CN102781483B - 用于骨加强术的骨接合剂系统 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种骨接合剂，其包括固体成分和液体成分。将固体成分和液体成分混合在一起，以形成骨接合剂。固体和液体成分混合完成后，骨接合剂具有能有效用于人工施用或人工注射至目标解剖位置（例如，骨）之上或之内的初始粘度，并且接合剂在一定时间和温度范围内具有能有效用于均匀填充目标解剖位置（例如，骨质疏松性骨或骨折的椎体）的稳定粘度范围，具有最小的或没有接合剂从目标解剖位置泄漏出来。此外，骨接合剂的初始粘度和稳定粘度在使得骨接合剂能有效使用人工操作的注射器或多个注射器注射的范围内。

Description

用于骨加强术的骨接合剂系统

相关申请的交叉参考

本申请要求2010年3月5日提交的U.S.临时专利申请系列No.61/310,759的优先权，在此将其公开内容引入作为参考，如同在此将其全部列出一样。

发明内容的领域

本发明的公开内容总地涉及用于骨加强术（bone augmentation）中的改良骨接合剂组合物和骨接合剂系统。特别地，本发明的公开内容涉及具有适用于立即人工注射的粘度范围的骨接合剂组合物。本发明的改良骨接合剂还增强了填充的均一性，并且导致降低的泄流。

背景

通常在注射之前即刻通过混合骨接合剂粉（如聚-甲基-丙烯酸甲酯（PMMA））、液体单体（如甲基-丙烯酸甲酯单体（MMA））、x-射线造影剂（如硫酸钡）和聚合反应激活剂（如N,N-二甲基-p-甲苯胺）来形成液体混合物而制备骨接合剂。其他添加剂，包括但不限于，稳定剂、药物、填充剂、染料和纤维，也可以包括在骨接合剂中。由于各成分在混合时发生反应，立即导致聚合，因此通常将骨粘合剂的成分各自分开保存，直至使用者准备形成所需的骨接合剂。

在椎体成形术和其他类似程序过程中，接合剂泄漏是不希望有的，因为这可能将病人暴露于严重风险中。因此，接合剂的粘度在降低不希望有的泄漏中是一个重要因素。然而，伴随提高粘度的接合剂的使用是高压注射系统的使用。这样的高压注射系统甚至可能超过人的身体极限，并且阻碍了对于外科医生而言重要的触觉力反馈。高粘度骨接合剂还可能需要较长的等待时间，以使得组合物达到充分的粘度，由此降低总的工作时间。高粘度骨接合剂另一种可能的缺陷是接合剂和骨之间的交错接合少，由此损害了被加固骨骼的机械强度。

骨接合剂组合物和/或其用途的其他实例在U.S.Pat.No.7,138,442；U.S.Pat.No.7,160,932；U.S.Pat.No.7,014,633；U.S.Pat.No.6,752,863；U.S.Pat.No.6,020,396；U.S.Pat.No.5,902,839；U.S.Pat.No.4,910,259；U.S.Pat.No.5,276,070；U.S.Pat.No.5,795,922；U.S.Pat.No.5,650,108；U.S.Pat.No.6,984,063；U.S.Pat.No.4,588,583；U.S.Pat.No.4,902,728；U.S.Pat.No.5,797,873；U.S.Pat.No.6,160,033；US20070027230；EP1850797和EP 0701824，US Pat.Appln.2007/0032567中有讨论。

经皮椎体成形术是一种利用骨接合剂治疗变弱或萎陷的椎骨的技术并且帮助减轻由疾病（如，骨质疏松）引起的疼痛。在椎体成形术程序中，用骨接合剂将骨折的椎体进行加强。骨接合剂在注入椎体时聚合并硬化，从而稳定骨折。用于病人的疼痛缓解通常是即时的，并且经皮椎体成形术程序的特征在于高成功率。

概述

本发明的公开内容描述了通过固体和液体成分的组合所形成的骨接合剂。固体成分包括造影剂、聚合引发剂、基于磷酸钙的替代材料和固体聚合物，而液体成分包括液体单体、聚合加速剂和任选的聚合抑制剂。根据公开内容的实施方案，骨接合剂具有适用于人工注射在目标解剖位置之上或之内的初始可注射粘度，其中在将固体成分与液体成分组合后，基本上立即形成初始可注射粘度。

根据骨接合剂的一个实施方案，固体成分包括约38至约42固体成分重量范围的造影剂，占固体成分重量约0.3至约0.5%范围的聚合引发剂，占固体成分重量约14至约16%范围的骨替代材料（如羟基磷灰石）和占固体成分重量约43至约46范围的固体聚合物，其可以包括聚(甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基)丙烯酸酯、聚甲基(甲基)丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)和/或聚(甲基丙烯酸甲酯-共-苯乙烯)聚合物、掺合物、混合物或共聚物中的一种或多种。

根据另一个实施方案，骨接合剂包括约40%固体成分重量的造影剂，二氧化锆，占固体成分重量约15%的骨替代材料，羟基磷灰石和占固体成分重量约45%的固体聚合物（聚(甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)和聚(甲基丙烯酸甲酯)的混合物）。根据进一步的实施方案，聚(甲基丙烯酸甲酯)是占固体成分重量约3%至约15%的范围。

根据一个实施方案，骨接合剂具有两分钟或更少时间的等待期。根据另一个实施方案，骨接合剂具有一分钟或更短时间的等待期。根据再另一个实施方案，骨接合剂具有基本上零分钟的等待期。

根据本发明公开内容的一个实施方案，骨接合剂，硬化（或固化）后，包括占硬化骨接合剂重量约11%的骨替代材料，占硬化骨接合剂重量约29%的造影剂，和占硬化骨接合剂重量约60%的固体聚合物。

根据进一步的实施方案，固体聚合物具有约200kDa至约1000kDa的平均分子量范围。根据再进一步的实施方案，固体聚合物具有约600kDa至约700kDa的平均分子量范围。根据再进一步的实施方案，固体聚合物具有基本上600kDa的平均分子量。根据另一个实施方案，固体聚合物包括至少一部分基本上球形的聚合珠。

根据一个实施方案，骨替代材料包括具有约5μm至约50μm平均颗粒直径范围的烧结羟基磷灰石颗粒。根据另一个实施方案，骨替代材料包括具有约10μm至约30μm平均颗粒直径范围的烧结羟基磷灰石颗粒。

根据一个实施方案，骨接合剂可以包括占固体成分重量约40%的造影剂，二氧化锆；占固体成分重量约0.4%的聚合引发剂；占固体成分重量约15%的骨替代材料，羟基磷灰石；占固体成分重量约45%的聚(甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)和聚(甲基丙烯酸甲酯)的混合物。骨接合剂可以进一步包括，占液体成分重量约99.3%的液体单体（甲基丙烯酸甲酯）；占液体成分重量约0.7%的聚合加速剂（N-N-二甲基-对-甲苯胺）；和任选，约液体成分60ppm的聚合抑制剂（对苯二酚）。

