CN109621013A

CN109621013A - 一种具有低放热量与高生物活性的复合骨水泥及其制备方法

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Publication number: CN109621013A
Application number: CN201811362507.6A
Authority: CN
Inventors: 张海军; 周超; 徐凯丽; 崔晓珊; 宋彩霞; 冯相蓺; 张军伟
Original assignee: SHANDONG RUIANTAI MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: SHANDONG RUIANTAI MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2018-11-15
Filing date: 2018-11-15
Publication date: 2019-04-16

Abstract

本发明公开了一种具有低放热量与高生物活性的复合骨水泥及其制备方法，该复合骨水泥是由40％～80％固相粉剂和10％～50％液相相互混合而制得的。所述固相粉剂包括石墨烯，聚甲基丙烯酸甲酯，羟基磷灰石，所述液相包括甲基丙烯酸甲酯,对苯二酚和N,N‑二甲基对甲苯胺。本发明的复合骨水泥具有良好的可注射性与生物活性，通过超高比表面积的石墨烯的加入，确保所得的PMMA骨水泥在使用过程中，其反应热量逐步释放，从而不会损伤周围骨组织，而且保证其具有良好的塑性，可任意塑形。在固化过程中，此复合骨水泥的聚合放热温度大幅降低，综合性能较为优异，可以满足骨缺损的填充和修复的要求，并且可作为药物载体治疗骨科相关疾病。

Description

一种具有低放热量与高生物活性的复合骨水泥及其制备方法

技术领域

本发明具体涉及一种具有低放热量与高生物活性的复合骨水泥及其制备方法与应用，属于医用材料技术领域。

背景技术

目前常用的骨水泥包括聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、磷酸钙（CPC）、磷酸镁骨水泥（MPC）和硫酸钙（CSC）骨水泥等。其中，PMMA骨水泥是目前临床上应用最多的一种普通骨水泥，其具有较高的力学强度和可注射性，但是PMMA骨水泥在仍存在一些不足，如在聚合过程中放热导致局部温度高达100℃，很容易造成周围神经功能损伤，并且其生物相容性较差，残留聚合单体会引起骨损坏，同时，过高的力学强度易导致介入治疗失败，此外，PMMA骨水泥的使用寿命短，需要进行二次手术，大大限制了其在临床上的应用与推广。

羟基磷灰石与人体骨骼的无机成分类似，是一种应用广泛的生物活性材料，但是在通常情况下，其结晶度较高，植入体内后比较稳定、难降解，长期残留于体内很容易成为感染源，使得植入处发生炎症反应，从而影响骨缺损部位的完全康复。很多研究表明，锶（Sr）作为人体内的一种必需的微量元素，可以取代羟基磷灰石中的部分钙，使其发生晶格畸变，可降低其结晶性与降解性。而且，锶具有促进成骨细胞分化和抑制破骨细胞吸收的双重作用，如果在掺锶羟基磷灰石中加入银，在保证骨水泥具有较好生物活性的同时还能够具有较好的抗菌性，这种骨水泥产品在临床上将会具有很好的应用前景。目前研究通常采用含10％锶与10%银的掺锶-银-羟基磷灰石来应用于生物医疗领域。

石墨烯是目前已知材料中的比表面积非常大的一种材料，其具有较好的生物相容性与较强的包裹效应，可以包裹着骨水泥，使其聚合过程中的热量缓慢释放出来，这样一来，保证了所释放的热量不至于过高而损坏骨缺损部位的细胞。此外，石墨烯具有良好的力学性能，可以增强其缺损部位的力学性能，满足承重骨的要求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有低放热量与高生物活性的复合骨水泥及其制备方法与应用，以解决上述至少一个技术问题。

