CN107106780B - 肉毒杆菌毒素预填充式容器 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及预填充式玻璃容器，诸如包含水性肉毒杆菌毒素制剂的预填充式玻璃注射器。所述预填充式容器中的所述水性肉毒杆菌毒素制剂在低温至环境温度下长期稳定。此外，本发明涉及包含所述肉毒杆菌毒素预填充式容器的套装，以及涉及所述肉毒杆菌毒素预填充式容器在治疗和美容应用中的用途。

Description

肉毒杆菌毒素预填充式容器
发明领域
本发明涉及预填充式玻璃容器，诸如包含水性肉毒杆菌毒素制剂的预 填充式玻璃注射器。该预填充式容器中的水性肉毒杆菌毒素制剂在低温至 环境温度下长期稳定。此外，本发明涉及包含肉毒杆菌毒素预填充式容器 的套装，以及该肉毒杆菌毒素预填充式容器在治疗和美容应用中的用途。
发明背景
药物产品的稳定性对于确保在足够长的时间内安全有效地使用来讲极 为重要。不幸的是，大部分药物产品的性能(安全性、可靠性和效力)随 时间推移而劣化。药物劣化的原因包括化学降解(例如水解、氧化、还原 和消旋)、微生物污染和其他机制(例如沉淀)。
蛋白质活性成分通常具有易变化的性质，并且天然地不稳定。这导致 在生产、复原和/或储存含蛋白质的药物组合物期间，其生物活性会发生丧 失。在蛋白质中观察到的这些问题可归因于化学不稳定性导致键形成或断 裂(例如水解、氧化、消旋、β消除和二硫键交换)，并且/或者归因于没 有共价键断裂修饰的蛋白质二级或高级结构的物理不稳定性，(例如变性、 吸附至表面和非共价自发凝集)。
由于降解反应通常在水性溶液中发生得最快，在固体剂型中最慢，因 而蛋白活性成分通常被制剂为冻干的(即冷冻干燥的)产品。但是，冻干 产品通常在使用前必须用药学上可接受的液体(例如生理盐水)复原。因 此，人们认为冻干药物产品不如其他剂型方便。此外，冻干产品的制造通 常更昂贵，更耗时。此外，复原过程中可能发生因处置失当，而造成剂量 不准确或者无菌问题。所有这些缺点可以通过使用预填充式注射器来克服。 因此，预填充式注射器已成为日益流行的给药器件。
但是，如果使用蛋白作为活性成分，蛋白有限的稳定性往往使得制剂 科学家无法采用预填充式注射器形式。这尤其适用于非常稀的肉毒杆菌毒 素(肉毒杆菌神经毒素，BoNT)水溶液。此类BoNT溶液用于多种衰弱性 神经肌肉疾病(例如宫颈张力障碍、眼睑痉挛、痉挛状态和多汗)的治疗 以及美容医学(例如治疗脸部皱纹)。肉毒杆菌毒素有七种同源血清型(A- G)，其由不同的梭菌(Clostridium)物种，特别是肉毒梭菌(C.botulinum) 产生，呈包含神经毒性多肽和其他(非毒性)梭菌蛋白的复合物(即不同 的红细胞凝集素和非毒性、非红细胞凝集素蛋白)的形式。所述神经毒性 多肽具有约150kDa的分子量，由选择性蛋白水解裂解进行活化，从而获得 活性的双链形式，其包含重链(HC；包括易位结构域和受体结合结构域) 和轻链(LC；包含催化结构域)，并由二硫键和非共价相互作用连接。
肉毒杆菌毒素天然不稳定，特别是已知在碱性pH下高度不稳定，并 且热不稳定。此外，已知将分离的毒素复合物从毫克量稀释到用于注射溶 液中的低得多的毒素浓度(在纳克每毫升范围)存在明显困难，因为这种 大倍数稀释会造成特异活性的快速丧失。
因此，肉毒杆菌毒素的市售制剂通常是真空干燥或冻干的物质。其例 子包括，例如
Figure BDA0001325206850000021
(爱力根公司的肉毒杆菌(onabotulinumtoxinA； Allergan,Inc.))和
Figure BDA0001325206850000022
(益普生有限公司的肉毒杆菌 (abobotulinumtoxinA；Ipsen Ltd.))，二者都含有A型肉毒杆菌(C. botulinum)毒素。另一个例子是
Figure BDA0001325206850000023
(梅兹制药有限两合公司的肉毒 杆菌毒素(incobotulinumtoxin；Merz Pharma GmbH&Co.KGaA))，它含有 A型血清型的纯神经毒性组分(即分子量约150kDa的神经毒性多肽)，不 含肉毒杆菌(C.botulinum)毒素复合物的任何其他蛋白(即不同的红细胞 凝集素和非毒性、非红细胞凝集素蛋白)。
但是，冻干的毒素产品具有多种缺点，包括需要在使用前复原，及其 伴随的无菌问题。此外，在临床实践中，复原的毒素溶液通常不是全部使 用，因为不同的患者和指征需要的剂量不同。未使用的那些复原毒素溶液 可以在较低温度下储存，但只能储存较短时间。例如，在使用前，用普通 生理盐水稀释
Figure BDA0001325206850000024
后，分别建议在6小时和4小时内使用此 二者。类似地，
Figure BDA0001325206850000025
的包装说明书指出，在储存超过24小时后，复原 的
Figure BDA0001325206850000026
溶液不能使用超过24小时，并且应被弃置。
为增加毒素稳定性，本领域通常添加稳定性蛋白例如人血清白蛋白 (HSA)。其他稳定对策包括使用非蛋白稳定剂，例如表面活性剂、聚丙 烯吡咯烷酮(PVP)、二糖、多元醇等。此外，在WO 00/15245中公开了高浓 度B型肉毒杆菌毒素液体制剂(约2500U/mL)在玻璃瓶中于5℃下储存时 可稳定长达30个月。但是，这一长期稳定需要将制剂的pH缓冲至5和6之间的酸性pH，这导致在注射时带来疼痛。其他已知的增加毒素稳定性的 方法依赖于添加多种非蛋白赋形剂，但不适于或不期望被人类使用(参见 例如WO 01/58472、WO 2006/005910和WO 2007/041664)。
因此，目前仍没有不仅能长期稳定以提供足够长的保存期，也方便易 用、减少用药差错、最小化污染风险的可注射肉毒杆菌毒素剂型。
发明目的
考虑到上述情况，本发明的目的是提供施用肉毒杆菌毒素的药物剂型， 其具有较长保存期限，并且使用方便、安全、简单。
发明内容
上述目标通过提供肉毒杆菌毒素预填充式容器(例如注射器、瓶、卡 普耳瓶或安瓿)得以解决，所述容器的特征在于该容器中的液体肉毒杆菌 毒素制剂具有出色的长期稳定性。
在第一个方面，本发明提供了预填充式玻璃容器(例如注射器、瓶、 卡普耳瓶或安瓿)，其含有水性肉毒杆菌毒素制剂，其中所述毒素活性在 经以下条件储存于预填充式容器(例如注射器、瓶、卡普耳瓶或安瓿)中 后，相对于初始毒素活性降低少于25％，优选地少于20％：(a)5℃下12个 月，(b)25℃下12个月或(c)30℃下6个月。
就等于或大于10μm的显微镜下可见颗粒数量来说，该预填充式容器 (例如注射器、瓶、卡普耳瓶或安瓿)中的水性肉毒杆菌毒素制剂的稳定 性也很优秀，通常在2℃-30℃(例如5℃、25℃或30℃)下储存6至24个 月后(例如6、9、12、15、18或24个月)低于1000/mL。此外，该水性 肉毒杆菌毒素制剂也表现出优秀的pH稳定性，其pH值在预填充式容器 (例如注射器、瓶、卡普耳瓶或安瓿)中、2℃-30℃(例如5℃、25℃或 30℃)下储存6至24个月后(例如6、9、12、15、18或24个月)后，相 对于初始pH值增加或减少不超过10％。
在另一方面，本发明提供了套装，其包括根据本发明第一方面的预填 充式玻璃容器(例如注射器、瓶、卡普耳瓶或安瓿)，并且任选地包括预 填充式玻璃容器的使用说明。
在另一方面，本发明提供了根据本发明第一方面的用于治疗的预填充 式玻璃容器(例如注射器、瓶、卡普耳瓶或安瓿)。例如，该预填充式玻 璃容器(例如注射器、瓶、卡普耳瓶或安瓿)可用于治疗由患者的肌肉或 外分泌腺胆碱能神经支配过度活跃所造成的、或与之相关的疾病或病症， 包括但不限于肌张力障碍、强直、伸展过度、机能障碍、局灶性痉挛、斜 视、颤动、痉挛、偏头痛、流涎和多汗。
在另一方面，本发明涉及根据本发明第一方面的预填充式玻璃容器 (例如注射器、瓶、卡普耳瓶或安瓿)用于美容治疗的用途，诸如治疗皮 肤皱纹和面部不对称，例如眉间皱眉线、鱼尾纹、上面部皱纹和颈阔肌带。
