KR100799143B1

KR100799143B1 - 내시경용 주사제

Info

Publication number: KR100799143B1
Application number: KR1020037009091A
Authority: KR
Inventors: 히로노리 야마모또
Original assignee: 히로노리 야마모또
Priority date: 2001-01-19
Filing date: 2002-01-18
Publication date: 2008-01-29
Also published as: US7748388B2; US20040059066A1; JP4176475B2; EP1352661A4; EP1352661B1; KR20030068580A; WO2002056914A1; JPWO2002056914A1; EP1352661A1

Abstract

평균분자량이 150만 ~ 300만의 고분자량 히알루론산 또는 그 염을 사용하는 내시경용 주사제를 제공함으로써 긴 융기시간이 얻어져 절제 효율을 개선시킬 수 있는 것을 개시하고 있다.

조기 암, 그 외의 종양성 점막 병변을 치료함에 있어서, 개복, 개흉, 장기 적출과 같은 대수술을 하는 대신에 내시경 조작 하에서 병변을 절제하는「내시경적 점막 절제」시에, 절제를 예정하는 병변 부위의 하층에 생리식염수, 또는 저분자량 히알루론산 또는 그 염의 용액을 주입하고, 병변부를 융기시켜 절제 효율을 상승시키고 있다. 그러나, 내시경적 점막 절제의 효율을 높이기 위해서는 더욱 융기시간이 길고 또한 주입압도 높아지지 않는 주사제의 개발이 요망되고 있었다.

Description

내시경용 주사제{INJECTIONS FOR ENDOSCOPY}

본 발명은 위나 장 등의 점막 조직을 내시경으로 절제할 때, 이 점막 조직을 융기시키기 위해 사용하는 내시경용 주사제에 관한 것이다.

위나 장 등의 소화관 점막 상에 형성된 폴립이나 암 등의 작은 병변 (病變) 을 개복 수술을 실시하지 않고, 내시경적으로 절제하는 방법 (내시경적 점막 절제술) 이 임상적으로 실시되고 있다. 그 때, 점막 병변 부위는 반드시 분명하게 돌출되어 있는 것은 아니며, 또 점막 표면은 미끄러지기 쉽기 때문에 내시경으로 들여다 보면서 원격조작으로 절제하기에는 상응하는 기술적 어려움이 동반되어 병변의 잔존이나 수기 (手技) 에 의한 출혈, 천공 등의 합병증과 같은 위험이 발생할 수 있다.

종래, 내시경적 점막 절제술의 절제 효율, 조작성, 안전성을 개선시키기 위해 절제를 예정하는 부위의 하층에 생리적 식염수를 주입하고, 병변부를 융기, 돌출 (이하, 간단히「융기」라고 함) 시켜 이 병변 부위를 절제하는 방법이 실시되어 왔다. 그러나, 이 방법에 의하면, 융기 부위는 절제시에 압박을 가하면 용이하게 변형되기 쉽고, 또 융기의 정도도 낮고 시간경과와 동시에 바로 확산되어 융기가 소실되게 되기 때문에 목표로 한 부위를 확실하게 절제하는 것이 곤란하였다.

또, 보다 긴 융기지속을 위해 고장(高張) 식염수나 50% 포도당액 등이 사용되었다. 그러나, 이들 고장액의 융기지속 효과는 그다지 크지 않을 뿐만 아니라, 조직장해성이 있고 벽이 얇은 대장에서는 천공(穿孔)과 같은 위험성도 있어 안전성에 문제가 있었다. 그래서, 본 발명자는 먼저 평균분자량이 80만 정도인 저분자량 히알루론산을 주입하는 것을 제안하였다 (Gastrointest. Endosc. 50(5), 701-704, 1999, Gastrointest. Endosc. 50(2), 251-256, 1999, 일본 특허출원 2000-37240호). 생체중에도 많이 존재하는 히알루론산은 분자량이 크고 저농도로 높은 점성을 발휘하기 때문에 삼투압에 거의 영향을 미치지 않는다. 따라서, 생리식염수로 희석함으로써 체액과 등장의 제제를 만들 수 있게 되어 내시경하 점막 절제술 (EMR) 시에 점막 하에 주입하는 생체에 안전한 용액을 부여할 수 있다.

