pas des compositions selon l'invention, utilisées pour générer une surélévation durable de sous-muqueuse du tractus gastro-intestinal pendant au moins 3 heures, de préférence pendant au moins 14 heures, dans le but d'induire une perte de poids ou de modifier les prises alimentaires.
Exposé de l'invention Par rapport aux compositions de l'état de l'art, une composition selon l'invention permet à un sujet traité d'observer, après une simple procédure d'endoscopie, une perte de poids significative et durable. Cette perte de poids, de 5 à 10 % de la masse corporelle totale en général peut atteindre 20 % de la masse corporelle totale et plus, soit 30 à 50 % de la surcharge corporelle au minimum. De manière surprenante, une composition selon l'invention, administrée à un sujet, entraîne une diminution de l'appétit, une baisse des prises et/ou des volumes alimentaires, une satiété plus précoce, et/ou une diminution des pensées alimentaires.
Une composition selon l'invention présente donc un moyen sûr, dénué d'effets secondaires, de réalisation simple et rapide, d'apprentissage aisé, réversible et d'un coût raisonnable, permettant de traiter la surcharge pondérale et de prévenir ou traiter l'obésité et l'obésité morbide.
Description de la figure et des modes de réalisation
D'autres avantages et caractéristiques apparaîtront à l'examen de la description détaillé d'un mode de réalisation nullement limitatif, et des dessins annexés, dans lesquels :
La Figure 1 est une représentation schématique de l'évolution de la surélévation d'une muqueuse dans un modèle de panse de porc, en fonction du temps après l'injection de compositions selon l'invention.
Il est bien entendu que les modes de réalisation qui seront décrits par la suite ne sont nullement limitatifs. On pourra notamment imaginer des variantes de l'invention ne comprenant qu'une sélection de caractéristiques décrites par la suite isolées des autres caractéristiques décrites, si cette sélection de caractéristiques est suffisante pour conférer un avantage technique ou pour différencier l'invention par rapport à de l'état de la technique antérieur.
Description détaillée de l'invention
Selon un premier objet, la présente invention concerne une composition injectable pour son utilisation dans la gestion du poids d'un sujet comprenant une solution saline isotonique de haute viscosité d'au moins un matériau biocompatible et résorbable, ladite composition étant destinée à être utilisée dans un procédé qui comprend l'administration d'une quantité efficace de ladite composition injectable sous la muqueuse du tractus gastro-intestinal, au cours d'une procédure endoscopique, afin d'obtenir une protubérance durable de ladite muqueuse pendant au moins 3 heures, de préférence pendant au moins 14 heures.
Par « gestion du poids » on entend l'aide à la perte de poids dans le traitement thérapeutique de la surcharge pondérale, dans la prévention et/ou le traitement de l'obésité et de l'obésité morbide. Le sujet traité est de préférence un mammifère, de préférence un humain.
Par « viscosité » on entend l'ensemble des phénomènes de résistance à l'écoulement se produisant dans la masse d'une matière, pour un écoulement uniforme et sans turbulence. Pour une composition selon l'invention, la viscosité appropriée doit être suffisamment haute pour permettre de générer une surélévation durable de la muqueuse au(x) point(s) d'injection et compatible avec l'administration de ladite composition lors d'une procédure endoscopique, au moyen d'un dispositif de type cathéter, de préférence un cathéter. La viscosité est notamment proportionnelle au poids moléculaire, exprimé en daltons (Da) ou kilodalton (kDa), du polymère et à sa concentration dans la composition. Par « haute viscosité », on entend une composition selon l'invention qui présente une viscosité comprise entre 0,01 Pa.s (Pascal par seconde) et 40 Pa.s, de préférence entre 0,02 et 10 Pa.s tout en étant compatible avec un écoulement de 0,1 à 0,8 ml /seconde au travers d'un cathéter d'injection endoscopique de 160 cm et d'une aiguille de 19G (Life Partner Europe) à l'aide d'une seringue de 3 ml (Shangai Kindly Medical Instrument, modèle ZSQ3B). Une personne du métier choisira aisément une composition selon l'invention dont la viscosité est adaptée à son injection au moyen d'un cathéter
Une composition selon l'invention est caractéristisée par : i) un module élastique G', G' étant le module de conservation en cisaillement, en torsion, mesuré à 25°C et à 1 Hz compris entre 0,1 à 10 Pa, préférentiellement entre 0,2 à 8 Pa, ii) un module visqueux G", G" étant le module de perte en cisaillement, en torsion, mesuré à 25°C et à 1 Hz compris entre 0,1 à 10 Pa, préférentiellement 0,2 à 5 Pa et iii) un tan D au plateau, tan D étant la tangente de l'angle de phase, soit G"/G', de 0,1 à 10 , préférentiellement 0,4 à 8.
