JP2008539916A

JP2008539916A - 生体活性骨セメント及びその製造方法

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Publication number: JP2008539916A
Application number: JP2008510482A
Authority: JP
Inventors: ニース・ベルトホルト
Original assignee: インノテーレ・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 2005-05-13
Filing date: 2006-05-09
Publication date: 2008-11-20
Also published as: US8741982B2; WO2006122678A3; EP1879631A2; US20080194729A1; EP1879631B1; DE102005023094A1; WO2006122678A2; ATE555817T1

Abstract

【課題】速やかに成長するだけでなく混合及び移植の後及び間に継続的に成長し、それによって原料セメントの他の関連特性に悪影響を及ぼすことなく、保持し続ける生体活性／骨伝導性のセメント表面を達成する骨セメントの提供。
【解決手段】この課題は、ラジカル重合によって硬化するポリマーベースの骨セメントにおいて、該骨セメントが、生体に移植後に及び体液と接触した時に解離するか又は加水分解してアニオン性基を生じる遊離の解離性又は加水分解性アニオン基、例えばカルボキシル基、ホスファート基、ホスホナート基及びスルファート基又はそれの生体適合性エステルを持つモノマーに相当する添加物１、及び／又は別の添加物、即ち、水溶性カルシウム塩に相当する添加物２及び／又は最大の緩衝能力が中性又は僅かに塩基性の領域にある生体適合性緩衝物質である添加物３の状態の別の添加物を含有しており、人工体液中でインキュベーションした後にセメント表面の鉱物化をもたらしそして得られる鉱物化層がその組成中にリン酸カルシウム相を含有しており、その相が生体中に移植した後で繊維質中間層を生じるのを抑制することを特徴とする、上記骨セメントによって解決される。

Description

本発明の目的はポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）、コポリマー及びラジカル重合によって硬化する類似の系をベースとする新規の骨セメントを提供することである。この骨セメントは人工体液中でインキュベーションした後にセメント表面の鉱物化をもたらしそして得られるその鉱物化層がその組成中にリン酸カルシウム相を含有しており、該骨セメントを骨中に移植した後で繊維質中間層を生じるのを抑制する。

ポリマーベース骨セメントは周知であり、例えば整形外科、外傷外科及び／又は脊髄外科、並びに口腔及び顎顔面外科手術において骨欠損部の充填及びブリッジングのために及びインプラントの固定のために使用される。他の通例の材料、例えば金属製インプラント、リン酸カルシウムをベースとする鉱物製骨セメント、リン酸カルシウムをベースとする骨代用材料及び任意の代替の治療法よりそれらの優れている点は、取り扱いが容易で、速やかに最終強度（１０〜３０分）を達成することができ、疲労強度及び安定性が高く、比較的に良好に適合（十分な生体適合性）し、成形自由であり、そして骨の手術と関係する多くの分野で一般に比較的に経済的に適用されることである。これらの高品質の材料は４０年より長い間、臨床で使用されて来たが、ポリマーをベースとする骨セメントの分野での僅かの革新的アプローチしか近年の臨床診療に導入されていない。現在の研究課題としては以下の研究方向が挙げられる：
・粉末−液体混合系を２種のペースト系に交換することによる取り扱い性の改善［Belkoff等；脊髄形成で使用するための新規の骨セメントの生体力学的評価（Biomechanical Evaluation of a New Bone Cement for Use in Vertebroplasty.）Spine. 25(9): 1061-64, May1, 2000］。
・繊維の添加による補強［Saha S.; Pal S.，繊維補強によってアクリル系骨セメントの機械的性質の改善（Improvement of mechanical properties of acrylic bone cement by fibre reinforcement.） J. Biomech. 17:467-478. 1984; Gilbert等、自己強化されたポリ（メチルメタクリレート）混合物（Self-Reinforced composite poly(methyl methacrylate)）: Static and fatigue properties. Biomaterials. 16:1043-1055. 1955］。
・代替レントゲン造影剤［Van Hooy-Corstjens 等、新規のアクリル系放射線不透過性の沃素含有骨セメントの機械的挙動（Mechanical behavior of a new acrylic radiopaque iodine-containing bone cement）、Biomaterials, 25, 2657-2667, (2004); Kjellsson 等、非イオン系造影剤含有骨セメントの抗張力特性（Tensile properties of a bone cement containing non-ionic contrast media）、J Mater Sci Mater Med. 2001 Oct-Dec: 12 (10-12):889-94］。
・種々の充填剤及びキャリヤー物質の添加［Liebendoerfer 等、新規の骨セメント−ヒドロキシアパタイト配合樹脂―の実験的研究（Experimental studies on a new bone cement: Hydroxyapatite composite resin）、The 21^st Annual Meeting of the Society for Biomaterials. San Francisco. USA, 335. 1995; Shinzato 等、生体活性骨セメント（Bioactive bone cement）:日本生体医学材料研究２００１における機械的性質及び骨伝導率へのリン酸エステルモノマーの影響（Effect of phosphoric ester monomer on mechanical properties and osteo-conductivity in J. Biomed. Mater.Res. 2001）; 56(4); 571-577; Miyazaki 等、メタクリロキシプロピルトリメトキシシランと塩化カルシウムで変性することによって製造された生体活性ＰＭＭＡ骨セメント（Bioactive PMMA bone cement prepared by modification with methacryloxypropyltrimethoxysilane and calcium chloride）、J. Biomed. Mater. Res. 2003; 67A(4); 1417-1423; Fujita 等、生体活性骨セメント（Bioactive bone cement）:ガラス−セラミック粉末の量の骨結合強度への影響（Effect of the amount of glass-ceramic powder on bone bonding strength）、J Biomed Mater Res.1998 Apr;(1):145-52］。