根据公开内容的一些实施方案，骨接合剂具有高于50Pa·s的初始可注射粘度。根据另一个实施方案，骨接合剂具有低于约2分钟的等待时间。根据进一步的实施方案，骨接合剂具有基本上约零分钟的等待时间。根据再另一个实施方案，目标解剖位置是一个或多个椎骨。根据再另一个实施方案，骨接合剂在施用后呈现出最小的从目标位置的泄漏。

根据本发明的公开内容，公开了用于目标解剖位置治疗的骨接合剂试剂盒，其包括装有固体成分的第一个容器，所述固体成分包括造影剂、聚合引发剂、基于磷酸钙的骨替代材料和固体聚合物；和，含有液体成分的第二个容器，包括液体单体、聚合加速剂和任选的聚合抑制剂。固体成分和液体成分可组合形成具有适用于人工注射在目标解剖位置之上或之内的并且具有最小泄漏的初始可注射粘度的骨接合剂。该试剂盒进一步任选包括是与注射所述骨接合剂的一种或多种注射器。

根据公开内容进一步的实施方案，公开了一种用于制备根据公开内容任一个实施方案的骨接合剂的方法。该步骤包括：

在将第一个容器中填充固体成分，所述固体成分包括造影剂、聚合引发剂、基于磷酸钙的骨替代材料和固体聚合物；

在第二个容器填中充液体成分，所述液体成分包括液体单体、聚合加速剂和任选的聚合抑制剂；和

使用混合机将液体成分和固体成分组合。

根据本发明公开内容的另一个实施方案，公开了一种用骨接合剂治疗目标解剖位置的方法，包括步骤：将根据本发明公开内容的任一个实施方案的骨接合剂人工注射或施用至目标解剖位置之上或之中。根据进一步的实施方案，人工注射的步骤包括人工驱动第一个注射器，其产生实现第二个注射器中装有的接合剂的注射或施用的水压。

根据本发明公开内容的再另一个实施方案，公开了使用骨接合剂加强、替代或治疗变弱或萎陷椎骨的方法。该方法包括步骤：将根据公开内容的任一个实施方案的骨接合剂人工注射至一个或多个椎骨之上或之中。根据进一步的实施方案，人工注射步骤包括人工驱动第一个注射器，其产生实现第二个注射器中装有的接合剂的注射或施用的水压。

此外，骨接合剂在一定时间和温度范围内具有延长可以进行人工注射的时间段的粘度特征。由于相对高的初始可注射粘度，并结合接合剂在一定时间和温度范围内的粘度特征而缩短和/或基本上消除了等待期，使得骨接合剂的使用者可以延长施用时间，并且降低了注射骨接合剂的泄漏特征。此外，骨接合剂的初始粘度和粘度特征在使得骨接合剂能使用人工操作的注射器或多个注射器（而不是使用高压注射器）有效注射的范围内。该特征是有利的，因为高压注射器系统可能缺乏触觉力反馈。

此外，本发明公开内容的骨接合剂提供了消除等待时间和增加施用时间的益处。根据特定的实施方案，骨接合剂在组合或混合时就已准备好用于施用或注射。

因此，对于这些实施方案，骨接合剂的等待时间可以缩短至两分钟或更短，而没有损害程序的安全性。对于其他实施方案，等待时间将是零分钟，这与现有技术的椎体成形术接合剂通常为2至7分钟的范围（在约22℃）相反。根据一些实施方案，本发明公开内容的骨接合剂在19-27℃的温度范围内可以具有至少15分钟或更长的施用时间，这与现有技术的椎体成形术接合剂通常为5至12分钟的范围（在约22℃）相反。

附图简述

附图通过举例而不是通过限制说明了本发明文件中讨论的各种实施方案。在结合附图一起阅读时将能更好地理解之前的概述以及以下优选应用实施方案的详述。

图1是根据本发明公开内容的粉末成分实施方案和骨接合剂实施方案的分子量分布的图示。

图2是根据一些实施方案的骨接合剂在不同环境温度下随着时间的粘度测量的图示。

图3是根据一些实施方案的骨接合剂在不同环境温度下的初始粘度测量的图示。

图4是根据一些实施方案的骨接合剂在不同环境温度下的施用时间、硬化时间和初始粘度的图示。

图5是根据一些实施方案的在不同环境温度下注射骨接合剂的注射力曲线的图示。

图6是根据一些实施方案的使用各种规格的针注射骨接合剂的注射力曲线的图示。

图7是根据一些实施方案的使用各种规格的针施用骨接合剂的施用时间的图示。

图8A是两种骨接合剂（接合剂I：根据现有技术的骨接合剂配方；接合剂II：根据本发明公开内容的一个实施方案的骨接合剂配方）作为混合后的时间函数的粘度测量的图示。

图8B是图9A的骨接合剂（接合剂I和接合剂II）的初始粘度测量的图示。

图9A是骨质疏松性松质骨的微-电脑断层扫描图像的透视图。

图9B是松质骨替代物的微-电脑断层扫描的透视图。

图10是根据在此讨论的Baroud模型制备的多孔骨替代物样品的示意图。

图11是根据在此讨论的Baroud模型的接合剂I和接合剂II的泄露量和泄露时间的图示。

图12是根据在此讨论的Baroud模型的接合剂I和接合剂II的平均填充模式的图示。

图13A-E是对于一定范围的初始注射粘度下的接合剂I在Baroud模型下测试的多孔替代物样品的横截面图。

图13F是对于初始注射粘度下的接合剂II在Baroud模型下测试的多孔替代物样品的横截面图。

图14A、B、C、D、E，说明了一定范围的初始注射粘度下的接合剂I骨接合剂从注射器挤出的程度。

图14F说明了初始注射粘度下的接合剂II骨接合剂从注射器的挤出。

详述

为了可以更全面地理解本发明的公开内容，列出了以下定义；

本文中所用的术语“等待期”或“等待时间”指的是将固体和液体成分混合形成骨接合剂完成后与骨接合剂达到可注射粘度水平之间的时间间隔。

本文中所用的术语“可注射粘度”指的是根据本发明公开内容的骨接合剂适用于人工操作和/或人工注射的最小粘度水平。

本文中所用的术语“初始粘度”指的是在称为粘度测量测试的测试中的流变学数据获取过程中测量的粘度。如下进行了流变学数据获取：初始粘度源自作为骨接合剂制备开始后的时间函数的接合剂粘度的流变学研究。对于粘度测量，将3mL制得的骨接合剂置于旋转流变仪（RheolabQC，Anton-Parr，Graz，奥地利）中，该流变仪具有定制设计的由PMMA-抗性聚丙烯制得的双间隙测量系统。将实时粘度（η’）和环境温度（T）直接记录在个人电脑上。将流变仪设定在1Hz的摆动频率和3mN·m的最大扭矩下运行。以0.2Hz的频率记录数据。将固体和液体成分混合开始后2min，开始粘度测量。在3000Pa·s粘度下时，停止流变仪测量。为了研究接合剂粘度，在每个环境温度（各自为19、21、23、25和27℃）下进行了六次试验。使用空调实验室来控制温度。控制实验室的湿度，并且高于40%。环境温度下的精确度为±0.5K。对于每个环境温度，使用一种代表性测量来呈现作为开始混合后的时间函数的接合剂粘度，所述代表性测量包括在给定接合剂粘度水平（50、200、500、1000和1500Pa·s）下的标准偏差棒。将各种环境温度的初始粘度呈现为平均和标准偏差（平均±SD）。