본 발명자가 제안한 상기 방법에 의하면, 종래 방법에 비해 병변부의 융기 정도 및 융기시간이 개선되어 절제 효율이 향상된다. 그러나, 병변부의 융기시간은 바람직한 조건 (0.5w/v% 의 농도) 에서도 고작 10 ~ 20 분 정도로, 20㎜ 이상의 병변부를 일괄 절제하는 경우 등과 같이 수술에 시간이 걸리는 경우에는 그다지 충분하다고는 말할 수 없어, 더욱 융기시간이 연장된 주입제의 개발이 요망되었다.

관절강내에 고분자량 히알루론산을 주입하기 위한 용액 주사제가 알려져 있다 (일본 공개특허공보 평8-188534호). 그러나, 이 주사제의 주사침은 그 길이가 짧고, 따라서 히알루론산의 주입압은 그다지 문제가 되지 않는다. 이에 대해, 내시경용 주사침의 경우, 주사침 튜브의 유효길이가 통상 1000㎜ 이상으로 매 우 길기 때문에 주사제의 주사압이 조작성의 관점에서 특히 큰 문제가 된다.

따라서, 상기와 같이 융기시간을 연장시킬 수 있는 주사제이며, 또한 주입압이 지나치게 높지 않고 조작성에 문제가 없는 주입제의 개발이 요망되고 있다.

발명의 개시

본 발명자들은 예의 연구한 결과, 주입에 의한 병변부의 융기시간이 연장되고, 또한 주입시 조작성도 우수한 주입제를 개발하였다.

절제를 예정하는 점막 조직 부분의 융기시간을 연장시키는 방법으로 저분자량 (약 80만) 히알루론산의 농도를 올리는 것이 고려된다. 그러나, 히알루론산의 농도를 1w/v% 정도로 올리면, 융기시간은 약 30 분 정도까지 연장시킬 수 있지만, 해당 히알루론산 용액의 점도가 현저하게 상승하고, 내시경용 주사침으로 주입할 때 주입압이 높아지기 때문에 곤란해져 조작성의 관점에서 실용적으로 사용하는 것은 곤란하다.

또, 융기시간의 연장을 위해 고분자량 (약 120만 이상) 히알루론산을 사용하는 것이 고려되는데, 저분자량 히알루론산의 경우에 비해 더욱 주입압이 높아지는 것으로 예상되었다.

고분자량 히알루론산을 사용하는 경우, 주입압을 작게 하기 위해 그 농도를 낮게 하는 것이 고려된다. 예컨대, 저분자량 히알루론산과 동일한 정도의 주입압을 얻기 위해, 고분자량 히알루론산의 농도를 대략 반정도 이하로 낮추는 것이 고려되는데, 그 경우 융기된 부위의 압박시 변형이 커지고, 또 융기시간의 연장도 그다지 기대할 수 없는 것으로 예측되었다.

그러나, 실제로 특정 고분자량 히알루론산을 사용하여 검토한 결과, 당초 예상과는 달리 저분자량 히알루론산과 거의 동일한 정도의 농도임에도 불구하고, 실용적으로 충분히 사용할 수 있는 주입압으로 주입할 수 있고, 또한 융기된 부위의 압박시 변형이 일어나지 않고 융기시간의 연장도 향상시킬 수 있음을 발견하였다. 이 이유는 반드시 해명되어 있지는 않지만, 저분자량 히알루론산과 고분자량 히알루론산의 이화학적 성질, 예컨대 점탄성이나 마찰계수 등의 성질이 분자량 100만 ~ 120만 부근을 경계로 매우 상이한 것이 그 요인의 하나라고 생각된다. 즉, 고분자량 히알루론산이 점탄성이 높고 마찰계수가 낮기 때문에, 주사용기와 같은 원통상 안을 예상 이상으로 작은 압력으로 이동시킬 수 있는 것으로 생각된다.

또, 본 발명자는 히알루론산에 염을 존재시킴으로써 점탄성이 저하되는 것, 특히 고분자량 히알루론산에서 현저한 것에 주목하여, 실제 수술에서 사용되는 염농도 (0.9% NaCl) 부근에서 적당한 주입압을 부여하는 점탄성을 나타내고, 또한 융기시간을 연장시킬 수 있는 히알루론산에 대해 다양하게 검토한 결과, 염농도가 0.8 ~ 1w/v%, 바람직하게는 약 0.9w/v% 의 경우, 특정 분자량의 히알루론산, 즉 점도 평균분자량이 150만 ~ 300만, 바람직하게는 190만 ~ 220만이며, 또한 농도가 0.05 ~ 0.8w/v%, 바람직하게는 0.1 ~ 0.7w/v%, 특히 바람직하게는 0.3 ~ 0.5w/v% 일 때, 소기의 목적이 달성되는 것을 알아내고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

도 1 은 돼지의 절제 위를 사용하여 실시예 2 에 의해 만들어진 점막 융기도 를 초음파 단층장치로 단면형상을 관찰하여 얻은 융기의 지속시간을 나타내는 그래프이다.