在另一个方面，本发明提供了治疗由患者的肌肉或外分泌腺胆碱能神 经支配过度活跃所造成的、或与之相关的疾病或病症的方法，该方法包括 用根据本发明第一方面的预填充式容器(例如注射器、瓶、卡普耳瓶或安 瓿)向患者的肌肉或外分泌腺局部施用有效量的肉毒杆菌毒素。
在另一个方面，本发明涉及用于皮肤的美容治疗方法，诸如治疗皮肤 皱纹和面部不对称，该方法包括用根据本发明第一方面的预填充式容器 (例如注射器、瓶、卡普耳瓶或安瓿)通过皮内、皮下或皮下注射向患者 局部施用有效量的肉毒杆菌毒素。
本发明的更多实施例在所附的从属权利要求中示出。参考以下具体实 施方式、实施例和附图，可以更充分地理解本发明。
附图说明
图1示出了预填充式注射器构造A、B、G和H中的液态肉毒杆菌毒 素制剂的稳定性在5℃下随时间变化的函数。构造A：(●)，构造B(■)，构 造H：(□)，构造G：(○)。
图2示出了预填充式注射器构造A、B、G和H中的液体肉毒杆菌毒 素制剂的稳定性在25℃下随时间变化的函数。构造A：(●)，构造B(■)， 构造H：(□)，构造G：(○)。
图3示出了预填充式注射器构造A、B、G和H中的液体肉毒杆菌毒 素制剂的稳定性在30℃下随时间变化的函数。构造A：(●)，构造B(■)， 构造H：(□)，构造G：(○)。
具体实施方式
本发明基于一个令人惊奇的发现，即(例如，注射器、小瓶、卡普耳 瓶或安瓿形式的)玻璃容器中的液体肉毒杆菌毒素制剂在降低的温度(例 如2-8℃)甚至环境温度下(例如20-30℃，特别是25℃)长期保存后稳定。 因此，本发明的肉毒杆菌毒素预填充式容器有利地具有较长的保存期限。
此外，高长期稳定性提供了对冷链中断的耐受性，可有利于在所有气 候区的批准程序和/或市场化，包括具有炎热气候的国家。此外，本发明的 预填充式玻璃容器，特别是注射器形式，与其他给药形式相比具有多个额 外的优点，诸如易用方便、降低的用药错误风险、高剂量精确度、低污染 风险、改善的无菌保证和/或高给药安全性。
如本文所用，“预填充式容器”指任何具有部分或完全密闭空间的装置， 其可被密封或者是密封的，并且可用于容纳、储存和/或运输液体制剂。在 本发明的含义内，“预填充式容器”优选地是封闭(或密封)的容器，其由玻 璃制成，或者部分地或主要由玻璃制成，包括例如(i)注射器、(ii)小瓶、(iii) 卡普耳瓶或(iv)安瓿形式的容器。
预填充式注射器和卡普耳瓶具有两个开口，其被密封以防止内容物 (例如，水性制剂)泄露。就预填充式注射器来说，近端由柱塞止动件密 封，远端由封盖装置密封，如下文所详述。就玻璃卡普耳瓶来说，其一般 是无菌填充有药物制剂的玻璃柱，近端通常由橡胶止动件密封。该橡胶止 动件可被卡普耳注射器穿刺的压力压入，作为柱中的活塞。远端通常由穿 刺膜密封。穿刺膜被刺穿以用于注射。
在本发明的含义内，“小瓶”是通常为管状或带颈瓶状的器皿，适于容 纳、储存和/或运输药物制剂。单个开口可由不同的小瓶封闭系统密封。例 如，小瓶可用螺口盖(螺口小瓶)、软木塞止动件、塑料或橡胶(唇口小 瓶和轧口小瓶)以及其他封闭系统如拉盖或弹性扣盖封闭。在本发明中， “小瓶”优选地意指其开口用小瓶封闭系统密封的玻璃器皿。
在下文中对本发明进行了进一步详细说明。应当指出，尽管在本发明 的具体实施方式中使用了术语“预填充式注射器”、“预填充式玻璃注射器”、 “注射器”或“玻璃注射器”，但这不表示限制于(玻璃)注射器作为(玻璃) 容器的具体实施例。实际上，除非另有说明，否则本文中对“预填充式注射 器”、“预填充式玻璃注射器”、“注射器”或“玻璃注射器”等的任何引用都应理 解为对“容器”或“玻璃容器”的引用和公开，并且还包括或公开“小瓶”或“玻璃 小瓶”、“卡普耳瓶”或“玻璃卡普耳瓶”，或者“安瓿”或“玻璃安瓿”。
在第一方面，本发明涉及含有肉毒杆菌毒素水性制剂的预填充式玻璃 注射器，其中经以下条件的预填充式注射器储存后，毒素活性相对于初始 毒素活性降低不超过25％：(a)标准冰箱温度(即2-8℃，诸如5℃)下12 个月，(b)25℃下12个月，或(c)30℃下6个月。优选地，经以下条件的预 填充式注射器储存后，毒素活性相对于初始毒素活性降低不超过20％或 15％：(a)2-8℃(例如，5℃)下12个月，(b)25℃下12个月，或(c)30℃下 6个月。更优选地，经以下条件的预填充式注射器储存后，毒素活性相对于 初始毒素活性降低不超过20％或15％：(a)2-8℃(例如，5℃)下6个月， (b)25℃下6个月，或(c)30℃下3个月。特别优选地，经以下条件的预填充 式注射器储存后，毒素活性相对于初始毒素活性降低不超过10％：(a)2-8℃ (例如，5℃)下3至6个月，或(b)25℃下3至6个月。尤其优选地，经以 下条件的预填充式注射器储存后，毒素活性相对于初始毒素活性降低不超 过5％：(a)2-8℃(例如，5℃)下3至6个月，或(b)25℃下3至6个月。
令人惊奇的是，预填充式注射器中的水性肉毒杆菌毒素制剂在最长达 24个月或甚至更长的储存时间里也稳定。例如，在2-8℃(例如，5℃)或 25℃下储存最长达24个月(例如，15、18或24个月)后，毒素活性相对 于初始毒素活性优选地降低不超过30％或25％，更优选地不超过20％，特 别是不超过15％，特别优选地不超过10％，最优选地不超过5％。
具体地讲，预填充式注射器在2-8℃下储存24个月后，毒素活性相对 于初始毒素活性优选地降低不超过25％、20％、15％、10％或5％。预填充 式注射器在2-8℃下储存18个月后，毒素活性相对于初始毒素活性优选地 降低不超过25％、20％、15％、10％或5％。此外，预填充式注射器在25℃ 下储存24个月后，毒素活性相对于初始毒素活性优选地降低不超过35％、 30％、25％、20％或15％。预填充式注射器在25℃下储存18个月后，毒素 活性相对于初始毒素活性优选地降低不超过30％、25％、20％、15％或10％。
在本发明中，术语“毒素活性”旨在指肉毒杆菌毒素的生物活性。“生物 活性”可指(a)受体结合、(b)内化、(c)跨内吞体膜到细胞质中的易位以及/或 者(d)对参与突触泡膜融合的蛋白的内切蛋白酶裂解。例如，在本发明范围 内，满足以下条件的任何LC(轻链)结构域可被视为“有生物活性”或“表现 出蛋白水解活性”：在SNAP-25测定中表现出相应野生型LC结构域的超过 10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％和最高至100％的蛋白水解活性。此外，满足以下条件的任何HC(重链)结构域被视为“有 生物活性”：能够结合细胞HC结构域受体，特别是其天然HC结构域受体， 并且能够使与其相连的LC结构域易位。
生物活性用小鼠单位(MU)表示。如本文所用，1MU是在腹腔内注射后 杀死50％的指定小鼠群体的神经毒性组分的量，即根据Schantz和Kauter (Schantz and Kauter,J.Assoc.Off.Anal.Chem.1978,61:96-99(Schantz和 Kauter，《美国分析化学家协会期刊》，1978年，第61卷，第96-99页)) 的方法测量的小鼠腹腔内注射LD50。术语“MU”和“单位”或“U”在本文中可互 换使用。
评估生物活性的适当测定包括：Pearce等人(Toxicol.Appl.Pharmacol. 128:69-77,1994(《毒理学与应用药理学》，第128卷，第69-77页，1994 年))所述的小鼠偏侧膈测定(MHA)；根据
Figure BDA0001325206850000071
等人(Experimental Neurology 147:96-102,1997(《实验神经学》，第147卷，第96-102页， 1997年))的偏侧隔测定(HDA)；根据Dressler等人(Mov.Disord. 20:1617-1619,2005(《运动障碍》，第20卷，第1617-1619页，2005 年))的小鼠隔膜测定(MDA)；SNAP-25蛋白酶测定(例如，WO 2006/020748中所述的“GFP-SNAP25荧光释放测定”，或Joneset al.,2008,J. Immunol.Methods 329:92-101(Jones等人，2008年，《免疫法杂志》，第329卷，第92-101页)中所述的“改进的SNAP25内肽酶免疫测定”)；WO 2009/114748中所述的电化学发光(ECL)夹心ELISA；以及WO 2009/114748、WO 2004/029576、WO 2013/049508特别是WO 2014/207109 中所述的基于细胞的测定。
