CN115607771A - 注射器和注射器的制备方法 - Google Patents

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Abstract

注射器(18)具有包含其中配备药物物质的内部(228)的纵向主体(28)、连接至主体(228)的一个纵向端的针头和包埋针头的刚性针头护罩(38)。刚性针头护罩(38)基本上是水蒸气气密性的。本发明的注射器(18)能够防止针头堵塞，且由此适当地提供药物，特别是通过皮下、肌内或眼部注射来适当地提供药物。

Description

注射器和注射器的制备方法
本申请是中国专利申请201580058611.4的分案申请，原申请的申请日是2015年10月30日，名称是“注射器和注射器的制备方法”。
技术领域
本发明涉及根据独立权利要求1的前序部分的注射器，且更具体地涉及一种制备相应注射器的方法。这类注射器可以用于给患者提供并应用药物物质，该注射器具有内部中备有药物物质的纵向主体、连接至该主体的一个纵向端的针头和封装该针头的弹性针帽。
背景技术
许多药物产品以液体形式施用于患者，其中注射所述产品通常是最有效和最优选的。特别是对于皮下、肌内、皮内或玻璃体内注射，药物物质通常被提供在预装注射器中，其中已经显示置入式针头的预装注射器对于处理和使用来说是相对方便的。在这样的注射器中，药物物质以准备应用的溶解形式提供在注射器的内部。照此，使用者接收即用型注射器，而不需要将药物溶液填充到注射器中或者手动将针头组装到注射器主体上。因此，可以使应用中的损伤或不当处理的发生减少到最低限度。
通常，置入式针头的预装注射器由注射器主体、置入式针头和刚性针头护罩(RNS)组成。RNS是针的封闭物，旨在防止意外的刺入损伤、药物物质的渗漏和污染物的进入。通常，RNS具有邻近并结合针头的内部弹性体部分和可由热固性塑料材料等制成的外部实心部分。
为了制备这种置入式针头预装注射器，注射器典型地被预先灭菌，使得其在填充药物物质之前就是备用填充的。灭菌过程通常使用环氧乙烷气体或其它灭菌方式进行。环氧乙烷灭菌需要刚性针头护罩的气体渗透性，以便对针头表面灭菌。因此，刚性针头护罩通常对包括水蒸气在内的其它气体具有显著的气体通透性。在预灭菌之后，药物物质被提供到注射器主体的内部，并且注射器主体的近侧开口被弹性柱塞封闭。
在如上所述的置入式针头(SIN)预装注射器(PFS)中，一些药物物质倾向于特别地在针头内或针头附近堵塞，使得药物物质不能再被适当地推入整个注射器。在药物物质是生物药物物质的情况下，例如其包含相当高浓度的蛋白质时，由蛋白质形成的聚集物或沉淀物可引起堵塞。这种堵塞是不期望的，因为它可以阻止患者接受全剂量的药物物质或药物。因此，防止针头堵塞对于允许在SIN-PFS中提供生物药物物质是至关重要的。
因此，需要一种系统，其允许、例如置入式针头预装注射器针头的堵塞减少到最低限度或将其消除，从而允许通过预装注射器适当地提供药物，且特别是具有或不具有蛋白质的生物药物。
发明详述
根据本发明，作为通过独立权利要求1的特征限定的注射器以及由独立权利要求14的特征限定的方法来满足这种需求。优选的实施方案是从属权利要求的主题。
特别地，在一个实施方案中，本发明是一种注射器，其具有配备其中备有典型地为液体的药物物质的内部的纵向主体、连接至主体的一个纵向端部的针头和封装针头的刚性针头护罩。因此，所述针是水蒸气气密的。
