JP6798993B2 - ボツリヌス毒素プレフィルド容器 - Google Patents
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Description
本発明は、水性ボツリヌス毒素製剤を含む、プレフィルドガラスシリンジなどのプレフィルドガラス容器に関する。プレフィルド容器中の水性ボツリヌス毒素製剤は、長期間にわたって低温から周囲温度までにおいて安定している。更には、本発明は、ボツリヌス毒素プレフィルド容器を含むキット、及びそのボツリヌス毒素プレフィルド容器の治療用途及び化粧用途における使用に関する。
医薬製品の安定性は、十分に長い時間にわたって安全かつ有効に使用するために最も重要である。残念なことに、多くの医薬製品の性能（安全性、信頼性、及び有効性）は、時間とともに低下する。薬物の劣化原因としては、化学分解（例えば、加水分解、酸化、還元及びラセミ化）、微生物汚染、及び他の機構（例えば、沈殿）が挙げられる。
タンパク質活性成分は、変化しやすい特性を有し、本質的に不安定であることが多い。これによって、タンパク質含有医薬組成物の製造、再構成及び／保存中の生物活性の損失に至る。タンパク質において観察されるこれらの問題は、化学的な不安定性（これによって結合形成又は切断（例えば、加水分解、酸化、ラセミ化、β−脱離及びジスルフィド交換）が引き起こされる）、及び／又は共有結合−破壊による変形のないタンパク質の２次以上の構造の物理的不安定性（例えば、変性、表面への吸収、及び非共有性自己凝縮）によるものである。
分解反応は、一般的に水溶液中で最も早く、固体投与形態で最も遅いため、タンパク質活性成分は、凍結乾燥（すなわち、フリーズドライ）製品として処方されることが多い。しかしながら、凍結乾燥製品は、一般的に、使用前に医薬的に許容可能な液体（例えば、食塩水）で再構成しなければならない。そのため、凍結乾燥された医薬製品は、他の投与形態よりも利便性が低いと見なされている。更には、凍結乾燥製品は、通常、製造する上で高価かつ時間がかかるものである。更には、再構成プロセス中に起こり得る管理の誤りによって、不正確な投与又は無菌性に関する問題が引き起こされる。これらの不利な点は、プレフィルドシリンジを使用することで克服され得る。そのため、プレフィルドシリンジは、薬物送達装置として人気が高まっている。
しかしながら、タンパク質が活性物質として使用される際、タンパク質の安定性が制限されることによって、しばしば製剤科学者がプレフィルドシリンジの形式を使用するのが不可能になる。これは、非常に薄いボツリヌス毒素（ボツリヌス神経毒素、ＢｏＮＴ）の水溶液に特に当てはまる。かかるＢｏＮＴ溶液は、広範囲の衰弱性神経筋疾患（例えば、頸部ジストニア、眼瞼痙攣、痙縮、及び多汗症）の治療、及び美容医療（例えば、顔の皺の治療）において使用される。ボツリヌス毒素には７つの同種血清型（Ａ〜Ｇ）があり、これらは異なるクロストリジウム菌種、特にボツリヌス菌から製造され、神経毒素性ポリペプチド及び他の（非毒性）クロストリジウムタンパク質（すなわち、異なる赤血球凝集素、及び非毒性の非赤血球凝集タンパク質）からなる複合体の形態である。神経毒性ポリペプチドは、約１５０ｋＤａの分子量を有し、選択的なタンパク質分解切断によって活性化され、ジスルフィド結合及び非共有性相互作用によって結合する重鎖（ＨＣ：転位ドメイン及びレセプター結合ドメインを含む）及び軽鎖（ＬＣ：触媒ドメイン）からなる活性を有する２つの鎖形態が得られる。
ボツリヌス毒素は、本質的に不安定であり、特に、アルカリ性のｐＨにおいて非常に不安定であり、熱によって変化しやすいことで知られている。加えて、単離した毒素複合体を、ミリグラム単位から注射用の溶液で使用される（ナノグラム／ミリリットル範囲）より低い毒素濃度まで希釈するのは、このような多量の希釈を行う際に、比活性が迅速に損失するため非常に困難であることが知られている。
したがって、ボツリヌス毒素の市販製剤は、真空乾燥又は凍結乾燥材料としてもたらされることが多い。例としては、例えば、Ｂｏｔｏｘ（登録商標）（ｏｎａｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎＡ；Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．）及びＤｙｓｐｏｒｔ（登録商標）（ａｂｏｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎＡ；Ｉｐｓｅｎ Ｌｔｄ．）が挙げられ、両方ともに、Ａ型ボツリヌス菌毒素複合体を含有する。別の例としては、Ｘｅｏｍｉｎ（登録商標）（ｉｎｃｏｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎ；Ｍｅｒｚ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧａＡ）があり、これは血清型Ａの純粋な神経毒素成分（すなわち、約１５０ｋＤａの分子量の神経毒素ポリペプチド）を含有し、ボツリヌス菌毒素複合体（すなわち、異なる赤血球凝集素、及び非毒性の非赤血球凝集タンパク質）によるいかなる他のタンパク質をも含まない。
しかしながら、凍結乾燥した毒性製剤には、使用前に再構成を行う必要性があり、それに伴う無菌性に関する問題などの多くの欠点がある。更には、再構成した毒性溶液は、全ての患者及び指示が同じ用量を必要するわけではないため、臨床診療において全量が使用されないことが多い。再構成した毒性溶液の未使用量は、低温で保管され得るが、短期間においてのみである。例えば、使用前に生理食塩水で希釈した後、Ｂｏｔｏｘ（登録商標）及びＤｙｓｐｏｒｔ（登録商標）は、それぞれ６時間及び４時以内に使用することが推奨されている。同様に、Ｘｅｏｍｉｎ（登録商標）の添付文書には、２４時間を超える保管後、再構成したＸｅｏｍｉｎ（登録商標）溶液は、２４時間を超えて使用されるべきではなく、廃棄すべきであると明示されている。
毒素安定性を上昇するために、当該技術分野では、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）などの安定化タンパク質が加えられることが多い。他の安定化ストラテジーには、例えば、界面活性剤、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、二糖類、ポリオールなどの非タンパク性安定化剤の使用が含まれる。更には、国際公開第００／１５２４５号には、高濃縮Ｂ型ボツリヌス毒素（約２５００Ｕ／ｍＬ）の液体製剤は、５℃でガラスバイアル中で保管した際、３０ヶ月まで安定していることが開示されている。しかしながら、安定性を延長するには、製剤のｐＨを緩衝化させて５〜６の酸性ｐＨまで低下させる必要があり、これは注射の際に痛みの原因となる。他の既知のアプローチには、様々な非タンパク質性賦形剤を添加することに依拠して毒素安定性を上昇させるものがあるが、しかしながら、これらはヒトが使用するのに好適ではないか、又は望ましくない（例えば、国際公開第０１／５８４７２号、同第２００６／００５９１０号、及び同第２００７／０４１６６４号を参照のこと）。
したがって、長期間にわたって安定性があり、十分な貯蔵寿命をもたらすだけでなく、使用するのに便利かつ簡単であり、投薬過誤を減少させ、汚染の危険性を最小にする、注射可能なボツリヌス毒素の提示は得られていない。
上記に鑑みて、本発明の目的は、貯蔵寿命が長く、使用が便利で安全かつ簡単である、ボツリヌス毒素を投与するための医薬剤形を提供することである。
上記の目的は、容器中のボツリヌス毒素液体製剤が長期間安定性に優れているという特徴を有する、ボツリヌス毒素プレフィルド容器（例えば、シリンジ、バイアル、カープル、又はアンプル）を提供することで解決する。
第１の態様では、本発明は、水性ボツリヌス毒素製剤を含む、プレフィルドガラス容器（例えば、シリンジ、バイアル、カープル、又はアンプル）を提供し、ここで、毒素活性は、プレフィルド容器（例えば、シリンジ、バイアル、カープル、又はアンプル）を（ａ）５℃で１２ヶ月、（ｂ）２５℃で１２カ月、又は（ｃ）３０℃で６ヶ月保管した際、初期の毒素活性と比較して、２５％を超えて、好ましくは２０％を超えて低下しない。
プレフィルド容器（例えば、シリンジ、バイアル、カープル、又はアンプル）中の水性ボツリヌス毒素製剤の安定性は、１０μｍ以上である準可視的（subvisible）粒子の個数においても優れており、２〜３０℃（例えば、５℃、２５℃、又は３０℃）で６〜２４ヶ月間（例えば、６、９、１２、１５、１８又は２４ヶ月間）の保管中、概して１０００／ｍＬ未満である。更には、水性ボツリヌス毒素製剤は、２〜３０℃（例えば、５℃、２５℃、又は３０℃）で６〜２４ヶ月間（例えば、６、９、１２、１５、１８又は２４ヶ月間）、プレフィルド容器（例えば、シリンジ、バイアル、カープル、又はアンプル）の保管中、初期のｐＨ値と比較して、概して１０％を超えて上昇又は減少しないｐＨ値によって表される通り、優れたｐＨ安定性を示す。
別の態様では、本発明は、本発明の第１の態様によるプレフィルドガラス容器（例えば、シリンジ、バイアル、カープル、又はアンプル）、及び、任意で、このプレフィルドガラス容器の使用説明書を含むキットを提供する。
更なる態様では、本発明は、本発明の第１の態様による、治療に使用するためのプレフィルドガラス容器（例えば、シリンジ、バイアル、カープル、又はアンプル）を提供する。例えば、プレフィルドガラス容器（例えば、シリンジ、バイアル、カープル、又はアンプル）は、限定はされないが、ジストニア、痙縮、パラトニア、ジスキネジア、巣状攣縮、斜視、振戦、チック、偏頭痛、流涎症及び多汗症などの、患者の筋肉又は外分泌腺の機能亢進コリン作動性神経支配を原因とする、又は関連付けられる病気又は病状を治療するのに使用され得る。
更に別の態様では、本発明は、本発明の第１の態様による、例えば、眉間皺線、目じりの小皺、顔面上部の皺及び広頸筋の横縞のような、皮膚の皺及び顔面非対称の治療などの美容処置に使用するためのプレフィルドガラス容器（例えば、シリンジ、バイアル、カープル、又はアンプル）の使用に関する。
