JPH08188534A - ヒアルロン酸ナトリウム溶液注射剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】微生物発酵法により得られた平均分子量１５０
万〜３００万のヒアルロン酸ナトリウムを、０．７５〜
１．２５Ｗ／Ｖ％の濃度で注射用溶解液に溶解し調製し
た溶液を注射する際の操作性、安全性を向上させる。 【構成】ガラスカートリッジ１内に嵌め込まれたフロン
トラバーストッパー２およびエンドラバーストッパー３
と、ガラスカートリッジ１の先後端に取り付けられたル
アーロックハブ４およびフィンガーグリップ５と、エン
ドラバーストッパー３を押すプランジャーロッド６と、
針取付部１１を覆うキャップ７とを有する注射用容器の
フロントラバーストッパー２とエンドラバーストッパー
３の間に溶液を封入し、エンドラバーストッパー３の押
し込みによりフロントラバーストッパー２を前進させ、
ルアーロックハブ４と一体のホルダー１３内面の溝９を
介して溶液を流出させることができるようにする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医療分野で用いられる
平均分子量１５０万〜３００万のヒアルロン酸ナトリウ
ムの溶液を注射用容器に封入してなるヒアルロン酸ナト
リウム溶液注射剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】ヒアルロン酸は、１９３４年にカール・
メイヤー（Ｋａｒｌ Ｍｅｙｅｒ）によって初めて牛の
硝子体より分離、命名された。その後、眼の硝子体の
他、臍帯、皮膚、血管、腱、関節液、軟骨および鶏冠な
どの哺乳動物の結合組織中に幅広くその存在が見出され
ている。また、乳酸菌の一種であるストレプトコッカス
（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属の微生物が産生する
ことも知られている。

【０００３】ヒアルロン酸は、Ｄ−グルクロン酸とＮ−
アセチル−Ｄ−グルコサミンを構成単位とする直鎖状の
アニオン性高分子であり、コンドロイチン硫酸、ヘパリ
ンおよびケタラン硫酸等と共に代表的なグルコサミノグ
リカンの一種である。

【０００４】しかしながら、他のグリコサミノグリカン
においては、その分子量が数万以下の比較的低分子であ
り、また構造中に硫酸基を有しているのに対し、ヒアル
ロン酸は唯一硫酸基を持たず、かつ平均分子量が２００
万以上にも及ぶ巨大分子である。

【０００５】従って、それに由来する高い粘弾性と保水
性の点で他のプロテオグリカンとの物性比較において特
長的な違いが示されている。また、関節内においては、
関節液の主成分として蛋白あるいはプロテオグリカン等
と複合体を形成して特異な粘弾性を示し、関節の潤滑や
機械的衝撃に対するショックアブソーバー等としての機
能を果たしていると考えられている。

【０００６】このような特長に着目して、バラツ（Ｂａ
ｌａｚｓ）は１９４２年に外傷性関節炎、変形性関節症
などの関節疾患へのヒアルロン酸の適用を提案してい
る。さらに１９５８年、眼の硝子体の研究から、ヒアル
ロン酸が硝子体組織の維持と機能において重要な働きを
することを見出し、網膜剥離手術後の硝子体液置換に用
いることを提唱した。これらを背景として、これまでに
医薬品へのヒアルロン酸の応用が広く検討されてきた。
その結果、現在、眼科手術時の補助剤、ならびに整形外
科領域における変形性膝関節症および肩関節周囲炎の治
療剤として市場に供されている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】このような医薬品がア
ンプルで供給される場合、その使用にあたっては、アン
プル中のヒアルロン酸ナトリウム注射液を注射器で吸引
した後、これを関節腔内に注射するのが通常である。

【０００８】しかし、平均分子量が１５０万〜３００万
にも及ぶヒアルロン酸ナトリウムは、その濃度が増大す
るにしたがって、特に粘度が上昇し、通常の注射液のよ
うにアンプルに充填した溶液を注射器で吸引するのは極
めて困難となるという問題が存在する。容器をアンプル
からバイアルに変えたとしても吸引の困難さは同じであ
る。

