CN104784753A - 一种具有降低热坏死效应的复合骨水泥 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种低热型复合骨水泥及其制备方法，所述骨水泥的原料包括固相组分和液相组分，所述固相组分包括丙烯酸酯类聚合物和相变微胶囊材料(PCM)。所述骨水泥的制备方法包括将固相组分与液相组分按一定比例搅拌混合均匀，注入模具，固化后得到低热型复合骨水泥。该复合骨水泥无毒，具有适用于临床的可注射性、固化速率和力学性能，固化过程中的最高温度大幅降低，能够减少热坏死作用，增加丙烯酸酯类聚合物骨水泥在人体使用的安全性。

Description

一种具有降低热坏死效应的复合骨水泥

技术领域

本发明属于材料领域，特别涉及一种具有降低热坏死效应的基于丙烯酸酯类的复合骨水泥。

背景技术

随着人口老龄化进程的不断加剧，骨质疏松骨折已经成为科研学者和临床医生需要面对的一个棘手问题。据2013年欧盟统计，每年欧盟新发骨质疏松骨折350万例，医疗花费约370亿欧元。2010年中国国家统计局估算，我国骨质疏松患者达8000万，每年新发骨质疏松骨折约800万例。骨质疏松骨折多需手术治疗，目前遇到的难题是：骨折多粉碎，局部容易形成骨质缺损；骨量差，内固定或者假体把持力低，容易导致内植物的松脱，最终的疗效很难使患者和医生满意。

聚甲基丙烯酸甲酯(Polymethyl Methacrylate，PMMA)不仅可以作为骨替代材料用于填充骨质的缺损，如作为椎体成型术(Kypho-plasity，KP)的填充材料；也可以用于增强内植物的把持力，如注入螺钉或者假体周围达到稳定内固定物的作用(cement augmentation)。PMMA优点在于作为骨替代物，其生物相容性好，力学强度高；而作为把持力增强物，它不仅可以大幅度增加轴向的抗拔出力，也可以增加抗剪切和扭转力，这是其他材料所不具备的，故PMMA是目前临床最常用的骨水泥。

然而在临床实际应用中，PMMA最突出的缺点就是聚合过程中大量放热，其最高温度超过人体结构可以耐受的范围，从而造成其周围组织的坏死。非生理性的热效应会带来很多的不足，并最终导致治疗的失败：(1)关节置换手术时，造成周围骨组织坏死，使得PMMA无法与骨结构形成一个稳定的绞锁结构，PMMA和骨结构之间存在微动，产生大量PMMA颗粒，长期积累会形成无菌性松动；(2)KP手术时，造成椎体内松质骨坏死，PMMA周围出现一个环形坏死带，此区域的力学强度差，不仅易造成骨折复位后的再次塌陷，且同一椎体再骨折的发生率也会相应增高；(3)KP灾难性的并发症就是PMMA进入椎管损伤神经，而损伤的致病因素除了力学挤压外，热灼伤起重要作用；(4)在骨折手术使用cement augmentation时，会造成皮质骨外表面的骨膜坏死，无法形成外骨痂，最终造成骨折延迟愈合或者不愈合。故，目前临床上迫切需要解决PMMA造成的热坏死问题。

相变材料具有在其相变过程中大量吸热却不升高温度的特点，其作为降温储能材料，已经广泛用于建筑以及军事领域，但在医学材料中尚无相关报道。将相变材料做成微胶囊，可以确保其在相变过程中的液体不混入周围材料中，从而保持材料的稳定性。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术中的不足，提供一种具有降低热坏死效应的基于丙烯酸酯类的复合骨水泥。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种低热型复合骨水泥，其原料包括固相组分和液相组分，所述固相组分包括丙烯酸酯类聚合物和相变微胶囊材料(PCM)。

根据本发明，所述PCM选自石蜡/二氧化硅、石蜡/丙烯酸酯类聚合物或脂肪酸/丙烯酸酯类聚合物相变微胶囊等中的一种或多种。

本发明的丙烯酸酯类聚合物是指甲基丙烯酸和/或丙烯酸酯类聚合物。具备下式(1)所示单体的均聚物或下式(1)所示单体的两种以上的共聚物：

H₂C＝C(R¹)-COOR²    (1)

其中，R¹是甲基或氢，R²是C1-C10的烷基或取代烷基，所述取代基选自-OH或-OR³，其中，R³为C1-C4烷基或芳基。优选地，所述R²是C1-C4的烷基或取代烷基，所述取代基选自-OH或-OPh。更优选地，所述R²是甲基或乙基或2-苯氧乙基或2-羟基乙基或3-羟基丙基等。

所述丙烯酸酯类聚合物(包括相变微胶囊材料中的)，优选地，可以是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸-2-苯氧乙酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯或丙烯酸3-羟丙酯等中的一种的均聚物或多种的共聚物。