Selon un mode de réalisation particulier, l'invention a donc pour objet une composition injectable stérile pour son utilisation dans la gestion du poids d'un sujet comprenant une solution saline isotonique de viscosité comprise entre 0,01 Pa.s et 40 Pa.s, de préférence comprise entre 0,02 et 10 Pa.s, d'au moins un matériau biocompatible et résorbable. Par « matériau biocompatible » on entend un matériau pouvant être acceptée par un être vivant, sans effet adverse sur l'environnement dans lequel il est implanté. Par rapport à un matériau non résorbable, la caractéristique résorbable d'un matériau d'une composition selon l'invention permet d'éviter la migration non souhaitée du produit et la formation de granulome en réaction à un corps étranger. Les produits d'une composition selon l'invention se résorbent naturellement et spontanément en un temps défini, sans laisser de trace résiduelle. Autrement dit, par « matériau résorbable », ou « matériau bio résorbable », on entend un matériau se résorbant naturellement et spontanément sans laisser de trace résiduelle, après une durée d'environ 1 à 24 mois, de préférence de 3 à 18 mois. Par "sous-muqueuse du tractus gastro-intestinal" on entend l'espace situé sous la muqueuse digestive, entre la muqueuse et la musculeuse digestive, dans l'espace appelé sous muqueux, par exemple de la jonction oeso-gastrique ou antro- pylorique ou oeso-cardiale, ou d'une anastomose digestive. Cet espace est constitué d'une trame de tissu conjonctif avec des fibres élastiques, du collagène, des vaisseaux sanguins, des nerfs sympathiques comprenant le plexus de Meissner et parfois des glandes sécrétrices. Une composition selon l'invention peut être injectée en un ou plusieurs points de la sous-muqueuse digestive, par exemple de la jonction oeso-gastrique. Une procédure endoscopique pour l'administration d'une composition selon l'invention est une procédure endoscopique classique, bien connue de l'homme de l'art. Un volume de 0,5 à 5 ml, de préférence de 0,5 à 2 ml, de préférence 1 ml par point de ponction ou d'injection, d'une composition selon l'invention peut être administré. Une surélévation de 0,1 à 5 cm, de préférence de 0,1 à 2 cm, de préférence de 0,4 à 1 cm est obtenue pour chaque point injection. Une technique de multiponction permet de réaliser un bourrelet qui peut être circonférentiel, sur un ou plusieurs niveaux.
Selon un mode de réalisation particulier d'une composition selon l'invention, dans un modèle ex vivo de portion de panse de porc, après injection dans la sous- muqueuse du tractus gastro-intestinal d'une composition selon l'invention, au moins 50 % de la hauteur de la surélévation initiale de la muqueuse est encore présente 14 heures après ladite injection, et de préférence au moins 50 % de la hauteur de la surélévation initiale de la muqueuse est encore présente 98 heures après ladite injection. L'invention a donc pour objet une composition injectable pour son utilisation dans la gestion du poids d'un sujet comprenant une solution saline isotonique de haute viscosité d'au moins un matériau biocompatible et résorbable, ladite composition étant destinée à être utilisée dans un procédé qui comprend l'administration d'une quantité efficace de ladite composition injectable sous la muqueuse du tractus gastro-intestinal, au cours d'une procédure endoscopique.
Selon un mode de réalisation plus particulier d'une composition selon l'invention, ledit au moins un matériau biocompatible est un polymère choisi parmi : i) les polysaccharides et les dérivés de polysaccharides, en particulier l'acide hyaluronique, la cellulose et ses dérivés, l'amidon, l'acide alginique ou l'un de ses sels, la chondroïtine et le chitosane ; ii) le polycaprolactone ; iii) l'acide polyglycolique, l'acide polylactique, les homopolymères d'acide lactique, iv) les polymères thermosensibles inverses purifiés et v) un mélange de ceux-ci. Dans une composition selon l'invention, lesdits polymères sont présents sous forme d'une solution saline isotonique adaptée à l'usage de la composition. Ladite solution saline isotonique, ou lesdites solutions salines isotoniques, est/sont préparée(s) par tout moyen connu de l'homme du métier.
Selon un mode de réalisation particulier, l'invention a pour objet une composition injectable pour son utilisation dans la gestion du poids d'un sujet comprenant une solution saline isotonique de viscosité comprise entre 0,01 Pa.s et 40 Pa.s, de préférence comprise entre 0,02 et 10 Pa.s, d'au moins un polymère choisi parmi les polysaccharides et les dérivés de polysaccharides.
Selon un mode de réalisation encore plus particulier, l'invention a pour objet une composition injectable pour son utilisation dans la gestion du poids d'un sujet comprenant une solution saline isotonique de viscosité comprise entre 0,01 Pa.s et 40 Pa.s, de préférence comprise entre 0,02 et 10 Pa.s, d'au moins un polysaccharide, ou dérivé de polysaccharides, ledit polysaccharide ou dérivé de polysaccharides étant réticulé.
Par « solution d'au moins un polysaccharide ou dérivé de polysaccharide réticulé » on entend une solution dans laquelle les molécules dudit au moins un polysaccharide, ou dérivé de polysaccharide, sont pontées par des liaisons intramoléculaires. Le degré de réticulation d'une solution, exprimé en pourcentage, est le rapport entre le nombre de moles de molécules dudit au moins un polysaccharide et le nombre de moles de molécules de l'agent réticulant, multiplié par 100. Dans une solution selon l'invention, un agent réticulant biocompatible approprié peut aisément être choisi par un homme du métier parmi les différents agents réticulants connus.