本文中所用的术语“施用时间”指的是固体和液体骨接合剂成分混合开始后与骨接合剂达到90N注射力之间的时间间隔。

本文中所用的术语“泄露的接合剂量”指的是通过Baroud等在2006的“High-Viscosity Cement Significantly Enhances Uniformity ofCement Filling in Vertebroplasty:An Experimental Model and Studyon Cement Leakage（高粘度接合剂显著增强了椎体成形术中的接合剂填充的均一性：接合剂泄露的实验模型和研究）”，SPINE，vol.31，No.22，pp.2562-2568（2006）（下文中称为“Baroud模型”）中描述的泄露模型泄露的接合剂量。在以下论文中还讨论了Baroud模型的特征：Baroud等，“Experimental and theoretical investigation ofdirectional permeability of human vertebral cancellous bone forcement infiltration（用于接合剂渗透的人椎骨松质骨的定向渗透率的实验和理论研究”，J.Biomechanics，37（2004），pp.189-196，并且在本文中进一步进行解释。

本文中所用的术语“泄露时间”指的是固体和液体骨接合剂成分混合开始后与实施例1中进一步解释的根据Baroud模型进行的测试下观察到骨接合剂泄露之间经过的时间量。

本文中所用的术语“注射力”指的是在称为注射力测量测试（“注射测试”）的测试下，将接合剂注入骨中需要的牛顿力。注射测试设定中所用的注射器和注射针与椎体成形术外科手术中所用的那些相似。将1ml注射器（Synthes GmbH）连接8Ga、10Ga和12Ga（Synthes GmbH）的侧开口针。对于称为8Ga、10Ga和12Ga的针，各自的内径为3.2、2.6和1.9mm，长度为176.1、155.7和155.35。将那些装载在Instron5866通用测试仪（Instron，Canton，USA）上，所述测试仪装备有1.0kN测压仪，以测量注射力。使用0.75mL/min的体积流速进行了测试。以0.2Hz的频率来记录数据。

本文中所用的术语“硬化时间”指的是固体和液体成分混合与骨接合剂硬化或固化之间经过的时间。

从固体成分和液体成分的组合形成根据本发明公开内容的骨接合剂，组合（例如，通过混合）时，形成具有相对高初始粘度并且能有效用于人工操作的注射器注射系统的足够长的施用时间的骨接合剂。骨接合剂具有初始可注射粘度并且基本上在混合完成后可以立即人工注射，根据一些实施方案，这可以将等待期限制至基本上低于两分钟，并且根据其他实施方案，等待期可以缩短至基本上约为零分钟。此外，骨接合剂具有在一定时间和温度范围内具有延长可以进行人工注射的时间段的粘度特征。由于相对高的初始可注射粘度而缩短和/或基本上消除了等待期，并结合接合剂在一定时间和温度范围内的粘度特征，使得对于所需的程序，骨接合剂的使用者可以延长施用时间，并且降低了注射骨接合剂的泄漏特征。这样的程序可以包括例如椎体成形术、后凸成形术（kyphoplasty）和接合剂加强术应用。

骨接合剂的固体成分，包括造影剂、骨替代材料和固体聚合物。合适的造影剂允许骨接合剂具有能在注射时并且一旦在骨部位就位时有效观察骨接合剂的射线不透性。骨接合剂的射线不透性特征允许一旦将骨接合剂混合物注入骨中时，可以使用荧光检查设备，显示出接合剂混合物的任何最小泄露。合适的造影剂可以包括，例如，二氧化锆、硫酸钡和/或二氧化钛，及其混合物和掺合物。根据一个实施方案，造影剂可以以占固体成分重量约0%至约60%的范围存在；在另一个实施方案中，泄露量约5%至约45%；并且在再另一个实施方案中，泄露量约38%至约42%。

合适的骨替代材料可以包括能够模拟骨的生理和形态特征的任何陶瓷复合物，并且可以包括基于磷酸钙的化合物，例如，羟基磷灰石Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂。根据一个实施方案，骨替代材料是烧结颗粒形式的，例如，烧结的羟基磷灰石颗粒，并且可以具有约5μm至约50μm，并且优选约10μm至约30μm的平均颗粒直径范围。根据一个实施方案，骨替代材料可以以约0%至约20%固体成分重量的范围存在；在另一个实施方案中，以约12%至约18%固体成分重量的范围存在；并且在再另一个实施方案中，以约14%至约16%固体成分重量的范围存在。

合适的固体聚合物包括(甲基)丙烯酸聚合物，例如，聚甲基(甲基)丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)和/或聚(甲基丙烯酸甲酯-共-苯乙烯)。固体聚合物可以包括(甲基)丙烯酸聚合物的同型聚合物和共聚物，及其混合物和掺合物。根据一个实施方案，固体聚合物可以约35%至约55%固体成分重量的范围存在；在另一个实施方案中，以约43%至约46%固体成分重量的范围存在。在优选的实施方案中，固体聚合物包括共聚物聚(甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)和同型聚合物聚(甲基丙烯酸甲酯)的混合物。在特别优选的实施方案中，同型聚合物聚(甲基丙烯酸甲酯)是约3%至约15%固体聚合物重量的范围。

固体成分的固体聚合物部分的物理和化学特征有助于根据本发明公开内容的骨接合剂的相对高的初始可注射粘度。将固体成分与液体成分组合形成骨接合剂时，这些特征影响骨接合剂的润湿和膨胀行为。这些特征可以包括固体聚合物的形状或形态、固体聚合物的表面积以及所包括的一种或多种聚合物的平均分子量范围。根据一个实施方案，固体聚合物包括具有相对高的表面与体积比的聚合颗粒，优选基本上球形的珠子。参照图1，描绘了骨接合剂的固体成分（曲线1）和固化或硬化状态的骨接合剂（曲线2）的分子量分布图。根据一个实施方案，固体聚合物具有约200kDa至1000kDa的平均分子量范围。在优选的实施方案中，固体聚合物的平均分子量范围是约600kDa至约700kDa，并且在更优选的实施方案中，平均分子量基本上为约600kDa。

固体成分进一步包括聚合引发剂，例如，联苯甲酰过氧化物。根据一个实施方案，引发剂可以以约0.2%至约0.6%固体成分重量的范围存在；在另一个实施方案中，以约0.3%至约0.5%固体成分重量的范围存在；并且在再另一个实施方案中，以约0.35%至约0.45%固体成分重量的范围存在。