本文所用的术语“刚性针头护罩”或RNS可以涉及覆盖针头的封闭物。它可防止意外的针刺损伤，并用作防止药物产品溶液渗漏和微生物或其它污染物进入的封闭物。
本文所用的术语“水蒸气气密”可以指无或相对低的水蒸气渗透性。在这种情况下，相对低的渗透性可以指在5摄氏度(℃)和60％相对湿度(rh)或更低的条件下每平方米和每天
Figure BDA0003906842650000021
的水蒸气的渗透性为1.2克和25℃和60％rh或更低条件下的
Figure BDA0003906842650000022
水蒸气的渗透性和在40℃和75％rh以下为
Figure BDA0003906842650000023
水蒸气的渗透性。符合这些条件的材料或组件在本上下文中可以是水蒸气气密性的。
注射器主体可以由具有在刚性和可用性方面适合特性的任何惰性材料制成。例如，它可以由玻璃制成或包含玻璃。在另一个实例中，其可由塑料制成或包含塑料。
在制造、储存、运输和使用期间，置入式针头预装注射器暴露于不同的环境条件下，包括升高的温度，较低的相对湿度和降低的大气压力。具体而言，注射器主体内部与环境之间的大气压差和水蒸气压差可导致药物进入针头并通过经通常公知的刚性针头护罩进行水蒸气转移而蒸发。因此，针头中的药物或溶液可以通过干燥等固化。
根据本发明，可以通过刚性针头护罩的改进来解决或防止预装注射器中的针头堵塞的问题。在本文上下文中，术语“堵塞”可以指针头堵塞，其是针头阻止或实质上降低药物从注射器喷出的堵塞。
如通过以下实施例的方式更详细地解释的，这种刚性针头护罩允许实质性减少，乃至消除针头堵塞的发生。因此，根据本发明的预装注射器允许适当施用药物，特别是通过皮下、肌内、眼部、皮内或玻璃体内注射。
优选地，与针头相邻的刚性针头护罩的针头相邻部分的针具有低浸出能力，特别是低锌(Zn)浸出能力。关于注射器中的针头堵塞，除了刚性针头护罩的水蒸气渗透性的相关性之外，针头中的药物溶液也可以通过与来自刚性针头护罩的材料的可浸出材料的相互作用而固化。更具体地，可以从常规地是弹性体部分的针头的邻近的刚性针头护罩的部分浸出的锌离子可以与药物物质或其成分例如蛋白质发生相互作用。这种可浸出或锌离子诱导的相互作用可以导致药物物质的粘度的相当强烈的增加，其可以诱导或产生针头中的堵塞。
因此，配备使用一种材料的刚性针头护罩的针头相邻的部分，所述材料被设计成基本上不浸出或具有低浸出能力，特别是与锌相关的材料，可以防止这种粘度增加。在本文上下文中，术语“低浸出能力”或“低锌浸出能力”可以指浸出到药物物质的粘度不受或基本上不受影响的程度材料或部件。更具体地，如果材料在25℃下在1mL的20mM组氨酸-HCl、100mM精氨酸-HCl、30mM L-甲硫氨酸、0.02％聚山梨醇酯80、pH 6.0±0.5水溶液中温育1天后，每天和针头相邻部分具有5μg锌离子最大释放值，则材料可以具有如此低的锌浸出能力。由此，将刚性针头护罩的针头相邻部分切成4个相等尺寸的片。
因此，具有降低的水蒸气渗透性的这种水蒸气气密的刚性针头护罩也具有减少的浸出，特别是锌离子的浸出。因此，优选的改进的刚性针头护罩具有降低水蒸气渗透性和材料或成分、特别是锌离子的浸出减少的组合特性。
优选地，刚性针头护罩包含水蒸气气密外套。这种气密性外套可以被布置为刚性针头护罩的外壳。它允许适配普通的注射器，以实现根据本发明的具有降低的针头堵塞倾向的注射器。特别地，这允许基本上根据已知的系统有效地制备注射器，并且分别将外套作为蒸气阻隔层。