본 발명의 보다 구체적인 양태는 하기에 예시하는 바와 같다.

소정 점막 조직에 겔상 고점성 물질을 주입하여 융기시키고, 이 점막 조직 부분을 내시경적으로 절제하는 방법에 사용하는 겔상 고점성 물질함유 주사제로서, 이 겔상 고점성 물질이 점도 평균분자량이 150만 ~ 300만인 히알루론산 또는 그 염인 것을 특징으로 하는 겔상 고점성 물질함유 내시경용 주사제.

겔상 고점성 물질을 0.05 ~ 0.8w/v% 함유하고 있는 상기 주사제.

겔상 고점성 물질이, 0.8 ~ 1w/v% 의 염화나트륨을 함유하는 수용액에 용해되어 있는 상기 주사제.

겔상 고점성 물질이 미생물 발효법에 의해 얻어진 점도 평균분자량이 150만 ~ 300만인 히알루론산 또는 그 염인 상기 주사제.

히알루론산 생산 미생물이 스트렙토코커스ㆍ이퀴 (Streptococcus equi) 인 상기 주사제.

내시경용 주사제를 주입하기 위한 내시경용 주사침이, 직경이 20 ~ 22G 이며, 주사침 튜브의 유효길이가 1000㎜ 이상인 상기 주사제.

직경이 20 ~ 22G 이며, 주사침 튜브의 유효길이가 1000㎜ 이상인 내시경용 주사침으로 주입했을 때의 주입압이 0.5 ~ 4 기압이 되도록 조정된 상기 주사제.

직경이 20 ~ 22G 이며, 주사침 튜브의 유효길이가 1000㎜ 이상인 내시경용 주사침으로 2 ~ 3 기압의 압력으로 주입했을 때의 주사제의 유입속도가 0.05 ~ 0.1 ㎖/sec 가 되도록 조정된 상기 주사제.

이하 본 발명을 추가로 설명한다.

[발명의 실시형태]

본 발명에서는 점도 평균분자량이 150만 ~ 300만, 바람직하게는 190만 ~ 220만의 히알루론산이 사용된다. 본 발명에서는 미생물 발효법에 의해 얻어지는 고분자량 히알루론산, 특히 스트렙토코커스ㆍ이퀴 (Streptococcus equi) 가 생산하는 고분자량 히알루론산 (예컨대, 일본 특허공보 평4-39997호, 일본 특허공보 평6-30604호) 중, 상기 분자량의 범위인 것을 사용하는 것이 바람직하다.

이러한 고분자량 히알루론산은 본 발명의 주사제 중, 0.05 ~ 0.8w/v%, 바람직하게는 0.1 ~ 0.7w/v%, 특히 바람직하게는 0.3 ~ 0.5w/v% 의 범위에서 사용할 수 있다. 농도가 이보다 낮으면, 융기된 부위의 압박시 변형이 발생하기 쉬워져 절제시 조작성이 저하되고, 또 융기시간의 연장효과를 기대할 수 없다. 농도가 이보다 높으면 주입압이 높아져 주입시 조작성이 저하된다. 또, 이러한 고분자량 히알루론산은 0.8 ~ 1w/v%, 바람직하게는 약 0.9w/v% 의 염화나트륨을 함유하는 수용액에 용해시켜 사용하는 것이 바람직하다. 지나치게 높으면 점탄성이 저하되고 압박시 변형이 커지고, 또 지나치게 낮으면 주입압이 높아진다.

본 발명의 주사제에는 본 발명의 목적을 손상시키지 않는 범위에서 임의 성분을 병용해도 된다. 예컨대, 주입시 육안 관찰을 용이하게 하기 위해 인디고카민, 메틸렌블루 등의 색소나 절제시 출혈을 예방하기 위해 에피네프린, 노르에피네프린, 이소프로테레놀 등의 지혈 또는 혈관수축 작용을 갖는 약효성분 등을 병용 해도 된다.

본 발명의 주사제는 직경이 20 ~ 22G, 바람직하게는 21G 이며, 주사침 튜브의 유효길이가 1000㎜ 이상, 바람직하게는 1500 ~ 2500㎜, 특히 바람직하게는 1600 ~ 2400㎜ 의 주사침을 갖는 내시경용 주시침으로 사용할 수 있다.