更なる態様では、本発明は、患者の筋肉又は外分泌腺の機能亢進コリン作動性神経支配を原因とする、又は関連付けられる病気又は病状を治療する方法を提供し、この方法は、本発明の第１の態様によるプレフィルド容器（例えば、シリンジ、バイアル、カープル、又はアンプル）を使用して、患者の筋肉又は外分泌腺に有効量のボツリヌス毒素を局所的に投与することを含む。
更なる態様では、本発明は、皮膚の皺及び顔面非対称の治療などの皮膚の美容的な治療方法に関し、この方法は、本発明の第１の態様によるプレフィルドガラス容器（例えば、シリンジ、バイアル、カープル、又はアンプル）を使用する、皮内、真皮内又は皮下注射によって、患者に有効量のボツリヌス毒素を局所的に投与することを含む。
本発明の更なる実施形態は、添付の特許請求の範囲に明示される。本発明は、以下の発明の詳細な説明、実施例及び添付図面を参照することでより完全に理解され得る。
本発明は、ガラス容器（例えば、シリンジ、バイアル、カープル又はアンプルの形態）中のボツリヌス毒素液体製剤は、低温（例えば、２〜８℃）、及び更には周囲温度（例えば、２０〜３０℃（特に２５℃））における長期間にわたる保管後に安定している驚くべき発見に基づいている。したがって、本発明のボツリヌス毒素プレフィルド容器は、貯蔵寿命の延長を有利に示している。
更には、長期安定性が高いことで、低温流通体系の中断に対する耐性がもたらされ、高温気候の国を含む全ての気候帯において承認手続き及び／又は商品化が促進され得る。更には、本発明のプレフィルドガラス容器、特にシリンジ形式は、他の投与形態と比較して、使用の簡易性及び利便性、投薬過誤の危険性の減少、投与の高精度、汚染の危険性を低下、滅菌保証の向上、及び／又は投与における高い安全性などのいくつかの付加的な利点を提示する。
本明細書で使用されるとき、「プレフィルド容器」とは、封止され得るか又は封止され、液体製剤を収容、保管、及び／又は移送するために使用され得る、部分的又は完全に囲まれた空間を有する任意の装置を指す。本発明の意義の範囲内において、「プレフィルド容器」は、好ましくは、ガラスから作製される、又は部分的若しくは主にガラスから作製される閉鎖（封止）された容器であり、例えば、（ｉ）シリンジ、（ｉｉ）バイアル、（ｉｉｉ）カープル、又は（ｉｖ）アンプルの形態の容器が挙げられる。
プレフィルドシリンジ及びカープルは、内容物（例えば水性製剤）の漏れを防ぐために封止された２つの開口部を有する。プレフィルドシリンジの場合、本明細書中、以下で詳しく説明される通り、プランジャストッパで近位端が封止されており、遠位端はキャッピング装置で封止されている。ガラスカープルの場合、一般的には、製剤で滅菌充填されたガラスシリンダーであり、典型的には、近位端はゴムストッパで封止されている。このゴムストッパは、カープルシリンジのパンチの圧力によって、シリンダー中にピストンとして押圧され得る。遠位端は、典型的には穿刺膜によって封止されている。穿刺膜は、注射によって穿孔される。
本発明の意味の範囲内において、「バイアル」は容器であり、通常は首部を有する管状の形態又は瓶のような形状を有し、製剤を収容、保管、及び／又は移送するのに好適である。異なるバイアルクロージャ系によって、単一の開口部を封止することができる。例えば、バイアルは、スクリューキャップ（スクリューバイアル）、コーク、プラスチック又はゴムのストッパ（リップバイアル及びクリンプバイアル）、及びフリップトップ又はスナップキャップなどの他のクロージャ系で閉鎖され得る。本発明内において、「バイアル」とは、好ましくはバイアルクロージャ系で封止される開口部を有するガラス容器を意味する。
以下で、本発明をより詳細に記載する。用語「プレフィルドシリンジ」、「プレフィルドガラスシリンジ」、「シリンジ」又は「ガラスシリンジ」は、本発明の詳細な説明において使用されるが、（ガラス）容器の特定の実施形態として、（ガラス）シリンジが限定されるという意味ではないことが指摘される。実際に、本明細書において、「プレフィルドシリンジ」、「プレフィルドガラスシリンジ」、「シリンジ」、「ガラスシリンジ」などへの任意の言及は、特に指定のない限り、「容器」又は「ガラス容器」への言及、及び開示として認識されるべきであり、又は、「バイアル」又は「ガラスバイアル」、「カープル」又は「ガラスカープル」、若しくは「アンプル」又は「ガラスアンプル」も含むか又は開示する。
第１の態様では、本発明は、水性製剤中にボツリヌス毒素を含むプレフィルドガラスシリンジに関し、ここで、毒素活性は、（ａ）標準的な冷蔵庫温度（すなわち、２〜８℃（５℃など））で１２ヶ月、（ｂ）２５℃で１２ヶ月、又は（ｃ）３０℃で６ヶ月、プレフィルドシリンジを保管する際、初期の毒素活性と比較して、２５％を超えて低下しない。好ましくは、毒素活性は、（ａ）２〜８℃（例えば、５℃）で１２ヶ月、（ｂ）２５℃で１２ヶ月、又は（ｃ）３０℃で６ヶ月、プレフィルドシリンジを保管する際、初期の毒素活性と比較して、２０％又は１５％を超えて低下しない。より好ましくは、毒素活性は、（ａ）２〜８℃（例えば、５℃）で６ヶ月、（ｂ）２５℃で６ヶ月、又は（ｃ）３０℃で３ヶ月、プレフィルドシリンジを保管する際、初期の毒素活性と比較して、２０％又は１５％を超えて低下しない。特に好ましくは、毒素活性は、（ａ）２〜８℃（例えば、５℃）で３〜６ヶ月、又は（ｂ）２５℃で３〜６ヶ月、プレフィルドシリンジを保管する際、初期の毒素活性と比較して、１０％を超えて低下しない。特に好ましくは、毒素活性は、（ａ）２〜８℃（例えば、５℃）で３〜６ヶ月、又は（ｂ）２５℃で３〜６ヶ月、プレフィルドシリンジを保管する際、初期の毒素活性と比較して、５％を超えて低下しない。
驚くべきことに、プレフィルドシリンジ中の水性ボツリヌス毒素製剤は、２４ヶ月以下又は更にそれよりも長期にわたる保管時間であっても安定している。例えば、２〜８℃（例えば、５℃）又は２５℃で、２４ヶ月以下（例えば、１５、１８又は２４ヶ月）保管する際、毒素活性は、初期の毒素活性と比較して、好ましくは、３０％又は２５％を超えて低下せず、より好ましくは２０％以下、特に１５％以下、特に好ましくは１０％以下、及び最も好ましくは５％以下である。
特に、毒素活性は、好ましくは、２〜８℃で２４ヶ月間、プレフィルドシリンジを保管する際、初期の毒素活性と比較して、２５％、２０％、１５％、１０％又は５％を超えて低下しない。２〜８℃で１８ヶ月間、プレフィルドシリンジを保管する際、毒素活性は、好ましくは、初期の毒素活性と比較して、２５％、２０％、１５％、１０％又は５％を超えて低下しない。更には、毒素活性は、好ましくは、２５℃で２４ヶ月間、プレフィルドシリンジを保管する際、初期の毒素活性と比較して、３５％、３０％、２５％、２０％又は１５％を超えて低下しない。２５℃で１８ヶ月間、プレフィルドシリンジを保管する際、毒素活性は、好ましくは、初期の毒素活性と比較して、３０％、２５％、２０％、１５％又は１０％を超えて低下しない。
本発明内において、用語「毒素活性」は、ボツリヌス毒素の生物活性を指すことを意図している。「生物活性」とは、（ａ）レセプター結合、（ｂ）内在化、（ｃ）エンドソーム膜を通るサイトゾル中への転移、及び／又は（ｄ）シナプス小胞膜融合に含まれるタンパク質のタンパク質内部分解切断を指し得る。例えば、任意のＬＣ（軽鎖）ドメインは、ＳＮＡＰ−２５アッセイ中で対応する野生型ＬＣドメインの１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％及び１００％以下のタンパク質分解活性を示し、発明の範囲内において、「生物活性」又は「タンパク質分解活性を示す」とみなされ得る。更には、細胞ＨＣドメインレセプター、特にその天然ＨＣドメインレセプターと結合することが可能であり、それに結合したＬＣドメインを転移することが可能である任意のＨＣ（重鎖）ドメインは、「生物活性」とみなされる。
生物活性は、マウス単位（ＭＵ）で表現される。本明細書で使用されるとき、１ＭＵとは、Ｓｃｈａｎｔｚ ａｎｄ Ｋａｕｔｅｒ（Ｓｃｈａｎｔｚ ａｎｄ Ｋａｕｔｅｒ，Ｊ．Ａｓｓｏｃ．Ｏｆｆ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．１９７８，６１：９６〜９９）の方法に従って測定される際、腹腔内注射後に特定のマウス群の５０％を殺す（すなわち、ＬＤ５０）神経毒素成分量である。用語「ＭＵ」及び「単位」又は「Ｕ」は、本明細書中で互換可能である。
生物活性を評価するのに好適なアッセイとしては、Ｐｅａｒｃｅらによって記載されるマウス片側横隔膜アッセイ（ＭＨＡ）（Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２８：６９〜７７，１９９４）、Ｇｏｓｃｈｅｌらによる片側横隔膜アッセイ（ＨＤＡ）（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １４７：９６〜１０２，１９９７）、Ｄｒｅｓｓｌｅｒによるマウス横隔膜アッセイ（ＭＤＡ）（Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２０：１６１７〜１６１９，２００５）、ＳＮＡＰ−２５プロテアーゼアッセイ（例えば、「ＧＦＰ−ＳＮＡＰ２５ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｌｅａｓｅ ａｓｓａｙ」（国際公開第２００６／０２０７４８号に記載される）又は「ｉｍｐｒｏｖｅｄ ＳＮＡＰ２５ ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ ｉｍｍｕｎｏ−ａｓｓａｙ」（２００８，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ３２９：９２〜１０１（Ｊｏｎｅｓら）に記載される）、電気化学発光（ＥＣＬ）サンドイッチＥＬＩＳＡ法（国際公開第２００９／１１４７４８号に記載される）、及び国際公開第２００９／１１４７４８号、同第２００４／０２９５７６号、同第２０１３／０４９５０８号、及び特に国際公開第２０１４／２０７１０９号に記載されているような細胞系アッセイが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「初期の毒素活性」又は「初期の効力」とは、一般的に、保管期間の開始時、すなわち、最終的な滅菌されたボツリヌス毒素プレフィルドシリンジの製造後、特に、製造直後又は製造後１日若しくは２日以内におけるボツリヌス毒素の活性を指す。更には、本明細書で使用されるとき、用語「保管する際」とは、特定の期間にわたる保管後を意味することを意図している。加えて、用語「保管中」とは、一般的には、全保管期間を意味する。