如本文所用，术语“初始毒素活性”或“初始效力”一般指储存期开始时， 即生产终产品无菌肉毒杆菌毒素预填充式注射器后，特别是在刚生产或生 产后一或两天内的肉毒杆菌毒素的活性。另外，如本文所用的术语“储存后” 旨在意指在储存特定时间后。此外，术语“储存期间”一般表示在整个储存期 的过程中。
此外，根据显微镜下才可见的颗粒计数，水性肉毒杆菌毒素制剂高度 稳定。在本发明的含义内，“显微镜下才可见的颗粒”通常是直径小于100μm 的颗粒。具体地讲，在2-30℃下(例如，5℃、25℃或30℃)储存6至24 个月(例如，6、9、12、15、18或24个月)期间，水性肉毒杆菌毒素制剂 中等于或大于10μm的颗粒的计数(或数量)通常低于1000/mL，优选地低于600/mL，更优选地低于200/mL。
颗粒测量可用不同方法进行，诸如微流成像(MFI)、谐振质量测量 (RMM)和纳米颗粒跟踪分析(NTA)。颗粒测量通常遵循USP<788>。在本发 明的上下文中，优选地使用微流成像测量。此测量方法可例如使用配备有 硅烷涂覆的高分辨率100μm流动池的DPA-5200颗粒分析仪系统(美国加 州圣克拉拉的ProteinSimple公司(ProteinSimple,Santa Clara,CA,USA))进 行。一般来讲，样品在不经稀释的情况下分析。
或者，可使用例如配备有微传感器(尺寸范围为0.3-4μm)、经1μm 聚苯乙烯标准品校准的ARCHIMEDES颗粒测量系统(ARCHIMEDES Particle Metrology System)(美国加州圣巴巴拉的Affinity Biosensors公司(Affinity Biosensors,Santa Barbara,CA,USA))，采用谐振质量测量(RMM)确定颗粒 数量。所有样品通常在不经稀释的情况下分析。可使用ParticleLab软件 (v1.8.570)，以10nm的bin步长分析结果。作为确定颗粒计数的另一种替代 方法，可例如使用NanoSight LM20系统(英国埃姆斯伯里的NanoSight公 司(NanoSightLM20 system；NanoSight,Amesbury,UK))进行纳米颗粒跟踪 分析(NTA)。样品通常在不经稀释的情况下测量。可在环境温度下以60秒 的视频记录样品中颗粒的移动，并用适当的软件(例如，NTA 2.3软件)分 析。
此外，水性肉毒杆菌毒素制剂显示出高pH稳定性，即pH值在预填充 式注射器中储存期间基本稳定。优选地，预填充式注射器在2-30℃(例如， 5℃、25℃或30℃)下储存6至24个月(例如，6、9、12、15、18或24 个月)后，例如25℃下18个月或25摄氏度下24个月后，pH值相对于初 始pH值升高或降低不超过10％、8％或6％。可根据美国药典标准化测试方 法USP<791>(其概述了大量药物产品的pH测量方法)测量pH。可使用 适当的pH计，例如肖特仪器公司(Schott Instruments)的Lab 870pH计。
如本文所用，术语“预填充式注射器”指在分配给将对患者施用药物的 最终用户前填充有药物组合物(即，水性肉毒杆菌毒素制剂)的注射器。 预填充式注射器通常包括：药物容纳容器，其形成注射器主体的一部分 (即，注射器筒)；柱塞，其密封注射器近端开口并用于排出药物；以及 注射器出口端(例如，注射器尖端或预装针头(套管)的开口端)上的密 封装置(例如，端帽(tip cap)或针头套)，其密封远端出口开口。如本文所 用，术语“预填充式玻璃注射器”指预填充的注射器，其中至少注射器筒是由 玻璃制成的。
在本发明中，预填充式注射器优选地是配备有端帽(如果未预装针头) 或针头套(如果预装了针头)的直口(Luer slip)或螺口(Luer lock)注射器。在 本发明的含义中，“直口注射器”是允许将针头推到尖端末端的注射器，而 “螺口注射器”是允许将针头旋转到尖端中并锁定在适当位置的注射器。这提 供了可靠的连接，并避免了意外移除注射液体的针头。
根据本发明的预填充式注射器一般是无菌的，因此可即开即用。此外， 本文所述的预填充式注射器旨在用于单次使用，并且旨在为一次性的。在 灭菌前，注射器，更具体地讲是玻璃注射器筒的内表面，通常涂覆有润滑 剂，以便于柱塞止动件的滑动和注射器内容物的挤出。适当的灭菌方法包 括但不限于γ辐射、环氧乙烷(ETO)处理和湿热(例如，高压灭菌)。
根据本发明，预填充式注射器中的水性肉毒杆菌毒素制剂包含例如 1U/mL至3000U/mL、10U/mL至1000U/mL浓度的肉毒杆菌毒素。优选地， 肉毒杆菌毒素以约10U/mL至400U/mL、更优选地约25U/mL至200U/mL、 最优选地约40U/mL至150U/mL(例如，50U/mL、75U/mL或100U/mL) 的浓度存在。
如本文所用，术语“肉毒杆菌毒素”泛指任何形式和类型的肉毒杆菌毒 素。具体地讲，肉毒杆菌毒素可选自A型、B型、C1型、D型、E型、F 型、G型肉毒杆菌毒素或其混合物。在本发明的上下文中，肉毒杆菌毒素 优选地是A、B或C1型血清型，特别是A型血清型。
此外，如本文所使用，术语“肉毒杆菌毒素”旨在包括肉毒杆菌毒素复 合物(“毒素复合物”)和肉毒杆菌毒素复合物的“神经毒性组分”二者。如本 文所使用，术语“肉毒杆菌毒素复合物”或“毒素复合物”是指高分子量的复合 物，该复合物包括约150kDa的神经毒性组分和(除此之外还包括的)肉毒 杆菌的非毒性蛋白质，包括血球凝集素及非血球凝集素蛋白质。肉毒杆菌 毒素A型血清型复合物是可商购的，例如，以
Figure BDA0001325206850000101
(爱力根公司(Allergan,Inc.))或
Figure BDA0001325206850000102
(益普生有限公司(Ipsen,Ltd.))商购获得。
如本文所使用，术语“神经毒性组分”涉及无任何相关非毒性蛋白质的 毒素复合物的神经毒性多肽(“150KDa”多肽)。纯神经毒性组分可例如以 商品名
Figure BDA0001325206850000103
和
Figure BDA0001325206850000104
(麦氏制药有限公司(Merz Pharmaceuticals GmbH))商购。在本发明中，肉毒杆菌毒素优选地为例如A、B、C1型血 清型的肉毒杆菌毒素复合物的神经毒性组分，特别是A型血清型的肉毒杆 菌毒素复合物的神经毒性组分。换言之，包贪在预填充式玻璃注射器中的 水性肉毒杆菌毒素制剂优选地(仅)包含所述神经毒性组分，并且不含肉 毒杆菌毒素复合物的任何其他蛋白质。
还可设想的是，本发明包括与野生型肉毒杆菌具有至少50％、至少 60％、至少70％、至少80％、至少90％及最高达60％、最高达70％、最高 达80％、最高达90％、最高达100％的序列同一性的异构物、同系物、直系 同源物和旁系同源物，所述野生型肉毒杆菌为例如以登录号AAA23262存 放在GenBank数据库中的野生型肉毒杆菌毒素A或A1型血清型的肉毒杆 菌毒素的神经毒性组分。可通过适于产生可靠结果的任何算法计算该序列 同一性，例如通过使用FASTA算法(W.R.Pearson&D.J.Lipman PNAS (1988)85:2444-2448(W.R.Pearson和D.J.Lipman，PNAS，1988年，第85 卷，第2444-2448页))。可通过比较两种多肽或其两个结构域(诸如两个 LC结构域或其片段)计算序列同一性。