【０００９】さらに、アンプル入り注射剤特有の問題点
であるアンプルカット作業は、アンプルカット時の溶液
へのガラス片の混入の可能性が存在する。

【００１０】一方、近年の医療用の注射器では、注射器
を媒介とするウイルス、微生物感染を予防するため、い
わゆるディスポーザブル注射器が使用されている。さら
に、医療機関での投薬調製時の負担軽減、細菌汚染・異
物混入の防止等を目的として、薬液をディスポーザブル
注射筒に充填した、いわゆるキット製品が開発されてい
る。

【００１１】ヒアルロン酸ナトリウム溶液を注射用容器
に充填したヒアルロン酸ナトリウム溶液注射剤として
は、アルツディスポ（生化学工業社製）、ヒーロン（フ
ァルマシア社製）などが知られている。

【００１２】しかし、アルツディスポは充填ヒアルロン
酸ナトリウムの平均分子量が６０万〜１２０万と低分子
量であり、当然その粘度は低く、注射用容器の性能もさ
らに高分子量のヒアルロン酸ナトリウムに対応したもの
ではない。また、ヒーロンは、高分子量ヒアルロン酸ナ
トリウム（１９０万〜３９０万）であるが、眼科領域で
手術補助剤として使用されるもので、ヒアルロン酸ナト
リウムの充填量は０．４ｍｌと微量であり、整形外科領
域で使用する薬液量としては不十分である。従って、注
射用容器も少量対応である。

【００１３】その他、薬液充填用ディスポーザブル注射
筒として、特公昭６２−５８７４５号公報に記載の注射
筒が知られているが、高粘度薬液充填用に製作されたも
のでなく、ヒアルロン酸ナトリウムのような高粘度薬液
を充填した場合には、投薬時の手指の滑りや抵抗感は避
け難い。さらに、他のディスポーザブル注射筒と同様
に、注射針装着時の接触による細菌、ウイルス汚染対策
は検討の余地がある。

【００１４】

【課題を解決するための手段および作用】本発明者等
は、上記課題を解決するため、医療分野で用いられる平
均分子量１５０万〜３００万のヒアルロン酸ナトリウム
溶液を注射用容器に封入してなるヒアルロン酸ナトリウ
ム溶液注射剤を開発した。

【００１５】すなわち、本発明は、微生物発酵法により
得られた平均分子量１５０万〜３００万のヒアルロン酸
ナトリウムを、０．７５〜１．２５Ｗ／Ｖ％の濃度で注
射用溶解液に溶解し調製した溶液を下記（ａ）〜（ｆ）
の構成要素を備えた注射用容器のフロントラバーストッ
パーとエンドラバーストッパーの間に封入してなるヒア
ルロン酸ナトリウム溶液注射剤である。

【００１６】（ａ）注射用容器が、ガラスカートリッジ
と、ガラスカートリッジの先端側および後端側に、ガラ
スカートリッジの内面に密着した状態で軸方向に摺動可
能に嵌め込まれたフロントラバーストッパーおよびエン
ドラバーストッパーと、ガラスカートリッジの先端側に
取り付けられ、外向きに針取付部が突出したルアーロッ
クハブと、ガラスカートリッジの後端側に取り付けられ
たフィンガーグリップと、先端にエンドラバーストッパ
ーが取り付けられたプランジャーロッドと、針取付部を
覆うキャップとからなる。

【００１７】（ｂ）フロントラバーストッパーが、両端
外周縁の角が取られた形状を有する。

【００１８】（ｃ）ルアーロックハブの針取付部の周囲
に、針取付部と同等もしくはそれ以上突出したカラーリ
ングが設けられている。

【００１９】（ｄ）フィンガーグリップの指掛け面に滑
り止め加工が施されている。

【００２０】（ｅ）ルアーロックハブが透明である。

【００２１】（ｆ）ガラスカートリッジの内周面、フロ
ントラバーストッパーおよびエンドラバーストッパーの
外周面がシリコンコーティングされている。

【００２２】更に本発明を図面に基づいて説明する。

【００２３】図１に示されるように、本発明においてヒ
アルロン酸ナトリウム溶液を封入した注射用容器は、ガ
ラスカートリッジ１、フロントラバーストッパー２、エ
ンドラバーストッパー３、ルアーロックハブ４、フィン
ガーグリップ５、プランジャーロッド６およびキャップ
７から構成されているものである。