Selon un mode de réalisation encore plus particulier, l'invention a donc pour objet une composition injectable pour son utilisation dans la gestion du poids d'un sujet comprenant une solution saline isotonique de viscosité comprise entre 0,01 Pa.s et 40 Pa.s, d'au moins un polysaccharide, ou dérivé de polysaccharides, ledit polysaccharide ou dérivé de polysaccharides étant réticulé, avec un degré de réticulation compris entre 1 et 40 %.
Parmi les polysaccharides, les dérivés de la cellulose que l'on peut citer sont : la méthyl cellulose, la carboxyméthyl cellulose et l'hydroxypropyl cellulose à une concentration de 0,2 à 1 % (masse/volume).
L'acide alginique, ou un de ses sels, tel que l'alginate de sodium, peut être présent à une concentration de 0,3 à 3 % par rapport au volume de la composition selon l'invention.
Le polycaprolactone (PCL) est constitué d'acide hydroxycaproïque polymérisé, son poids moléculaire est compris entre 100 et 1 500 000 g/ml, il est présent à une concentration de 1 à 2,5 %, le diamètre des particules de PCL est notamment voisin de 25 à 50 um.
Parmi les homopolymères d'acide lactique, on peut citer par exemple l'acide poly- L lactique, l'acide poly D lactique, ses copolymères et des compositions de ceux- ci.
Les polymères thermosensibles inverses sont des copolymères séquencés de polyoxyalkylène, présents à une concentration de 5 à 30 % (masse/volume). On peut citer notamment le poloxamer P407 et le poloxamer P188.
Dans une composition selon l'invention comprenant du chitosane, celui-ci est présent à une concentration de 0,2 à 1% (masse/volume).
Selon un mode de réalisation plus particulier d'une composition selon l'invention, ledit au moins un polymère est de l'acide hyaluronique ou un sel de celui-ci, de poids moléculaire supérieur à 800 kDa, de préférence compris entre 900 et 4 000 kDa, de préférence compris entre 900 et 3 500 kDa, de préférence entre 1 200 et 2 400 kDa, de préférence entre 1 200 et 1 600 kDa, de préférence entre 1 250 et 1 600 kDa. Dans la présente description, les bornes des plages de valeur sont incluses dans ladite plage de valeur.
Selon un mode de réalisation encore plus particulier, ledit au moins un polymère est de l'acide hyaluronique ou un sel de celui-ci, de poids moléculaire supérieur à
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) 800 kDa et inférieur à 1000 kDa, et d'une concentration d'acide hyaluronique comprise entre 0,2 et 1%.
Selon un autre mode de réalisation encore plus particulier, ledit au moins un polymère est de l'acide hyaluronique ou un sel de celui-ci, de poids moléculaire compris entre 900 et 4 000 kDa, de préférence compris entre 900 et 3 500 kDa, de préférence entre 1 000 et 2 400 kDa, de préférence entre 1 200 et 2 400 kDa, de préférence entre 1 200 et 1 600 kDa, de préférence entre 1 250 et 1 600 kDa, et d'une concentration d'acide hyaluronique comprise entre 0,1 et 0,8%.
Par « acide hyaluronique » on entend un polysaccharide formé de la répétition d'une unité de disaccharide constituée d'acide D-glucuronique et de D-N- acétylglucosamine.
Selon un mode de réalisation encore plus particulier d'une composition selon l'invention, ledit au moins un polymère est de l'acide hyaluronique linéaire, de l'acide hyaluronique réticulé, de l'acide hyaluronique modifié ou une combinaison de ceux-ci.
Selon un mode de réalisation encore plus particulier d'une composition selon l'invention, ledit au moins un polymère est de l'acide hyaluronique linéaire, ou un sel de celui-ci, de poids moléculaire supérieur à 800 kDa, de préférence compris entre 900 et 4 000 kDa, de préférence entre 900 et 3 500 kDa, de préférence entre 1 200 et 2 400 kDa, de préférence entre 1 200 et 1 600 kDa. Lorsque les formes d'acide hyaluronique se présentent sous forme de sels, il s'agit de préférence de sels de sodium.
Selon un mode de réalisation encore plus particulier d'une composition selon l'invention, ledit au moins un polymère est de l'acide hyaluronique réticulé, ou un sel de celui-ci, de poids moléculaire supérieur à 800 kDa, de préférence compris entre 900 et 4 000 kDa, de préférence entre 900 et 3 500 kDa, de préférence entre 1 200 et 2 400 kDa, de préférence entre 1 200 et 1 600 kDa, de préférence entre 1 250 et 1 600 kDa. L'acide hyaluronique réticulé est obtenu par la mise en présence d'acide hyaluronique et d'un agent réticulant, conduisant à la formation d'une liaison covalente entre deux ou plusieurs chaînes des polymères d'acide hyaluronique. Dans une composition selon l'invention, l'acide hyaluronique est réticulé avec un degré de réticulation de 0,0001 à 0,5, de préférence 0,01 à 0,4, de préférence 0,02 à 0,2. Autrement exprimé, le degré de réticulation d'une composition selon l'invention est donc de 0,01 à 50%. Plus particulièrement, le degré de réticulation d'une composition selon l'invention est de préférence 1 à
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) 40 %, de préférence 1,5 à 40 %, de préférence 1,5 à 30%, de préférence 2 à 20 %.