更には、水性ボツリヌス毒素製剤は、準可視的粒子の個数においても非常に安定している。本発明の意義の範囲内において、「準可視的粒子」は、典型的には、１００μｍ未満の直径を有する粒子である。具体的には、水性ボツリヌス毒素製剤中１０μｍ以上の粒子の個数（又は数）は、２〜３０℃（例えば、５℃、２５℃、又は３０℃）で６〜２４ヶ月（例えば、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１５ヶ月、１８ヶ月、又は２４ヶ月）間の保管中、典型的には１０００／ｍＬであり、好ましくは６００／ｍＬ未満であり、より好ましくは２００／ｍＬ未満である。
粒子の測定は、マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）、共振式質量測定法（ＲＭＭ）、及びナノ粒子トラッキング解析（ＮＴＡ）などの異なる方法で実行され得る。粒子の測定は、通常はＵＳＰ＜７８８＞に従う。本発明の文脈内において、マイクロフローイメージング測定が使用されるのが好ましい。この測定法は、例えば、シランコーティングされた高解像度１００μｍフローセルを備えるＤＰＡ−５２００粒子解析システム（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して実行され得る。一般的には、サンプルは、未希釈で解析される。
あるいは、共振式質量測定法（ＲＭＭ）は、例えば、１μｍのポリスチレン標準で較正したマイクロセンサ（寸法範囲：０．３〜４μｍ）を備えるＡＲＣＨＩＭＥＤＥＳ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｍｅｔｒｏｌｏｇｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ，Ｓａｎｔａ Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して、粒子数を判定するのに用いられ得る。典型的には、全サンプルは希釈せずに解析される。結果は、１０ｎｍのサイズビン工程によって、ＰａｒｔｉｃｌｅＬａｂソフトウェア（ｖ１．８．５７０）を使用して解析され得る。粒子の個数を判定する別の代替案としては、例えば、ＮａｎｏＳｉｇｈｔ ＬＭ２０ ｓｙｓｔｅｍ （ＮａｎｏＳｉｇｈｔ，Ａｍｅｓｂｕｒｙ，ＵＫ）を使用するナノ粒子トラッキング解析（ＮＴＡ）が使用され得る。典型的には、サンプルは、未希釈で測定される。サンプル中の粒子の動きは、周囲温度で６０秒間ビデオに記録し、好適なソフトウェア（例えば、ＮＴＡ ２．３ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して解析され得る。
更には、水性ボツリヌス毒素製剤は、プレフィルドシリンジの保管中、本質的に安定しているという点で、高いｐＨ安定性を示している。好ましくは、ｐＨ値は、２〜３０℃（例えば、５℃、２５℃又は３０℃）で６〜２４ヶ月（例えば、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１５ヶ月、１８ヶ月又は２４ヶ月）間、例えば、２５℃で１８ヶ月間又は２５℃で２４ヶ月間、プレフィルドシリンジを保管する際、初期ｐＨ値と比較して、１０％、８％、又は６％を超えて上昇又は減少しない。ｐＨは、多くの医薬製品のｐＨ測定を概説する米国薬局方標準検査法ＵＳＰ＜７９１＞に従って測定され得る。例えば、Ｌａｂ ８７０ ｐＨメーター（Ｓｃｈｏｔｔ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）などの任意好適なｐＨメーターが使用され得る。
本明細書で使用されるとき、「プレフィルドシリンジ」は、患者に薬物を投与するエンドユーザーに分配される前に、薬物組成物（すなわち、水性ボツリヌス毒素製剤）が充填されたシリンジを指す。プレフィルドシリンジは、典型的には、シリンジ本体の薬物収容容器形成部分（すなわち、シリンジバレル）、シリンジの近位開口部を封止し、薬物を吐出するプランジャ、及び遠位出口開口部を封止するためのシリンジの出口端（例えば、シリンジ先端部又は予め取り付けられたニードル（カニューレ）の開口端）上の封止装置（例えば、先端キャップ又はニードルシールド）、を備える。本明細書で使用されるとき、用語「プレフィルドガラスシリンジ」は、少なくともバレルがガラスで作製されるプレフィルドシリンジを指す。
本発明内において、プレフィルドシリンジは、好ましくは先端キャップ（ニードルが予め取り付けられていない場合）又はニードルシールド（ニードルが予め取り付けられている場合）を備えたルアースリップシリンジ又はルアーロックシリンジである。本発明の意義の範囲内において、「ルアースリップシリンジ」は、ニードルが先端部の端まで押されるシリンジであり、「ルアーロックシリンジ」は、ニードルが先端まで捩じられ、所定位置で固定されるシリンジである。これによって、連結が強固となり、流体の注射におけるニードルの偶発的な除去の防止がもたらされる。
本発明によるプレフィルドシリンジは、一般的に、滅菌されているためすぐに使用できる。更には、本明細書に記載のプレフィルドシリンジは、通常は単回使用を意図しており、使い捨てであることを意図している。滅菌前に、シリンジ、より具体的にはガラスシリンジバレルの内面は、プランジャストッパの滑動を容易にし、シリンジの内容物を排出するために、典型的には潤滑剤でコーティングされている。滅菌における好適な方法には、ガンマ線照射、エチレンオキシド（ＥＴＯ）処理、及び湿熱（例えば、オートクレーブ）が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明によると、プレフィルドシリンジ中の水性ボツリヌス毒素製剤は、例えば、１Ｕ／ｍＬ〜３０００Ｕ／ｍＬ、１０Ｕ／ｍＬ〜１０００Ｕ／ｍＬの濃度でボツリヌス毒素を含有する。好ましくは、ボツリヌス毒素は、約１０Ｕ／ｍＬ〜４００Ｕ／ｍＬ、より好ましくは約２５Ｕ／ｍＬ〜２００Ｕ／ｍＬ、及び最も好ましくは約４０Ｕ／ｍＬ〜１５０Ｕ／ｍＬ（例えば、５０Ｕ／ｍＬ、７５Ｕ／ｍＬ又は１００Ｕ／ｍＬ）の濃度で存在する。
本明細書で使用されるとき、用語「ボツリヌス毒素」とは、任意の形態及び種類のボツリヌス毒素を指す。特に、ボツリヌス毒素は、Ａ型、Ｂ型、Ｃ１型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型、Ｇ型のボツリヌス毒素及びこれらの混合物から選択され得る。本発明の文脈内において、ボツリヌス毒素は、血清型Ａ、Ｂ又はＣ１、特に血清型Ａである。
更には、本明細書で使用されるとき、用語「ボツリヌス毒素」は、ボツリヌス毒素複合体（「毒素複合体」）及びボツリヌス毒素複合体の「神経毒素成分」を含むことを意図している。本明細書で使用されるとき、用語「ボツリヌス毒素複合体」又は「毒素複合体」とは、約１５０ｋＤａの神経毒素成分、加えて赤血球凝集素及び非赤血球凝集タンパク質などのボツリヌス菌の非毒性タンパク質を含む高分子量複合体を指す。ボツリヌス毒素血清型Ａ複合体は、例えば、Ｂｏｔｏｘ（登録商標）（Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．）又はＤｙｓｐｏｒｔ（登録商標）（Ｉｐｓｅｎ，Ｌｔｄ．）として市販されている。
本明細書で使用されるとき、用語「神経毒素成分」とは、いかなる非毒性タンパク質とも関連付けられない、毒素複合体の神経毒素ポリペプチド（「１５０ｋＤａ」ポリペプチド）を指す。純粋な神経毒素成分は、例えば、Ｘｅｏｍｉｎ（登録商標）及びＢｏｃｏｕｔｕｒｅ（登録商標）（Ｍｅｒｚ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＧｍｂＨ）の商標名で市販されている。本発明内では、ボツリヌス毒素は、例えば、血清型Ａ、Ｂ又はＣ１のボツリヌス毒素複合体、特に血清型Ａのボツリヌス毒素複合体の神経毒素成分であることが好ましい。言い換えると、プレフィルドガラスシリンジに含まれる水性ボツリヌス毒素製剤は、好ましくは、前述の神経毒素成分（のみ）を含有し、ボツリヌス菌毒素複合体以外の他のタンパク質を含まない。
本発明には、野生型ボツリヌス毒素（例えば、野生型Ａ型ボツリヌス毒素又は血清型Ａ１のボツリヌス毒素の神経毒素成分）と、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、かつ６０％以下、７０％以下、８０％以下、９０％以下、１００％以下の配列相同性を示すボツリヌス毒素（受入番号ＡＡＡ２３２６２でＧｅｎＢａｎｋデータベースに保管）のアイソフォーム、ホモログ、オルソログ、及びパラログも含まれると考えられている。配列相同性は、例えば、ＦＡＳＴＡアルゴリズム（Ｗ．Ｒ．Ｐｅａｒｓｏｎ ＆ Ｄ．Ｊ．Ｌｉｐｍａｎ ＰＮＡＳ（１９８８）８５：２４４４〜２４４８）を使用するなどによって、信頼のおける結果を生み出すのに好適な任意のアルゴリズムによって算出され得る。配列相同性は、２つのポリペプチド又は２つのドメイン（２つのＬＣドメイン又はこれらのフラグメント）を比較することで算出され得る。