【００２４】ガラスカートリッジ１は透明なガラス製の
筒体で、その先端側にはホルダー１３部分を嵌め込んで
係止することによりルアーロックハブ４が取り付けられ
ている。ルアーロックハブ４は、透明な合成樹脂によっ
て構成されたもので、透明であることにより、高粘度注
射液特有のシリンジ内気泡除去を容易に確認できるよう
になっている。

【００２５】ルアーロックハブ４及びホルダー１３部分
を図３に拡大して示す。ルアーロックハブ４は、外向き
に突出した針取付部１１とその周囲を囲むカラーリング
１２を備えたものである。

【００２６】針取付部１１は、吐出口８を有するもので
ある。カラーリング１２は、この針取付部１１を保護す
るためのもので、針取付部１１と同等もしくはそれ以上
突出しており、医療現場における注射針装着時に針取付
部１１に手指又はその他の物が触れることによる微生物
・ウイルス汚染を防止できるようになっている。また、
カラーリング１２の内周面には、針取付部１１に対して
嵌め込まれる注射針（図示されていない）がねじ込まれ
るねじが形成されている。

【００２７】ホルダー１３は、フロントラバーストッパ
ー２を受け入れ可能な内部空間を有していると共に、内
面には吐出口８に通じる溝９が形成されている。

【００２８】上記カラーリング１２にはキャップ７が取
り付けられて針取付部１１を覆っており、使用前におけ
る針取付部１１の汚染が防止できるようになっている。
このキャップ７は、カラーリング１２に対して嵌め込み
式でもねじ込み式でもよい。また、キャップ７を部分的
にカラーリング１２に融着しておき、この融着部を割っ
て開封されるようにしておくと、開封後に再キャップし
たシリンジを容易に識別でき、開封後時間の経過したシ
リンジや使用済みシリンジの誤使用による事故を防止で
きるので好ましい。

【００２９】ガラスカートリッジ１の後端側にはフィン
ガーグリップ５が嵌め込まれて係止されている。このフ
ィンガーグリップ５は、図４に拡大してすようなもの
で、その指掛け面（ガラスカートリッジ１側の面）には
細かい凸条１０を設けることによる滑り止め加工が施さ
れている。この滑り止め加工は、封入されたヒアルロン
酸ナトリウム溶液の投与時に、プランジャーロッド６を
押しやすくするためのものである。

【００３０】ガラスカートリッジ１先端側の内部には、
ガラスカートリッジ１の内面に密着した状態で軸方向に
摺動可能なフロントラバーストッパー２が嵌め込まれて
いる。一方、ガラスカートリッジ１の後端側からは、プ
ランジャーロッド６の先端に取り付けられたエンドラバ
ーストッパー３が、ガラスカートリッジ１の内面に密着
した状態で嵌め込まれている。このエンドラバーストッ
パー３は、プランジャーロッド６を押圧することで、ガ
ラスカートリッジ１の内面に密着した状態で軸方向に摺
動可能なものとなっている。

【００３１】上記フロントラバーストッパー２とエンド
ラバーストッパー３間にはヒアルロン酸ナトリウム溶液
が封入されている。

【００３２】このヒアルロン酸ナトリウム溶液は、微生
物発酵法により得られた平均分子量１５０万〜３００万
のヒアルロン酸ナトリウムを、０．７５〜１．２５Ｗ／
Ｖ％の濃度で注射用水もしくは生理食塩水等の注射用溶
解液に溶解して調製した溶液である。

【００３３】フロントラバーストッパー２とエンドラバ
ーストッパー３間に封入されたヒアルロン酸ナトリウム
溶液は、プランジャーロッド６を押すことで押し出され
て投与されるものである。すなわち、医療現場でキャッ
プ７を外して針取付部８に注射針を装着した状態でプラ
ンジャーロッド６を押してエンドラバーストッパー３を
前進させると、これによってヒアルロン酸ナトリウム溶
液を介してフロントラバーストッパー２が押されて、フ
ロントラバーストッパー２はホルダー１３内へ押し込ま
れる。そして、ホルダー１３内面の溝９の一部が、ヒア
ルロン酸ナトリウム溶液の封入領域に露出すると、ヒア
ルロン酸ナトリウム溶液はこの溝９を介して吐出口８へ
の押し出されるものである。