骨セメントの生体内活性化に関しての公表された幾つかの試みは、主としてポリマーマトリックスに生体活性物質を、大抵は非常に高充填レベルで添加することを基本としている（配合セメント）。これに対して慣用のポリマーベースの骨セメントの生体適合性及び生体活性／骨伝導性の視点自体には従来には殆ど注意が向けられていなかった。何故ならば従来使用された製品は確かに原則として生体適合性があり、如何なる明白な異物反応を生じないが、骨に直接的に結合することができ、かつ、骨と供に成長し得る十分な生体活性がないという重大な欠点を有している。骨伝導性は明らかに、骨が移植される材料を積極的に一体化することができそして繊維質中間層を生じずに骨の表面で直接的に成長するか又は間に隙間を生じることなく骨を覆うことができる場合にだけもたらされる。従来公知のあらゆるポリマーベースの（慣用の）骨セメントの場合には一体化が不十分であるためにこの繊維質中間層が生じる。繊維質又は連結組織様中間層は、負傷後に環境から又は異物から生体を隔離する瘢痕組織の様に見ることができる。このような層系、即ち、骨−繊維質中間層−移植された材料の系は機械的に不安定であり、それ故に遂には移植物の拒否、即ちいわゆる移植の失敗に繋がり得る小さな動きをひき起こすという重大な欠点を有している。

それ故にポリマーベースの骨セメントを使用する場合の移植の成功は、移植の間に海綿質骨とペースト様セメント練り粉との密接な連結に強く依存している。まさに、この必要性がポリマーベースの骨セメントの適用領域を著しく制限している。この欠点は、骨伝導性表面に設けられる多くの代替移植材料及び競合移植材料、例えば生体活性被覆物を有する金属インプラント、リン酸カルシウムをベースとする骨用鉱物セメント、リン酸カルシウムをベースとする骨代替材料を考えると更に重大である。

従来技術との対比：
生体活性ＰＭＭＡセメント（ＰＭＭＡ＝ポリ（メチルメタクリレート）に関する特許文献は検索できないか又は参考資料もない。生体活性ＰＭＭＡセメントは専らＰＭＭＡセメントと生体活性ガラス又はヒドロキシアパタイトよりなる充填物質とよりなる複合体としてとして文献に記載されている。