改変組換えボツリヌス毒素も本発明の範囲内にある。好適な突然変異体に関しては、国際公開第２００６／０２７２０７号、同第２００９／０１５８４０号、同第２００６／１１４３０８号、同第２００７／１０４５６７号、同第２０１０／０２２９７９号、同第２０１１／０００９２９号及び同第２０１３／０６８４７６号に参照がなされており、これらは全て本明細書中に参照として組み込まれる。更には、本発明は、例えば、（特に、１つ以上の表面又は溶媒露出アミノ酸の）ＰＥＧ化（pegylation）、グリコシル化、硫酸化、リン酸化又は任意の他の改変などによって化学的に改変されるボツリヌス毒素も指す。本発明に使用するのに好適な改変、組換え、アイソフォーム、ホモログ、オルソログ、パラログ及び突然変異体は、生物活性があり、すなわち、ニューロンに転移し、ＳＮＡＲＥ複合体（例えば、ＶＡＭＰ／シンタキシン、シナプトブレビン、及びＳＮＡＰ−２５）のタンパク質を切断して、アセチルコリン阻害効果（例えば、筋肉麻痺効果）をもたらすことができる。
本発明の文脈内において、水性ボツリヌス毒素製剤は、塩類（例えば、塩化ナトリウム）、安定化タンパク質（例えば、アルブミン、ゼラチン）、糖類（例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、トレハロース、スクロース及びマルトース）、炭水化物ポリマー（例えば、ヒアルロン酸及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、ポリオール類（例えば、グリセロール、及びマンニトール、イノシトール、ラクチロール、イソマルト、キシリトール、エリスリトール、ソルビトールなどの糖アルコール）、アミノ酸、ビタミン類（例えば、ビタミンＣ）、亜鉛、マグネシウム、麻酔剤（例えば、リドカインなどの局所麻酔剤）、界面活性剤、浸透圧調節剤などの様々な他の医薬的に許容可能な物質を含み得る。本明細書で使用されるとき、「医薬的に許容可能な」とは、哺乳類、特にヒトの組織と接触するのに好適である化合物又は物質を指す。
本明細書で使用されるとき、用語「含む（comprise）」は、開放型用語である「含む（include）」及び閉鎖型用語である「からなる（consist（of））」の両方を包含することを意図している。本明細書で使用されるとき、用語「作製される」とは、広くは「製造される」、特に主に製造されることを指し、一般的には「含む」（他の物質又は材料が若干量で含まれ得ることを示す）を意味する。好ましくは、「〜からなる」ことも意味し得る。
好ましくは、プレフィルドシリンジ中の水性ボツリヌス毒素製剤のｐＨは、保管中、６．０〜７．５、６．５〜７．５、６．１〜７．３、６．２〜７．２、６．３〜７．１、及び６．５〜７．０である。６．１〜７．３の範囲内のｐＨは、このような中性又は若干酸性の溶液の注射は、注射の際に、酸性溶液よりも痛みが少ない点で有利である。
本明細書で使用される際、用語「水性製剤」又は「水性ボツリヌス毒素製剤」は、特に限定されておらず、水性懸濁液、水性分散液、水性エマルションを指してよく、好ましくは水溶液である。
好ましくは、水性ボツリヌス毒素製剤は、リン酸緩衝液、リン酸−クエン酸緩衝液、乳酸緩衝液、酢酸緩衝液などの緩衝液物質を含有しない。本明細書で使用されるとき、用語「緩衝液」は、医薬製剤のｐＨを安定化する医薬的に許容可能な賦形剤を示している。更には、水性ボツリヌス毒素製剤は、アミノ酸（例えば、メチオニン）及び／又は界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０などのポリソルベート）及び／又は動物由来タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）又はウシ血清アルブミン（ＢＳＡ））を含み得ない。
本明細書で使用するのに好ましい水性ボツリヌス毒素製剤は、水、１０〜１５０Ｕ／ｍＬなどの濃度のボツリヌス毒素（例えば、ボツリヌス毒素（好ましくはＡ型）の神経毒素成分）、０．５％〜１．５％（ｗ／ｖ）などの濃度の塩類（例えば、塩化ナトリウム）、０．１％〜２％（ｗ／ｖ）などの濃度の糖（例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、トレハロース、スクロース及びマルトースなどの単糖類又は二糖類）、０．０１％〜４％（ｗ／ｖ）、０．１％〜３％（ｗ／ｖ）、又は０．１％〜１％（ｗ／ｖ）などの濃度の安定化タンパク質（例えば、アルブミン）を含む。
本明細書で使用するのに好ましい別の水性ボツリヌス製剤は、本質的に、水、ボツリヌス毒素（例えば、Ａ型ボツリヌス毒素の神経毒素成分）、塩化ナトリウム、スクロース、及びアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン；ＨＳＡ）からなる。上述の成分の濃度は、以下の範囲：１０〜２００Ｕ／ｍＬ又は３０〜１２５Ｕ／ｍＬ（ボツリヌス毒素）、０．５％〜１．５％（ｗ／ｖ）又は０．７％〜１．１％（ｗ／ｖ）（塩化ナトリウム）、０．１％〜２％（ｗ／ｖ）又は０．２％〜１％（ｗ／ｖ）（スクロース）、０．０１％〜１％（ｗ／ｖ）、０．０５％〜０．５％（ｗ／ｖ）、０．１％〜３％（ｗ／ｖ）又は０．５％〜１．５％（ｗ／ｖ）（ＨＳＡ）：であり得る。本明細書で使用するのに更に好ましいボツリヌス毒素製剤には、Ｘｅｏｍｉｎ（登録商標）溶液があり、例えば、生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム）などで再構成され、２０〜１５０Ｕ／ｍＬのＡ型ボツリヌス毒素の神経毒素成分を含む。
本明細書で使用されるとき、用語「本質的に〜からなる」とは、示されるものの他に、例えば、水性ボツリヌス毒素製剤を処方するのに使用される成分中に含まれる避けられない不純物などを微量でのみ含有し、精製工程の結果、単離されたボツリヌス毒素（例えば、Ａ型ボツリヌス毒素の神経毒素成分）中に含まれる少量の不純物（例えば、非常に少ない残留量の緩衝液、キレート剤など）のみを含有する物質を意味することを意図されている。
本発明によると、プレフィルドシリンジの構造は、特に制限されておらず、一般的には、充填後にシリンジの遠位端を密閉するキャッピング装置（使用前に取り外されてニードルが置き換えられる「キャップ」（又は「先端キャップ」など、又は取り外し可能なニードル又は永久ニードルを備えるシリンジの場合には、ニードルシールドのような封止部材）によって取り外し可能にキャッピングされ、及び、プランジャ又はバレルの内壁と流体密閉係合する任意の他の部材によって近位端で閉鎖される流体受容バレルを備える。プレフィルドシリンジを使用するためには、先端キャップ、ニードルシールド又は他の種類のキャッピング装置を取り外し、任意でニードルを取り付け（ニードルが既に存在しない場合）、プランジャ先端又はピストンをバレル中に進めて、患者にバレルの内容物を注射する。
本発明によるプレフィルドガラスシリンジは、好ましくは以下：
（ａ）近位端及び遠位端、並びにその間に伸長してバレルの内腔を画定する略円筒壁を含み、ガラスから作製されるシリンジバレルであって、このシリンジバレルは、バレルを通って伸長してバレル内腔と連通する流路を備える遠位に突出する先端部を有し、略円筒壁は、任意にバリア層でコーティングされた内面を有する、シリンジバレルと、
（ｂ）シリンジの遠位開口出口端部を封止係合して閉鎖する出口係合部分を有するキャッピング装置であって、この出口係合部分は、任意で表面にコーティングを有するエラストマー材料から作製されている、キャッピング装置と、
（ｃ）シリンジバレルの近位端に伸長し、バレル内腔の円筒壁と摺動流体密閉係合するプランジャストッパを含むプランジャロッドアセンブリであって、このプランジャストッパは、エラストマー材料から作製されており、保管及び／注射中に、水性ボツリヌス毒素製剤と接触するプランジャストッパの少なくとも一部分上にコーティングを有する、プランジャロッドアセンブリと、を含む。
（ａ）近位端及び遠位端、並びにその間に伸長してバレルの内腔を画定する略円筒壁を含み、ガラスから作製されるシリンジバレルであって、このシリンジバレルは、バレルを通って伸長してバレル内腔と連通する流路を備える遠位に突出する先端部を有し、略円筒壁は、任意にバリア層でコーティングされた内面を有する、シリンジバレルと、
（ｂ）シリンジの遠位開口出口端部を封止係合して閉鎖する出口係合部分を有するキャッピング装置であって、この出口係合部分は、任意で表面にコーティングを有するエラストマー材料から作製されている、キャッピング装置と、
（ｃ）シリンジバレルの近位端に伸長し、バレル内腔の円筒壁と摺動流体密閉係合するプランジャストッパを含むプランジャロッドアセンブリであって、このプランジャストッパは、エラストマー材料から作製されており、保管及び／注射中に、水性ボツリヌス毒素製剤と接触するプランジャストッパの少なくとも一部分上にコーティングを有する、プランジャロッドアセンブリと、を含む。
一般的には、シリンジバレル、封止装置（例えば、先端キャップ又はニードルシールド）及びプランジャなどの構成要素を含む主要な容器クロージャ系は、プレフィルドシリンジ中の薬剤と相互作用する可能性がある。これによって、水性ボツリヌス毒素製剤と接触するシリンジ材料からの抽出物／滲出物の放出が引き起こされ得る。抽出物／滲出物には、水性ボツリヌス毒素製剤を汚染し、ボツリヌス毒素の安定性又は活性を減じる危険性がある。したがって、プレフィルドシリンジの材料は、一般的には、抽出物及び滲出物の量を最小に又は制限するように選択される。
本明細書で使用されるとき、「抽出物」及び「滲出物」とは、使用又は保管の標準的な条件下において、プレフィルドシリンジの容器又は材料成分から放出され、及び／又はシリンジ材料から水性ボツリヌス毒素製剤中に移動する化学種を指す。抽出物／滲出物の同定法は、当該技術分野で既知であり、推奨される業界慣習及びＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｆｏｒ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）ガイドライン（ＦＤＡガイドライン「Ｃｏｎｔａｉｎｅｒ Ｃｌｏｓｕｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ Ｈｕｍａｎ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ」を参照のこと）に基づいており、例えば液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）、ガスクロマトグラフィ／質量分析（ＧＣ／ＭＳ）、誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）及び赤外線（ＩＲ）が挙げられる。