经修饰和重组的肉毒杆菌毒素也在本发明的范围之内。关于合适的突 变体，可参考WO 2006/027207、WO 2009/015840、WO 2006/114308、WO 2007/104567、WO 2010/022979、WO 2011/000929及WO 2013/068476，这 些文献以引用方式并入本文。此外，本发明还涉及经化学修饰的肉毒杆菌 毒素，例如通过聚乙二醇化、糖基化、硫酸盐化、磷酸化或任何其他修饰， 特别是对一种或多种表面的或暴露于溶剂的氨基酸的修饰。适用于本发明 的经修饰、重组的异构物、同系物、直系同源物、旁系同源物和突变体是 有生物活性的，即能够易位至神经中并裂解SNARE复合物的蛋白质(例如， VAMP/突触融合蛋白、小突触泡蛋白和SNAP-25)，发挥其乙酰胆碱抑制 效果，例如其肌肉麻痹效果。
在本发明的上下文中，水性肉毒杆菌毒素制剂可包括各种其他的药学 上可接受的物质，例如，盐(例如，氯化钠)、稳定蛋白(例如，白蛋白、 明胶)、糖(例如，葡萄糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖和麦芽糖)、 碳水化合物聚合物(例如，透明质酸和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))、多元醇 (例如，甘油和糖醇，如甘露醇、肌醇、乳糖醇、异麦芽糖醇、木糖醇、 赤藓糖醇、山梨醇)、氨基酸、维生素(例如，维生素C)、锌、镁、麻 醉剂(例如，局部麻醉剂，如利多卡因)、表面活性剂、张力调节剂 (tonicity modifier)等。如本文所用，术语“药学上可接受的”是指适于与哺乳 动物(特别是人类)的组织接触的化合物或物质。
如本文所用，术语“包括”、“包含”意指包括开放式术语“包括”和封闭式 术语“由…组成”两者。如本文所用，术语“由…制成”旨在广泛地涉及“由…产 生”，特别是“主要由…产生”，并且通常意指“包含”、“包括”(表示可以一些 数量包括其他物质或材料)。其还可意指“由…组成”。
优选地，在储存期间，预填充式注射器中水性肉毒杆菌毒素制剂的pH 介于6.0至7.5之间、6.5至7.5之间、6.1至7.3之间、6.2至7.2之间、6.3 至7.1之间及6.5至7.0之间。在6.1至7.3范围内的pH是有利的，因为注 射这种中性或仅有稍微酸性的溶液远没有注射酸性溶液时那么疼痛。
如本文所用，术语“水性制剂”或“水性肉毒杆菌毒素制剂”并没有具体限 制，可指水悬浮液、水分散体、水乳液，并且优选为水溶液。
优选地，水性肉毒杆菌毒素制剂不含缓冲物质，如磷酸缓冲剂、磷酸- 柠檬酸缓冲剂、乳酸缓冲剂、乙酸盐缓冲剂等。如本文所用，术语“缓冲剂” 表示药学上可接受的赋型剂，其稳定药物制备物的pH。此外，水性肉毒杆 菌毒素制剂可不含氨基酸(例如，甲硫胺酸)和/或表面活性剂(例如，聚 山梨醇酯，诸如聚山梨醇酯80)和/或动物源性蛋白质(例如，人血清白蛋 白(HSA)或牛血清白蛋白(BSA))。
可用于本文的优选水性肉毒杆菌毒素制剂包含水、一定浓度诸如10至 150U/mL的肉毒杆菌毒素(例如，肉毒杆菌毒素的神经毒性组分，优选为 A型)、一定浓度诸如0.5％至1.5％w/v的盐(例如，氯化钠)、一定浓度 诸如0.1％至2％w/v的糖(例如，单糖或二糖，诸如葡萄糖、果糖、半乳糖、 海藻糖、蔗糖和麦芽糖)以及一定浓度诸如0.01％至4％w/v、0.1％至3％ w/v或0.1％至1％w/v的稳定蛋白质(例如，白蛋白)。
可用于本文的另一优选水性肉毒杆菌制剂基本上由水、肉毒杆菌毒素 (例如，A型肉毒杆菌毒素的神经毒性组分)、氯化钠、蔗糖和白蛋白 (例如，人血清白蛋白)组成。所提及组分的浓度可在下列范围中：10至 200U/mL或30至125U/mL(肉毒杆菌毒素)，0.5％至1.5％w/v或0.7％至 1.1％w/v(氯化钠)，0.1％至2％w/v或0.2％至1％w/v(蔗糖)，0.01％至 1％w/v、0.05％至0.5％w/v、0 1％至3％w/v或0.5％至1.5％w/v(HSA)。可 用于本文的又一优选肉毒杆菌毒素制剂为例如用生理盐水(0.9％氯化钠) 复溶的
Figure BDA0001325206850000121
溶液，其包括20至150U/mL的A型肉毒杆菌毒素的神经 毒性组分。
如本文所用，术语“基本上由…组成”旨在意指除所指出的物质之外的 其他物质仅以痕量包含于其中，例如用于配制水性肉毒杆菌毒素制剂的组 分中所包含的不可避免的杂质，以及作为纯化过程的结果，分离出的肉毒 杆菌毒素(例如，A型肉毒杆菌毒素的神经毒性组分)中包含的少量杂质 (例如，残留量非常低的缓冲剂、螯合剂等)。
根据本发明，未具体限制预填充式注射器的构造，通常包括流体接收 筒，在填充之后通过封盖装置(例如，通过在使用之前移除或用针头置换 “封盖”(或“端帽”)，或者在使用可移除针头或永久针头的注射器时的密封 工具，如针头套)将该流体接收筒可移除地封盖，以密封地封闭注射器的 远端，并且用其柱塞或与筒内壁流体密封接合的其他工具在近端处密封流 体接收筒。要使用预填充式注射器，需移除端帽、针头套或其他类型的封 盖装置，任选地附接一针头(若不是已经存在的)，然后在注射器筒中推 进柱塞尖端或活塞，以将注射器筒的内容物注入患者体内。
根据本发明的预填充式玻璃注射器优选包括：
(a)由玻璃制成的注射器筒包括近端和远端，以及在近端和远端之间 延伸并限定注射器筒内腔的大致圆柱形的壁，注射器筒具有在远 侧突出的尖端，流体通道延伸穿过远侧突出尖端并与注射器筒内 腔连通，其中所述大致圆柱形的壁具有内表面，该内表面任选地 涂覆有阻挡层，
(b)封盖装置，其具有出口接合部，出口接合部密封地接合并封闭注 射器的远开口出口端，其中出口接合部由弹性体材料制成，其表 面上任选地具有涂层，以及
(c)柱塞杆组件，其延伸进入注射器筒的近端，并包括柱塞止动件， 柱塞止动件与注射器筒内腔的圆柱形壁之间滑动流体密封接合， 其中柱塞止动件由弹性体材料制成，柱塞止动件的至少一部分上 任选地具有涂层，涂层在储存和/或注射期间接触水性肉毒杆菌毒 素制剂。
一般而言，主要容器封闭系统(包括组件，诸如注射器筒、密封装置 (例如，端帽或针头套)和柱塞)有可能与预填充式注射器中的药物制剂 互相作用。这可导致从接触水性肉毒杆菌毒素制剂的注射器材料释放可萃 取物/可浸出物。可萃取物/可浸出物有可能污染水性肉毒杆菌制剂并减弱肉 毒杆菌毒素的稳定性或活性。因此，一般对预填充式注射器的材料进行选 择，以最小化或限制可萃取物/可浸出物的量。
如本文所用，术语“可萃取物”和“可浸出物”是指可从容器或预填充式注 射器材料的组分释放的化学物质和/或在一般使用或储存条件下从注射器材 料迁移到水性肉毒杆菌毒素制剂中的化学物质。用于鉴定可萃取物/可浸出 物的方法是本领域已知的，并且基于建议的行业惯例和国际协调会议 (International Conference for Harmonisation,ICH)指南(参见FDA指南，用 于包装人用药品及生物制品的容器封闭系统(ContainerClosure Systems for Packaging Human Drugs and Biologies))，并且包括例如液相色谱/质谱分析 (LC/MS)、气相色谱/质谱分析(GC/MS)、电感耦合等离子体(ICP)和红外(IR)。
玻璃筒的内表面通常涂覆有润滑剂层(本文中也称为术语“阻挡层”或 “阻挡涂层”，并且可与这些术语互换使用)。润滑剂层应不仅提供高润滑度， 使柱塞能够容易地滑动通过套筒，还可与水性肉毒杆菌毒素制剂相容，并 保护水性肉毒杆菌毒素制剂的保存期限。在本发明的上下文中，润滑剂层 可以是无有机硅润滑剂层，也可以是有机硅润滑剂层。
同样，小瓶的玻璃器皿部分的内表面、卡普耳的玻璃柱的内表面以及 玻璃安瓿的内表面可任选地涂覆有阻挡层，特别是用无有机硅层或有机硅 层。因此，下文关于玻璃注射器的无有机硅润滑剂层和有机硅润滑剂层所 提供的所有说明都同样适用于玻璃小瓶、玻璃卡普耳和玻璃安瓿各自的无 有机硅层和有机硅层。
合适的无有机硅润滑层为例如含氟聚合物层(例如，含氟聚合物(氟 碳化合物)层，诸如乙烯-四氟乙烯(ETFE)层和全氟聚醚基(PFPE基)层 (例如，