根据本发明，所述液相组分包括(1)丙烯酸酯类单体、对苯二甲酸二甲酯或者二者的混合物、(2)还原剂(如选自N,N-二甲基对甲苯胺(DMPT)等等)和(3)对苯二酚；其中，所述丙烯酸酯类单体是与固相组分中的丙烯酸酯类聚合物的单体相同的物质，即上述式(1)所示单体中的一种或多种的混合物。

根据本发明，所述固相组分与液相组分的固液比为0.5～3(m/v)。

根据本发明，所述固相组分中，PCM的质量分数为10％～50％。

根据本发明，所述固相组分中，丙烯酸酯类聚合物的质量分数为49％～89％。

根据本发明，所述固相组分中还包括过氧化二苯、过氧化苯甲酰、过氧化二苯甲酰等过氧化物中的一种或多种。所述过氧化物与液相组分中的还原剂发生氧化还原来引发液相组分中的单体聚合。

根据本发明，所述固相组分中还包括造影剂。所述造影剂例如选自硫酸钡、羟基磷灰石、硫酸锌或硫酸镁等中的一种或多种。

根据本发明，所述固相组分中，过氧化物的质量分数为1％～3％。

根据本发明，所述液相组分中，DMPT的质量分数为0.5％～1.5％，对苯二酚的含量为20～100ppm，其余为甲基丙烯酸甲酯、对苯二甲酸二甲酯或者二者的混合物。

本发明还提供上述骨水泥的制备方法，其包括：将所述固相组分与液相组分按一定比例(如固液比为：0.5～3)充分搅拌，注入模具中，固化得到所述低热型复合骨水泥。

本发明所制得的新型复合骨水泥，固化过程中的最高温度要明显低于临床应用的骨水泥产品，且能够减少热坏死作用。

本发明所制得的新型复合骨水泥，具有临床适用的可注射性、固化速率和力学性能。

本发明的特点是：(1)将具有良好吸热性的相变微胶囊引入到丙烯酸酯类聚合物的骨水泥中，降低固化过程中的最高温度；该固化过程中的最高温度的大幅降低，能够减少热坏死作用，增加丙烯酸酯类聚合物骨水泥在人体使用的安全性；(2)相变微胶囊与丙烯酸酯类聚合物能形成稳定的交联，使得复合骨水泥的可注射性、力学性能、固化速率得到保持；(3)选用无毒性的物质作为微胶囊的且可以在市场上购买到的蕊心和囊壁，这样可以促使其尽快应用于临床。

附图说明

图1本发明实施例1、2中复合骨水泥的表面形貌：a图为石蜡/二氧化硅微胶囊，b图为PMMA骨水泥，c图为PMMA10，d图为PMMA20。

图2本发明实施例1-3中复合骨水泥和纯PMMA骨水泥的热学以及理学参数：a图为四种骨水泥的放热最高温度，b图为四种骨水泥的凝固时间。

图3本发明实施例1、2中复合骨水泥和纯PMMA骨水泥的压缩强度及弹性模量，○代表最大压缩强度，□代表弹性模量。

图4本发明实施例1、2中复合骨水泥和纯PMMA骨水泥的细胞毒性试验：PMMA、PMMA10和PMMA20与L929细胞相互作用的结果。

图5本发明实施例2中骨水泥的离体热学性质测试―PMMA20注射入牛椎体后热坏死效应的评价：a图为PMMA20注射后的CT扫描像，b图为PMMA注射后的CT扫描像,c图为PMMA20注射后的大体标本，d图为PMMA注射后的大体标本。

具体实施方式

如上所述，本发明将具有较低熔点(37～52℃)的相变微胶囊引入到复合骨水泥中，利用其吸热性来降低丙烯酸酯类聚合物固化过程中的最高温度，具有良好的应用前景。通过将无毒的降温剂石蜡/二氧化硅、石蜡/丙烯酸酯类聚合物或脂肪酸/丙烯酸酯类聚合物相变微胶囊引入到丙烯酸酯类聚合物骨水泥中，使其既可以保持丙烯酸酯类聚合物的力学强度和快速凝固的理学特点，又能够降低丙烯酸酯类聚合物固化过程中的最高温度，减少热坏死的发生。

本发明中使用的相变微胶囊，除了上述的特点如较低熔点外，还可以进一步优选无毒性的物质作为微胶囊的蕊心和囊壁，优选的微胶囊有石蜡/二氧化硅、石蜡/PMMA或脂肪酸/PMMA相变微胶囊(蕊心/囊壁)。这些微胶囊主要通过乳液聚合方法得到。