本发明的技术方案如下：

一种具有低放热量与高生物活性的复合骨水泥，由下述原料组成：先是粉剂后是液相。

粉剂：石墨烯，聚甲基丙烯酸甲酯，Sr-Ag-羟基磷灰石，其中：

氧化石墨烯(GO) 0.5%～5.0%

Sr-Ag-羟基磷灰石(HAP) 1%～30%

聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA) 40%～90%

液相：甲基丙烯酸甲酯，对苯二酚，N,N-二甲基对甲苯胺和生理盐水，其中：

甲基丙烯酸甲酯(MMA) 95%～99%

对苯二酚(QUL) 0.001%～0.10%

N,N-二甲基对甲苯胺(NN-DPT) 0.5%～5%

生理盐水(NaCl) 1%～30%

所述的石墨烯为氧化石墨烯，其粒径为5～6 μm，厚度为5～10 nm, 比表面积不低于120 m²/g。

所述羟基磷灰石为锶-银-羟基磷灰石，锶、银含量均为羟基磷灰石总量的10 wt%。

所述对苯二酚为稳定剂；所述N,N-二甲基对甲苯胺为促进剂。

固相量与液相量的比为（1～4）：1，其中，所述固相组分与液相组分分别以g与mL计。

该复合骨水泥的具体制备方法为：

（1）将石墨烯采用均匀分散至生理盐水中，得到石墨烯悬浮液A；

（2）将石墨烯悬浮液A、聚甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、对苯二酚、N,N-二甲基对甲苯胺按照上述比例进行混合搅拌15～30 min，得物料B；

（3）将Sr-Ag-羟基磷灰石缓慢加入至上述物料B中，搅拌至完全溶解，得物料C；

（4）将生理盐水与物料C充分搅拌混合均匀，调节混合料粘度至规定值，得到具有高生物活性、低放热量的复合骨水泥。

所述混合物的粘度值在30～70 Pa·s。

所述的复合骨水泥硬化后的抗压强度不低于40 MPa，抗折强度不低于9 MPa。

本发明还提供一种石墨烯悬浮液的制备方法，其均匀分散的石墨烯悬浮液的具体步骤如下：

(a) 每次向萘系减水剂溶液中加入干粉总质量的0.01 wt%～0.2 wt%的石墨烯粉末;

(b) 采用功率200～600 W的超声波清洗器超声40～60 min或者300～1000 W的超声波细胞粉碎机超声10～30 min；

(c) 重复该步骤直至达到所需要的石墨烯粉末；

(d) 采用1000～1500 W的超声波细胞粉碎机超声10～60 min，获得分散均匀的石墨烯悬浮液。

所述养护的养护温度为37±1 ℃，相对湿度为50%以上，养护时长为30 min。

所述的复合骨水泥可应用在骨缺损的填充和修复中，以及作为药物载体治疗骨科相关疾病。

所述的一种复合骨水泥的可注射性能及力学性能：骨水泥的固化时间为20 min，固化强度为80～90 MPa。

经检测，本发明提供的这一骨水泥在聚合反应时放出的热量仅为40～50 ℃，远远低于传统骨水泥的80～90℃。

有益效果：与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

（1）石墨烯具有较大的比表面积与优良的力学性能，具有良好的生物相容性，本发明将氧化石墨烯以均匀分散液的方式添加到聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥中，采用超声分散的方法将其分散均匀，缓解了聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥因放热量过大而造成骨组织损伤等问题。

（2）锶-银-羟基磷灰石具有良好的生物活性，将其与聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥混合，可以赋予其较好的生物活性，与骨组织更好地相融合为一体。

（3）采用超声波清洗器及超声波细胞粉碎机进行超声分散，由此获得分散性及稳定性较好的石墨烯悬浮液，并解决了因石墨烯分散不均而引起的无法成功包裹骨水泥等问题，从而达到了降低聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥聚合过程中放热量较大的目的；

（4）所制备的复合骨水泥的放热量较低，具有非常广阔的应用前景。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。