在一个优选的实施方案中，所述外套包含可以选自有机蜡的蜡。将蜡加入针帽可以有效地为刚性针头护罩提供水蒸气屏障。它还允许适应常规制备的注射器，以便在防止针头堵塞方面提供提高的特性。除蜡以外的材料类似地可能适用于常规制备的注射器。
在另一个优选的实施方案中，所述外套还或可替代地包含填充有水性流体的水蒸气气密袋。例如，所述袋可以由铝制成。水性流体可以特别地是水或水样溶液。在袋的内部，可以配备适合的基质，例如棉球，以便收集或保持水溶液。给注射器配备填充带是有效地给刚性针头护罩提供水蒸气屏障的替代方式，并且它还允许适应常规制备的注射器，以便在防止针堵塞方面提供更好的特性。
作为所述外套的可替代选择，刚性针头护罩优选地包含与由水蒸气密封材料制成的针头相邻的针相邻部分。这种刚性的针头护罩允许有效的一步提供针头的水蒸气屏障。
因此，水蒸气气密性材料优选是基于乙烯丙烯二烯亚甲基的热塑性弹性体。这种材料能够提供气密屏障，其一方面不是足以允许明显的针头堵塞的透水性的，另一方面是透气性的，足以仍然允许针头的常规灭菌，例如通过环氧乙烷气体灭菌。它还允许有效地制造或制备注射器。
或者，水蒸气气密性材料优选是不含2-巯基苯并噻唑的苯乙烯-丁二烯橡胶化合物。这种材料还能够提供气密屏障，其一方面不是足以允许明显的针头堵塞的透水性的，另一方面是透气的，仍然足以允许对针头的常规灭菌，例如由环氧乙烷气体灭菌。此外，其允许有效地制造或制备注射器。
优选地，主体的内部通过柱塞在与针头相反的一侧密封。柱塞可以由弹性材料或弹性塑料材料制成或包含弹性材料或弹性塑料材料，例如氟树脂层压的丁基橡胶。这种柱塞允许安全地密封主体的内部。此外，可以容易地将其推入针体的近端开口，从而能够有效地制备注射器。此外，可以通过活化杆进一步推动针头的方向，以便药物物质从针头出来。此外，丁基橡胶柱塞不会显著地浸出锌，这可能是额外有益的。
优选地，针头与注射器主体整合为一体。这种注射器也被称为置入式针头注射器。它们可以被相对有效地制造。此外，它们可以相对容易地处置，例如，以自动注射的方式，因为在应用前不需要安装针头。
优选地，所述药物物质是生物药物物质。术语“生物药物物质”可以指液体形式的任何生物治疗制剂。许多生物药物物质包含相对大的分子并且具有相对高的堵塞趋势，使得提供气密屏障和/或降低浸出的能力、特别是锌浸出到相应注射器的刚性针头护罩上是特别有用的。
因此，生物药物物质优选包含蛋白质。该蛋白质可以是例如单克隆抗体等。在生物药物物质中，这类物质可能具有甚至更高的堵塞趋势，使得再次提供蒸气气密屏障和/或降低浸出的能力、特别是锌浸出到相应注射器的针头上可能是特别有用的。
因此，所述物质优选包含浓度在约50mg/ml至约250mg/ml或至约300mg/ml范围内的蛋白质。在本文中，缩写“mg”是指毫克，缩写“ml”是指毫升。在具有包含这类范围内的蛋白质的生物药物物质的注射器中，阻塞易于且经常发生，其中已经证实，本发明的水蒸气气密性刚性针头护罩特别有效地防止这类阻塞。
本发明的另一方面涉及一种制备注射器的方法，所述注射器具有带有内部的纵向主体和连接至所述主体的一个纵向端的针头。该方法包含下列步骤：在注射器的主体内部填充药物物质；通过将柱塞推动穿过主体与针头相反的纵向端上配备的开口来密封注射器主体的内部；并用水蒸气气密性刚性针头护罩包埋所述针头。这种方法能够有效地制备具有上述效果和益处的注射器。
优选地，包埋具有刚性针头护罩的针头包含用水蒸气气密性外套覆盖针帽。这类外套可以是蜡或如上所述填充有液体的袋。