Figure BDA0001325206850000141
))，以及氧化硅基玻璃PECVD(等离子体增强化学 气相沉积)涂层。
可如本领域中已知那样制备无有机硅润滑层，例如通过使用全氟聚醚 油喷洒玻璃注射器筒，以使润滑剂在注射器的内表面上形成薄层，接着将 内部腔体暴露在下游惰性气体(例如，氩气或氦气)等离子体下。等离子 体处理致使全氟聚醚交联，从而固定涂层，并降低其迁移出目标表面的趋 势，导致潜在地损害肉毒杆菌毒素药物稳定性/效力的颗粒减少。WO 2014/014641A1中描述了示例性的制备流程，其内容以引用的方式并入本 文。此外，可用于本文的特别合适的无有机硅阻挡涂层在本领域中已知为
Figure BDA0001325206850000142
涂层，其为通过等离子体处理交联的全氟聚醚涂层。
可通过选自但不限于基于硅油的方法(喷涂硅化法(spray-on siliconization)或烘烤硅化法(baked-on siliconization))和气相沉积法(例如， 等离子体增强化学气相沉积)的硅化方法制备可用于本文的合适的有机硅 润滑剂层。优选地，通过喷涂硅化法形成有机硅润滑剂层，或者更优选地， 通过烘烤硅化法形成有机硅润滑剂层。
在喷涂硅化法中，使用例如潜水喷嘴(diving nozzle)或静态喷嘴(staticnozzle)将硅油(例如，粘度为1000cSt的DOW
Figure BDA0001325206850000143
360)喷入到注 射器(即，注射器筒)中，以产生薄硅油层。虽然硅油是优异的润滑剂， 但过多的硅油可导致不想要的视觉可见和显微镜下才可见的硅油颗粒的形 成。特别是使用蛋白质基药物时，这些硅油颗粒可造成与蛋白质药物的不 良相互作用。例如，显微镜下才可见的硅油颗粒被认为会促进蛋白质聚集。 因此，由于烘烤硅化法会产生较少的显微镜下才可见及视觉可见的硅油颗 粒，其特别优选地可用于本文。这涉及将硅油作为乳液(例如，DOW
Figure BDA0001325206850000144
365硅化乳液)涂覆，然后在特定温度下烘烤玻璃表面上特定 时间。
未具体限制注射器筒的设计，其通常具有调整为容纳所需填充体积 (例如，0.5cm3、1.0cm3、1.5cm3或2.0cm3)的内径。通常，注射器筒具有 刻度标记，指示注射器中流体的体积。此外，注射器筒可包括法兰式接口。 法兰的设计可例如符合ISO11040。法兰式接口可进一步与任选地存在的柄 部相容。此外，就螺口注射器来说，注射器可配备例如聚碳酸酯的螺口型 接头。
注射器尖端通常与注射器筒整体地形成。形成的尖端具有轴向穿过尖 端延伸的整体通道，且与腔室连通，用于分配注射器筒的内容物。尖端可 具有基本上截头圆锥形状，其从注射器筒的远侧出口端朝向尖端的出口端 集中。或者，尖端的特征可在于是发散的(即从较小直径扩张至较大直 径)。此外，尖端通常相对于注射器主体位于中央(同心注射器尖端)， 但也可位于朝向主体边缘的偏移位置(偏心注射器尖端)。
在本发明的含义中，“封盖装置”泛指任何封闭和密封注射器的开口出 口端的工具。在本发明中，术语“开口出口端”是指与注射器筒内腔流体连通 的注射器的任何远侧开口端。封盖装置通常具有带有封闭端和开口端的通 道，其具有一定尺寸以用于接收，并有效地密封注射器的开口出口端以防 止泄漏。
就没有预安装针头的预填充式注射器来说，封盖装置是一般被称作“端 帽”的封盖工具。端帽与注射器的尖端形成流体密封，以有效地封闭注射器 筒并防止注射器筒的内容物渗漏。端帽一般可移除地联接至注射器尖端或 鲁尔套环(luer collar)。鲁尔套环围绕注射器筒的顶部(例如，注射器尖端)。 优选地，鲁尔套环具有内螺纹，并且端帽具有与所述鲁尔套环内螺纹互补 的外螺纹，以用于将端帽联接至注射器筒。鲁尔套环通常为单独模制的鲁 尔套环，其例如通过按扣或过盈配合直接安装于注射器筒的顶端。在使用 前，可移除尖端，然后可将针头套管(或针头/针头组件)牢固地联接至注 射器尖端。
若预填充式注射器包括从注射器尖端延伸的用于从所述注射器输送水 性肉毒杆菌毒素制剂的可移除或不可移除(永久)的套管(也称为“针头”或 “针头组件”)，则封盖装置可被称为“针头套”。所述针头套通常具有带有封 闭端和开口端的通道，其具有一定尺寸以用于接收，并与安装在注射器顶 端上的套管(针头)联接。通常，套管的(尖锐)端穿过针头套中通道的 封闭端，以密封套管的开口端。
封盖装置(例如，端帽或针头套)可为一体构件，并且通常由柔性和/ 或弹性聚合物材料(例如，弹性体)制成，封盖装置的至少一部分接触并 密封注射器的远侧开口(称为“出口接合部”)。或者，封盖装置可具有由刚 性塑料材料制成的外盖，所述外盖联接至由柔性和弹性聚合物材料(例如， 弹性体)制成的柔性和/或弹性内盖，其中内盖的至少一部份接触并密封注 射器的远侧开口(称为“出口接合部”)。
鉴于出口接合部在储存和/或使用期间接触水性肉毒杆菌毒素制剂的事 实，出口接合部优选由具有最小可能性产生不需要的可萃取物/可浸出物的 材料制成。为此，出口接合部可在其上具有涂层，以增加与水性肉毒杆菌 毒素制剂的相容性。
封盖装置(特别是出口接合部)的合适的柔性和/或弹性材料包括不干 扰水性肉毒杆菌毒素制剂并且能够长期储存的弹性体。特别地，在水性肉 毒杆菌毒素制剂的延期储存期间，密封装置的接触水性肉毒杆菌毒素制剂 的部分(即出口接合部)应具有低的可萃取物/可浸出物水平。如本文所用， 术语“弹性体”或“弹性体材料”主要是指交联的热固性橡胶聚合物，其比塑料 更容易变形，但获准用于医药级别的流体并且不容易出现浸出或气体迁移。
优选地，弹性体材料选自异戊二烯橡胶(IS)、丁二烯橡胶(聚丁二烯， BR)、丁基橡胶(异丁烯及异戊二烯的共聚物，IIR)、卤化丁基橡胶(例 如，氯丁基橡胶(CIIR)和溴丁基橡胶(BIIR))、苯乙烯-丁二烯橡胶(苯乙烯 及丁二烯的共聚物，SBR)等。优选地，弹性体材料是苯乙烯-丁二烯橡胶、 丁基橡胶、异戊二烯橡胶及卤化(例如，溴或氯)丁基橡胶的共混物、卤 化丁基橡胶，特别是溴丁基橡胶或氯丁基橡胶或它们的混合物。还可使用 惰性矿物来强化弹性体材料。另外，弹性体材料可被固化(例如，使用有 机过氧化物、酚醛树脂等)。
可任选地存在于弹性体材料上的合适涂层由不会不期望地干扰水性肉 毒杆菌毒素制剂并具有低的可萃取物/可浸出物水平的材料制成。这样的涂 层的优选例子是由含氟聚合物制成的涂层，即氟碳涂层。可用于本文的其 他合适涂层包括例如聚丙烯、聚乙烯、聚对二甲苯(例如，N型聚对二甲 苯、C型聚对二甲苯和HT型聚对二甲苯)和交联有机硅(例如，B2-涂层 (大协精工株式会社(Daikyo Seiko))或XSiTM(BD公司(Becton Dickinson)))。
氟聚合物涂层包括但不限于氟化乙烯-丙烯共聚物(例如，四氟乙烯- 六氟丙烯共聚物(FEP))、氟化乙烯-乙烯共聚物(例如，乙烯-四氟乙烯共 聚物(ETFE)，诸如
Figure BDA0001325206850000171
)、PVA(四氟乙烯(TFE)和全氟丙基乙烯醚 (PPVE)的共聚物)、四氟乙烯-全氟乙烯共聚物、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚 氟乙烯(PVF)、聚四氟乙烯(PTFE)及它们的混合物。优选地，该涂层由 ETFE制成，并且具体地讲为
Figure BDA0001325206850000172
涂层。
就本发明的卡普耳瓶而言，其远端由穿刺膜密封。穿刺膜可由薄橡胶 或有机硅、薄塑料/聚合物、膜(诸如，Mylar)、聚烯烃(诸如聚乙烯或聚 丙烯)、金属箔(诸如铝箔)等形成。膜的厚度可在约0.001mm和2.0mm 之间，通常在0.002mm和0.65mm之间。另外，膜可由弹性体材料制成， 并且任选地具有如上文结合预填充式玻璃注射器的封盖装置所述的涂层。