根据另一个实施方案，基于硬化或固化的骨接合剂的重量百分比，骨接合剂组合物包括约11+/-0.1%重量的骨替代材料、约29.3+/-0.1%重量的造影剂和约59.7+/-0.1%重量的固体聚合物。根据另一个实施方案，骨接合剂的固体成分包括羟基磷灰石、二氧化锆和固体聚合物。

根据一个实施方案，骨接合剂的液体成分可以包括聚合加速剂和能够聚合的单体。根据另一个实施方案，液体成分可以进一步包括降低或阻碍单体自聚合的聚合抑制剂。根据一个实施方案，合适的聚合加速剂包括N-N-二-p-甲苯胺（DMPT）。根据本发明，DMPT可以以约0.4%至约1.0%液体成分重量的范围存在；在另一个实施方案中，以约0.5%至约0.9%液体成分重量的范围存在；并且在再另一个实施方案中，以约0.6%至约0.8%液体成分重量的范围存在。根据一个实施方案，合适的单体包括甲基丙烯酸甲酯（MMA）。根据一个实施方案，合适的单体包括甲基丙烯酸甲酯（MMA）。根据一个实施方案，MMA可以以约99.0%至约99.8%液体成分重量的范围存在；在另一个实施方案中，以约99.1%至约99.7%液体成分重量的范围存在；并且在再另一个实施方案中，以约99.3%液体成分重量的范围存在。根据一个实施方案，合适的聚合抑制剂包括对苯二酸，并且可以以约60ppm液体成分的范围存在。

根据一个实施方案，骨接合剂包括固体成分，其具有固体成分的44.6+/-0.1%重量的固体聚合物；40.0+/-0.1%固体成分重量的造影剂；15.0+/-0.1%固体成分重量的骨替代材料；和0.4%固体成分重量的聚合抑制剂。根据另一个实施方案，骨接合剂包括固体成分，其具有共聚物聚(甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)和同型聚合物聚(甲基丙烯酸甲酯)掺合物作为固体聚合物、二氧化锆作为造影剂、羟基磷灰石作为骨替代材料和联苯甲酰过氧化物（100%）作为聚合促进剂。

根据一个实施方案，骨接合剂具有液体成分，其具有液体成分的99.35+/-0.1%重量的单体；液体成分的0.65+/-0.1%重量的聚合加速剂。根据另一个实施方案，用约60ppm聚合抑制剂稳定液体成分。根据进一步的实施方案，骨接合剂具有液体成分，其具有MMA作为单体、DMPT作为聚合加速剂和对苯二酸作为聚合抑制剂。

根据一个实施方案，骨接合剂是还包括用于混合粉末和液体的混合机的骨接合剂施用系统的一部分。骨接合剂的液体和固体成分通常是分开的，直至计划通过技术人员、医生或其他合适的使用者来混合。根据一个实施方案，骨接合剂施用系统包括容器和玻璃安瓿，所述容器含有预先填充的固体成分，用无菌盖子将容器密封，所述玻璃安瓿填充液体成分，安瓿具有破碎环。该系统还可进一步具有用于在将固体和液体成分混合后将骨结核及转移到应用系统的转移杯。

通过固体成分和液体成分形成了本文中所述的骨接合剂实施方案。对于一些实施方案，固体成分和液体成分可以分开包装，或者对于其他实施方案，可以包装在一起，以形成用于人工注射器注射的系统。根据一个实施方案，可以通过超过一个注射器的系统来完成人工注射器注射，其中一个注射器的人工驱动产生水压，以实现另一个注射器中装有的接合剂的注射。根据另一个实施方案，通过装有接合剂的单个注射器的人工驱动来直接完成人工注射。一旦粉末和液体成分得到混合，则形成了骨接合剂。对于一些实施方案，最终固化或硬化的骨接合剂组合物包括约11%重量的骨替代材料、约29.3%重量的造影剂和约59.7%重量的聚合物。应当认识到固化的骨接合剂的聚合物重量百分比包括固体成分的固体聚合物的聚合物重量百分比以及液体成分的聚合液体单体的重量百分比。

骨接合剂中的粘度或粘度范围（如初始粘度）的发展是骨接合剂的工作时间、将骨接合剂传送至目标解剖位置需要的注射力、骨接合剂有效硬化或固定所需要的时间和骨接合剂从目标位置泄露的含量和/或速率中的重要因素。根据一个实施方案的骨接合剂的粘度曲线显示于图2和3中，各自在19℃、21℃、23℃、25℃和27℃的温度下，在固体和液体成分混合开始后记录。该图显示了在较高温度下的粘度（以Pa·s测量）提高的速率高于较低温度下的。开始混合后800秒时，骨接合剂在19℃下的粘度为约380Pa·s）。这与在27℃的温度下混合开始后800秒时超过1600Pa·s的粘度相比。

图3是图2的放大图，并且聚焦于骨接合剂各自在19℃、21℃、23℃、25℃和27℃的温度下在固体和液体成分混合开始后100至300秒的时间段内的初始粘度。在整个温度范围下，与综合粘度变化相比，初始粘度增加的速率随时间变平，如图2所示。从混合开始200秒时，骨接合剂的初始粘度在19℃下为约70Pa·s，而在27℃下，初始粘度为约170Pa·s。

图2和3说明了骨接合剂的初始粘度在一定范围的温度内维持稳定性。图3中所示的所有初始粘度都适用于注射；即，所示的所有粘度都是初始可注射粘度。骨接合剂在开始混合后两分钟内在所有测量的温度下都具有70-140Pa·s的初始粘度范围。

根据一个实施方案，本文中所述的骨接合剂系统将等待期基本上缩短至零分钟，而没有损害所进行程序，例如，椎体成形术程序的安全性。此外，骨接合剂在合适的时间和温度范围内转变成能够均匀填充目标解剖位置的第二个稳定粘度，而由于骨接合剂在原位的硬化行为，因此具有最小或没有骨接合剂泄露。

使用流变学测量、聚合温度研究、注射力测量和手持（hand-on）敲击测试（其中通过在桌上敲击核桃大小的、形成球形的骨接合剂样品来进行人工测试骨接合剂）来表征骨接合剂的硬化行为。因为温度极大地影响着硬化行为（硬化速率随着递增的温度而提高），因此在不同的环境温度以及模拟体温的37℃下研究了硬化行为。根据一个实施方案，硬化或固化的骨接合剂可以具有约100℃至约125℃的玻璃转化温度范围。

如下进行注射测试：在接合剂制备后，将接合剂填入十个1ml的注射器中。将第一个注射器装载在注射针上。对于各自在23、25、27℃和19,21℃的环境温度下进行的测试，在混合开始后延迟5min和10min时开始注射。使用0.75mL/min的体积流速进行了注射（逐步注射），接着用其他注射器注射直至记录到由于接合剂样品的聚合和硬化引起的150N注射力。在最低限度的平均临床测量下选择流速，并且随着混合开始后并且接合剂达到硬化状态经过的时间来测定硬化时间。

图4说明了硬化时间随着递增的温度而降低，从19℃混合开始的约33分钟降至27℃混合开始的约19分钟。施用时间也随着温度降低，从19℃混合开始的约31分钟降至27℃混合开始的约17分钟。这些时间和温度落入进行椎体成形术程序可接受的范围内。