ガラスバレルの内面は、通常、潤滑層（本明細書中、用語「バリア層」又は「バリアコーティング」とも呼ばれ、互換可能に使用される）でコーティングされている。潤滑層は、高い潤滑性をもたらしてプランジャがバレル内を容易に摺動することを可能にするだけでなく、水性ボツリヌス毒素製剤と相溶性があり、貯蔵寿命を保護することもできるべきである。本発明の文脈内において、潤滑層は、シリコーン非含有潤滑層又はシリコーン潤滑層であり得る。
同様に、バイアルのガラス容器部分の内面、カープルのガラスシリンダーの内面、及びガラスアンプルの内面は、任意でバリア層、特にシリコーン非含有層又はシリコーン層でコーティングされ得る。したがって、ガラスシリンジのシリコーン非含有潤滑層及びシリコーン潤滑層に関して、以下で提供される全ての文言は、ガラスバイアル、ガラスカープル及びガラスアンプルのそれぞれのシリコーン非含有層及びシリコーン層に同様に当てはまる。
好適なシリコーン非含有潤滑層には、例えば、エチレン−テトラフルオロエチレン（ＥＴＦＥ）層及びペルフルオロポリエーテル系（ＰＦＰＥ系）層（例えば、ＴｒｉｂｏＧｌｉｄｅ（登録商標））などのフルオロポリマー（フルオロカーボン）層）、並びにシリコーンオキシド系ガラスＰＥＣＶＤ（プラズマ強化化学蒸着）コーティングがある。
シリコーン非含有潤滑層は、当該技術分野で既知の通り、例えば、ペルフルオロポリエーテル油をガラスシリンジバレルに噴霧して、シリンジの内面上に潤滑剤の薄層を得た後に、内部キャビティを下流の不活性ガス（例えば、アルゴン又はヘリウム）プラズマに曝すことによって調製され得る。プラズマ処置によって、ペルフルオロポリエーテルの架橋が起こり、それによってコーティングが固定化されて、目的表面から移動する傾向が減少し、ボツリヌス毒素薬物の安定性／有効性を減じる危険性のある粒子が減少する。代表的な製造プロセスは、国際公開第２０１４／０１４６４１（Ａ１）号で記載されており、その内容は参照として本明細書に組み込まれる。更には、本明細書で使用するのに特に好適なシリコーン非含有バリアコーティングは、ＴｒｉｂｏＧｌｉｄｅ（登録商標）コーティングとして当該技術分野で既知である、プラズマ処置によって架橋するペルフルオロポリエーテルコーティングである。
本明細書使用するのに好適なシリコーン潤滑層は、シリコーン油系法（例えば、スプレーオンシリコン処理又は焼付けシリコン処理）、及び気相蒸着法（例えば、プラズマ強化化学蒸着（ＰＥＣＶＤ））から選択されるシリコン処理法によって調製され得る。好ましくは、シリコーン潤滑層は、スプレーオンシリコン処理によって形成されるか、より好ましくは焼付けシリコン処理によって形成される。
スプレーオンシリコン処理法では、例えば、ダイビングノズル又はスタティックノズルを使用して、シリコーン油（１０００ｃＳｔの粘度を有するＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ（登録商標）３６０）をシリンジ中に噴霧して、シリコーン油層を生成する。シリコーン油は優れた潤滑性を有するが、過剰なシリコーン油によって不要な可視及び準可視シリコーン油粒子の形成が引き起こされ得る。特に、タンパク質系薬物においては、これらのシリコーン油粒子は、タンパク質薬物と不要な相互作用を起こし得る。例えば、準可視シリコーン油粒子は、タンパク質凝集を促進すると考えられている。したがって、準可視及び可視シリコーン油粒子の形成が少ないため、本明細書で使用するためには、焼付けシリコン処理プロセスが特に好ましい。これには、エマルションとしてのシリコーン油（例えば、ＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ（登録商標）３６５シリコン処理エマルション）の塗布が包含され、次に特定の温度及び特定の時間でガラス表面上に焼付けられる。
シリンジバレルの設計には特に制限はなく、典型的には、例えば０．５ｃｍ３、１．０ｃｍ３、１．５ｃｍ３又は２．０ｃｍ３などの所望の充填体積を収容するように調節された内径を有する。通常、シリンジバレルは、シリンジ中の流体の体積を示す目盛付きの印を有する。更には、シリンジバレルはフランジ形の境界面を含み得る。フランジの設計は、例えば、ＩＳＯ１１０４０と互換性があり得る。フランジ形の境界面は、任意で本発明のハンドルと互換性があり得る。更には、ルアーロックシリンジの場合、シリンジはルアーロックアダプタ（例えば、ポリカーボネート）を備え得る。
シリンジ先端部は、通常、シリンジバレルと一体形成されている。先端部は、先端部を通って軸状に伸長し、シリンジバレルの内容物を分配するチャンバと連通する一体通路とともに形成される。先端部は、シリンジバレルの遠位出口端から先端部の出口端に収束する実質的に円錐台形の形状を有する。あるいは、先端部は、発散型（すなわち、小径から大径へと広がる）として特徴づけられ得る。更には、先端部は、シリンジの本体に対して中央寄り（同中心シリンジ先端）に配置されるが、本体の縁部に向かってオフセット配置されてもよい（偏心シリンジ先端）。
本発明の意義の範囲内において、「キャッピング装置」とは、シリンジの開口出口端部を閉鎖及び封止する任意の部材を広く指す。本発明内において、用語「開口出口端部」は、バレル内腔と流体連通するシリンジの任意の遠位開口端部を指す。キャッピング装置は、一般的には、漏れを防ぐために、シリンジの開口出口端部を受容し、効果的に封止する寸法を有する閉鎖端及び開口端を備えるチャネルを有する。
ニードルが予め取り付けられていないプレフィルドシリンジの場合、キャッピング装置は、「先端キャップ」として一般的に知られているキャッピング部材である。先端キャップは、シリンジの先端部と流体密閉封止を形成し、効果的にシリンジバレルを閉鎖し、シリンジバレルの内容物の漏れを防ぐ。先端キャップは、通常は取り外し可能にシリンジ先端部又はルアーカラーと連結している。ルアーカラーは、シリンジバレル（例えば、シリンジ先端）の上部を囲んでいる。好ましくは、ルアーカラーは雌ねじを有し、先端キャップは、先端キャップとシリンジバレルとを連結する前述のルアーカラーの雌ねじを補完する雄ねじを有する。ルアーカラーは、典型的には、例えばスナップ又は締まりばめによって、シリンジバレルの先端部に直接取り付けられる、別々に成形されるルアーカラーである。使用前に、先端部が取り外された後、ニードルカニューレ（又はニードル／ニードルアセンブリ）は、シリンジ先端にしっかりと連結され得る。
プレフィルドシリンジは、前述のシリンジから水性ボツリヌス毒素製剤を送達するために、シリンジ先端から伸長する取り外し可能又は取り外し不可能（永久）カニューレを含み、キャッピング装置は、「ニードルシールド」と呼ばれ得る。前述のニードルシールドは、一般的には、シリンジの先端部に取り付けられるカニューレ（ニードル）を受容し、連結する寸法を有する閉鎖端及び開口端を備えるチャネルを有する。典型的には、カニューレの（鋭化）端部は、カニューレの開口端を封止するニードルシールド中のチャネルの閉鎖端を貫通する。
キャッピング装置（例えば、先端キャップ又はニードルシールド）は一体型部材であり、通常は可撓性及び／又は弾性ポリマー材料（例えば、エラストマー）から作製され、少なくともその一部分は、シリンジの遠位開口部（「出口係合部分」と呼ばれる）と接触し、封止する。あるいは、キャッピング装置は、可撓性かつ弾性のポリマー材料（例えば、エラストマー）から作製される可撓性及び／又は弾性内部キャップと連結する硬質プラスチック材料から作製される外部キャップを有してよく、この内部キャップの少なくとも一部分は、シリンジの遠位開口部（「出口係合部分」と呼ばれる）と接触し、封止する。
保管及び／又は使用中、出口係合部分が水性ボツリヌス毒素製剤と接触する事実を鑑みると、不要な抽出物／滲出物が生じる可能性が最小の材料から作製されるのが好ましい。この目標のために、出口係合部分は、ボツリヌス毒素製剤のとの適合性を増加するためのコーティングを有し得る。
キャッピング装置、特に出口係合部分に好適な可撓性及び／又は弾性材料は、水性ボツリヌス毒素製剤に悪影響を及ぼさず、長期間の保管を可能とするエラストマーを含む。特に、水性ボツリヌス毒素製剤と接触する封止装置部分、すなわち出口係合部分は、水性ボツリヌス毒素製剤の長期間にわたる保管中、低濃度の抽出物／滲出物を示すべきである。本明細書で使用されるとき、用語「エラストマー」又は「エラストマー材料」とは、主に、プラスチックよりも容易に変形可能であるが、医薬等級の流体とともに使用するのが認められ、容易に滲出又はガス移動しない架橋した熱硬化性ゴムポリマーを指す。
好ましくは、エラストマー材料は、イソプレンゴム（ＩＳ）、ブタジエンゴム（ポリブタジエン、ＢＲ）、ブチルゴム（イソブチレンとイソプレンとのコポリマー；ＩＩＲ）、ハロゲン化ブチルゴム（例えば、クロロブチルゴム、ＣＩＩＲ；及びブロモブチルゴムＢＩＩＲ）、スチレン−ブタジエンゴム（スチレンとブタジエンとのコポリマー、ＳＢＲ）、及びこれらの混合物から選択される。好ましくは、エラストマー材料は、スチレン−ブタジエンゴム、ブチルゴム、イソプレンゴムとハロゲン化（例えば、ブロモ又はクロロ）ブチルゴムとのブレンド、ハロゲン化ブチルゴム、特にブロモブチルゴム又はクロロブチルゴム、又はこれらの混合物である。エラストマー材料は、不活性無機物でも強化され得る。更には、（例えば、有機過酸化物、フェノール樹脂などで）硬化され得る。
任意でエラストマー材料上に存在し得る好適なコーティングは、水性ボツリヌス毒素製剤に不要な影響を与えず、低濃度の抽出物／滲出物を示す材料から作製される。かかるコーティングの好ましい例には、フルオロポリマー、すなわちフルオロカーボンコーティングから作製されるコーティングがある。本明細書で使用するのに好適な他のコーティングとしては、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、パリレン（例えば、パリレンＮ、パリレンＣ及びパリレンＨＴ）、及び架橋シリコーン（例えば、Ｂ２−コーティング（Ｄａｉｋｙｏ Ｓｅｉｋｏ）又はＸＳｉ（商標）（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ））が挙げられる。