L'acide hyaluronique modifié est obtenu par substitution covalente de l'acide hyaluronique, par exemple le greffage d'un acide aminé sur le groupement - COOH de l'acide hyaluronique, ce qui peut permettre d'augmenter sa durée de vie dans les tissus. Une composition selon l'invention présente une durée de vie dans les tissus entre 3 et 24 mois, plus particulièrement entre 6 et 18 mois.
Selon un mode de réalisation encore plus particulier d'une composition selon l'invention, ledit au moins un polymère est de l'acide hyaluronique linéaire de poids moléculaire supérieur à 800 kDa, de préférence compris entre 900 et 4 000 kDa, de préférence compris entre 900 et 3 500 kDa, de préférence entre 1 200 et 2 400 kDa, de préférence entre 1 200 et 1 600 kDa, de préférence entre 1 250 et 1 600 kDa.
Selon un aspect encore plus particulier d'une composition selon l'invention, ladite composition comprend au moins une première solution d'un premier polymère, de préférence de l'acide hyaluronique linéaire de poids moléculaire supérieur à 800 kDa, et une deuxième solution d'un deuxième polymère, différent de l'acide hyaluronique linéaire. Une composition préférée selon l'invention comprend au moins : i) une solution d'acide hyaluronique linéaire de poids moléculaire supérieur à 800 kDa, et ii) une solution d'acide hyaluronique réticulé de poids moléculaire supérieur à 800 kDa, ou une solution de polysaccharide ou une solution d'un dérivé de polysaccharide.
Selon un aspect encore plus particulier d'une composition selon l'invention, ladite composition comprend au moins une première solution d'un premier polymère, de préférence de l'acide hyaluronique, linéaire ou réticulé, de poids moléculaire supérieur à 800 kDa, de préférence compris entre 900 et 4000 kDa, de préférence compris entre 900 et 3 500 kDa, de préférence entre 1 200 et 2 400 kDa, de préférence entre 1 200 et 1 600 kDa, de préférence entre 1 250 et 1 600 kDa, et une deuxième solution d'un deuxième polymère, de préférence de l'acide hyaluronique linéaire ou réticulé, de poids moléculaire supérieur à 800 kDa, de préférence compris entre 900 et 4 000 kDa, de préférence compris entre 900 et 3 500 kDa, de préférence entre 1 200 et 2 400 kDa, de préférence entre 1 200 et 1 600 kDa, de préférence entre 1 250 et 1 600 kDa, lesdites première et deuxième solution étant elles-mêmes potentiellement associées au moyen d'un niveau de réticulation supplémentaire (double réticulation).
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Selon un autre mode de réalisation particulier d'une composition selon l'invention, ladite solution comprend entre 0,05 % et 1,5 % d'acide hyaluronique, de préférence entre 0,1 % et 1,2 % d'acide hyaluronique, de préférence entre 0,2 % et 1 % d'acide hyaluronique, de préférence entre 0,4 % et 1 %, de préférence entre 0,4 % et 0,8 %, le pourcentage étant exprimé en masse par volume de composition. Une concentration de 1 % d'acide hyaluronique équivaut à 10 mg d'acide hyaluronique dans 1 ml de composition.
Selon un mode de réalisation encore plus particulier, ledit au moins un polymère est de l'acide hyaluronique ou un sel de celui-ci, de poids moléculaire supérieur à 800 kDa et inférieur à 1000 kDa, et d'une concentration d'acide hyaluronique comprise entre 0,2 % et 1 %, de préférence entre 0,4 % et 1 %.
Selon un autre mode de réalisation encore plus particulier, ledit au moins un polymère est de l'acide hyaluronique ou un sel de celui-ci, de poids moléculaire compris entre 1 000 et 2 400 kDa, de préférence entre 1 200 et 2 400 kDa, de préférence entre 1 200 et 1 600 kDa, de préférence entre 1 250 et 1 600 kDa, et d'une concentration d'acide hyaluronique comprise entre 0,1 % et 1,2 % d'acide hyaluronique, de préférence entre 0,2 % et 1 % de préférence entre 0,4 et 0,8%. Encore plus particulièrement, une composition selon l'invention comprend de l'acide hyaluronique ou un sel de celui-ci, et un polymère choisi parmi : : i) les polysaccharides et les dérivés de polysaccharides, en particulier l'acide hyaluronique, la cellulose et ses dérivés, l'amidon, l'acide alginique ou l'un de ses sels, la chondroïtine et le chitosane ; ii) le polycaprolactone ; iii) l'acide polyglycolique, l'acide polylactique, les homopolymères d'acide lactique, iv) les polymères thermosensibles inverses purifiés et v) un mélange de ceux-ci. Une composition encore plus particulière selon l'invention comprend de l'acide hyaluronique linéaire ou un sel de celui-ci, et de l'acide hyaluronique réticulé ou un sel de celui-ci.