本公开还包含以下注射器的实施方案：
实施方案1是一种注射器，其具有内部配备药物物质的纵向主体、连接至主体的一个纵向端的针和包埋针头的刚性针头护罩，其中与针相邻的刚性针头护罩的针头相邻部分具有低浸出能力，例如低锌浸出能力。如上所述，与注射器中的针头堵塞相关，除了刚性针头护罩的水蒸气渗透性的相关性之外，针头中的药物溶液也可以通过与来自刚性针头护罩的可浸出材料的相互作用而固化。更具体地，可以从与针头相邻的刚性针头护罩的部分(通常为弹性体部分)浸出的材料或成分例如锌离子可以与药物物质或其成分例如蛋白质发生相互作用。这种锌离子或可浸出材料诱导的相互作用可导致药物物质粘度的相当强烈的增加，这可诱导针头堵塞。因此，给刚性针头护罩的相邻部分配备浸出材料、特别是浸出锌的材料以达到没有显著程度或具有低浸出或浸锌能力可以防止这类粘度增加，而与刚性针头护罩是否为水蒸气气密性的无关。在本文的上下文中，术语“低浸出能力”或“低锌浸出能力”可以是指浸出材料或成分的材料或部分例如锌达到药物物质的粘度不受或基本上不受影响的程度。更具体地，如果材料在25℃下在1mL的20mM组氨酸-HCl、100mM精氨酸-HCl、30mM L-甲硫氨酸、0.02％聚山梨醇酯80、pH 6.0±0.5水溶液中温育1天后，每天和针头相邻部分具有5μg锌离子具有的最大释放，则材料可以具有这样的低锌浸出能力。因此，将刚性针头护罩的针相邻部分切成4个相等尺寸的片。
实施方案2是实施方案1的注射器，其中刚性针头护罩是水蒸气气密性的。上文结合本发明及其优选实施方案解释了由水蒸气气密性刚性针头护罩以及以下注射器的优选实施例提供的效果和优点。
实施方案3是根据实施方案1或2的注射器，其中所述刚性针头护罩包含水蒸气气密性外套。
实施方案4是根据实施方案3的注射器，其中所述外套包含蜡，特别是有机蜡。
实施方案5是根据实施方案3或4的注射器，其中所述外套包含填充有水性流体的水蒸气气密性袋。
实施方案6是根据实施方案1或2的注射器，其中所述刚性针头护罩包含与所述针头相邻的针头相邻部分，其由水蒸气气密性材料制成。
实施方案7是根据实施方案6的注射器，其中所述水蒸气密封材料是基于乙烯丙烯二烯基亚甲基的热塑性弹性体。
实施方案8是根据实施方案6的注射器，其中所述水蒸气气密性材料是不含2-巯基苯并噻唑的苯乙烯-丁二烯橡胶化合物。
实施方案9是根据前述实施方案1至8任一项的注射器，其中所述主体的内部通过柱塞在与针头相反的一侧密封。
实施方案10是根据上述实施方案1至9任一项的注射器，其中针头与主体整合为一体。
实施方案11是根据上述实施方案1至10任一项的注射器，其中所述药物物质是生物药物物质。
实施方案12是根据实施方案11的注射器，其中所述生物药物物质包含蛋白质。
实施方案13是根据实施方案12的注射器，其中所述物质包含浓度在约50mg/ml至约250mg/ml范围内的蛋白质。
实施方案14是根据实施方案12或13的注射器，其中所述蛋白质是单克隆抗体。
上文举出的本发明的各个方面和其它方面从下文所述实施方案显而易见，并且参考下文所述的实施方案进行解释。
附图简述
下文通过示例性实施方案并参照附图更详细地描述根据本发明的注射器和方法，其中：
图1示出了根据本发明的针头的第一个实施方案的视图，其具有带有水蒸气气密性弹性体针头相邻部分的刚性针头护罩；
图2示出了根据本发明的针头的第二个实施方案的视图，所述针头具有带蜡外套的刚性针头护罩；