对照例1：未掺加石墨烯与锶-银-羟基磷灰石的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥

将100 g聚甲基丙烯酸甲酯，38 mL甲基丙烯酸甲酯，0.02 mL对苯二酚，0.8 mL N,N-二甲基对甲苯胺、1.18 mL生理盐水混合均匀，同时用温度计记录其反应28 d时的温度，之后注入40×40×160 mm³的三联模中，放入温度为37±1 ℃、湿度为90%的恒温、恒湿养护箱中养护至28 d，进行抗压、抗折强度测试。

聚合过程中的温度为100 ℃；抗压强度为 30 MPa，抗折强度为 4 MPa。

对照例2：未掺加石墨烯，而掺加锶-银-羟基磷灰石的聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥

将5 g锶-银-羟基磷灰石、95 g聚甲基丙烯酸甲酯，38 mL甲基丙烯酸甲酯，0.02 mL对苯二酚，0.8 mL N,N-二甲基对甲苯胺、1.18 mL生理盐水混合均匀，同时用温度计记录其反应28 d时的温度，之后注入40×40×160 mm³的三联模中，放入温度为37±1 ℃、湿度为90%的恒温、恒湿养护箱中养护至规定龄期，进行抗压、抗折强度测试。

聚合过程中的温度为98 ℃；抗压强度为 29 MPa，抗折强度为 5 MPa。

实施例1：掺加石墨烯与锶-银-羟基磷灰石的聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥

（1）将0.5 g石墨烯与1.18 mL生理盐水采用超声波细胞粉碎机与超声波清洗器相结合的方式配制石墨烯悬浮液；

（2）将上述石墨烯悬浮液与4.5 g锶-银-羟基磷灰石混合均匀，并将其与95 g聚甲基丙烯酸甲酯，38 mL甲基丙烯酸甲酯，0.02 mL对苯二酚，0.8 mL N,N-二甲基对甲苯胺混合均匀，同时用温度计记录其反应28 d时的温度，之后注入40×40×160 mm³的三联模中，放入温度为37±1 ℃、湿度为90%的恒温、恒湿养护箱中养护至规定龄期，进行抗压、抗折强度测试。

聚合过程中的温度为65 ℃；抗压强度为50 MPa，抗折强度为10 MPa。

实施例2：掺加石墨烯与锶-银-羟基磷灰石的聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥

（1）将1 g石墨烯与1.18 mL生理盐水采用超声波细胞粉碎机与超声波清洗器相结合的方式配制石墨烯悬浮液；

（2）将上述石墨烯悬浮液与4 g锶-银-羟基磷灰石混合均匀，并将其与95 g聚甲基丙烯酸甲酯，38 mL甲基丙烯酸甲酯，0.02 mL对苯二酚，0.8 mL N,N-二甲基对甲苯胺混合均匀，同时用温度计记录其反应28 d时的温度，之后注入40×40×160 mm³的三联模中，放入温度为37±1 ℃、湿度为90%的恒温、恒湿养护箱中养护至规定龄期，进行抗压、抗折强度测试。

聚合过程中的温度为55 ℃；抗压强度为 65 MPa，抗折强度为 13 MPa。

实施例3：掺加石墨烯与锶-银-羟基磷灰石的聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥

（1）将2 g石墨烯与1.18 mL生理盐水采用超声波细胞粉碎机与超声波清洗器相结合的方式配制石墨烯悬浮液；

（2）将上述石墨烯悬浮液与3 g锶-银-羟基磷灰石混合均匀，并将其与95 g聚甲基丙烯酸甲酯，38 mL甲基丙烯酸甲酯，0.02 mL对苯二酚，0.8 mL N,N-二甲基对甲苯胺混合均匀，同时用温度计记录其反应28 d时的温度，之后注入40×40×160 mm³的三联模中，放入温度为37±1 ℃、湿度为90%的恒温、恒湿养护箱中养护至规定龄期，进行抗压、抗折强度测试。