将骨接合剂移至骨中需要的注射力随着递增的温度而提高，如图5中所示。例如，在开始混合后15分钟时，19℃下的注射力为约21N，而27℃下的注射力为约60N。27℃下的接合剂混合物的注射力的增加速率高于19℃下的。这些注射力在手动操作注射器可用的范围内。

除了温度，用于将骨接合剂注入骨中所用的针的规格大小的调节随着时间对注射力具有影响，如图6中所示。在室温下获得了图6中呈现的数据。数据显示出随着注射器的规格从8增至10再增至12规格（即，随着注射器直径降低），注射力随着时间而增加。具体地，图6显示出将固体成分和液体成分混合开始后800秒时，对于8号规格，注射力为约30N，对于12规格，为约80N。较高规格针的注射力随着时间的增加速率高于较低规格的针。对于注射力范围获得的测试结果全部都在允许使用人工操作的注射器将骨接合剂注入目标解剖位置（例如，椎体）的范围内。

图7显示出施用时间随着规格数增加而降低。具体地，对于8号规格的针，施用时间为约1200秒，而对于12规格的针，施用时间为约820秒。

本文中所述的骨接合剂降低了注射的等待期或等待时间；即，本文中所述的骨接合剂在固体和液体成分混合完成时或接近完成时达到了初始可注射粘度。此外，骨接合剂提供了足够的施用时间来完成所需的程序，例如，椎体成形术。此外，骨接合剂随着时间、温度和注射器规格大小而具有一定范围的注射力，从而使其能够用于注射器系统中。这些特性使外科医生可在接合剂制备后立即开始注射并且继续程序，而不需要等待接合剂达到最小初始粘度水平，或由于骨接合剂将达到太高而不能保持可工作的粘度水平的问题而缩短的施用时间来匆忙完成程序。

本文中描述了用于骨接合剂（称为“接合剂II”）实施方案的粘度测量，如图8A和8B中所示，与现有技术的骨接合剂配方（称为“接合剂I”）进行比较。如图8B中可以看到的，接合剂II具有初始可注射粘度，而接合剂I没有。将接合剂以10Pa·s的初始粘度（这是将接合剂I的成分混合完成后即时的接合剂I初始粘度）注射时，接合剂I在Baroud模型中还出现泄漏（以下将进一步讨论）。只有通过延迟注射，即，使用将现有技术骨接合剂混合完成后的等待期，才能实现接合剂I泄漏程度的降低。等待期允许接合剂I增加粘度到适宜注射的较高水平。将固体和液体成分混合后立即注射时，接合剂II呈现出最小的泄漏；即，接合剂II没有受到固体和液体成分混合完成后等待期的限制。

如以下实施例1中详细解释的，与一定范围的测试的接合剂I粘度相比，对于接合剂II，获得了较高的接合剂填充均一性和降低的接合剂泄漏。根据本发明公开内容的一些实施方案，接合剂II将达到初始可注射粘度的等待时间或等待期缩短至至少低于一分钟，而在其他实施方案中，接合剂II基本上就在完成混合后立即可以具有初始可注射粘度。此外，接合剂II的粘度范围具有第二个稳定的粘度，使得可以具有足够的施用时间来完成所需的程序，同时具有最小的泄漏特征。

实施例

以下提供了实施例来说明本发明的实施方案。这些实施例不是用来将本发明限制于任何特定的应用或操作理论。

实施例1

使用本文中所述的本发明公开内容的一个实施方案，接合剂II和现有技术的接合剂（接合剂I），进行了接合剂泄漏和接合剂填充性能的研究。接合剂I是在制备后具有低初始粘度的现有技术的椎体成形术接合剂。特别地，接合剂I是现有技术的椎体成形术接合剂，鉴定为Vertecem Mixing Kit，Ref.07.702.010，LOT 043R/0834，SynthesGmbH，Oberdorf，瑞士。接合剂II包括固体成分和液体成分。固体成分包括浓度为固体成分重量的44.6%的固体聚合物，具有至少共聚物聚(甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)；浓度为固体成分重量40.0%的造影剂，二氧化锆；浓度为固体成分重量15.0%的骨替代材料，羟基磷灰石；和浓度为固体成分重量0.4%的聚合引发剂，联苯甲酰过氧化物（100%）。固体成分的总重为26.0克。液体成分包括99.35%量的单体甲基丙烯酸甲酯，用60ppm的聚合抑制剂对苯二酚稳定。对于10.00ml的总体积，液体成分还包括0.65%量的聚合加速剂二甲基-对-甲苯胺。分开包装液体和固体成分，并在现场混合。

使用Baroud等在2006的“High-Viscosity Cement SignificantlyEnhances Uniformity of Cement Filling in Vertebroplasty:AnExperimental Model and Study on Cement Leakage（高粘度接合剂显著增强了椎体成形术中的接合剂填充的均一性：接合剂泄露的实验模型和研究）”，SPINE，vol.31，No.22，pp.2562-2568（2006）和Baroud等，“Experimental and theoretical investigation of directionalpermeability of human vertebral cancellous bone for cementinfiltration（用于接合剂渗透的人椎骨松质骨的定向渗透率的实验和理论研究”，J.Biomechanics，37（2004），pp.189-196中所述的Baroud模型进行了研究。通过人工形成一条模拟椎体血管以促进和倾向于椎体内接合剂流动依赖的力量并且驱使接合剂泄漏的通路，Baroud模型测量了椎体加强术中的泄漏现象。使用Baroud模型来估算两种椎体成形术接合剂（接合剂I和接合剂II）的泄漏和填充行为，并且通过鉴定均匀接合剂填充的条件来降低泄漏的风险。

为了进行Baroud模型测试，定制了圆柱状多孔铝泡沫（ERCAluminum and Aerospace，CA）来呈现与脊椎骨相似的几何学、形态学和流动特征。由于充分连接、受控的多孔性而选择了这种铝泡沫。

为了确保铝泡沫样品（下文中称为“多孔替代样品”）具有与尸体的松质骨组织的那些相似的形态学和流动特征，进行了以下步骤。使用非入侵性微电脑断层扫描（MicroCT）和Archimedes浸没实验，测量了三种多孔替代样品的多孔性。发现多孔性为91.1%+/-0.6%。多孔性是样品空隙体积的测量，大约9%的样品由铝组成，另外91%是空的。该数值与之前研究中从椎体切下的骨质疏松性松质骨的多孔性值相对一致。在健康的骨中，多孔性低如75%，而在骨质疏松性的骨中，高如95%。骨的剩余部分通常填满骨髓、脂肪和血液。图9A和9B各自为骨样品和多孔替代样品的形态学特征的代表性Micro CT图象，将多孔性和充分连接的空腔进行了高亮显示。

除了多孔性测量，还使用了Darcy’s流动实验方案测量了多孔替代样品的渗透性，并且与松质骨的渗透性进行了比较。在这些流动实验方案中，建立了通过多孔替代样品的恒定流动，并且测量了通流中的压力下降。