以下结合附图和实施例对本发明作进一步的详细说明。但本领域技术人员了解，本发明的保护范围不仅限于以下实施例。根据本发明公开的内容，本领域技术人员将认识到在不脱离本发明技术方案所给出的技术特征和范围的情况下，对以上所述实施例做出许多变化和修改都属于本发明的保护范围。下述实施例中所用材料，如无特殊说明，均是商业上购买得到的产品。

实施例1 PMMA-石蜡/二氧化硅(PMMA10)骨水泥的制备及表征

将目前临床上使用的PMMA粉体(MENDECSPINE，主要成分是聚甲基丙烯酸甲酯67.5wt％，硫酸钡30wt％，过氧化二苯2.5wt％)9g与1g石蜡/二氧化硅微胶囊混合装入球磨罐中，低速混和30min，得到固相组分。称取8g固相组分放入20ml注射器中，加入液相组分(甲基丙烯酸甲酯质量分数为99.1％，DMPT的质量分数为0.9％，对苯二酚为75ppm)，控制固液比为2:1(m/v)，充分搅拌1min，注入模具中，固化后得到PMMA10复合骨水泥。其表面形貌如图1c所示，从图中可以看出石蜡/二氧化硅微胶囊结构稳定，并且可以和PMMA紧密结合。PMMA10骨水泥固化过程中的最大放热温度为48℃，小于PMMA骨水泥的56℃(图2a)，但仍然高于人体的正常体温；固化时间为18min，接近于PMMA骨水泥的15min(图2b)；压缩强度和模量分别从PMMA骨水泥的～76和～1770MPa下降到PMMA10骨水泥的～54and～1000MPa(图3)。PMMA10不具有细胞毒性(图4)。

实施例2 PMMA-石蜡/二氧化硅(PMMA20)骨水泥的制备及表征

将目前临床上使用的PMMA粉体(MENDECSPINE)8g与2g石蜡/二氧化硅微胶囊混合装入球磨罐中，低速混和30min，得到固相组分。称取8g固相组分放入20ml注射器中，加入液相组分(甲基丙烯酸甲酯质量分数为99.1％，DMPT的质量分数为0.9％，对苯二酚为75ppm)，控制固液比为2:1(m/v)，充分搅拌1min，注入模具中，固化后得到PMMA20复合骨水泥。其表面形貌如图1d所示，从图中可以看出材料表面变得更加粗糙，但石蜡/二氧化硅微胶囊结构稳定，并且可以和PMMA紧密结合。PMMA20骨水泥固化过程中的最大放热温度为44℃，小于PMMA骨水泥的56℃(图2a)，对人体几乎无损害；固化时间为20min，高于PMMA骨水泥的15min(图2b)，临床操作可行；压缩强度和模量分别从PMMA骨水泥的～76和～1770MPa下降到PMMA20骨水泥的～35and～860MPa(图3)，但能够满足临床材料力学性能需求。PMMA20不具有细胞毒性(图4)，对其进行离体热学性质测试，并与纯PMMA骨水泥比较，研究发现PMMA20骨水泥能够明显减少热坏死区域(图5)。

实施例3 PMMA-石蜡/二氧化硅(PMMA30)骨水泥的制备及表征

将目前临床上使用的PMMA粉体(MENDECSPINE)7g与3g石蜡/二氧化硅微胶囊混合装入球磨罐中，低速混和30min，得到固相组分。称取8g固相组分放入20ml注射器中，加入液相组分4ml(甲基丙烯酸甲酯质量分数为99.1％，DMPT的质量分数为0.9％，对苯二酚为75ppm)，控制固液比为1.5:1(m/v)，充分搅拌1min，注入模具中，固化后得到PMMA30复合骨水泥。PMMA30骨水泥固化过程中的最大放热温度为35℃(图2a)，小于人体的正常体温；固化时间为32min(图2b)，临床操作可行性差。

实施例4 PMMA-石蜡/PMMA骨水泥的制备及表征

将目前临床上使用的PMMA粉体(MENDECSPINE)6g与4g石蜡/PMMA微胶囊混合装入球磨罐中，低速混和30min，得到固相组分。称取8g固相组分放入20ml注射器中，加入液相组分(甲基丙烯酸甲酯质量分数为99.1％，DMPT的质量分数为0.9％，对苯二酚为75ppm)，控制固液比为1:1(m/v)，充分搅拌1min，注入模具中，固化后得到PMMA-石蜡/PMMA复合骨水泥。石蜡/PMMA微胶囊结构稳定，并且可以和PMMA紧密结合。新的骨水泥固化过程中的最大放热温度为38℃，小于PMMA骨水泥的56℃，对人体无损害；固化时间为19min，高于PMMA骨水泥的15min，临床操作可行。