この関係で特に興味の持てるものには、Shinzato等の刊行物、生体活性骨セメント（Bioactive bone cement）:日本生体医学材料研究２００１における機械的性質及び骨伝導率へのリン酸エステルモノマーの影響（Effect of phosphoric ester monomer on mechanical properties and osteo-conductivity in J. Biomed. Mater.Res. 2001）; 56(4); 571-577である。後で説明する本発明との相違点は、リン酸エステルモノマーがShinzatoの例では古典的なＰＭＭＡセメントに加えられていないが、ＰＭＭＡ−バイオガラス配合セメントに接着促進剤として添加されている点である。機械的性質及び生体活性への影響は肯定的に説明されている。著者は発見した結果を、ＭＭＡ（ＭＭＡ＝メチルアクリレート）と比較して、セメント表面での生体活性ガラス粒子の富化又は顕著な露出を最終的にもたらすリン酸エステルモノマー（ＰＥ）の重合傾向が低いことを効果として説明している。この刊行物は古典的なＰＭＭＡセメントにおけるＰＥモノマー及び本発明の他のモノマーの生体活性に関して言及していない。

Miyazaki 等の研究：メタクリロキシプロピルトリメトキシシランと塩化カルシウムで変性することによって製造された生体活性ＰＭＭＡ骨セメント（Bioactive PMMA bone cement prepared by modification with methacryloxypropyltrimethoxysilane and calcium chloride）、J. Biomed. Mater. Res. 2003; 67A(4); 1417-1423では、ＳＢＦ（ＳＢＦ＝人工体液）中でインキュベートした後に適当に変性されたセメント上にアパタイトを形成することを説明している。しかしながら、必要とされる濃度は得られるセメントの硬化挙動並びに機械的性質の両方が著しく悪化する程に既に高い。

両方の刊行物は発明者の実験では本発明を発見するに至る結果を予期できないし示唆し得ない。特にShinzatoの研究では生体活性を約７０重量％の生体活性ガラスの添加に帰している。Miyazakiの研究では、セメント表面でのアパタイトの形成を１６％より多いＣａＣｌ_２の添加後にのみ達成している。反対に本発明の関係の実験では所望の生体活性効果は、ＣａＣｌ_２を添加せずに、少量の本発明のモノマー、例えば１０重量％より少ない、好ましくは５重量％以下、特に好ましくは３重量％以下のメタクリル酸又はエチレングリコールメタクリレート−ホスフェートを添加するだけで確認しそして実証している。改善された生体活性骨セメントを提供することを目的とする本発明によれば、第一の効果は骨セメントに添加された可溶性カルシウム塩からカルシウム塩を同時に放出することによってサポートされる結晶化核の形成及び中性及び僅かに塩基性の値へのｐＨ値の短時間での局所的増加にある。この驚くべき予期し得なかった効果は従来公知の如何なる骨セメン又は特にポリマーベースの骨セメントでは発見できていない。

Cortoss^（Ｒ）（Orthovita社の製品）は、生体活性であることを主張するポリマーベースの骨セメントの唯一の市販の公知製品である。これは粒子状のバイオガラスの充填物含有量の多い架橋性ポリマーマトリックスよりなる配合物材料である。生体活性ガラス粒子がセメント表面のどこに存在しても、バイオガラスの生物活性の効力がある。この場合でも、本発明とは大違いで、ポリマーマトリックス自体は生体活性がない。上記セメント中（他の出所（前記参照）からのいくつかの公知の実験的配合物中）の７０重量％までの生体活性充填材料の本質的に高い割合は、沢山の意味のある臨床的目安にとって、関連しそして必須であるセメント特性の関係で顕著な欠点に結び付いている。変化した機械的データ及びこの場合、低い曲げ強度と一緒に著しく増加した剛性（弾性率）が特に重要である。この脆性のためにCortoss^（Ｒ）は関節インプラントの固定にとって適していない。別の欠点は、固体成分と液体成分とを慣用の方法で混合できないので、この種類のセメントが２種類のペースト系として設計すべきであることである。ここではバイオガラス充填材料の沈殿及び（保存中の）硬化反応の前のラジカル開始剤の連続的な時期尚早の分解というような問題が生じる。これら両方の問題は貯蔵安定性を著しく制限し、冷蔵庫で恒久的に保存することを必要とさせる。ポリマー成分として上記のセメントの場合には、慣用のメチルメタクリレートよりも潜在的に毒性の高い、ビスフェノールＡをベースとする架橋性のマクロマ（ビス−ＧＭＡ＝ビスフェノールＡグリシジルメタクリレート）が使用される。新規のポリマー組成物をベースとするこのようなセメントの（インプラント材料としての使用分野での）別の重大な欠点は、全体としては生体活性がない慣用のＰＭＭＡ骨セメントの群の従来に使用された製品に比較して長期の経験が不足している。