フルオロポリマーコーティングとしては、限定はされないが、フッ素化エチレン−プロピレンコポリマー（例えば、テトラフルオロエチレン−ヘキサフルオロプロピレンコポリマー（ＦＥＰ））、フッ素化エチレン−エチレンコポリマー（例えば、ＦｌｕｒｏＴｅｃ（登録商標）などのエチレンテトラフルオロエチレンコポリマー（ＥＴＦＥ））、ＰＶＡ（テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）とペルフルオロプロピルビニルエーテル（ＰＰＶＥ）とのコポリマー）、テトラフルオロエチレン−ペルフルオロエチレンコポリマー、フッ化ポリビニリデン（ＰＶＤＦ）、フッ化ポリビニル（ＰＶＦ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、及びこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、コーティングはＥＴＦＥから作製され、特に、ＦｌｕｒｏＴｅｃ（登録商標）コーティングである。
本発明のカープルに関して、遠位端は、穿刺膜で封止される。穿刺膜は、薄肉ゴム又はシリコーン、薄肉プラスチック／ポリマー、Ｍｙｌａｒなどのフィルム、ポリエチレン又はポリプロピレンなどのポリオレフィン、アルミニウム箔などの金属箔、などから形成され得る。膜は、約０．００１〜２．０ｍｍ厚であり、通常は０．００２ｍｍ〜０．６５ｍｍ厚であり得る。また、膜は、エラストマー材料から作製されてよく、任意で、プレフィルドガラスシリンジのキャッピング装置と連結して上述のコーティングを有する。
本発明のバイアルに関して、バイアルクロージャ系（例えば、キャップ）、特に、バイアル（例えば、隔壁）と接触するか、又は接触し、及び／又は封止する可能性を有するバイアル閉鎖系の部分は、エラストマー材料（特に熱可塑性エラストマー材料、より好ましくはスチレン性ブロックコポリマー熱可塑性エラストマー）、あるいは本発明のプレフィルドガラスシリンジのキャッピング装置と連結する上述のエラストマー材料から作製され得る。別の好適な材料は、シリコーン材料である。更には、前述の材料は、プレフィルドガラスシリンジのキャッピング装置に関して上記で定義される任意のコーティング、特にフルオロポリマーコーティングを有し得る。
本発明によると、プレフィルドシリンジは、一般的には、シリンジバレルの近位端に伸長するプランジャロッドアセンブリを含む。プランジャロッドアセンブリは、バレル内腔の円筒壁と摺動流体密閉係合して、先端部（「プランジャ」としても既知である）にプランジャストッパを有するロッド（プッシュロッドとしても既知である）を含み得る。プランジャは、液体ボツリヌス毒素製剤の噴出をもたらす近位封止及び動的封止を形成する。プランジャストッパは、保管及び／又は投与中、水性ボツリヌス毒素製剤と接触する。したがって、プランジャストッパは、水性ボツリヌス毒素製剤と適合性があり、長期間にわたる安定性を減じるものであってはならない。特に、プランジャストッパは、好ましくは、長期間の保管における抽出物／滲出物の量を最小にするように設計されるべきである。
本発明内において、プランジャストッパは、エラストマー材料から作製されるのが好ましく、保管及び／又は使用中、任意で、水性ボツリヌス毒素製剤と接触するプランジャストッパの少なくとも一部分上のコーティングを有する。本明細書で使用するのに好適なプランジャストッパエラストマー材料としては、限定はされないが、イソプレンゴム（ＩＳ）、ブタジエンゴム（ポリブタジエン、ＢＲ）、ブチルゴム（イソブチレンとイソプレンとのコポリマー；ＩＩＲ）、ハロゲン化ブチルゴム（例えば、クロロブチルゴム、ＣＩＩＲ；及びブロモブチルゴムＢＩＩＲ）、スチレン−ブタジエンゴム（スチレンとブタジエンとのコポリマー、ＳＢＲ）、及びこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、プランジャストッパ材料は、ブチルゴム又はハロゲン化ブチルゴム又はこれらの混合物であり、より好ましくは、ブロモブチルゴム又はクロロブチルゴムであり、最も好ましくはブチルゴムである。エラストマー材料は、不活性無機物でも強化され得る。更には、（例えば、有機過酸化物、フェノール樹脂などで）硬化され得る。
好ましくは、プランジャストッパは、バリアフィルムとしてコーティング作用を含む。コーティングは、通常、バレル内腔と対向するプランジャストッパの表面部分を含み、保管及び／又は使用中、水性ボツリヌス毒素製剤と接触する、少なくとも封止表面に塗布される。コーティングは、プランジャと液体ボツリヌス毒素製剤との相互作用を最小にして、良好な潤滑性を提供するという目的を果たしている。
好適なプランジャストッパのコーティングは、一般的には、水性ボツリヌス毒素製剤に不要な影響を与えず、低濃度の抽出物／滲出物を示す材料から作製される。かかるコーティングとしては、限定はされないが、ポリプロピレン、ポリエチレン、パリレン（例えば、パリレンＮ、パリレンＣ及びパリレンＨＴ）、架橋シリコーンが挙げられ、好ましくはフルオロポリマーコーティングである。好適な架橋シリコーンコーティングの例としては、Ｂ２−コーティング（Ｄａｉｋｙｏ Ｓｅｉｋｏ）又はＸＳｉ（商標）（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）が挙げられる。
フルオロポリマーコーティングとしては、限定はされないが、フッ素化エチレン−プロピレンコポリマー（例えば、テトラフルオロエチレン−ヘキサフルオロプロピレンコポリマー（ＦＥＰ））、フッ素化エチレン−エチレンコポリマー（例えば、ＦｌｕｒｏＴｅｃ（登録商標）などのエチレンテトラフルオロエチレンコポリマー（ＥＴＦＥ））、ＰＶＡ（テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）とペルフルオロプロピルビニルエーテル（ＰＰＶＥ）とのコポリマー）、テトラフルオロエチレン−ペルフルオロエチレンコポリマー、フッ化ポリビニリデン（ＰＶＤＦ）、フッ化ポリビニル（ＰＶＦ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、及びこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、コーティングはＥＴＦＥから作製され、特に、ＦｌｕｒｏＴｅｃ（登録商標）コーティングである。
プランジャストッパの設計には特に制限はなく、入れ子又は袋詰めストッパであり得る。更には、滅菌後にロッドを取り付けられるように、ロッドとの境界面はネジ切りされ得る。あるいは、ロッドとの境界面は、スナップオン設計で設計され得る。プランジャストッパのようなロッドは、一般的には滅菌に耐えるように設計されるが、いかなる特定の方法にも限定されない。典型的には、ロッドは、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）コポリマー又はポリプロピレンなどのプラスチック材料から作製される。
本発明のカープルのゴムストッパは、ガラスシリンジのプランジャストッパと連結する、上述と同じエラストマー材料から作製され得る。また、カープルのゴムストッパは、プランジャストッパ上のコーティングに関して上記で定義されるのと同じ任意のコーティングを有し得る。更には、コーティングは、保管及び／又は使用中に、水性ボツリヌス毒素製剤と接触するゴムストッパの少なくとも一部分上にあってよい。
本発明のプレフィルドシリンジは、発泡試験、ｐＨ試験、過マンガン酸カリウム−還元物質試験、ＵＶスペクトル試験、及びＴｈｅ Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｎｏ．６１，Ｔｅｓｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐｌａｓｔｉｃ Ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ（２００１）による蒸発試験における残渣などの、抽出物に関する工業標準を満たすものである。更には、滅菌の前後におけるプレフィルドシリンジ及び対応成分は、Ｔｈｅ Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，１４版，Ｎｏ．５９，Ｔｅｓｔ ｆｏｒ Ｒｕｂｂｅｒ Ｃｌｏｓｕｒｅ ｆｏｒ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｉｎｆｕｓｉｏｎｓの標準を満たすものである。
別の態様では、本発明は、本発明によるプレフィルドガラス容器（例えば、シリンジ、バイアル、カープル、又はアンプル）、及び、任意で、このプレフィルドガラス容器の使用説明書を含むキットに関する。
更なる態様では、本発明は、治療に使用するための、本発明によるプレフィルドガラスシリンジに関する。特に、本発明によるプレフィルドガラス容器（例えば、シリンジ、バイアル、カープル又はアンプル）は、患者の筋肉又は外分泌腺の機能亢進コリン作動性神経支配を原因とする、又は関連付けられる病気又は病状の治療に使用され得る。
本発明の文脈内において、容器がシリンジではない（例えば、バイアル、カープル又はアンプル）場合、これらの「非シリンジ型」容器の内容物（すなわち、水性ボツリヌス毒素）は、一般的には、好適な注射装置（例えば、シリンジ）を使用して、プレフィルドガラスシリンジに関して本明細書で記載されるのと同じ方法で、所望の標的部位に注射される。カープルは、当業者に既知のカープル注射装置に挿入される。バイアル及びアンプルの内容物は、一般的にはシリンジ中に無菌充填された後、好適な注射装置（例えば、シリンジ）を使用して、プレフィルドガラスシリンジに関して本明細書で記載されるのと同じ方法で、所望の標的部位に注射される。