图3示出了根据本发明的针头的第三个实施方案的视图，所述针头具有刚性针头护罩，其具有填充水溶液的作为外套的袋；和
图4示出了表示根据本发明的注射器的多个实例的粘度对温育温度和时间关系的图示。
实施方案的描述
在下面的描述中，为了方便起见，使用某些术语，但并不意图限制本发明。“右”、“左”、“上”、“下”、“在...下”和“在...上”是指图中的方向。术语包含明确举出的术语以及它们的衍生词和含义相似的术语。此外，空间上的相关术语，例如“下面”，“在...下面”、“下部”、“在...上面”、“上部”、“近端”、“远端”等可以用于描述如图中所示例的一个要素或特征与另一个要素或特征的关系。这些空间相关术语旨在涵盖除了图中所示的位置和取向之外装置在使用或操作中的不同位置和取向。例如，如果图中的装置被翻转，则被描述为“下方”或“在...下方”的其它要素或特征的元件将在另一个要素或特征“上”或“在其之上”。因此，示例性术语“下面”可以涵盖上方和下方的位置和取向。该装置可以以其它方式定向(旋转90度或以其它方向旋转)，并且本文所用的空间相对描述符被相应地解释。同样地，沿着和围绕各种轴线的运动的描述包括各种专门的装置位置和取向。
为了避免图中和各个方面和示例性实施方案的描述的重复，应当理解，许多特征对于许多方面和实施方案是共同的。从描述或图中省略一个方面并不意味着在包含该方面的实施方案中缺少该方面。相反，为了清楚起见可能省略了该方面，并且避免了冗长的描述。在本文的上下文中，以下内容适用于本说明书的其余部分：如果为了阐明附图，图中包含在说明书的直接相关部分中未解释的附图标记，则参考前面或后面的描述部分。此外，出于清楚的原因，如果在图的一部分中具有附图标记，或者没有部件的所有特征，则参考同一附图的其它部分。两个或更多个图中的相同数字表示相同或相似的元件。
图1示出了作为根据本发明的注射器的第一个实施方案的置入式针头(SIN)预装注射器(PFS)1。SIN-PFS1具有纵向中空玻璃体2，在其一端上沿其纵向轴线6通过颈部5穿过针头。在与颈部5相反的纵向端处，主体2具有开口。开口的边界被具体化为指状凸缘21。
主体2的内部22通过丁基橡胶柱塞4沿着与针头相反的轴线6的方向分隔。柱塞4密封主体2的内部22。在内部22中，液体生物药物物质被排列成包含浓度在50mg/ml至250mg/ml之间的蛋白质。
SIN-PFS1的针头由包含作为针头相邻部分的弹性体针盖31和热固性帽32的刚性针头护罩3保护。刚性针头护罩3从针尖延伸到颈部5。
针盖31由基于乙烯丙烯二烯亚甲基热塑性弹性体制成，或由不含2-巯基苯并噻唑的苯乙烯-丁二烯橡胶化合物制成。它直接包埋SIN-PFS 1的针头。
刚性针头护罩3的帽32相当坚固并且耐机械应力。它包埋针帽31，其中其具有沿远端方向加宽的多个轴向狭缝。通过帽32的狭缝，针盖31可接近。特别地，通过帽32的狭缝，针头可以以常见的方式灭菌，例如，通过环氧乙烷气体灭菌等。因此，针帽31的材料在适当的灭菌方面是可渗透的，并且在本发明的意义上同时水蒸气气密。此外，针帽31的材料具有低锌浸出能力。
在图2中，作为本发明的注射器的第二个实施方案，示出了另一个置入式针头预装注射器18。SIN-PFS 18具有主体28、颈部58、柱塞48、针头和纵向轴线68，它们同样地具体化为图1所示的SIN-PFS 1的相同部分。特别地，主体28包含具有指状凸缘218的相同开口和在柱塞48和填充有液体生物药物物质的针头之间的相同内部228。