就本发明的小瓶而言，小瓶封闭系统(例如，盖)，特别是小瓶封闭 系统的与小瓶接触或可能与小瓶接触和/或密封小瓶的那些部分(例如，隔 膜)可由弹性体材料制成，具体地讲由热塑性弹性体材料制成，更具体地 讲由苯乙烯嵌段共聚物热塑性弹性体制成，或由如上文结合本发明的预填 充式玻璃注射器的封盖装置所述的弹性体材料制成。另一合适的材料是有 机硅材料。此外，所述材料可具有任选的涂层，具体地讲含氟聚合物涂层，如上文关于预填充式玻璃注射器的封盖装置所定义的。
根据本发明，预填充式注射器通常包括柱塞杆组件，该柱塞杆组件延 伸进入注射器筒的近端。柱塞杆组件可包括杆(也被称作推杆)，杆的尖 端具有柱塞止动件(也被称作“柱塞”)，该柱塞止动件与注射器筒内腔的圆 柱形壁之间滑动流体密封接合。柱塞形成近侧密封，以及允许液体肉毒杆 菌毒素制剂挤出的动态密封。在储存和/或施用期间，柱塞止动件与水性肉 毒杆菌毒素制剂接触。因此，柱塞止动件应与水性肉毒杆菌毒素制剂相容，并且不会损害其长期稳定性。具体地讲，柱塞止动件应优选地被设计成在 长时间储存的情况下使得可萃取物/可浸出物的量最小化。
在本发明中，柱塞止动件优选地由弹性体材料制成，所述柱塞止动件 的至少一部分上任选地具有涂层，该涂层在储存和/或使用期间接触水性肉 毒杆菌毒素制剂。可用于本文的合适的柱塞止动件弹性体材料包括但不限 定于异戊二烯橡胶(IS)、丁二烯橡胶(聚丁二烯，BR)、丁基橡胶(异丁 烯和异戊二烯的共聚物，IIR)、卤化丁基橡胶(例如，氯丁基橡胶(CIIR)和 溴丁基橡胶(BIIR))、苯乙烯-丁二烯橡胶(苯乙烯和丁二烯的共聚物， SBR)及它们的混合物。优选地，柱塞止动件材料是丁基橡胶或卤化丁基 橡胶或它们的混合物，更优选地是溴丁基橡胶或氯丁基橡胶，最优选地是 丁基橡胶。还可使用惰性矿物来强化弹性体材料。另外，弹性体材料可被 固化(例如，使用有机过氧化物、酚醛树脂等)。
优选地，柱塞止动件包括充当阻挡膜的涂层。通常将涂层施加于至少 密封表面，包括在储存和/或使用期间柱塞止动件的面向注射器筒内腔并接 触水性肉毒杆菌毒素制剂的表面部分。涂层起到使柱塞和液体肉毒杆菌毒 素制剂之间的相互作用最小化并提供良好的润滑性的作用。
柱塞止动件的合适涂层一般由不会不期望地干扰水性肉毒杆菌毒素制 剂并具有低的可萃取物/可浸出物水平的材料制成。这样的涂层包括但不限 于聚丙烯、聚乙烯、聚对二甲苯(例如，N型聚对二甲苯、C型聚对二甲苯 和HT型聚对二甲苯)、交联有机硅，以及优选地含氟聚合物涂层。合适的 交联有机硅涂层的例子包括B2-涂层(大协精工株式会社(Daikyo Seiko)) 或XSiTM(BD公司(Becton Dickinson))。
氟聚合物涂层包括但不限于氟化乙烯-丙烯共聚物(例如，四氟乙烯- 六氟丙烯共聚物(FEP))、氟化乙烯-乙烯共聚物(例如，乙烯-四氟乙烯共 聚物(ETFE)，诸如
Figure BDA0001325206850000181
)、PVA(四氟乙烯(TFE)和全氟丙基乙烯醚 (PPVE)的共聚物)、四氟乙烯-全氟乙烯共聚物、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚 氟乙烯(PVF)、聚四氟乙烯(PTFE)及它们的混合物。优选地，该涂层由 ETFE制成，并且具体地讲为
Figure BDA0001325206850000182
涂层。
柱塞止动件的设计没有特别限制，可为嵌套式或袋装式止动件。此外， 与杆接合的界面可具有螺纹，以允许在灭菌之后安装杆。或者，与杆接合 的界面可使用按扣式设计来设计。杆如柱塞止动件通常被设计成能够经受 灭菌但是不会另外以任何具体方式限制。通常，杆由塑料材料制成，诸如 乙烯醋酸乙烯酯(EVA)共聚物或聚丙烯。
本发明的卡普耳瓶的橡胶止动件可由如上文结合玻璃注射器的柱塞止 动件所述的相同弹性体材料制成。另外，卡普耳瓶的橡胶止动件可具有如 上文针对柱塞止动件上的涂层所定义的相同的任选涂层。此外，涂层可位 于在储存和/或使用期间与水性肉毒杆菌毒素制剂接触的橡胶止动件的至少 一部分上。
本发明的预填充式注射器符合关于可萃取物的行业标准，诸如由根据 TheJapanese Pharmacopoeia,No.61，Test Methods for Plastic Containers (2001)(日本药典No.61，“塑料容器的试验方法”，2001年)的发泡测试、 pH测试、高锰酸钾还原物质测试、UV光谱测试和蒸发残留物测试所定义 的。此外，预填充式注射器和灭菌前后的相应组分均符合The Japanese Pharmacopoeia,14thEdition,No.59,Test for Rubber Closurefor Aqueous Infusions(“日本药典”第14版，No.59，“橡胶塞的含水灌注试验”)的标准。
在另一方面，本发明涉及套装，其包括根据本发明的预填充式玻璃容 器(例如，注射器、小瓶、卡普耳瓶或安瓿)以及任选地所述预填充式玻 璃容器的使用说明书。
在另外的方面，本发明涉及用于治疗的根据本发明的预填充式玻璃注 射器。具体地讲，根据本发明的预填充式玻璃容器(例如，注射器、小瓶、 卡普耳瓶或安瓿)可用于治疗由在患者中的肌肉或外分泌腺的胆碱能神经 支配过度活跃所造成的、或与之相关的疾病或病症。
在本发明的上下文中，如果容器不是注射器(例如，小瓶、卡普耳瓶 或安瓿)，这些“非注射器类型”容器的内容物(即，水性肉毒杆菌毒素制剂) 通常使用合适的注射装置(例如，注射器)以与如本文关于预填充式玻璃 注射器所述的相同方式注射到所需的目标部位。如本领域技术人员已知的 那样，将卡普耳瓶插入到卡普耳注射装置中。小瓶和安瓿的内容物通常无 菌地装填至注射器中，然后使用合适的注射装置(例如，注射器)以与如 本文关于预填充式玻璃注射器所述的相同方式注射到目标部位。
如本文所用，术语“胆碱能神经支配过度活跃”涉及突触，其特征在于 异常高量的乙酰胆碱释放到突触间隙中。“异常高”涉及相对于参考活性(例 如)最多至25％、最多至50％或更高的增加，所述参考活性可通过(例如) 将该释放与相同类型但不处于过度活跃状态的突触处的释放进行比较获得， 其中肌肉肌张力障碍可指示过度活跃的状态。“最多至25％”是指例如约1％ 至约25％。进行所需测量的方法是本领域已知的。
在本发明中，由肌肉的胆碱能神经支配过度活跃所造成的、或与之相 关的疾病或病症包括但不限于：肌张力障碍(例如，眼睑痉挛、痉挛性斜 颈、肢体肌张力障碍和任务特异性肌张力障碍(诸如书写痉挛))、痉挛 (例如，中风后痉挛、脑瘫引起的痉挛)、伸展过度、运动障碍(例如， 迟发性运动障碍)、局灶性痉挛(例如，半面痉挛)、(青少年)脑瘫(例 如，痉挛型脑瘫、运动障碍型脑瘫或共济失调性脑瘫)、斜视、疼痛(例 如，神经性疼痛)、创面愈合、颤动、抽搐和偏头痛。
本发明的预填充式肉毒杆菌毒素容器(例如，注射器、小瓶、卡普耳 瓶或安瓿)尤其可用于治疗肌肉的肌张力障碍。示例性肌张力障碍包括但 不限于选自以下类型的肌张力障碍：(1)颅面肌张力障碍，包括眼睑痉挛和 开口型或闭口型的口下颌肌张力障碍，(2)颈肌张力障碍，包括颈项前屈、 颈后倾、颈侧倾和斜颈，(3)咽肌张力障碍，(4)喉肌张力障碍，包括痉挛性 发声障碍，(5)肢体肌张力障碍，包括臂肌张力障碍诸如任务特异性肌张力障碍(例如，书写痉挛)、腿肌张力障碍、轴向肌张力障碍、节段性肌张 力障碍，和(6)其他肌张力障碍。
在本发明的上下文中待治疗的“过度活跃的外分泌腺”没有具体限制， 并且涵盖具有极度活跃性的任何外分泌腺。因此，设想本发明可应用于涉 及任何在如下文献中提到的腺体的治疗：Sobotta,Johannes,Atlas der Anatomie desMenschen.22.Auflage.Sobotta、Johannes，《人体解剖图册》， 第22版，卷1和卷2，Urban&Fischer出版社，2005年)，该文献以引用 的方式并入本文。优选地，过度活跃的腺体是自主神经系统的外分泌腺。 优选地将肉毒杆菌毒素组合物注射到过度活跃的外分泌腺中或附近。