本明細書で使用されるとき、用語「機能亢進コリン作動性神経支配」は、シナプスを指し、シナプス間隙中に放出される著しく大量のアセチルコリンによって特徴付けられる。「著しく大量」とは、例えば、放出量を機能亢進状態にはない同じ種類のシナプスでの放出量と比較することで得られる参照活性に対して、２５％以下、５０％以下、またはそれ以上の増加を指し、筋ジストニアは機能亢進状態の指針となり得る。「２５％以下」とは、例えば、約１％〜約２５％を意味する。所望の測定を実行する方法は、当該技術分野において既知である。
本発明内において、筋肉の機能亢進コリン作動性神経支配によって引き起こされる病気又は病状としては、限定はされないが、ジストニア（例えば、眼瞼痙攣、痙性斜頸、上肢ジストニア、及び書痙などの動作特異性ジストニア）、痙縮（例えば、脳卒中後の痙縮、脳性麻痺による痙縮）、パラトニア、ジスキネジア（例えば、遅発性ジスキネジア）、巣状攣縮（例えば、片側顔面痙攣）、（小児）脳性麻痺（例えば、痙性、運動障害又は失調性脳性麻痺）、斜視、疼痛（例えば、神経障害性疼痛）、創傷治癒、振戦、チック、偏頭痛が挙げられる。
本発明のプレフィルドボツリヌス毒素容器（例えば、シリンジ、バイアル、カープル又はアンプル）は、筋肉のジストニアの治療に特に有用である。代表的なジストニアとしては、限定はされないが、（１）眼瞼痙攣及び顎開口型又は顎閉鎖型の顎口腔ジストニアなどの頭蓋ジストニア、（２）前屈、後屈、側屈及び斜頸などの頸部ジストニア、（３）咽頭ジストニア、（４）痙攣性発生障害などの喉頭ジストニア、（５）動作特異性ジストニアのような腕部ジストニア（例えば、書痙）、脚部ジストニア、体幹ジストニア、分節性ジストニアなどの上肢ジストニア、及び（６）他のジストニアからなる群から選択されるジストニアが挙げられる。
本発明の文脈内で治療される「機能亢進外分泌腺」には特に制限はなく、任意の機能亢進性の外分泌腺を含む。したがって、本発明は、Ｓｏｂｏｔｔａ，Ｊｏｈａｎｎｅｓ，Ａｔｌａｓ ｄｅｒ Ａｎａｔｏｍｉｅ ｄｅｓ Ｍｅｎｓｃｈｅｎ．２２．Ａｕｆｌａｇｅ．Ｂａｎｄ １ ｕｎｄ ２，Ｕｒｂａｎ ＆ Ｆｉｓｃｈｅｒ，２００５で述べられる任意の分泌腺を含む治療に適用され得ることが想定され、これらは参照として本明細書に組み込まれる。好ましくは、機能亢進分泌腺は、自律性外分泌腺である。ボツリヌス毒素組成物は、好ましくは機能亢進外分泌腺中又はその付近に注射される。
本発明内では、機能亢進外分泌腺は、汗腺、涙腺、唾液腺及び粘膜腺からなる群から選択され得る。あるいは、機能亢進分泌腺は、フレイ症候群、ワニの涙症候群、腋窩多汗症、手掌多汗症、足裏多汗症、頭頸部多汗症、身体多汗症、鼻漏、又は脳卒中、パーキンソン病又は筋萎縮性側索硬化症の患者における相対的唾液分泌過多からなる群から選択される病気又は病状にも関連付けられ得る。特に、機能亢進コリン作動性神経支配を原因とする、又は関連付けられる病気又は病状は、流涎（唾液分泌過多、流涎症）及び多汗（多汗症）を含み得る。
処方は、いかなる特定の投与レジメン、形式、形態、用量、間隔に限定されない。当業者に既知であるように、ボツリヌス毒素の投与量又は用量は、適用形式、病気の種類、患者の体重、年齢、性別、健康状態、及び、注射の為に選択される標的組織によって変化する。ボツリヌス毒素製剤は、通常、例えば、標的組織（例えば、筋肉、皮膚、外分泌腺）中又はその付近への皮下注射又は筋肉注射によって、局所的に投与される。
更には、寸法に応じて、異なる筋肉には一般的に異なる用量を必要とする。好適な用量は、１０〜２０００Ｕ、好ましくは５０〜５００Ｕ、及びうより好ましくは１００〜３５０Ｕのボツリヌス毒素の範囲内であり得る。外分泌腺の治療において、用量は、通常、１０〜５００Ｕ、好ましくは２０〜２００Ｕ、及びより好ましくは３０〜１００Ｕの範囲である。かかる総量は、治療日と同じ日か、又は後日投与され得る。例えば、第１回目の治療期間中、第１の用量比率で投与され得る。１回以上の治療期間中、総用量の残りの比率で投与され得る。更には、適当頻度には特に制限はなく、好適な投与間隔は、３ヶ月以下（例えば、４又は８週間）、又は３ヶ月を超えてもよい。
更に別の態様では、本発明は、顔面上部の皺、広頸筋の横縞、眉間皺線、鼻唇溝、顎皺、マリオネット線、口角線、口元の皺、目じりの小皺、及び下顎の皺などの顔面非対称及び皮膚の皺及び線（例えば、顔の線及び顔の皺）の治療のような美容用途における、本発明のプレフィルドガラス容器（例えば、シリンジ、バイアル、カープル、又はアンプル）の使用に関する。好ましくは、本発明のプレフィルドボツリヌス毒素容器（例えば、シリンジ、バイアル、カープル又はアンプル）は、眉間皺線、額の水平線、目じりの小皺、口元の皺、顎端、顎の波立ち、及び／又は広頸筋の横縞に注射するのに使用される。
美容用途におけるボツリヌス毒素の投与量は、通常、１〜５Ｕ、５〜１０Ｕ、１０〜２０Ｕ又は２０〜５０Ｕの範囲内である。かかる総量は、治療日と同じ日か、又は後日投与され得る。例えば、第１回目の治療期間中、第１の用量比率で投与され得る。第１の比率は、好ましくは最適加減の比率、すなわち、皺又は皮膚の線を完全に除去しない比率である。１回以上の治療期間中、総用量の残りの比率で投与され得る。
更なる態様では、本発明は、患者の筋肉又は外分泌腺の機能亢進コリン作動性神経支配を原因とする、又は関連付けられる病気又は病状を治療する方法に関し、この方法は、本発明の第１の態様によるプレフィルド容器（例えば、シリンジ、バイアル、カープル、又はアンプル）を使用して、患者の筋肉又は外分泌腺に有効量のボツリヌス毒素を局所的に投与することを含む。
本明細書で使用されるとき、用語「有効量」とは、有益又は所望な治療的、美容的又は麻酔的な結果をもたらすのに十分な量のボツリヌス毒素を指す。本文脈において、本発明の意義の範囲内での用語「局所的な投与」とは、標的組織（例えば、筋肉、皮膚、外分泌腺）中又はその付近への皮下注射又は筋肉注射を指すのが好ましい。本明細書で使用されるとき、用語「患者」は、一般的には、患者の筋肉又は外分泌腺の機能亢進コリン作動性神経支配を原因とする、又は関連付けられる病気又は病状に苦しむヒト、又は美容的又は麻酔的治療を必要とするヒトを指す。本明細書で使用されるとき、「患者」は、「被験体」又は「個体」と互換可能に使用され得る。
処方は、いかなる特定の投与レジメン、形式、形態、用量、間隔に限定されない。本明細書で使用されるとき、用語「筋肉又は外分泌腺へ」とは、ボツリヌス毒素が１つ以上の筋肉又は外分泌腺中、又はその付近に投与され得ることを意味している。通常は、ボツリヌス毒素は、局所的な筋肉注射で投与される。投与及び治療される病気又は病状における更なる詳細（例えば、レジメン、形式、形態、用量、間隔）に関して、美容用途及び治療用におけるプレフィルドガラス容器（例えば、プレフィルドボツリヌス毒素シリンジ）の使用において、上述するのと同じ文言が適用される。
更なる態様では、本発明は、皮膚の皺及び顔面非対称の治療などの皮膚の美容的な治療方法に関し、この方法は、本発明の第１の態様によるプレフィルドガラスシリンジを使用して、皮内、真皮内又は皮下注射によって、患者に有効量のボツリヌス毒素を局所的に投与することを含む。
この更なる態様は、上述の本発明の他の態様と密接に関連しているため、特に明記しない限り、これらの他の態様に関する上記の全文言、定義及び説明は、同様に適用される。
本発明は、ここで以下の非限定的な実施例により更に例証される。
以下の実施例は、本発明による異なるプレフィルドシリンジ系（以下、「構造」と呼ばれる）における水性ボツリヌス毒素製剤の長期間にわたる優れた安定性を示している。
異なるシリンジ構造において得られた結果は、驚くべきことに、当該技術分野での予想及び一般的に考えられているものに反して、プレフィルドシリンジ系中で保管される水性ボツリヌス毒素製剤は、標準的な冷蔵庫温度（２〜８℃）で長期間（例えば、１８ヶ月以下）、及び２５℃の高温下で約９ヶ月間保管した際においてであっても安定していることを示している。更には、測定された安定性データの外挿によって、プレフィルドボツリヌス毒素シリンジは、２〜８℃で約２４ヶ月間及び更にそれ以上の貯蔵寿命が可能となることが示されている。
全体として、得られた結果は、ボツリヌス毒素は、プレフィルドシリンジによって便利に使用され得る。これは、ボツリヌス毒素プレフィルドシリンジは、従来の凍結乾燥したボツリヌス毒素製品と比較して、臨床医及び患者が使用するのにより安全かつ便利であり、適合性及び優れた貯蔵寿命がもたらされるため、様々なボツリヌス毒素で処置した治療的及び美容的な指標を管理することは重要な貢献である。
材料及び方法
以下の実施例で使用される液体ボツリヌス毒素製剤を、１．０ｍｇのヒトアルブミン、４．７ｍｇのスクロース及びｉｎｃｏｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎＡを５０Ｕ／ｍＬの濃度まで０．９％生理食塩水中に溶解して調製した。
以下の実施例で使用される液体ボツリヌス毒素製剤を、１．０ｍｇのヒトアルブミン、４．７ｍｇのスクロース及びｉｎｃｏｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎＡを５０Ｕ／ｍＬの濃度まで０．９％生理食塩水中に溶解して調製した。
次に、ボツリヌス毒素溶液を、組み合わせた時に、シリンジバレルを封止するために、シリンジ遠位先端部の開口部と接触するルアーロックアダプタ及び先端キャップを備えるルアーロック型クロージャが事前に組立てられているシリンジガラスバレル中に充填した。近位開口部を閉鎖するために、バレルの近位端部分にプランジャストッパを挿入した。次に、得られたプレフィルドシリンジを約５℃、２５℃、及び３０℃の温度で保管した。
残りの毒素効力、ｐＨ値、及び準可視的粒子濃度を測定することで、保管開始時、１ヶ月後、３ヶ月後、６ヶ月後及び９ヶ月後のボツリヌス毒素溶液の安定性を判定した。