聚合过程中的温度为45 ℃；抗压强度为 80 MPa，抗折强度为 23 MPa。

实施例4：掺加石墨烯与锶-银-羟基磷灰石的聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥

（1）将3 g石墨烯与1.18 mL生理盐水采用超声波细胞粉碎机与超声波清洗器相结合的方式配制石墨烯悬浮液；

（2）将上述石墨烯悬浮液与2 g锶-银-羟基磷灰石混合均匀，并将其与95 g聚甲基丙烯酸甲酯，38 mL甲基丙烯酸甲酯，0.02 mL对苯二酚，0.8 mL N,N-二甲基对甲苯胺混合均匀，同时用温度计记录其反应28 d时的温度，之后注入40×40×160 mm³的三联模中，放入温度为37±1 ℃、湿度为90%的恒温、恒湿养护箱中养护至规定龄期，进行抗压、抗折强度测试。

聚合过程中的温度为36 ℃；抗压强度为 85 MPa，抗折强度为30 MPa。

实施例5：掺加石墨烯与锶-银-羟基磷灰石的聚甲基丙烯酸甲酯复合骨水泥

（1）将4 g石墨烯与1.18 mL生理盐水采用超声波细胞粉碎机与超声波清洗器相结合的方式配制石墨烯悬浮液；

（2）将上述石墨烯悬浮液与1 g锶-银-羟基磷灰石混合均匀，并将其与95 g聚甲基丙烯酸甲酯，38 mL甲基丙烯酸甲酯，0.02 mL对苯二酚，0.8 mL N,N-二甲基对甲苯胺混合均匀，同时用温度计记录其反应28 d时的温度，之后注入40×40×160 mm³的三联模中，放入温度为37±1 ℃、湿度为90%的恒温、恒湿养护箱中养护至规定龄期，进行抗压、抗折强度测试。

聚合过程中的温度为40 ℃；抗压强度为70 MPa，抗折强度为20 MPa。

表1 复合骨水泥的液相及固相配比

表1为复合骨水泥的液、固两相的配比，由上表可知，石墨烯的含量依次增大，石墨烯含量分别占固相总质量的0.5 wt%、1.0 wt%、2.0 wt%、3.0 wt%、4.0 wt%，相同制备工艺下，比较不同石墨烯掺量的复合骨水泥在固化28 d时放热所达到的温度与28 d的力学性能。其实验结果分别如图1、图2、图3所示。

图1为不同石墨烯掺量的复合骨水泥试块在水化硬化28 d时放热所达到的温度。由图1可以看出，对比对比例1、对比例2、实施例1、实施例2、、实施例3、实施例4、实施例5，可以发现，随着石墨烯掺量的增加，因PMMA骨水泥聚合过程中放热而达到的温度呈现先下降后降低的趋势，说明当石墨烯的掺量在一定掺量范围内，其温度呈现下降的趋势，这可能是因为石墨烯的比表面积较大，可包裹着骨水泥，这样一来，骨水泥聚合过程中的热量便会缓慢释放出来，但当其掺量过大时，由于石墨烯的分散性较差，其温度降低效果不太明显。因此，可以得出，石墨烯的最佳掺量为固相总质量的3.0 wt%，且固化28d时的温度为36摄氏度，这与人体正常温度相适应。

图2为不同石墨烯掺量的复合骨水泥的抗压强度。图3为不同石墨烯掺量的复合骨水泥的抗折强度。将对比例1、对比例2、实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5进行对比，可以发现，其抗压与抗折强度均呈现先增大后下降的趋势。这可能是因为当石墨烯的掺量过大时，石墨烯的分散性受到影响，因此其力学性能提高效果下降。同样，可以得出，石墨烯的最佳掺量为固相总质量的3.0 wt%，这与PMMA骨水泥聚合过程中放热所达到的最低温度相一致。