SIN-PFS 18还具有保护SIN-PFS 18的针头的刚性针头护罩38。刚性针头护罩38包含作为针头相邻部分的弹性体针盖318、热固性帽328和外套338。针盖318由常规材料制成，例如聚异戊二烯。它直接包埋SIN-PFS18的针头。
帽328同样地具体化为图1的SIN-PFS 1的刚性针头护罩3的帽32。它被布置在帽328、颈部58和主体28的一部分上的由有机蜡制成的外套338覆盖。因此，刚性针头护罩38从针尖延伸至主体28。
为了制备SIN-PFS 18，可以以预先布置的方式获得。即，SIN-PFS18的主体28的内部228填充有生物药物，并通过将柱塞48推过主体228的开口而被密封，且针头被传统的针盖318和针帽328包埋。然后，可以将得到的SIN-PFS 18针刺入液体有机蜡直到主体228的部分。短时间后，从液体蜡中取出SIN-PFS 18，并且粘附在SIN-PFS18上的层在冷却和由此固化后构成外套338。
图3示出了作为根据本发明的注射器的第三个实施方案的另一个置入式针预装注射器19。SIN-PFS19具有主体29、颈部59、柱塞49、针头和纵向轴线69，它们同样地具体化为图1所示的SIN-PFS 1的相同部分。特别地，主体29包含具有指状凸缘219的同一开口以及在柱塞49和填充有液体生物药物物质的针之间的相同内部229。
SIN-PFS 19还具有保护SIN-PFS19的针头的刚性针头护罩39。刚性针头护罩39包含作为针头相邻部分的弹性体针头护罩319、热固性帽329和作为外套的袋339。针盖319由常规材料制成，例如聚异戊二烯。它直接包埋SIN-PFS19的针头。帽329同样被具体化为图1的SIN-PFS1的刚性针头护罩3的帽32。
上文举出的SIN-PFS的所有部分被包装在袋339中。由此，所有这些部分都被袋339密封。在袋内设置水溶液，其通过袋339的入口349填充。因此，刚性针头护罩39和水溶液的袋339完全包埋SIN-PFS 19的其它部分。
为了制备SIN-PFS19，可以以如上结合图2的SIN-PFS18的制备所述的预先布置的方式获得。然后，可以用袋339包裹得到的SIN-PFS 19，并且可以通过入口349将水溶液提供到袋339的内部。为了获得或收集水溶液，可以使用例如棉球这样的基质提供在袋339内。由此，袋339与水溶液一起形成外套。
在下文中，定义、评价和彼此比较根据本发明的注射器的一些实施例。因此，实施例1是作为参考的现有技术的注射器。参考注射器是具有刚性针头护罩的置入式针头预装玻璃注射器，其具有由聚异戊二烯弹性体(制剂4800，Stelmi)制成的内芯和外部热固性盖。使用具有目标可提取体积为0.959mL的托盘填充器(Inova V122)给参考注射器的内部填充作为生物药物物质的浓缩托珠单抗(得自F.Hoffmann La Roche AG，INN或由其提供)制剂填充浓缩的托珠单抗(可由F.Hoffmann La Roche AG，INN制造)制剂。
为了获得浓缩的托珠单抗制剂，使用正切流动过滤方法与具有30kD分子量截止值的半透膜将初始托珠单抗制剂(180mg/ml托昔珠单抗、20mM L-组氨酸-HCl、30mM L-甲硫氨酸、100mM L-精氨酸-HCL、0.02％聚山梨醇酯80，pH6.0)浓缩至189mg/mL托珠单抗的托珠单抗浓度。将浓缩的托珠单抗溶液通过0.22μm聚偏二氟乙烯(PVDF)过滤膜无菌过滤。