Selon un autre mode de réalisation particulier d'une composition selon l'invention, ladite composition comprend entre 1 et 50 mg/ml d'acide hyaluronique, de préférence entre 2 et 40 mg/ml, entre 3 et 20 mg/ml ou entre 3 et 10 mg/ml. Selon un autre mode de réalisation particulier, une composition selon l'invention contient en outre une substance inerte minérale, comme l'hydroxyapatite ou le triphosphate de calcium, en quantité appropriée. Selon un aspect plus particulier, une composition selon l'invention comprend des particules d'hydroxyapatite de diamètre approprié et en concentration appropriée, en combinaison avec un polymère.
Selon un autre aspect particulier d'une composition selon l'invention, ledit au moins un matériau biocompatible résorbable est dissout dans une solution aqueuse saline contenant de 0,8 % à 1 % de chlorure de sodium, exprimé en poids par rapport au volume de la solution.
Selon un autre aspect particulier d'une composition selon l'invention, ladite composition comprend en outre au moins un agent choisi parmi : un agent anesthésiant, un agent vasoconstricteur, un agent colorant et un antioxydant. Dans une composition selon l'invention, un agent anesthésiant est choisi parmi les agents anesthésiants connus de l'homme de l'art, et notamment la lidocaïne, la marcaïne, la mépivacaïne et la bupivacaïne.
Dans une composition selon l'invention, un agent vasoconstricteur est choisi parmi les agents vasoconstricteurs connus de l'homme de l'art, et notamment l'épinéphrine et la noradrénaline.
Dans une composition selon l'invention, un agent colorant est choisi parmi les agents colorants connus de l'homme de l'art, par exemple l'indiqo carmin et le bleu de méthylène. La présence de colorant permet d'observer la surélévation et s'assurer de la bonne diffusion du produit dans l'espace sous-muqueux digestif concerné.
Dans une composition selon l'invention, un agent antioxydant est choisi parmi les agents antioxydants connus de l'homme de l'art, et notamment les polyols, la vitamine C, le magnésium et la vitamine E. La présence d'un agent antioxydant a pour effet de protéger le matériau de l'attaque des radicaux libres, limitant ainsi sa dégradation et prolongeant sa durée de vie dans les tissus.
Selon un deuxième objet, la présente invention concerne un kit comprenant au moins une composition injectable selon l'invention, contenue de préférence dans au moins une seringue, au moins une ampoule ou au moins une poche stérile, un dispositif de type cathéter stérile à usage unique peut-être associé dans le même kit ou dans un kit séparé. La (ou les) seringue, ampoule et/ou poche stérile contient de 1 à 20 ml de composition selon l'invention. Le cathéter destiné à produire les surélévations de la muqueuse est d'une longueur et d'un diamètre adaptés à l'appareil endoscopique utilisé pour procédera l'administration de ladite composition, sa longueur étant comprise entre 1 000 et 2 500 mm, entre 1 200 et 1 800 mm, et son diamètre entre 1,5 et 5 mm, de préférence entre 1,8 et 4 mm, de préférence entre 2 et 3,8 mm, avec une aiguille de 2 à 10 millimètres de long, de préférence de 4 à 8 mm, de préférence de 4 à 6 mm, d'un diamètre de 25 à 19 Gauge (0,5 à 1,2 mm). Ledit dispositif de type cathéter peut être une aiguille de sclérothérapie endoscopique ou une aiguille d'injection sous-muqueuse endoscopique, adaptée à la taille de l'endoscope utilisé. Le cathéter peut notamment être mis en place à l'aide d'un endoscope.
Selon un aspect particulier, un kit selon l'invention comprend en outre un dispositif de traçabilité, par exemple des étiquettes détachables, et/ou des instructions d'utilisation en au moins une langue. Un dispositif d'aide à la mise en place du produit, tel que par exemple un dispositif à haute pression peut être disponible dans le même kit ou dans un kit séparé.
Selon un troisième objet, la présente invention concerne l'utilisation d'une composition injectable selon l'invention pour augmenter la satiété, pour limiter la sensation de faim, pour le traitement de la surcharge pondérale, pour la prévention ou le traitement de l'obésité, pour la gestion de la surcharge adipeuse ou pour la gestion du poids d'un sujet.
Selon un aspect particulier, une utilisation selon l'invention est destinée à traiter un sujet souffrant d'une surcharge pondérale, d'obésité, ou d'obésité morbide. Plus particulièrement, une utilisation selon l'invention est destinée à prévenir et/ou traiter les complications morbides de l'obésité, telles que notamment le diabète, l'hypertension artérielle, les cardiopathies, la dyslipidémie, le syndrome métabolique hépatique (stéato hépatite) et le reflux gastro-œsophagien.