在本发明中，过度活跃的外分泌腺可选自汗腺、泪腺、唾液腺和粘膜 腺。或者，过度活跃的腺体也可为选自以下类型的疾病或病症或可与其相 关：弗莱氏综合征、鳄鱼泪综合征、腋窝多汗症、手掌多汗症、足底多汗 症、头颈部多汗症、身体多汗症、鼻漏，或者患有中风、帕金森病或肌萎 缩性脊髓侧索硬化症患者的相对多涎。具体地讲，由胆碱能神经支配过度 活跃所造成的、或与之相关的疾病或病症可包括流口水(多涎、流涎)和 过度出汗(多汗症)。
施用不限于任何具体的施用方案、模式、形式、剂量和间隔。如本领 域技术人员所知，肉毒杆菌毒素的施用量或剂量取决于应用模式，疾病类 型，患者的体重、年龄、性别和健康状况以及选择用于注射的目标组织。 肉毒杆菌毒素制剂通常局部施用，例如，通过皮下或肌内注射至目标组织 (例如肌肉、皮肤、外分泌腺)中或其附近。
此外，不同的肌肉，取决于它们的大小，通常需要不同的剂量。合适 的剂量可为肉毒杆菌毒素的自10U至2000U、优选地自50U至500U、更优 选地自100U至350U的范围内。对于外分泌腺的治疗，剂量通常为10U至 500U、优选地20U至200U、更优选地30U至100U的范围内。这样的总量 可以在治疗的同一天或随后的一天施用。例如，在第一个治疗环节期间，可施用剂量的第一部分。在一个或多个治疗环节期间，可施用总剂量的剩 余部分。此外，应用频率没有具体限制，并且合适的施用间隔可为3个月 或以下(例如4周至8周)或3个月以上。
在另一方面，本发明涉及本发明的预填充式玻璃容器(例如，注射器、 小瓶、卡普耳瓶或安瓿)用于美容应用中的用途，诸如用于治疗面部不对 称以及皮肤的皱纹和细纹(例如，面部细纹和面部皱纹)，诸如上面部皱 纹、颈阔肌带、眉间皱眉线、鼻唇沟皱褶、下巴皱褶、木偶纹、颊侧接合 缘(buccal commissure)、口周皱纹、鱼尾纹和下颌线。优选地，本发明的预 填充式肉毒杆菌毒素容器(例如，注射器、小瓶、卡普耳瓶或安瓿)用于 注射到眉间皱眉线、水平额头线、鱼尾纹、口周褶皱、颏裂、双下巴和/或 颈阔肌带中。
美容应用中所施用的肉毒杆菌毒素的量通常在1U至5U、5U至10U、 10U至20U或20U至50U的范围内。这样的总量可以在治疗的同一天或在 随后的一天施用。例如，在第一个治疗环节期间，可施用剂量的第一部分。 该第一部分优选为次优部分，即，不完全去除皱纹或皮肤细纹的部分。在 一个或多个治疗环节期间，可施用总剂量的剩余部分。
在另一方面，本发明涉及治疗由患者的肌肉或外分泌腺的胆碱能神经 支配过度活跃所造成的、或与之相关的疾病或病症的方法，该方法包括用 根据本发明第一方面的预填充式玻璃容器(例如注射器、小瓶、卡普耳瓶 或安瓿)向患者的肌肉或外分泌腺局部施用有效量的肉毒杆菌毒素。
如本文所用，术语“有效量”是指足以实现有益或期望的治疗、美容或 麻醉结果的肉毒杆菌毒素的量。在本发明的上下文中，在本发明的含义内 的术语“局部施用”优选地是指皮下注射或肌内注射至目标组织(例如肌肉、 皮肤、外分泌腺)中或其附近。如本文所用，术语“患者”整体涉及患有由患 者的肌肉或外分泌腺的胆碱能神经支配过度活跃所造成的、或与之相关的 疾病或病症的人，或涉及需要美容或麻醉治疗的人。如本文所用，“患者”可 与“受试者”或“个体”互换使用。
施用不限于任何具体的施用方案、模式、形式、剂量和间隔。如本文 所用，术语“至肌肉或外分泌腺”是指肉毒杆菌毒素可被施用至一个或多个肌 肉或外分泌腺中或其附近。通常，肉毒杆菌毒素通过局部肌内注射施用。 对于有关施用(例如方案、模式、形式、剂量和间隔)以及待治疗的疾病 或病症的更多细节，与上文针对用于美容和治疗性应用的预填充式玻璃容 器(例如，预填充式肉毒杆菌毒素注射器)所述的那些说明相同的说明同 样适用。
在另一个方面，本发明涉及用于皮肤的美容治疗方法，诸如治疗皮肤 皱纹和面部不对称，该方法包括用根据本发明第一方面的预填充式玻璃注 射器通过皮内、真皮下或皮下注射向患者局部施用有效量的肉毒杆菌毒素。
这另一方面与上述本发明的其他方面密切相关，因此，除非另有说明， 否则上文关于这些其他方面给出的所有说明、定义和解释同样适用。
现在将通过以下非限制性实施例进一步说明本发明。
实施例
以下实施例证明了在根据本发明的不同预填充式注射器系统(以下称 为“构造”)中的水性肉毒杆菌毒素制剂的优越的长期稳定性。
针对不同的注射器构造获得的结果令人惊讶地表明，与本领域的预期 和普遍观念相反，储存在预填充式注射器系统中的水性肉毒杆菌毒素制剂 在标准冰箱温度(2℃至8℃)下在长时间段(例如高达18个月)内稳定， 甚至当在25℃的升高的温度下储存约9个月时仍然稳定。此外，测量的稳 定性数据的外推表明预填充式肉毒杆菌毒素注射器允许提供2℃至8℃下约 24个月甚至更长的保存期限。
总体而言，获得的结果表明，肉毒杆菌毒素可通过预填充式注射器方 便地使用。这对于管理各种各样的肉毒杆菌毒素治疗的治疗适应症和美容 适应症是重要的贡献，因为与常规的冻干的肉毒杆菌毒素产品相比，肉毒 杆菌毒素预填充式注射器对临床医生和患者来说使用更安全和更方便，并 且提供灵活性和优异的保存期限。
材料和方法
通过将1.0mg人白蛋白、4.7mg蔗糖和A型肉毒杆菌毒素在0.9％盐水 中溶解达到50U/mL的浓度来制备用于以下实施例的液态肉毒杆菌毒素制 剂。
然后将肉毒杆菌毒素溶液装填至预组装有螺口型封闭件的玻璃注射器 筒中，该封闭件包括螺口型接头和端盖，当装配时，端盖接触远侧注射器 尖端的开口以便密封注射器筒。为了封闭近侧开口，将柱塞止动件插入注 射器筒的近端部分。然后将所得预填充式注射器在约5℃、25℃和30℃的 温度下储存。
首先确定肉毒杆菌毒素溶液的稳定性，然后在一个月、三个月、六个 月和九个月的储存时间之后，测量剩余的毒素效力、pH值和显微镜下才可 见的颗粒水平。
使用偏侧隔测定确定效力。使用保持在含有4mL培养基的器官浴中的 小鼠神经肌肉制备物进行该测定。将肌肉连接到测力传感器并且通过膈神 经进行电刺激，导致等长收缩力，如果不添加毒素，则等长收缩力保持恒 定超过180分钟。将毒素引入器官浴后，神经刺激肌肉的收缩幅度逐渐下 降。随着时间的推移监视隔膜的收缩幅度。作为读出，确定达到初始收缩 力的一半的时间，并且将其称为麻痹时间。麻痹时间与添加到制备物中的 活性毒素的量成比例。
使用pH计(Lab 870，SCHOTT仪器有限公司(Schott Instruments)， 根据美国药典标准化测试方法USP<791>(其概述了大量药物产品的pH测 量方法)测量pH。
使用微流成像进行颗粒测量。微流成像测量使用配备有硅烷涂覆的高 分辨率100μm流动池的DPA-5200颗粒分析仪系统(美国加州圣克拉拉的 ProteinSimple公司(ProteinSimple,Santa Clara,CA,USA))进行。样品在不 经稀释的情况下分析。MFI查看系统软件(MFI View System Software, MVSS)版本2-R2-6.1.20.1915用于执行测量，而MFI查看分析套件(MFI View Analysis Suite,MVAS)软件版本1.3.0.1007用于分析样品。
检查按照注射器筒、端帽和/或柱塞止动件而彼此不同的四种不同的预 填充式注射器系统(或“注射器构造”)并且汇总于表1中。
表1.研究的注射器构造A、B、G和H
Figure BDA0001325206850000241
1＝格雷斯海姆集团(Gerresheimer)
2＝BD公司(Becton,Dickinson and Company)
3＝使用
Figure BDA0001325206850000242
365、聚二甲基硅氧烷NF乳液
4＝TELC(防篡改螺口封闭件)
5＝PRTC(塑料刚性端盖)
6＝SCF(无菌、洁净并且随时可装填)
7＝BSCF(袋装无菌、洁净并且随时可装填；使用袋装(BSCF)止动件)
结果
构造A、B、G和H的稳定性测量的结果示于下表2中。
表2.效力方面的稳定性
Figure BDA0001325206850000251
*＝初始绝对毒素活性单位数在51U至56U的范围内。