【００３４】上記ヒアルロン酸ナトリウム溶液の投与時
のフロントラバーストッパー２の摺動性を高め、手指に
かかる負担を軽減するため、図２に拡大して示すよう
に、フロントラバーストッパー２は、その両端外周縁の
角が取られた形状となっている。また、同様の理由か
ら、フロントラバーストッパー２およびエンドラバース
トッパー３の外周面と、ガラスカートリッジ１の内周面
とは夫々シリコンコーティングされているものである。

【００３５】

【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれら実施例には限定されない。

【００３６】実施例１（実容量偏差試験） 図１ないし図４に示されるような本発明の注射剤の実容
量偏差試験を、日本薬局方・製剤総則１８・注射剤（１
３）に準じて実施した。これによれば、２ｍｌを超え５
ｍｌ以下の表示量の薬液の場合、粘稠性液体では０．５
ｍｌの過量を加えることが通例である。本発明の注射剤
の場合、表示量２．５ｍｌの注射剤として０．２５ｍｌ
の過量分を加えた２．７５ｍｌを充填した場合の実容量
偏差試験を行い、本発明の構成要素である注射用容器へ
の充填精度を確認した。

【００３７】すなわち、微生物発酵法により得られた平
均分子量１５０万〜３００万のヒアルロン酸ナトリウム
を、１．０Ｗ／Ｖ％の濃度で生理食塩水に溶解し、本発
明の構成要素である注射用容器に２．７５ｍｌずつ充填
した本発明の注射剤１０個を用意し、それぞれ区別でき
るようにした。この注射剤を６０℃程度の乾燥器中で乾
燥し、デシケーター中で放冷した。充填済み重量を精密
に測定し、その後注射容器を分解し薬液を洗い出した。
空の注射用容器を乾燥後、デシケーター中で放冷した。
空容器の重量を精密に測定し、充填済み重量と空容器重
量から薬液の重量を算出して実容量偏差を求めた。

【００３８】ヒアルロン酸ナトリウムの密度が１．００
８であることから、１．０を用いて容量に換算した。結
果を表１に示す。

【００３９】

【表１】 日本薬局方では、１０個の平均実容量が表示量と過量の
和の１０７％以下であること。また、個々の注射剤の実
容量は表示量以上で、表示量と過量の和の１１５％を超
えるものは１個以下とするとされている。

【００４０】本実施例の結果から、本発明の注射剤は日
本薬局方の実容量偏差試験に合格した。

【００４１】実施例２（薬液排出量の試験・押し方の違
い） 実施例１と同様に、微生物発酵法により得られた平均分
子量１５０万〜３００万のヒアルロン酸ナトリウムを、
１．０Ｗ／Ｖ％の濃度で生理食塩水に溶解し、本発明の
構成要素である注射用容器に２．７ｍｌずつ充填した。
この充填済み注射用容器からの薬液排出量について、プ
ランジャーの押し方の違いによる変動を試験した。注射
針は、２１Ｇ１１／２（テルモ社製）を使用した。

【００４２】試験は、３人で各１０回プランジャーの押
し方を変えて実施した。１０回の内訳は次の通りであ
る。

【００４３】 ３回：プランジャーを強く押し止まるところまで ３回：プランジャーを弱く押し止まるところまで ４回：通常の注射ケースを想定して 結果を表２に示す。

【００４４】いずれの押し方でも、０．２ｍｌの充填過
量で表示量（２．５ｍｌ）の排出が可能であった。

【００４５】

【表２】 実施例３（薬液排出量の試験・試験者の違い） 実施例１と同様に、微生物発酵法により得られた平均分
子量１５０万〜３００万のヒアルロン酸ナトリウムを、
１．０Ｗ／Ｖ％の濃度で生理食塩水に溶解し、本発明の
構成要素である注射器に２．７ｍｌずつ充填した。この
充填済み注射用容器からの薬液排出量について、試験実
施者の違いによる変動を試験した。注射針は、２１Ｇ１
１／２（テルモ社製）を使用した。