それ故に本発明の課題及び目的は、速やかに成長するだけでなく混合及び移植の後及び間に継続的に成長し、それによってCortoss^（Ｒ）の場合に前述した様な原料セメントの他の関係する性質に悪影響を及ぼすことなく、それらの性質を保持し続ける生体活性／骨伝導性のセメント表面を達成する方法を見出すことである。生体活性を達成するために使用される成分の量を有利にもできるだけ少なく保つことは当業者に知られている。それ故に採用される研究方向は、生体活性の目的で組成物を、非常に高い充填度によってインプラント表面に十分に沢山の生体活性粒子が存在するように変性しなければならないCortoss^（Ｒ）の様な２種のペースト系と対比される。

骨接触で材料表面を生体活性化するための公知の原理は、材料表面、特に金属の場合に被覆法または他の方法でリン酸カルシウム相を生じさせることである（ＨＡ−プラズマ溶射又は電気化学的な析出被覆（BoneMaster））。
・ −ゼラチンの鉱物化：R. Kniep、S. Busch, “Angew. Chem.”、 1996,108,2788。
・ −コラーゲンの鉱物化： S. Rossler等、“インプラント表面への生体模倣アプローチとしての鉱物化されたコラーゲン被覆（Mineralised collagen coating as a biomimetic approach to implant surfaces）”、 Biomaterials 2004。
・ −Kokubo等、“ＳＢＦ中でのカルボキシメチル化キチンの不織布上でのアパタイト形成（Apatite formation on non-woven fabric of carboxymethylated chitin in SBF）“、 Biomaterials, 2003.
・ −Kawai等、“生体模倣法によるスルホン酸基含有ポリアミドフィルム上へのアパタイト層の被覆（Coating of an apatite layer on polyamide films containing sulfonic groups by a biomimetic process）”、 Biomaterials, 2003。

しかしながら公知の合成ポリマーの場合には可能な工業的／医学的用途にとって、負荷の掛かるインプラント材料として一般に適しうる限り、表面に結晶化核として酸性基を得るために及び／又セメント表面でのアパタイトの形成がＣａＣｌ_２を１６％より多く添加した後にしか達成できないMiyazaki等の例で予め説明されている様に水溶性カルシウム塩を組み入れる必要があるため、化学的に予備処理しなければならないという欠点が常にある。多かれ少なかれのこれらの変性で合成ポリマーも、移植後に生体内で鉱物相を生じさせることを示唆している人工体液、例えばＳＢＦ（人工体液の処方は後記参照）中でインキュベーションした後にリン酸カルシウム層での良好な鉱物化を実証している。

ＳＢＦ中で表面の鉱物化を潜在的にもたらすポリマーベースのセメント様調製物は従来、文献では知られていない。これは、既成のインプラントと反対に、セメント表面が混合の過程で或いは骨中に組み入れる間及び後で初めて生じるので、公知の方法をセメントの場合に使用できないという事実から明らかである。それ故にセメント表面を生体活性化する方法を上述の様にセメントの硬化過程で表面に作用させなければならないことが本発明の決定的で必須の基本原理である。その時、本来の鉱物化は、は生体内で行うのが好ましく、隣接の骨細胞に既に移植後の早い時期に接着することを可能とするためにできるだけ速やか開始するべきである。