Selon un quatrième objet, la présente invention concerne une méthode de prévention ou de traitement d'un sujet souffrant d'une surcharge pondérale, d'obésité, ou d'obésité morbide, ladite méthode comprenant l'administration d'une quantité efficace d'une composition selon l'invention dans la sous-muqueuse du tractus gastro-intestinal du sujet, au cours d'une procédure endoscopique Plus particulièrement, une méthode de traitement selon l'invention est destinée à prévenir et/ou traiter les complications morbides de l'obésité, telles que notamment le diabète, l'hypertension artérielle, les cardiopathies, la dyslipidémie, le syndrome métabolique hépatique et le reflux gastro-œsophagien.
Selon un aspect particulier, l'invention a pour objet une méthode de traitement d'un sujet souffrant d'une surcharge pondérale ou dont l'indice de masse corporelle (IMC) est supérieur à 25 kg / m2. Selon un autre aspect particulier, l'invention a pour objet une méthode de traitement d'un sujet souffrant d'obésité ou dont l'IMC est supérieur à 30 kg / m2. Selon un autre aspect particulier, l'invention a pour objet une méthode de traitement d'un sujet souffrant d'obésité morbide ou dont l'IMC est supérieur à 40 kg / m2.
Des exemples de composition selon l'invention sont rassemblés dans le tableau 1 ci-dessous.
Figure imgf000016_0001
Tableau 1
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront à l'examen de la description détaillée d'un mode de mise en œuvre, nullement limitative, et de la figure annexe. La Figure 1 représente l'évolution de la surélévation d'une muqueuse dans un modèle de panse de porc, dans laquelle l'abscisse représente le temps (en jours) et l'ordonnée représente la hauteur de la muqueuse mesurée à 0,5 ; 1 ou 2 jours, exprimée en pourcentage par rapport à la hauteur de la surélévation initiale (hauteur % = 100 x(hauteur de la surélévation muqueuse en mm à T0 - hauteur de la surélévation muqueuse à Tx)/hauteur à T0.
La présente invention se comprendra mieux à la lecture des exemples suivants, qui sont donnés pour illustrer l'invention et non pour en limiter la portée.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) EXEMPLES
Exemple 1 : Détermination de la surélévation d'une muqueuse après injection de compositions selon l'invention
Il est bien connu que la mesure de l'évolution des injections sous-muqueuses réalisées ex vivo constitue un bon reflet de ce qui se passe in vivo et est donc un outil fiable d'analyse. L'objectif du présent exemple est de mesurer, à température ambiante, dans un modèle de muqueuse ou portion de panse de porc, la surélévation de ladite muqueuse suite à l'injection sous muqueuse d'une composition de l'art antérieur et de compositions selon l'invention. Dans une première série d'expériences, les surélévations ont été mesurées pendant 60 minutes puis, dans une deuxième série d'expériences, les surélévations ont été mesurées pendant 14 heures. Les compositions E10 à E29 sont définies dans le tableau 2 qui suit.
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Tableau 2 Les compositions sont préparées selon des protocoles bien connus de l'homme du métier. Des fibres ou une poudre de hyaluronate de sodium (NaHA) sont hydratées dans une solution alcaline de NaOH et mélangées à la spatule à une température de 12 à 25°C jusqu'à obtention d'une solution homogène de hyaluronate de sodium alcalin.
La composition E27 doublement réticulée est préparée comme suit : un mélange homogène cohésif monophasique de 0,4% de NaHA de 1500 KDa doublement réticulé est réalisé en mélangeant : le gel A comprenant 0,9 g NaHA de qualité injectable de 1500 kDa dans 6,5 ml de NaoH à 1%, mélange à la spatule pendant 1 h à 25 °C, ajout de 60 mg de BBDE dilué à 20 % dans NaOH pour obtenir une réticulation caractérisée par R =12% ; et le gel B comprenant 0,9 g NaHA injectable 1 500 kDa dans 6,5 ml de NaoH à 1%, mélange à la spatule pendant lh à 25°C, ajout de 30 mg de BBDE dilué à 20% dans NaOH pour obtenir une réticulation caractérisée par R= 6%. Ensuite, le produit est préparé par mélange à la spatule des deux hydrogels A et B pendant 15 min, rajout de 30 mg de BBDE (Butanediol diglycidylester) dilué à 20% dans NaOH 0,25N, mélange à la spatule à température ambiante, mise en bain marie à 50 °C pendant 1 heure, ajout de HCl en goutte à goutte jusqu'à pH 7.