【００４６】試験は、１０人で各３回実施した。

【００４７】プランジャーの押し方は、通常の注射ケー
スを想定して実施した。結果を表３に示す。

【００４８】

【表３】 試験者の違いに拘らず、０．２ｍｌの充填過量で表示量
（２．５ｍｌ）の排出が可能であった。

【００４９】実施例４（無菌性試験） 実施例１と同様に、微生物発酵法により得られた平均分
子量１５０万〜３００万のヒアルロン酸ナトリウムを、
１．０Ｗ／Ｖ％の濃度で生理食塩水に溶解し、本発明の
構成要素である注射器に２．７ｍｌずつ充填した。医療
現場を想定し、一般実験室において、この充填済み注射
用容器に注射針を装着し、その後クリーンベンチ内で排
出した薬液について無菌試験を実施した。注射針は、２
１Ｇ１１／２（テルモ社製）を使用した。無菌試験は、
培地性能試験を行った培地を用いて、試験液の一部を直
接培地に加えて培養し、試験液中の生菌の有無を測定し
た。

【００５０】細菌試験には、無菌試験用チオグリコール
酸培地Ｉを用い、真菌試験には、無菌試験用ブドウ糖・
ペプトン培地を用いた。培養条件は、細菌試験では３０
〜３２℃で７日間、真菌試験では２０〜２５℃で１０日
間を採用した。結果を表４に示す。

【００５１】

【表４】 一般実験室での注射針装着において、いずれも無菌性が
確保されていた。

【００５２】

【発明の効果】本発明によれば、高分子量のヒアルロン
酸ナトリウム溶液を注射する場合に、当初から必要量の
ヒアルロン酸溶液が封入されているので、アンプルカッ
ト作業や注射器への薬剤吸引作業等の手間が省け、アン
プルカット時のガラス片の薬剤溶液への混入、あるいは
外気からの汚染物質のヒアルロン酸ナトリウム溶液への
混入を防ぐことができる。

【００５３】また、本発明の注射剤は、従来用いられて
いるヒアルロン酸ナトリウム注射筒充填済み注射剤に比
べ、より高分子量のヒアルロン酸ナトリウムを充填する
場合にも操作性を損なうことがなく、微生物・ウイルス
汚染を防止可能とした注射用容器を採用したことによ
り、多大な利点がある。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の一実施例を示す一部正面図を残した断
面図である。

【図２】フロントラバーストッパーの拡大断面図であ
る。

【図３】ルアーロックハブ及びホルダー部分の拡大断面
図である。

【図４】フィンガーグリップの拡大断面図である。

【符号の説明】

１ ガラスカートリッジ ２ フロントラバーストッパー ３ エンドラバーストッパー ４ ルアーロックハブ ５ フィンガーグリップ ６ プランジャーロッド ７ キャップ ８ 吐出口 ９ 溝 １０ 凸条 １１ 針取付部 １２ カラーリング １３ ホルダー

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 微生物発酵法により得られた平均分子量
   １５０万〜３００万のヒアルロン酸ナトリウムを、０．
   ７５〜１．２５Ｗ／Ｖ％の濃度で注射用溶解液に溶解し
   調製した溶液を下記（ａ）〜（ｆ）の構成要素を備えた
   注射用容器のフロントラバーストッパーとエンドラバー
   ストッパーの間に封入してなるヒアルロン酸ナトリウム
   溶液注射剤。 （ａ）注射用容器が、ガラスカートリッジと、ガラスカ
   ートリッジの先端側および後端側に、ガラスカートリッ
   ジの内面に密着した状態で軸方向に摺動可能に嵌め込ま
   れたフロントラバーストッパーおよびエンドラバースト
   ッパーと、ガラスカートリッジの先端側に取り付けら
   れ、外向きに針取付部が突出したルアーロックハブと、
   ガラスカートリッジの後端側に取り付けられたフィンガ
   ーグリップと、エンドラバーストッパーを押圧するため
   のプランジャーロッドと、針取付部を覆うキャップとか
   らなる。 （ｂ）フロントラバーストッパーが、両端外周縁の角が
   取られた形状を有する。 （ｃ）ルアーロックハブの針取付部の周囲に、針取付部
   と同等もしくはそれ以上突出したカラーリングが設けら
   れている。 （ｄ）フィンガーグリップの指掛け面に滑り止め加工が
   施されている。 （ｅ）ルアーロックハブが透明である。 （ｆ）ガラスカートリッジの内周面、フロントラバース
   トッパーおよびエンドラバーストッパーの外周面がシリ
   コンコーティングされている。
2. 【請求項２】 キャップとルアーロックハブのカラーリ
   ングが部分的に融着されていることを特徴とする請求項
   １記載のヒアルロン酸ナトリウム溶液注射剤。