本発明の対象及び範囲に従って、本発明者は驚くべきことに、アニオン性基を含有する僅かな量の重合性モノマーを添加することがポリマーベースの骨セメントの表面特性に、適切に変性された骨セメントよりなる試料がＳＢＦ中でのインキュベーション後にリン酸カルシウム相よりなる層で自然に被覆されるように影響を及ぼすことを見出した。その他は変更されていないポリマーベースの骨セメントに添加される、アニオン性基を有するモノマーの必要量は選択される個々のモノマーに依存しているが、原則としてセメント調製物の総質量の１０重量％以下、好ましくは総質量の５％以下、特に好ましくはセメント質量の０．０３〜３％の範囲内にある。モノマー組成物も使用できるが、純粋なモノマーが有利である。

本発明に従う最も簡単なモノマーはメタクリル酸であり、他のモノマーにはアクリルアミドグリコール酸、エチレングリコール−メタクリレート−ホスファート、スルホプロピル−メタクリレート、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸がある。これらの例は色々なグループから選択されたモノマーである。更に本発明の原理の詳細な説明及びそれから誘導される添加物の選択は以下の通りである。積極的には記載していないが、如何なる添加物が本発明に関連するかはかかる分野の専門家には明らかである。

本発明者が発見した効果は、リン酸カルシウム層で被覆されそしてそれによって骨伝導性にすることにより、適切に変性された慣用のポリマーべースの骨セメント、又はポリマーベース骨セメントをベースとする適切に製造された新規の組成物が体内に移植した後に高い生体活性を発揮することで判った。本発明で達成されるこの改善は、繊維質の中間層又は他の中間的隙間を敵対的に生じることなしに、骨伝導性がありそして骨組織に強固に結合することができるポリマーベースの骨セメントを製造することを可能としている。

それ故に本発明の対象は、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）、コポリマー及びラジカル重合によって硬化する類似の系をベースとする骨セメントにおいて、人工体液中でインキュベーションした後にセメント表面の鉱物化をもたらしそして得られる鉱物化層がその組成中にリン酸カルシウム相を含有しており、その結果生体中に移植した後で繊維質中間層を生じるのを抑制することを特徴とする上記骨セメントに関する。

本発明の骨セメントは、更に、人工体液中で生じた鉱物析出物の８０重量％以上が析出したヒドロキシアパタイト、或いはカルシウムが不足し、炭酸化され及び／又はＮａ、Ｋ又はＭｇ置換されたヒドロキシアパタイトよりなることを特徴とする。この骨セメントは鉱物層の析出及び特にリン酸カルシウム相の析出のための不均一核化のための鉱物種子として機能する添加物（以降、添加物１という）を含有している。

本発明の別の対象は、添加物１が少なくとも１種類の重合性単位、例えばアクリレート、メタクリレート、ビニル又はエチレン性不飽和の各二重結合をそれぞれ有するか又は上述のモノマーを用いて製造されたコオリゴマー又はコポリマーよりなる、骨セメントでもある。

本発明の（ポリマーベースの骨セメント中の添加物としての）モノマーは、一方いおいては、モノマー分子をラジカル重合の間にポリマーマトリックス中に組み入れることができる少なくとも１つのエチレン性不飽和二重結合を有し、もう一方においては、重合完了後に生体内での鉱物化過程のためのセメント表面で結晶性核として機能し得る少なくとも１つのアニオン性基を含有している。両方の官能性基は化学的に異なって組成された分子部分によって互いに結合され得る。

モノマーの重合性官能基は異なる組成を有しておりそしてラジカル重合に適しそして直接的に又はスペーサーを介してアニオン基で変性される実質的に１種類以上の基を有していてもよい。この場合、ラジカル重合は環境条件のもとで有利に行うことができるが、熱又は光源等によっても開始することができる。更にモノマーの重合性官能基は、本発明の範囲から逸脱せずに、１以上のオレフィン性不飽和二重結合を有することができる。前記のモノマー単位の有利な群にはアクリレート及びメタクリレート基、並びにビニル及びスチレン誘導体がある。１つより多いメタクリレート基又はビニル基及び／又はスチレン基を有するモノマーも明らかに包含される。