본 발명에서는 주사제는 상기 내시경용 주사침을 사용하여 주입했을 때의 주입압이 0.5 ~ 4 기압, 바람직하게는 2 ~ 3 기압이 되도록 적절하게 조정하여 사용하는 것이 조작상 바람직하다. 또, 본 발명에서는 상기 내시경용 주사침을 사용하여 2 ~ 3 기압의 압력으로 점막 조직에 주입했을 때의 주사제의 유입속도가 0.05 ~ 0.1㎖/sec, 바람직하게는 0.07 ~ 0.09㎖/sec 가 되도록 적절하게 조정하여 사용하는 것이 조작상 바람직하다. 그 때, 주사제의 조정은 히알루론산의 농도, 염농도, pH (pH4.5 ~ 8.0 의 범위에서 적절하게 조정함) 등을 적절하게 선택함으로써 실시할 수 있다.

본 발명의 내시경용 주사제는 위나 장 등의 점막 조직의 절제에 바람직하게 사용할 수 있다. 즉, 폴립이나 암 등의 절제를 예정하는 점막 하층에, 상기 내시경용 주사침을 통하여 주입하여 절제 예정부위를 융기시키고, 이 융기 부분을 스네어 (고리상의 철사) 나 니들나이프 등으로 절제한다.

본 발명에서는 융기시간이 주입 후, 90 분 경과해도 융기상태가 유지되고, 또 절제시에 융기 부위가 압박되어도 실질적으로 변형이 일어나지 않으므로, 20㎜ 이상의 큰 점막 부위의 일괄 절제도 확실하면서 안전하게 실시할 수 있다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

직경이 21G, 주사침 튜브의 유효길이가 1600㎜ 인 내시경용 주사침에 5㎖ 의 주사기를 사용하여 하기 주사제를 3 기압의 압력으로 주입했을 때의 그 주사제의 유입속도 (㎖/sec) 를 각각 측정하였다. 유입속도의 계측은 안정된 5 회에 걸친 계측 평균값을 구하여 유입속도로 하였다.

또한, 미리 상기 5㎖ 의 주사기를 사용하여 주입압을 실측하고, 특히 무리없이 주입할 수 있는 주입압은 0.5 ~ 4 기압, 특히 2 ~ 3 기압이 바람직함을 확인하였다.

(주사제의 조제예)

(1) 저분자량 히알루론산 (분자량 약 80만) (이하「HA80」으로 약기함) 을 0.9w/v% NaCl 수용액 (pH 약 6.0) 에 용해시켜 0.5w/v% 의 주사제를 조제하였다.

(2-1 ~ 3) 고분자량 히알루론산 (분자량 약 190만) (이하「SVE」로 생략함) 을 0.9w/v% NaCl 수용액 (pH 약 6.0) 에 용해시켜, 각각 0.25w/v%, 0.33w/v% 및 0.4w/v% 의 3종의 주사제를 조제하였다. 또한, SVE 는 스트렙토코커스ㆍ이퀴 (Streptococcus equi) 를 배양하여 얻어진 고분자량 히알루론산이다.

(결과)

상기와 같이 하여 구한 각각의 주사제의 유입속도는 이하와 같았다.

주사제	농도(w/v%)	유입속도(㎖/sec)
(1)	0.5	0.08
(2-1)	0.25	0.225
(2-2)	0.33	0.13
(2-3	0.4	0.08

이상의 실험결과로부터, 실용적으로 사용할 수 있는 주입압으로 충분히 주입할 수 있는 농도로서의 0.5w/v% 의 저분자량 히알루론산과 동일한 정도의 주입저항이, 고분자량 히알루론산의 경우에서도 0.4w/v% 와 비교적 가까운 농도로 얻어짐이 판명되었다.

[실시예 2] 점막 융기도의 비교실험

돼지의 절제 위를 사용하여 점막 융기도의 비교실험을 실시하였다. 주입저항이 동일한 정도임이 상기 실험에 의해 확인된 0.5w/v% 의 저분자량 히알루론산 (HA80) 과 0.4w/v% 의 고분자량 히알루론산 (SVE) 에서 점막 융기의 정도 및 그 지속에 차이가 있는지의 여부를 검토하였다.