La technique d'analyse ex vivo est telle que décrite par H. Al-Taie et al. en 2012 (« Efficacy of submucosal injection of different solutions inclusive blood components on mucosa élévation for endoscopie resection », Clinical and Experimental Gastroenterology, 2012, vol. 5, pp 43-48) à propos de l'efficacité de différents composants à créer un coussin sous-muqueux jusqu'à 60 minutes après leur injection pour optimiser la résection endoscopique de parois muqueuses digestives. Des portions carrées de panse de porc de 50 x 50 mm sont découpées et fixées avec des aiguilles à leurs quatre coins sur des plaques de liège de 50 x 50 mm, à une température de 25°C. Un montage spécifique a été élaboré pour obtenir une distance de mesure et un angle de prise de vue constante des échantillons par rapport à l'appareil photographique. L'appareil photographique est monté sur un trépied et fixé à un support plan. Le support des plaques de liège est fixé sur un plan de travail à une hauteur adaptée. Derrière chaque échantillon est fixée une feuille quadrillée, permettant un calibrage de la mesure lors de l'utilisation du logiciel d'analyse. 1 ml de chacune des compositions est injecté tangentiellement dans l'espace sous muqueux des échantillons de panse de porc préalablement fixés, à l'aide d'une aiguille 21G. Des photographies de chacune des portions de panse de porc sont prises immédiatement après injection puis toutes les 5 minutes pendant 1 heure. Chaque mesure est refaite 3 fois indépendamment en aveugle. Les images sont analysées en utilisant le logiciel Illustrator Adobe (v C33, Adobe System Inc., San José, CA), qui mesure avec une précision de 1/100 mm la surélévation muqueuse avant et après injection. Un contrôle est réalisé par l'injection de sérum physiologique.
On observe un affaissement net et rapide de la surélévation des muqueuses après injection du sérum physiologique. Un affaissement rapide de la surélévation des muqueuses est aussi constaté après injection de l'échantillon 10 (E10) au cours de 60 minutes après injection : une heure après injection, moins de 72% de la surélévation initiale est observée. Pour les compositions 14 à 29, la surélévation reste stable et inchangée : on observe un maintien de 100% de la surélévation au cours de la première heure après injection.
Les résultats de l'observation et la mesure de la surélévation muqueuse ont été poursuivis jusqu'à 14 heures après l'injection en utilisant le dispositif et les compositions tels que décrits dans l'exemple 1, les résultats sont présentés dans le tableau 3, qui représente la mesure de la surélévation des muqueuses en millimètres (et en %) au cours de 14 premières heures après l'injection.
Figure imgf000021_0001
Tableau 3
L'échantillon 10, correspondant au SINOVIAL, présente une décroissance rapide de la surélévation muqueuse au cours des 60 premières minutes après l'injection dans l'espace sous muqueux des panses de porcs comparativement aux échantillons 14 à 29 d'une composition selon la présente invention.
Une heure après l'injection l'échantillon 10 présente moins de 75% de la surélévation initiale. A partir de la 13ème heure après l'injection, il a été constaté une disparition totale de la surélévation de la muqueuse des échantillons injectés avec le SINOVIAL (échantillon 10). Une coupe de la portion de panse de porc a été effectuée montrant une migration totale du produit dans l'espace sous muqueux et les tissus avoisinants, visible lorsque les compositions ont été teinté de quelques gouttes de colorant permettant de colorer en bleu azur la composition. Les échantillons 14 à 29 ont maintenu une surélévation supérieure à celle de l'échantillon 10. Une heure après l'injection, les échantillons d'une composition selon la présente invention, maintiennent une surélévation supérieure à 75% voire, dans la plupart des cas, égale à 100 %. A titre d'exemple les échantillons 14 et 24 présentent 75,12 % et 100 % de la surélévation initiale, 14 heures après l'injection.
Les compositions issues de la présente invention 14 à 29 permettent donc une surélévation pérenne de la muqueuse avec maintien en l'état des compositions résorbables de polymères bio compatibles dans l'espace sous muqueux digestif des portions de panse de porc.
La conservation à 25°C constante n'a pas permis de garder les portions de panse de porc pendant une durée supérieure à 1 jour, les portions de panse de porc étant complètement séchées au-delà.
Exemple 2 : Evolution à 4°C de l'élévation de la muqueuse de panse de porc après injection
Les conditions et compositions de l'exemple 1 ont été reprises en conservant les portions de panse de porc à 4 °C sous film alimentaire étirable transparent et en ne sortant les échantillons que pour réaliser les prises photographiques, en ayant pris soin d'effectuer un marquage des plaques de liège pour les repositionner toujours dans le même sens et au même endroit sur le montage fixe, vérifiable par la feuille quadrillée fixée en arrière-plan.
L'évolution de l'affaissement de la surélévation muqueuse au cours des 14 premières heures est identique à 4 °C et 25 °C. Aucun dessèchement muqueux n'a été observé visuellement et olfactivement.
Exemple 3 : Evolution de l'élévation de la muqueuse de panse de porc pendant 4 jours.
L'expérience a été poursuivie pendant 4 jours avec les compositions issues de la présente invention (échantillons E14 à E29) en réalisant des clichés photographiques toutes les douze heures et en conservant les échantillons à 4°C sous film transparent. Là encore, la parfaite fraîcheur des portions de panses de porc a pu être observé visuellement, olfactivement. Les résultats de l'évolution des surélévations de la muqueuse au cours des premiers jours sont édités dans la figure 1 et le tableau 4. Le tableau 4 ci-dessous présente l'évolution en pourcentage de la hauteur de la surélévation observée avec les échantillons E10 à E29, toutes les 12 heures, jusqu'à 98 heures après l'injection.