多孔替代样品的直径和高度分别为38.1和25.4。选择这些尺寸来表示胸腰部的椎骨，最常发生的椎骨骨折。因此，就几何学以及多孔性和渗透性而言，Baroud模型是代表性的。

在多孔替代样品的主平面上，钻一个3mm的圆柱状通道（模拟椎体内血管），以形成泄漏通路。为了允许骨接合剂注射套管的插入，垂直于泄漏通路钻一个直径为4.1mm的圆柱状通道，如图10中所示。这种注射通道的直径与8号规格套管的外径相匹配，8号规格是用于进行椎体成形术程序的代表性规格。

形成泄漏途径通路和注射通道后，根据制造商的说明（5%明胶量），将每个多孔替代样品置于室温下的填充水/明胶溶液（KraftCanada，Inc.，Don Mills，Ontario）的水浴。然后将水浴置于4℃冰箱中过夜，使溶液胶凝，此后，明胶保留在多孔替代样品中，模拟骨髓的存在。

从固体和液体成分混合开始时计时，使用秒表，记录从泄漏通路观察到骨接合剂泄漏的时间点。使用材料测试系统的测压元件测量注射压。

将通过泄漏通路两个开口泄漏的接合剂（即，泄漏的物质）收集在铝称重杯（Fisher Scientific International，Inc.Hampton，NH）中。沸水溶解明胶状材料，并且此后，使用2.5微米滤器（Whatman，Middlesex，UK）从溶液中分离出接合剂。在通风橱中干燥滤纸后，通过取从泄漏通路的两个开口收集的接合剂的平均值来测定泄漏的接合剂的平均量。

除了Baroud模型的实验方案以外，重要的是将多孔替代样品置于37±1℃的水浴中，模拟人体温度。因为形成骨接合剂的聚合反应的性质是自由基反应，因此在较高温度下会得到加速。在人体内，在37℃的温度下，骨接合剂的固化快于环境温度下的。

Baroud模型中所用的材料与椎体成形术外科手术中所用的那些相似，并且包括骨接合剂、注射器、针和用于粘度控制的粘度计。

评价了六个实验组。五个组使用了接合剂I，在注射时具有一定范围的初始粘度。第六组包括接合剂II，在接合剂制备后立即开始注射。

为了使用37℃水浴进行实验，制备了在37℃下形态稳定的骨髓模拟物。按照以下步骤来制备淀粉混合物，其作为骨髓替代物在37℃下是稳定的：通过在室温下充分搅拌，将玉米淀粉粉末（Knorr AG，Thayngen，瑞士）和冷水以1:3的比例混合，直至获得均一且均匀的奶样外观。

接着，将多孔替代样品浸入淀粉混合物中，并且使用中热加热混合物，同时以相同方向匀速搅拌。将混合物搅拌和加热，直至变稠和沸腾。然后停止搅拌，在停止加热前，将混合物保持加热1-2分钟，取出多孔替代样品。混合物冷却后，将多孔替代样品置于冰箱中1小时。在填满淀粉混合物之前和之后，将每个样品称重，确保至少95%的多孔替代样品的空隙被填满。Baroud模型的最终制备步骤包括贴上约3mm厚的丙烯酸接合剂（DP-Pour，DenPlus Inc.，Montreal，QC）的薄层，使得模型具有一个硬壳。该薄层计划作为椎体表壳的模拟物。

为了研究接合剂I和接合剂II的泄漏行为，将具有150mm长度的8号规格注射器插入根据Baroud模型的多孔替代样品的注射通道中。将填满淀粉溶液的多孔替代样品置于37℃水浴中（模拟人体温度），以在骨接合剂注射之前大约30分钟时达到热平衡。

使用封闭的混合装置，根据制造商的说明，分别制备了接合剂I和接合剂II。在将液体成分加入固体成分的同时开始，使用秒表记录了开始混合后的时间。使用luer-luer连接适配器，将总共9ml制备的接合剂转移至三个3ml的注射器中（Viscosafe Injection Kit，Ref.07.702.210，Synthes GmbH，Oberdorf，瑞士），用于注射和粘度测量。用于每种骨接合剂样品的头两个注射器用于注入多孔替代样品中，第三个注射器供使用粘度计（Viscosage Viscometer，Anton Paar，Graz，奥地利，SN80215110 REF 03.702.010）的粘度测量用，将其保持在22±1℃。使用相应的软件（RHEOPLUS/32Multi 128V2.66，Anton Parr，Graz，奥地利），粘度计每5s将真实的粘度直接记录至PC上。

为了进行注射测试，将填充接合剂的3ml注射器连接8号规格针，并且装载在通用测试仪上（MTS Mini Bionics 858，MTS，14000Technology Drive Eden Prairie，MN，USA 55344）。通过达到预定的粘度极限（如通过粘度计实时测量的）来确定接合剂注入多孔替代样品中的起始点。对于接合剂I开始注射的预定粘度各自为10、50、100、200和400Pa·s。使用两个3ml注射器的两步注射来注射总共6ml的每种接合剂I。注射速率为3.5ml/min。

将接合剂转移至注射器并装载在测试仪上后，直接注射接合剂II。混合开始后3min，开始注射，使用3.5ml/mm的十字头速度。对于所有接合剂组，从第一个变到第二个注射器经过的时间为90s。

在接合剂注射过程中，观察每个多孔替代样品从泄漏通道两侧的接合剂泄漏，并记录泄漏时间。整个接合剂注射程序结束后，收集从每个样品泄漏的接合剂，并称重，限定位泄漏量。此后，从水浴中取出每个多孔替代样品（现在填充了骨接合剂），并且在室温下放置2天，以确保接合剂完全固化。对于使用接合剂I的五个组，进行了五次重复。使用接合剂II进行了七次重复。

为了评价每个多孔替代样品中骨接合剂的填充模式，使用水冷式金刚石锯，沿着注射通路从法向到轴，将每个样品切成两半。然后用热水洗涤每一个半个，以溶解淀粉溶液。如Baroud模型中所述的，对于相同样品的两个半个，获取图像，数字化并分析离心率，并对相同的样品进行平均。简而言之，将离心率限定为与填充构造具有相同区域二次矩的椭圆的离心率。填充模式越均一和越圆，离心率值将越小。例如，在直线中，离心率为一，而对于圆，为零。

测量终点为离心率和每次实验结束时从水浴收集的泄漏接合剂的量。将接合剂II的材料组成和接合剂I的初始粘度值（固定独立因子）对泄漏量和离心率（依赖性参数）的影响进行了统计学分分析。使用单变量ANOVA进行了对所得到的六组材料的整体统计学分子。由于从ANOVA接收到的显著差异（p<0.006），通过进行Tukey HSD测试进行了多个事后（post hoc）比较。在所有情况中，将≤0.05的p-值用作显著性极限。使用SPSS软件版本15.0进行了统计学分析。图13A-F中说明了观察到的所测多孔替代样品的泄漏特征。图13A-E各自说明了在10Pa·s、50Pa·s和100Pa·s、200Pa·s和400Pa·s起始注射粘度下的接合剂I横截面。图13F说明了基本上在混合后立即注射的接合剂II横截面。