实施例2是具有刚性针头护罩的置入式针头预装玻璃注射器，所述刚性针头护罩具有由聚异戊二烯弹性体(制剂4800，Stelmi)制成的内芯和外部热固性盖。如上所述使用具有0.959mL的目标可提取体积的托盘填充器(Inova V122)给注射器的内部填充相同浓缩的托珠单抗制剂。将注射器共同包装在充满水溶液的作为水蒸气气密性外套的水蒸气气密性铝袋中。
铝箔袋由12μm可印刷聚酯、20μm白色聚乙烯、9μm铝箔和65μm CleanPeelTM可剥离聚乙烯密封剂层(240×240mm)的粘合层制成，其中WVTR小于0.01g/(m2×天)(38℃/90％rh)。将PFS与吸附5mL纯水的5×5cm棉织物一起放入铝箔袋中，随后热封(170-200℃)铝袋。
实施例3是具有刚性针头护罩的置入式针头预装玻璃注射器，所述刚性针头护罩具有由基于乙烯丙烯二烯基亚甲基(EPDM)热塑性弹性体(制剂8550，Stelmi)制成的作为气密针头相邻部分的内芯和外部热固性盖。如上所述使用具有0.959mL的目标可提取体积的托盘填充器(Inova V122)用相同浓缩的托珠单抗制剂填充注射器的内部。
实施例4是具有刚性针头护罩的置入式针头预装玻璃注射器，所述刚性针头护罩具有由不含2-巯基苯并噻唑(MBT)的苯乙烯-丁二烯橡胶化合物(制剂FM30，Datwyler)制成的作为气密针头相邻部分的内芯和外部热固性盖。如上所述使用具有0.959mL的目标可提取体积的托盘填充器(Inova V122)用相同浓缩的托珠单抗制剂填充注射器的内部。
实施例5是具有刚性针头护罩的置入式针头预装玻璃注射器，其具有由聚异戊二烯(制剂4800，Stelmi)制成的内芯和外部热固性盖。如上所述使用具有0.959mL的目标可提取体积的托盘填充器(Inova V122)用相同浓缩的托珠单抗制剂填充注射器的内部。在填充药物产品溶液之后，刚性针头护罩的热固性盖涂覆有例如蜡这样的水蒸气气密性材料。
将预装注射器的所有上述实施例在40℃/25％rh下储存长达1个月。
将刚性针头护罩(RNS)内橡胶材料或相应RNS变体的针头相邻部分切成四片，且与1mL托珠单抗溶液(180mg/mL、20mM L-组氨酸-HCL、30mM L-甲硫氨酸、100mM L-精氨酸-HCl、0.02％聚山梨醇酯80，pH6.0)分别在5℃、25℃和40℃的密封玻璃小瓶中温育。在4周、8周和13周温育后，分析样品的动态粘度。
如图4所示，在40℃和4周温育以及25℃和8周温育具有来自Stelmi的RNS橡胶制剂8550后，托珠单抗制剂的粘度显著增加，且样品溶液转化成半固体凝胶状材料。来自Stelmi橡胶制剂8550和来自Datwyler的FM30的制成的橡胶片不显示托珠单抗制剂的粘度增加，并且如同无RNS橡胶片(DP w/o RNS)的托珠单抗样品起作用。
下表概括了一个月的针头堵塞数据。参考例1表示堵塞率设定为100％。实施例2表明，适当的包装可以在40℃/25％rh下储存一个月后完全防止针堵塞。实施例3表明，与实施例1相比，具有较小水蒸气透过率和改善的材料相容性的可替代RNS变体会显著降低针头堵塞。与实施例1相比，实施例4不降低堵塞率，不过，与托昔珠单抗(INN)制剂的相容性在RNS温育研究中得到证实。预期实施例5将显示与实施例2类似的结果。
Figure BDA0003906842650000131
表：在40℃ 25％rH下储存1个月后的针头阻塞率(样品大小为59PFS)