上述稳定性数据连同外推至24个月的储存时间以图表形式示于图1 (2℃至8℃下的稳定性)、图2(25℃下的稳定性)和图3(30℃下的稳 定性)中。如从表2和图1至图3可以看出，对于温度条件2℃至8℃(高 达18个月)、25℃(高达12个月)和30℃(高达6个月)，生物活性的 最大测量损失分别地仅为12％、20％和20％。外推法表明，对于所有构造 A、B、G和H，在24个月的储存时间后，在2℃至8℃时生物活性的损失 小于5％，对于构造B，在25℃时生物活性的损失小于10％。
此外，pH测量显示，在高达18个月的阶段内，pH值保持非常稳定。 没有观察到朝向更高值或更低值的趋势，并且所有测量的pH值均保持在初 始pH的±0.5内(参见表3)。
表3.pH方面的稳定性
Figure BDA0001325206850000252
Figure BDA0001325206850000261
*n.d.＝未确定
此外，通过微流成像进行的粒度测量显示颗粒计数没有显著增加(参 见表4)。
表4.显微镜下才可见的颗粒计数方面的稳定性
Figure BDA0001325206850000262
如从表4可以看出，颗粒计数很好地保持在1000/mL以下，大多数情 况下甚至低于200/mL。同样，借助于谐振质量测量方法(使用 ARCHIMEDES颗粒测量系统(ARCHIMEDESparticle methodology system)； 美国加州圣巴巴拉的Affinity Biosensors公司(Affinity Biosensors,Santa Barbara,CA,USA))和纳米颗粒跟踪分析(使用NanoSightLM20系统；英 国埃姆斯伯里的NanoSight公司(NanoSight LM20 system；NanoSight,Amesbury,UK))进行的颗粒测量显示没有相关颗粒计数。
总而言之，上述结果表明，预填充式注射器中的液态肉毒杆菌毒素制 剂在2℃至8℃的温度下并且甚至在环境温度(例如25℃至30℃)下都能 长时间稳定。鉴于肉毒杆菌毒素固有地不稳定(特别是在低毒素浓度下) 的事实，这一发现是出人意料的。具体地讲，已知肉毒杆菌毒素在碱性pH 下具有高度不耐热性和高度不稳定性。因此，鉴于肉毒杆菌毒素的不稳定 性质，水溶液中的肉毒杆菌毒素当储存在预填充式注射器中时高度稳定的 这一发现非常令人惊讶。
因此，根据本发明的肉毒杆菌毒素预填充式注射器相比于其他递送肉 毒杆菌毒素的方式提供了显著的优点，包括提高便利性且易于处理、减少 用药错误、提高剂量精确度、尽可能减小污染风险、改善无菌保证以及提 高给药安全性。

Claims (22)

1.一种包含水性肉毒杆菌毒素制剂的预填充式玻璃注射器，所述预填充式玻璃注射器包括：
(a)由玻璃制成的注射器筒，其包括近端和远端，以及在所述近端和所述远端之间延伸并限定注射器筒内腔的大致圆柱形的壁，所述注射器筒具有在远侧突出的尖端，流体通道延伸穿过所述在远侧突出的尖端并与所述注射器筒内腔连通，其中所述大致圆柱形的壁具有内表面，所述内表面涂覆有阻挡层，所述阻挡层为有机硅层，
(b)封盖装置，所述封盖装置具有出口接合部，所述出口接合部密封地接合并封闭所述注射器的远侧开口出口端，其中所述出口接合部由弹性体材料制成，其中所述出口接合部分的所述弹性体材料选自卤化丁基橡胶、苯乙烯-丁二烯橡胶以及异戊二烯橡胶与卤化丁基橡胶的混合物，以及
(c)柱塞杆组件，所述柱塞杆组件延伸进入所述注射器筒的所述近端，并包括柱塞止动件，所述柱塞止动件与所述注射器筒内腔的所述圆柱形的壁之间滑动流体密封接合，其中所述柱塞止动件由弹性体材料制成，所述弹性体材料是卤化丁基橡胶，其中在所述柱塞止动件的至少一部分上具有涂层，所述柱塞止动件的至少一部分上的涂层在储存和/或注射期间接触所述水性肉毒杆菌毒素制剂，并且其中所述柱塞止动件的至少一部分上的涂层是交联有机硅涂层或含氟聚合物涂层，
其中所述水性肉毒杆菌毒素制剂不含聚山梨醇酯，并且
其中当在所述预填充式玻璃注射器在5℃下储存12个月或在25℃下储存12个月后，所述肉毒杆菌毒素的活性相对于初始活性降低不超过25％。
2.根据权利要求1所述的预填充式玻璃注射器，其中在2℃至30℃下储存6个月至24个月期间，等于或大于10μm的在显微镜下才可见的颗粒的数量低于1000/mL。
3.根据权利要求1所述的预填充式玻璃注射器，其中当所述预填充式玻璃注射器在5℃或25℃下储存6个月至12个月后，所述水性肉毒杆菌毒素制剂的pH值相对于其初始pH值升高或降低不超过10％，或者其中在储存期间所述水性肉毒杆菌毒素制剂的pH维持在6.0至7.5的范围内，或者上述两种情况。
4.根据权利要求2所述的预填充式玻璃注射器，其中当所述预填充式玻璃注射器在5℃或25℃下储存6个月至12个月后，所述水性肉毒杆菌毒素制剂的pH值相对于其初始pH值升高或降低不超过10％，或者其中在储存期间所述水性肉毒杆菌毒素制剂的pH维持在6.0至7.5的范围内，或者上述两种情况。
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的预填充式玻璃注射器，其中所述出口接合部具有涂层。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的预填充式玻璃注射器，其中所述肉毒杆菌毒素以10U/mL至1000U/mL的浓度存在于所述水性肉毒杆菌毒素制剂中。
7.根据权利要求5所述的预填充式玻璃注射器，其中所述肉毒杆菌毒素以10U/mL至1000U/mL的浓度存在于所述水性肉毒杆菌毒素制剂中。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的预填充式玻璃注射器，其中在所述预填充式玻璃注射器中的所述水性肉毒杆菌毒素制剂不含有缓冲剂。
9.根据权利要求5所述的预填充式玻璃注射器，其中在所述预填充式玻璃注射器中的所述水性肉毒杆菌毒素制剂不含有缓冲剂。
10.根据权利要求6所述的预填充式玻璃注射器，其中在所述预填充式玻璃注射器中的所述水性肉毒杆菌毒素制剂不含有缓冲剂。
11.根据权利要求7所述的预填充式玻璃注射器，其中在所述预填充式玻璃注射器中的所述水性肉毒杆菌毒素制剂不含有缓冲剂。
12.根据权利要求5所述的预填充式玻璃注射器，其中在所述出口接合部上的所述涂层为交联有机硅涂层或含氟聚合物涂层。
13.根据权利要求7所述的预填充式玻璃注射器，其中在所述出口接合部上的所述涂层为交联有机硅涂层或含氟聚合物涂层。
14.根据权利要求9所述的预填充式玻璃注射器，其中在所述出口接合部上的所述涂层为交联有机硅涂层或含氟聚合物涂层。
15.根据权利要求11所述的预填充式玻璃注射器，其中在所述出口接合部上的所述涂层为交联有机硅涂层或含氟聚合物涂层。
16.一种套装，包括根据权利要求1至15中任一项所述的预填充式玻璃注射器，并且包括所述预填充式玻璃注射器的使用说明书。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的预填充式玻璃注射器在制备产品中的用途，所述产品用于治疗由患者的肌肉或外分泌腺的胆碱能神经支配过度活跃所造成的、或与之相关的疾病或病症。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述疾病或病症选自肌张力障碍、痉挛、伸展过度、运动障碍、斜视、颤动、抽搐、偏头痛、流涎和多汗。
19.根据权利要求17所述的用途，其中所述疾病或病症是局灶性痉挛。
20.根据权利要求1至15中任一项所述的预填充式玻璃注射器在制备美容产品中的用途，所述产品用于治疗皮肤皱纹和面部不对称。
21.根据权利要求1至15中任一项所述的预填充式玻璃注射器在制备产品中的用途，所述产品用于治疗由患者的肌肉或外分泌腺的胆碱能神经支配过度活跃所造成的、或与之相关的疾病或病症，其中所述产品通过注射向所述患者的肌肉或外分泌腺局部施用有效量的肉毒杆菌毒素。
22.根据权利要求1至15中任一项所述的预填充式玻璃注射器在制备美容产品中的用途，所述产品用于治疗皮肤皱纹和面部不对称，其中所述产品通过皮内、真皮下或皮下注射向患者局部施用有效量的肉毒杆菌毒素。
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