图11图示了作为开始粘度函数的泄漏量。定性地，在低粘度水平（例如，10Pa·s）下注射时，观察到接合剂I的高泄漏量。图10中所示的值对应于对图13A-E中相应的接合剂I样品观察到的填充模式。对于接合剂I，使用高达400Pa·s的较高注射粘度，可以获得更均一的填充。

如从ANOVA测试接收到的，接合剂I组中的泄漏量随着起始粘度从10增至400Pa·s而降低。在10Pa·s初始粘度下注射接合剂时，泄漏了2.56±0.98g接合剂I。接合剂I的延迟注射，即，在混合后增加等待期，导致增加的起始粘度和相应的泄漏接合剂量的降低。在400Pa·s的初始粘度下注射时，接合剂I只泄漏了1.07±0.82g。

对于接合剂II，不需要等待期，并且只观察到最小的泄漏。更具体地，对于所进行的所有测试，平均泄漏量为0.36±0.54g，并且绝对泄漏量低于1g。此外，在注射接合剂II的七个泄漏模型中，观察到三个没有泄漏。

由于数据的高分散性，尤其是从接合剂I组接收到的数据，通常统计学差异是低的。在10Pa·s下注射的接合剂I组和混合后直接注射的接合剂II组之间，获得了泄漏量的显著差异（p=0.003），显示于图10中。接合剂I组10Pa·s至400Pa·s之间的差异具有0.084（0.173）的p-值，泄漏量显示出对于较高的注射粘度，明显的泄漏降低的趋势。比较50Pa·s下注射的接合剂I组和接合剂II，也显示出使用接合剂II明显趋势的泄漏率的下降，具有0.061的p-值。所有其他对产生了呈现出高于0.275p-值的无显著性结果。

通过接合剂I组的离心率定量的填充模式的均一性在随着注射粘度增加的均一性中，显示出没有统计上显著的差异，如图12通过图所测量的和图13A-E中所显示的。如图12所测量的和图13F所示出的，接合剂II具有相对低的离心率。从接合剂II测试样品接收的离心率值的统计学评价显示出与在10、50和100Pa·s下注射的接合剂I组相比，显著较低的离心率，各自呈现出0.005、0.006和0.03的p-值。接合剂II与接合剂I组在200Pa·s下注射的比较显示出接合剂II离心率降低的趋势（p=0.079），如图12中所显示的。

设计Baroud模型来促成泄漏，表示最坏的接合剂注射情况。特别地，与显示的0.5至2mm的脊椎静脉直径相比时，所形成的3mm的泄漏通路相对大。此外，淀粉（骨髓模拟物）相对稠的性质使其难以转移，由此降低了填充的均一性，而提高了接合剂泄漏的风险。

临床观察和研究显示出使用50Pa·s起始注射粘度的不同商购椎体成形术接合剂，出现很少或没有泄漏，例如，接合剂I：Vertecem，Synthes GmbH；和Vertebroplastic，J&J DePuy Inc.。在该粘度水平下注射的接合剂I在Baroud模型下证明了高泄漏量，由此证实了本文中所用的Baroud模型易于泄漏。对使用低于400Pa·s起始注射粘度的接合剂I观察到的泄漏量高于接合剂II的，并且只与大约400Pa·s粘度水平的接合剂II相当。在100Pa·s和200Pa·s之间，可以观察到对接合剂I研究的泄漏量的最大差异。由于使用37℃水浴的模型设计，可能引起了参数的高分散。

本文中观察到的实验结果显示出随着对接合剂I测试起始粘度的增加，泄漏率和量降低的趋势。这些结果与来自Baroud模型的理论发现密切相关。从接合剂II观察到的实验结果显示出泄漏偏好Baroud模型中的低泄漏速率。实验结果证明了接合剂II可以用作骨接合剂，并且在混合后基本上立即就准备好用于注射了，几乎不需要等待期。接合剂II证明了对于19-27℃的整个环境温度范围至少15min的工作时间，并且通过使用允许触觉反馈的简单注射器是可施用的。因此，接合剂II具有降低开始骨接合剂注射，例如，在椎体成形术程序中的等待时间的初始可注射粘度。这种初始可注射力随后降低了确定混合后正确注射时间的风险，例如，太早或太晚注射，并且因此提高了介入手术的安全性。

为了估算证明接合剂I与接合剂II在Baroud模型下获得的泄漏量相似而需要的注射粘度，进行了推断。对于大约600Pa·s接合剂I的起始注射粘度产生了与接合剂II相同量的泄漏物质。为了证实这个发现泄漏的现象，进行了目测来分析接合剂在不同粘度水平下的稠度。通过将接合剂从1ml注射器中挤出来进行接合剂稠度的观察。0.3ml的注射步骤产生了具有意式细面条样外观的接合剂，如图14A-F中所示。从1ml水平位置的注射器中挤出接合剂样品。每个0.3ml的注射步骤为约2秒。通过观察由于重力引起的单个接合剂条的拉长来测量接合剂稠度。

图14A-F说明了对于所研究的六个组，从注射器挤出的0.3ml接合剂的比较的代表性试验。600Pa·s粘度的接合剂I的稠度目测显示于图14E中，与图14F中所示的制备后立即挤出并具有大约80Pa·s测量粘度的接合剂II进行比较。图14E和14F显示出目测的密切相关性。

挤出的具有大约10Pa·s粘度的接合剂I，开始挤出后笔直收缩和拉长，接着在结束挤出步骤前断裂成条（即，破坏）。如图14A中所示的，在大约50Pa·s的起始粘度下，就保持稳定拉长以及在注射期结束时破坏的条而言，观察到行为的差异。如图14B中所示的，注射具有大约100Pa·s粘度的接合剂I时的观察揭示了在注意到断裂前稳定的条持续了约2秒。如图14C中所示的，在200Pa·s下，接合剂I挤出物显示了拉长，并且在几秒钟后没有断裂。使用400Pa·s粘度的接合剂I，拉长率极大地降低，并且在几秒钟后观察到没有断裂，如图14D中所示。如图14E中所示，具有600Pa·s粘度的接合剂I，以及如图14F中所示，就在制备后观察的接合剂II，揭示了非常相似的行为。在大约20秒后，对于两种样品，都看到了稳定的接合剂意式细面条样条，而没有任何明显的拉长。

该研究显示出通过增加等待期并且因此增加注射接合剂I（Vertecem Synthes GmbH）的起始粘度，减少了泄漏物质。然而，在混合后基本上立即施用时，接合剂II在倾向泄漏的Baroud模型中显示出非常少的泄漏物质。一旦将固体和液体成分混合，接合剂II就可使用。因此，接合剂II缩短了使用者的等待期，例如，将医生的等待期缩短至基本上为零分钟，而没有损害程序的安全性。