片側横隔膜アッセイを使用して、効力を測定した。４ｍＬの媒体を含有する浴槽中で維持されたネズミの神経筋標本を使用して、アッセイを実行する。筋肉を力変換器に取り付け、横隔膜神経を介して電気的に刺激し、毒素が加えられない場合には、１８０分を超えて不変性を保つ等尺性収縮力をもたらす。毒素を浴槽に組み込む場合、神経刺激筋肉の収縮振幅は徐々に減少する。横隔膜の収縮振幅を、経時的に監視する。読み出し値として、開始時の収縮力の半分に到達した時間を測定し、麻痺時間と呼ぶ。麻痺時間は、調製物に加える活性毒素の量に比例する。
ｐＨは、ｐＨメーター（Ｌａｂ ８７０，Ｓｃｈｏｔｔ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、多くの医薬製品のｐＨ測定を概説する米国薬局方標準検査法ＵＳＰ＜７９１＞に従って実行した。
粒子測定は、Ｍｉｃｒｏ−Ｆｌｏｗ Ｉｍａｇｉｎｇを使用して実行した。Ｍｉｃｒｏ−Ｆｌｏｗ Ｉｍａｇｉｎｇ測定法は、シランコーティングされた高解像度１００μｍフローセルを備えるＤＰＡ−５２００粒子解析システム（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して実行した。サンプルは、未希釈で解析した。測定を実行するために、ＭＦＩ Ｖｉｅｗ Ｓｙｓｔｅｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＭＶＳＳ）（バージョン２−Ｒ２−６．１．２０．１９１５）を使用し、サンプルを解析するために、ＭＦＩ Ｖｉｅｗ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｕｉｔｅ（ＭＶＡＳ）ソフトウェア（バージョン１．３．０．１００７）を使用した。
シリンジバレル、先端キャップ及び／又はプランジャストッパが互いに異っている、４つの異なるプレフィルドシリンジ系（又は「シリンジ構造」）について実験し、表１にまとめる。
結果
構造Ａ、Ｂ、Ｇ、及びＨにおける安定性の測定結果を、以下の表２に示す。
構造Ａ、Ｂ、Ｇ、及びＨにおける安定性の測定結果を、以下の表２に示す。
上述の安定性データは、外挿を含み、２４ヶ月の保管時間に対してのものであり、図１（２〜８℃における安定性）、図２（２５℃における安定性）、図３（３０℃における安定性）にグラフで示している。表２及び図１〜３から分かる通り、生物活性の損失の最大は、温度条件２〜８℃（１８ヶ月以下）、２５℃（１２ヶ月以下）、及び３０℃（６ヶ月以下）において、それぞれ１２％、２０％、及び２０％のみである。外挿は、２４ヶ月の保管時間の後、全構造Ａ、Ｂ、Ｇ、及びＨにおいて、２〜８℃で５％未満、構造Ｂにおいて、２５℃で１０％未満であることを示している。
更には、ｐＨ測定によって、ｐＨは、１８ヶ月以下の期間にわたって群を抜いて安定したままであることが明らかになった。値の上昇又は低下に傾向はないことが観察され、測定されたｐＨは全て、初期ｐＨの±０．５以内のままであった（表３参照）。
更には、Ｍｉｃｒｏ−Ｆｌｏｗ Ｉｍａｇｉｎｇによる粒径測定によって、粒子個数の著しい増加は見られなかった（表４参照）。
表４から分かる通り、粒子個数は、１０００／ｍＬ未満のままであり、多くは更に２００／ｍＬ未満であった。同様に、共振式質量測定法（ＡＲＣＨＩＭＥＤＥＳ粒子方法論系；Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ，Ｓａｎｔａ Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ，ＵＳＡを使用）及びナノ粒子トラッキング解析（ＮａｎｏＳｉｇｈｔ ＬＭ２０ ｓｙｓｔｅｍ；ＮａｎｏＳｉｇｈｔ，Ａｍｅｓｂｕｒｙ，ＵＫを使用）による粒子の測定によって、粒子個数と関連性がないことが明らかになった。
結論として、上記で示される結果は、プレフィルドシリンジは、２〜８℃の温度、更には周囲温度（例えば、２５℃〜３０℃）で長期間にわたって安定であることを示している。ボツリヌス毒素は本質的に不安定であるという事実を鑑みると、特に低毒素濃度において、この発見は予想外であった。特に、ボツリヌス毒素は、非常に熱不安定であり、アルカリｐＨにおいて非常に不安定であることが既知である。ボツリヌス毒素は不安定な性質であるため、プレフィルドシリンジ中で保管される場合、水溶液中でボツリヌス毒素が非常に安定していることは非常に驚きであった。
したがって、本発明によるボツリヌス毒素プレフィルドシリンジは、取り扱いの利便性及び簡易性の向上、投薬過誤の減少、投薬精度の向上、汚染の危険性の最少化、滅菌保証の向上、及び投与における安全性の増加などの、ボツリヌス毒素を送達する上で他の方法よりも重大な利点をもたらす。
Claims (16)
- プレフィルドガラスシリンジであって、前記プレフィルドガラスシリンジが、
（ａ）近位端及び遠位端、並びにその間に伸長してバレル内腔を画定する円筒壁を含み、ガラスから作製されるシリンジバレルであって、前記シリンジバレルは、中を通って伸長して前記バレル内腔と連通する流路を備える遠位に突出する先端部を有し、前記シリンジバレルの円筒壁がバリア層でコーティングされた内表面を有する、シリンジバレルと、
（ｂ）前記シリンジの遠位開口出口端部を封止係合して閉鎖する出口係合部分を有するキャッピング装置であって、前記出口係合部分は、エラストマー材料から作製されている、キャッピング装置と、
（ｃ）前記シリンジバレルの近位端に伸長し、前記バレル内腔の前記円筒壁と摺動式に流体密封係合しているプランジャストッパを含むプランジャロッドアセンブリであって、前記プランジャストッパは、エラストマー材料から作製されており、前記プランジャストッパが保管及び／又は注射中に水性のボツリヌス毒素製剤と接触する前記プランジャストッパの少なくとも一部上にコーティングを有する、プランジャロッドアセンブリと、
（ｄ）水性のボツリヌス毒素製剤と、
を含み、
前記出口係合部分のエラストマー材料が、イソプレンゴム（ＩＳ）、ハロゲン化ブチルゴム、イソプレンゴム（ＩＳ）とハロゲン化ブチルゴムの混合物、及びスチレン−ブタジエンゴムから選択され、そして、
前記プランジャストッパのエラストマー材料が、ハロゲン化ブチルゴムであり、そして
前記シリンジバレルの前記バリア層が、シリコーン層であり、そして
前記プランジャストッパ上のコーティングが、フッ素化エチレン−エチレンコポリマーであり、そして
前記プレフィルドガラスシリンジを５℃で１２ヶ月間、又は２５℃で１２ヶ月間保管した後、前記水性のボツリヌス毒素製剤が、初期の生物活性の２５％を超えて低下しないマウス単位（ＭＵ）で表されるボツリヌス毒素の生物活性を有する、プレフィルドガラスシリンジ。 - 前記水性のボツリヌス毒素製剤が、２℃〜３０℃で６〜２４ヶ月間の保管中、１０００個／ｍＬ未満の１０μｍ以上かつ１００μｍ未満の粒子の数を有する、請求項１に記載のプレフィルドガラスシリンジ。
- 前記水性のボツリヌス毒素製剤が、前記プレフィルドガラスシリンジを５℃又は２５℃又は３０℃で６〜１２ヶ月間保管する際、初期のｐＨ値の１０％を超えて増加又は減少しないｐＨ値を有するか、又は、前記水性のボツリヌス毒素製剤が、保管中、６．０〜７．５の範囲で維持されるｐＨ値を有するか、又はその両方である、請求項１又は２に記載のプレフィルドガラスシリンジ。
- 前記水性のボツリヌス毒素製剤が、１０Ｕ／ｍＬ〜１０００Ｕ／ｍＬの濃度でボツリヌス毒素を含有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプレフィルドガラスシリンジ。
- 前記プレフィルドガラスシリンジ中の前記水性のボツリヌス毒素製剤は、緩衝液を含有しない、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプレフィルドガラスシリンジ。
- エラストマー材料から作製されている前記出口係合部分は、その表面にコーティングを有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプレフィルドガラスシリンジ。
- 前記出口係合部分上のコーティングは、架橋シリコーンコーティング又はフルオロポリマーコーティングである、請求項６に記載のプレフィルドガラスシリンジ。
- 前記ガラス製シリンジバレルが、フランジ形の境界面を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のプレフィルドガラスシリンジ。
- 前記フランジ形の境界面が、ハンドルに適合し得る、請求項８に記載のプレフィルドガラスシリンジ。
- 前記ガラス製シリンジバレルが、一体的に形成されるシリンジ先端部を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載のプレフィルドガラスシリンジ。
- 請求項１〜１０のいずれか一項に記載のプレフィルドガラスシリンジ、及び前記プレフィルドガラスシリンジを使用するための使用説明書を含むキット。
- 美容用途に使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のプレフィルドガラスシリンジ。
- 前記前記美容用途が、皮膚の皺及び顔面非対称の治療である、請求項１２に記載のプレフィルドガラスシリンジ。
- 筋肉又は外分泌腺の機能亢進コリン作動性神経支配に起因又は関連する病気又は病状を治療するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のプレフィルドガラスシリンジであって、筋肉又は外分泌腺に前記プレフィルドガラスシリンジ内の有効量のボツリヌス毒素が局所的に投与される、プレフィルドガラスシリンジ。
- 筋肉又は外分泌腺の機能亢進コリン作動性神経支配に起因又は関連する病気又は病状が、ジストニア、痙縮、パラトニア、ジスキネジア、巣状痙攣、斜視、振戦、チック、偏頭痛、流涎症又は多汗症である、請求項１４に記載のプレフィルドガラスシリンジ。
- 皮内、真皮内又は皮下注射によって、患者にプレフィルドガラスシリンジ内の有効量のボツリヌス毒素が局所的に投与される、請求項１２又は１３に記載のプレフィルドガラスシリンジ。
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