综上所述，本发明实施案例中的复合骨水泥的制备方法，是以聚甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯为骨水泥胶凝材料，石墨烯为填料，Sr-Ag-羟基磷灰石为活性组分，对苯二酚为稳定剂，N,N-二甲基对甲苯胺为促进剂，生理盐水为分散石墨烯的液相介质，这些成分共同复合而成的一种复合骨水泥。该发明将具有较大比表面积的石墨烯均匀分散到生理盐水中，并掺加到PMMA骨水泥中，实验表明石墨烯降低了PMMA骨水泥聚合过程中的放热量，改善PMMA骨水泥的力学性能。其中，石墨烯的最佳掺量在固相总质量的3.0 wt%，有利于将PMMA骨水泥应用于骨修复领域中。

Claims

1.一种具有低放热量与高生物活性的复合骨水泥及其制备方法，其特征在于：该复合骨水泥是由固相(石墨烯，聚甲基丙烯酸甲酯，Sr-Ag-羟基磷灰石)与液相（甲基丙烯酸甲酯，对苯二酚，N,N-二甲基对甲苯胺和生理盐水）两部分组成：其中，固相各成分所占固相总量的百分比如下所示：石墨烯(GO) 0.5%～5.0%，Sr-Ag-羟基磷灰石(HAP)1%～30%，聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA) 40%～90%；其中，液相各成分所占液相总量的百分比如下所示：甲基丙烯酸甲酯(MMA)95%～99%，对苯二酚(QUL)0.001%～0.10%，N,N-二甲基对甲苯胺(NN-DPT)0.5%～5%，生理盐水(NaCl)1%～30%；固相量与液相量的比为（1～4）：1，所述固相与液相组分分别以g与mL计。

2.根据权利要求1所述，其特征在于，包括以下制备步骤：（1）将石墨烯采用均匀分散至生理盐水中，得到石墨烯悬浮液A；（2）将石墨烯悬浮液A、聚甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、对苯二酚、N,N-二甲基对甲苯胺按照上述比例进行混合搅拌15～30 min，得物料B；（3）将锶-银-羟基磷灰石缓慢加入至上述物料B中，搅拌至完全溶解，得物料C；（4）将生理盐水与物料C充分搅拌混合均匀，调节混合料粘度至规定值，得到具有高生物活性、低放热量的复合骨水泥；（5）将所制备的骨水泥置于一定温度、一定湿度的环境中进行养护。

3.根据权利要求1所述，其特征在于：所述石墨烯为氧化石墨烯，其粒径为5～6 μm，厚度为5～10 nm，比表面积不低于120 m²/g。

4.根据权利要求1所述，其特征在于：所述羟基磷灰石为锶-银-羟基磷灰石，锶、银含量均为羟基磷灰石总量的10 wt%。

5.根据权利要求2所述，其特征在于：所述混合物的粘度值在 30～70 Pa·s。

6.根据权利要求2所述，其特征在于：将石墨烯粉末分批次地加入至生理盐水中，超声分散后获得分散性良好的的石墨烯悬浮液。

7.根据权利要求6所述，其特征在于：每次向生理盐水中加入干粉总质量的0.01 wt%～0.2 wt%的石墨烯粉末，之后采用功率200～600 W的超声波清洗器超声40～60 min或者300～1000 W的超声波细胞粉碎机超声10～30 min；重复该步骤直至达到所需要的石墨烯粉末后；最后，采用1000～1500W的超声波细胞粉碎机超声10～60min，获得分散均匀的石墨烯悬浮液。

8.根据权利要求2所述，其特征在于：步骤（5）所述养护的养护温度为37±1 ℃，相对湿度为50%以上，养护时长为30 min。

9.根据权利要求1所述，复合骨水泥可应用在骨缺损的填充和修复中，以及作为药物载体治疗骨科相关疾病。

10.根据权利要求9所述，其特征在于：其骨水泥的固化时间为30 min,固化强度为40MPa。