示例本发明的方面和实施方案的描述和附图不应被视为限定-限定受保护发明的权利要求。换句话说，虽然已经在附图和前面的描述中详细地示例和描述了本发明，但是这类示例和描述被认为是说明性的或示例性的，而不是限制性的。在不脱离本说明书和权利要求书的精神和范围的情况下，可以进行各种机械、组成、结构、电和操作改变。在一些情况下，为了不使本发明变得难以理解，众所周知的路线、结构和技术未被详细地示出。因此，应当理解，在如下权利要求的范围和精神内，本领域普通技术人员可进行改变和变型。特别地，本发明涵盖具有来自上述和下文描述的不同实施方案的特征的任意组合的另外的实施方案。
本公开还涵盖了附图各自所示的所有进一步的特征，不过，在上述或以下描述中可能没有描述它们。此外，附图和本说明书中描述的实施方案的单一替代方案以及其特征的单独替代特征可以从本发明的主题或公开的主题中被放弃。本公开包含由权利要求或示例性实施方案中限定的特征组成的主题以及包含所述特征的主题。
此外，在权利要求中，词语“包含”不排除其它要素或步骤，并且不定冠词“一个(a)”或“一个(an)”不排除多个。单个单元或步骤可以实现权利要求中所述的几个特征的功能。在相互不同的从属权利要求中记载某些措施的唯一事实并不表示这些措施的组合不能有利地使用。关于属性或值的术语“基本上”、“约”、“近似”等特别地还分别精确地定义了属性或精确地定义了该值。在给定的数值或范围的上下文中，术语“约”是指例如在给定值或范围的20％以内、10％以内、10％以内、5％以内或2％以内的值或范围。描述为偶合或连接的部件可以以电或机械的方式直接偶联，或者它们可以经由一个或多个中间部件间接偶联。权利要求中的任何附图标记不应被解释为限制范围。

Claims (13)

1.置入式针头的预装注射器系统，其包含：
其中配备药物物质的内部的纵向主体；
通过主体的颈部置入主体的一个纵向端的针头；和
包埋所述针头的刚性针头护罩，其中所述的刚性针头护罩包括外套，所述外套包含填充有水性流体的水蒸气气密袋。
2.权利要求1的注射器系统，其中所述袋由铝制成。
3.权利要求1的注射器系统，其进一步包括经配备用于保存所述水性流体的基质。
4.权利要求1的注射器系统，其中与针头相邻的刚性针头护罩的针相邻部分具有低浸出能力。
5.权利要求4的注射器系统，其中所述低浸出能力是低锌浸出能力。
6.权利要求5的注射器系统，其中在25℃下在1mL的20mM组氨酸-HCl、100mM精氨酸-HCl、30mM L-甲硫氨酸、0.02％聚山梨醇酯80、pH 6.0±0.5水溶液中温育1天后，所述刚性针头护罩的针相邻部分每天最多释放5μg锌离子。
7.权利要求1的注射器系统，其中所述主体的内部在与所述针头相反的一侧被柱塞密封。
8.权利要求1的注射器系统，其中所述针头与所述主体是整合一体的。
9.权利要求1的注射器系统，其中所述药物物质是生物药物物质。
10.权利要求9的注射器系统，其中所述生物药物物质包含蛋白质。
11.权利要求10的注射器系统，其中所述生物药物物质包含浓度在约50mg/ml至约250mg/ml范围内的蛋白质。
12.权利要求1的注射器系统，其中所述刚性针头护罩包括耐机械应力的帽。
13.权利要求12的注射器系统，还包含弹性体针盖，其中所述帽包埋所述弹性体针盖，并包括多个可透过气体灭菌的轴向狭缝。
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