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0001
De manière surprenante, comme indiqué sur la figure 1 et sur le tableau 4, il a été constaté un maintien notable, compris entre 40 % et 80 % des surélévations initiales jusqu'à 4 jours après l'injection des compositions. Exemple 4 : Détermination de la surélévation d'une muqueuse après injection de différentes compositions selon l'invention
Les compositions suivantes selon l'invention ont été préparées et testées dans le modèle de portions de panse de porc, ces compositions sont définies dans le tableau 5 qui suit.
Figure imgf000024_0001
Tableau 5
Les compositions ci-dessus sont préparées selon des protocoles bien connus de l'homme du métier et sont testées dans un modèle ex vivo de portion de panse de porc selon le protocole décrit dans l'exemple 1. Ces compositions présentent les mêmes caractéristiques rhéologiques et les mêmes profils de résorption dans l'espace sous muqueux que les échantillons E14 à E29.

Claims

Revendications
1. Composition injectable pour son utilisation dans la gestion du poids d'un sujet comprenant une solution isotonique stérile de haute viscosité d'au moins un matériau biocompatible résorbable, ladite composition étant destinée à être utilisée dans un procédé qui comprend l'administration d'une quantité efficace de ladite composition injectable dans la sous-muqueuse du tractus gastro-intestinal au cours d'une procédure endoscopique afin d'obtenir une surélévation durable de la muqueuse pendant au moins 3 heures, de préférence pendant au moins 14 heures.
2. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que, dans un modèle ex vivo de muqueuse de panse de porc, après injection sous-muqueuse du tractus intestinal de ladite composition, au moins 50% de la hauteur de la surélévation initiale de la muqueuse est encore présente 14 heures après l'injection, et de préférence au moins 50% de ladite surélévation est encore présente 98 heures après l'injection.
3. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit matériau biocompatible comprend un ou plusieurs polymères, identiques ou différents choisi parmi : les polysaccharides et les dérivés de polysaccharides, choisis en particulier parmi l'acide hyaluronique, la cellulose, l'amidon, l'acide alginique, la chondroïtine et le chitosane, le polycaprolactone, l'acide polyglycolique, l'acide polylactique, les homopolymères d'acide lactique et les polymères thermosensibles inverses purifiés.
4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit au moins un polymère est de l'acide hyaluronique ou un sel de celui-ci, de poids moléculaire supérieur à 800 kDa, de préférence compris entre 900 et 4 000 kDa, de préférence entre 900 et 3 500 kDa, de préférence entre 1 200 et 2 400 kDa, de préférence entre 1 200 et 2 400 kDa, de préférence entre 1 250 et 2 400 kDa.
5. Composition selon la revendication 4, dans laquelle l'acide hyaluronique est choisi parmi : l'acide hyaluronique linéaire, l'acide hyaluronique réticulé, l'acide hyaluronique modifié et une combinaison de ceux-ci.
6. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 ou 5, comprenant une première solution saline d'acide hyaluronique linéaire présentant un poids moléculaire supérieur à 800 kDa, de préférence compris entre 900 et 3 500 kDa, de préférence entre 900 et 1 800 kDa, et une deuxième solution saline d'un acide hyaluronique différent de la première solution et présentant un poids moléculaire supérieur à 800 kDa, de préférence compris entre 900 et 3 500 kDa, de préférence entre 900 et 3 000 kDa, de préférence entre 1 200 et 2 400 kDa, de préférence entre 1 250 et 2 400 kDa.
7. Composition selon l'une des revendications 4 ou 5, caractérisée en ce que ladite solution comprend entre 0,05 et 1,5 % d'acide hyaluronique, de préférence entre 0,1 et 1,2 %, de préférence entre 0,3 et 1 %.
8. Composition selon l'une des revendications précédentes, ladite composition comprenant en outre au moins un agent choisi parmi : un agent anesthésiant, un agent vasoconstricteur, un colorant et un antioxydant.
9. Kit comprenant au moins une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes et dispositif de type cathéter, de référence un cathéter.
10. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications précédentes pour augmenter la sensation de satiété, pour limiter la sensation de faim, pour la gestion de la surcharge adipeuse ou pour la gestion du poids d'un sujet.
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DE J. DARGENT ET AL.: "Multicenter randomized study of obesity treatment with minimally invasive injection of hyaluronic acid versus and combined with intragastric balloon", OBESITY SURGERY, vol. 25, 2015, pages 1842 - 7, XP035540956, DOI: 10.1007/s11695-015-1648-0
H. AL-TAIE ET AL.: "Efficacy of submucosal injection of différent solutions inclusive blood components on mucosa élévation for endoscopic resection", CLINICAL AND EXPERIMENTAL GASTROENTEROLOGY, vol. 5, 2012, pages 43 - 48
L'INJECTION D'ACIDE HYALURONIQUE EST INEFFICACE COMPARATIVEMENT AVEC LA POSE D'UN BALLON INTRA-GASTRIQUE POUR INDUIRE LA PERTE DE POIDS, pages 1846

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