0.5w/v% HA80, 0.4w/v% SVE, 및 대조로서의 0.9w/v% NaCl 수용액 (pH 약 6.0) 을 각각 1.5㎖ 씩 점막 하에 주입하고, 주입 직후, 5 분후, 10 분후, 30 분후, 60 분후, 90 분후에 그 주입에 의한 점막 융기를 관찰하였다. 점막 융기는 육안관찰 (사진으로 기록) 및 초음파 단층장치에 의해 관찰한 융기의 단면 형상으로 평가하였다. 주입은 직경이 21G 의 통상의 주사침으로 5㎖ 의 주사기를 사용하여 실시하고, 그 때의 주입속도는 약 0.1㎖/sec 로 하였다. 2 회 동일한 실험을 실시하여, 그 평균값을 구하여 결과로 하였다.

(결과)

(a) 육안관찰에 의한 평가

육안관찰에 의한 점막 융기의 급준 (急峻) 함을 (－) 에서 (＋＋＋) 까지의 단계 표시로 나타냈다.

주입후 경과시간	직후	5 분	10 분	30 분	60 분	90 분
대조	＋＋＋	＋	＋－	＋－	－	－
HA80	＋＋＋	＋＋＋	＋＋	＋＋	＋	＋
SVE	＋＋＋	＋＋＋	＋＋＋	＋＋＋	＋＋＋	＋＋＋

(b) 초음파 단층장치에 의한 평가

초음파 단층장치 (올림포스사 제조) 를 사용하고, 점막 융기 하의 점막 하층에 주입된 액체에 의한 저에코역의 수직 단면의 높이 (세로 직경: ㎜) 와 폭 (가로 직경: ㎜) 을 상기 소정 시간마다 계측하여, (세로 직경) 과 (가로 직경) 의 비를 산출하여 각 샘플을 비교하였다. 결과를 도 1 의 그래프로 나타낸다.

이상의 결과로부터, 점막 융기를 일으키기 위해 점막 하에 주입하는 물질로서 생리식염수보다 히알루론산이 우수함이 나타났다. 또, 0.5w/v% 의 저분자량 히알루론산보다 0.4w/v% 의 고분자량 히알루론산이 주입저항에 차이가 없음에도 불구하고, 훨씬 우수한 점막 융기의 지속을 초래함이 나타났다.

본 발명의 내시경용 주사제를 사용하면, 조작상 실용적인 압력으로 점막 조직에 주입할 수 있고, 주입에 의해 융기된 부위의 융기시간이 90 분을 경과해도 양호한 융기상태로 유지되고, 또한 융기 부위는 절제시에 압박되어도 실질적으로 변형이 생기지 않으므로, 20㎜ 이상의 큰 점막 부위의 일괄 절제도 확실하면서 안전하게 실시할 수 있다.

Claims

소정의 점막 조직에 겔상 고점성 물질을 주입하여 융기시키고, 이 점막 조직 부분을 내시경적으로 절제하는 방법에 사용하는 겔상 고점성 물질함유 주사제로서, 이 겔상 고점성 물질이 점도 평균분자량이 150만 ~ 300만인 히알루론산 또는 그 염인 것을 특징으로 하는 겔상 고점성 물질함유 내시경용 주사제.
제 1 항에 있어서, 겔상 고점성 물질을 0.05 ~ 0.8w/v% 함유하고 있는 주사제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 겔상 고점성 물질이, 0.8 ~ 1w/v% 의 염화나트륨을 함유하는 수용액에 용해되어 있는 주사제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 겔상 고점성 물질이 미생물 발효법에 의해 얻어진 점도 평균분자량이 150만 ~ 300만인 히알루론산 또는 그 염인 주사제.
제 4 항에 있어서, 히알루론산 생산 미생물이 스트렙토코커스ㆍ이퀴 (Streptococcus equi) 인 주사제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 내시경용 주사제를 주입하기 위한 내시경용 주사침이, 직경이 20 ~ 22G 이며, 주사침 튜브의 유효길이가 1000㎜ 이상인 주사제.
제 6 항에 있어서, 직경이 20 ~ 22G 이며, 주사침 튜브의 유효길이가 1000㎜ 이상인 내시경용 주사침으로 주입했을 때의 주입압이 0.5 ~ 4 기압이 되도록 조정된 주사제.
제 6 항에 있어서, 직경이 20 ~ 22G 이며, 주사침 튜브의 유효길이가 1000㎜ 이상인 내시경용 주사침으로 2 ~ 3 기압의 압력으로 주입했을 때의 주사제의 유입속도가 0.05 ~ 0.1㎖/sec 가 되도록 조정된 주사제.