实施例5 PMMA-脂肪酸/PMMA骨水泥的制备及表征

将目前临床上使用的PMMA粉体(MENDECSPINE)5g与5g脂肪酸/PMMA微胶囊混合装入球磨罐中，低速混和30min，得到固相组分。称取8g固相组分放入20ml注射器中，加入液相组分(甲基丙烯酸甲酯质量分数为99.1％，DMPT的质量分数为0.9％，对苯二酚为75ppm)，控制固液比为0.5:1(m/v)，充分搅拌1min，注入模具中，固化后得到PMMA-脂肪酸/PMMA复合骨水泥。脂肪酸/PMMA微胶囊结构稳定，并且可以和PMMA紧密结合。新的骨水泥固化过程中的最大放热温度为39℃，小于PMMA骨水泥的56℃，对人体几乎无损害；固化时间为21min，高于PMMA骨水泥的15min，临床操作可行。

实施例6

将新型的PMMA粉体(聚甲基丙烯酸甲酯67.5wt％，硫酸钡30wt％，过氧化二苯2.5wt％)5g与5g脂肪酸/PMMA微胶囊混合装入球磨罐中，低速混和30min，得到固相组分。称取8g固相组分放入20ml注射器中，加入液相组分(甲基丙烯酸甲酯质量分数为99.1％，DMPT的质量分数为0.9％，对苯二酚为75ppm)，控制固液比为0.5:1(m/v)，充分搅拌1min，注入模具中，固化后得到PMMA-脂肪酸/PMMA复合骨水泥。脂肪酸/PMMA微胶囊结构稳定，并且可以和PMMA紧密结合。新的骨水泥固化过程中的最大放热温度为39℃，小于PMMA骨水泥的56℃，对人体几乎无损害；固化时间为21min，高于PMMA骨水泥的15min，临床操作可行。

Claims (9)

1.一种低热型复合骨水泥，其原料包括固相组分和液相组分，其特征在于，所述固相组分包括丙烯酸酯类聚合物和相变微胶囊材料(PCM)。

2.根据权利要求1所述的低热型复合骨水泥，其特征在于，所述PCM选自石蜡/二氧化硅、石蜡/丙烯酸酯类聚合物或脂肪酸/丙烯酸酯类聚合物相变微胶囊等中的一种或多种。

3.根据权利要求1或2所述的低热型复合骨水泥，其特征在于，所述丙烯酸酯类聚合物优选为具备下式(1)所示单体的均聚物或下式(1)所示单体的两种以上的共聚物：

H₂C＝C(R¹)-COOR²   (1)

其中，R¹是甲基或氢，R²是C1-C10的烷基或取代烷基，所述取代基选自-OH或-OR³，其中，R³为C1-C4烷基或芳基。优选地，所述R²是C1-C4的烷基或取代烷基，所述取代基选自-OH或-OPh。更优选地，所述R²是甲基或乙基或2-苯氧乙基或2-羟基乙基或3-羟基丙基等。

优选地，所述丙烯酸酯类聚合物(包括相变微胶囊材料中的)可以是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸-2-苯氧乙酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯或丙烯酸3-羟丙酯等中的一种的均聚物或多种的共聚物。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的低热型复合骨水泥，其特征在于，所述液相组分包括(1)丙烯酸酯类单体、对苯二甲酸二甲酯或者二者的混合物、(2)还原剂(如选自N,N-二甲基对甲苯胺(DMPT)等等)和(3)对苯二酚；其中，所述丙烯酸酯类单体是与固相组分中的丙烯酸酯类聚合物的单体相同的物质，即上述式(1)所示单体中的一种或多种的混合物。

5.根据权利要求1至4任一项所述的低热型复合骨水泥，其特征在于，所述固相组分与液相组分的固液比为0.5～3(m/v)。

优选地，所述固相组分中，PCM的质量分数为10％～50％。

优选地，所述固相组分中，丙烯酸酯类聚合物的质量分数为49％～89％。

6.根据权利要求1至5任一项所述的低热型复合骨水泥，其特征在于，所述固相组分中还包括过氧化二苯、过氧化苯甲酰、过氧化二苯甲酰等过氧化物中的一种或多种。

优选地，所述固相组分中，过氧化物的质量分数为1％～3％。

7.根据权利要求1至6任一项所述的低热型复合骨水泥，其特征在于，所述固相组分中还包括造影剂。所述造影剂例如选自硫酸钡、羟基磷灰石、硫酸锌或硫酸镁等中的一种或多种。

8.根据权利要求4至7中任一项所述的低热型复合骨水泥，其特征在于，所述液相组分中，DMPT的质量分数为0.5％～1.5％，对苯二酚的含量为20～100ppm，其余为甲基丙烯酸甲酯、对苯二甲酸二甲酯或者二者的混合物。

9.权利要求1至8中任一项所述的骨水泥的制备方法，其包括：将所述固相组分与液相组分按一定比例(如固液比为：0.5～3)充分搅拌，注入模具中，固化得到所述低热型复合骨水泥。