尽管根据几个实施方案描述了本发明的公开内容，但应当理解在本文中可以形成各种变化、替换和改变，而没有脱离本发明公开内容的精神和范围，例如，由所附权利要求表示的范围。因此，应当认识到本发明公开内容的范围不是限于本文中所述的过程、制造，以及物质的组成、方法和步骤的特定实施方案。例如，以上根据一个实施方案所述的各种特征可以结合其他实施方案，除非另外指出。此外，本领域技术人员从本发明的公开内容将容易认识到，根据本发明的公开内容，可以使用现有的或之后发展的与本文中所述的相应实施方案执行基本上相同的功能或获得基本上相同的结果的过程、制造、物质组成、方法或步骤。

本领域技术人员将认识到可以进行本发明的各种变化和改变，而没有脱离所附权利要求的主要范围。以上已经讨论了这些中的一些，而其他将是本领域技术人员显而易见的。

Claims (22)

1.一种通过固体和液体成分组合而形成的骨接合剂，其包含：

固体成分，包括造影剂、聚合引发剂、基于磷酸钙的骨替代材料和固体聚合物；其中

占固体成分38至42％重量范围的造影剂；

占固体成分0.3至0.5％重量范围的聚合引发剂；

占固体成分14至16％重量范围的包含羟基磷灰石的骨替代材料；

占固体成分43至46％重量范围的固体聚合物，其包括聚(甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基)丙烯酸酯、聚(甲基)丙烯酸甲酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)和/或聚(甲基丙烯酸甲酯-共-苯乙烯)聚合物、掺合物、混合物或共聚物中的一种或多种；和

液体成分，包括液体单体、聚合加速剂和任选的聚合抑制剂；

其中骨接合剂具有适于人工注射至目标解剖位置之上或之内的高于50Pa·s的初始可注射粘度，并且其中将固体成分和液体成分组合后约两分钟或更短的等待时间内形成了所述的初始可注射粘度。

2.根据权利要求1的骨接合剂，其中：

造影剂包括占固体成分40％重量的二氧化锆，

骨替代材料包括占固体成分15％重量的羟基磷灰石；和

固体聚合物包括占固体成分45％重量的聚(甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)和聚(甲基丙烯酸甲酯)的混合物。

3.权利要求2的骨接合剂，其中聚(甲基丙烯酸甲酯)占固体成分3％至15％重量百分比的范围。

4.根据权利要求1的骨接合剂，其中，

造影剂包括占固体成分40％重量的二氧化锆，

聚合引发剂占固体成分0.4％重量，

骨替代材料包括占固体成分15％重量的羟基磷灰石，

固体聚合物包括占固体成分45％重量的聚(甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)和聚(甲基丙烯酸甲酯)的混合物，和

液体单体包括占液体成分99.3％重量的甲基丙烯酸甲酯，

聚合加速剂包括占液体成分0.7％重量的N-N-二甲基-对-甲苯胺，和

任选地，聚合抑制剂包括60ppm液体成分的对苯二酚。

5.根据权利要求1-3任一项的骨接合剂，其中在接合剂硬化后，骨替代材料占硬化骨接合剂11％重量，造影剂占硬化骨接合剂29％重量，和固体聚合物占硬化骨接合剂60％重量。

6.根据权利要求1-3任一项的骨接合剂，其中固体聚合物具有200kDa至1000kDa的平均分子量范围。

7.根据权利要求1-3任一项的骨接合剂，其中固体聚合物具有600kDa至700kDa的平均分子量范围。

8.根据权利要求1-3任一项的骨接合剂，其中固体聚合物具有600kDa的平均分子量。

9.根据权利要求1-3任一项的骨接合剂，其中骨替代材料包含具有5μm至50μm的平均颗粒直径范围的烧结羟基磷灰石颗粒。

10.根据权利要求1-3任一项的骨接合剂，其中骨替代材料包含具有10μm至30μm的平均颗粒直径范围的烧结羟基磷灰石颗粒。

11.根据权利要求1-3任一项的骨接合剂，其中固体聚合物包含至少一部分基本上球形的聚合珠。

12.根据权利要求1-3任一项的骨接合剂，其中骨接合剂具有约一分钟或更短的等待时间。

13.根据权利要求1-3任一项的骨接合剂，其中骨接合剂具有约零分钟的等待时间。

14.根据权利要求1-3任一项的骨接合剂，其中所述目标解剖位置是一个或多个椎骨。

15.根据权利要求1-3任一项的骨接合剂，其中，在施用后，骨接合剂呈现出最小的泄漏。

16.一种用于目标解剖位置处理的骨接合剂套盒，其包含：

装有固体成分的第一个容器，该固体成分包含造影剂、聚合引发剂、基于磷酸钙的骨替代材料和固体聚合物，其中

占固体成分38至42％重量范围的造影剂；

占固体成分0.3至0.5％重量范围的聚合引发剂；

占固体成分14至16％重量范围的包含羟基磷灰石的骨替代材料；

占固体成分43至46％重量范围的固体聚合物，其包含聚(甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基)丙烯酸酯、聚(甲基)丙烯酸甲酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)和/或聚(甲基丙烯酸甲酯-共-苯乙烯)聚合物、掺合物、混合物或共聚物中的一种或多种；和

含有液体成分的第二个容器，该液体成分包含液体单体、聚合加速剂和任选的聚合抑制剂；

其中固体成分和液体成分是可组合的，以形成具有适于人工注射至目标解剖位置之上或之内的高于50Pa·s的初始可注射粘度并具有最小泄漏的骨接合剂，其中将固体成分和液体成分组合内约两分钟或更短的等待时间后形成了所述的初始可注射粘度，和

任选一个或多个适于注射骨接合剂的注射器。

17.权利要求16的骨接合剂套盒，其中：

造影剂包括占固体成分40％重量的二氧化锆，

聚合引发剂包括占固体成分0.4％重量的联苯甲酰过氧化物，

骨替代材料包括占固体成分15％重量的羟基磷灰石，

固体聚合物包括占固体成分45％重量的聚(甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)和聚(甲基丙烯酸甲酯)的混和物，和

液体成分包括99.4％重量的甲基丙烯酸甲酯，0.7％重量的N-N-二甲基-对-甲苯胺和60ppm的对苯二酚。

18.根据权利要求16或17任一项的骨接合剂套盒，其中所述目标解剖位置是一个或多个椎骨。

19.一种用于制备权利要求1-15任一项的骨接合剂组合物的方法，所述方法包括步骤：

将第一个容器填充固体成分，所述固体成分包括造影剂、聚合引发剂、基于磷酸钙的骨替代材料和固体聚合物；

将第二个容器填充液体成分，所述液体成分包括液体单体、聚合加速剂和任选的聚合抑制剂；和

使用混合机将液体成分和固体成分组合。

20.权利要求1-15任一项的骨接合剂制备用于处理目标解剖位置的药物的用途。

21.根据权利要求20的用途，其中目标解剖位置是一个或多个椎骨。

22.权利要求1-15任一项的骨接合剂制备用于加强、替代或治疗变弱或萎陷椎骨的药物的用途。