場合によっては本発明に従う添加物は骨セメントに結合する共有原子価の代わりに二次的原子価によって骨セメントに結合してもよい。それ故に重合性官能基は、セメントマトリックスと適合性がありそしてこの理由から該マトリックスと恒久的な結合を生ずる分子部分に交換することができる。それ故に相応する分子部分は原則として、この要件を満足するあらゆる種類の組成物で形成できる。セメントのポリマーマトリックスに関係する成分が特に適している。挙げることのできる例には中でも（メタ）アクリレート、ビニル又はスチレンのオリゴマー及びポリマー並びにそれら自身相互の及びそれらと、ポリマー工業で知られる他のラジカル重合性モノマーとのコオリゴマー及びコポリマーがある。本発明に従う化合物としては解離して又は加水分解してアニオン基を形成し得る、直接結合するか又はスペーサーを介して結合する少なくとも１種類の官能基を含有している。

スペーサーとしては、それを介して重合性基がアニオン性基と結合する任意の又は必要な分子部分が機能する。この場合、スペーサーは本発明の目的に矛盾しないあらゆる組成を有し得る。特にスペーサーは、添加されたモノマーとその他のセメント液との適合性（例えば溶解性及び重合速度）に大きな影響を及ぼし得る。必要条件はスペーサー自身及びそれと他の官能基（分子の重合性部分及びアニオン性基）との結合は貯蔵条件の下で化学的に安定しそして生理学的に無害であることである。スペーサーには中でも炭素原子数１〜１８の分岐した又は直鎖状の炭化水素、短鎖のポリエーテル、短鎖のポリエステル（それぞれ１〜１２単位、例えばＰＥＧ及びＰＰＧ）、ポリアミノ酸（例えばポリアミノヘキサン酸）、一つ以上のベンゼン環を持つ芳香族化合物及び類似化合物が適する。

本発明の重要な特徴は、生理学的条件の下で解離又は加水分解してアニオン性基（アニオン官能性基）をもたらし得るモノマー添加物の分子部分にある。何故ならば究極的には、セメント表面に結晶化種子を形成するのに重要であるからである。本発明に関連する実験では、本発明の上記の効果はカルボキシル基、ホスファート基、ホスホナート基及びスルファート基を含有するモノマーの沢山の例を用いて実証している（実施例参照）。しかしながらアニオン性官能基はいずれの場合にも、本発明の目的から逸れることなく、かつ、観察される効果を変えることなく、１つより多い上述の基、即ちカルボキシル基、ホスファート基、ホスホナート基、スルファート基及び／又は他の適当なアニオン性基の組合せを含むことができる。遊離の解離性アニオン性基を含有するモノマーの他に、生体に移植された時に及び水溶液と接触した時にだけ加水分解して解離可能なアニオン基、特にカルボキシル基のエステル、ホスファート基、ホスホナート基及びスルファート基を生じる化合物も含まれる。適するモノマーの例（添加物）：
・カルボキシル基含有モノマー：本発明に従う最も簡単なモノマーは（スペーサーを含有していない）メタクリル酸、アクリルアミドグリコール酸である。

・ホスファート基含有モノマー：エチレングリコールメタクリレートホスファート、１つより多いエチレングリコール単位を持つ類似物。

・ホスホナート基含有モノマー：エチレングリコールメタクリレートホスホナート、１つより多いエチレングリコール単位を持つ類似物。

・スルファート基含有モノマー：スルホプロピルメタクリレート、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸。

添加物１の上記の例は簡単な溶液をベースとする本発明の可能な実施態様を実証しているが、これらに本発明を限定するものではない。１つ以上の上記の官能基を含有し及び／又は上記以外の他の官能基（例えば、生体分子から誘導される官能基）を有する更に複雑な添加物も、セメントマトリックスに結合するか又はそれに接着する場合には、本発明の添加物として明らかに考慮され、そして人工体液（ＳＢＦ）中で上記添加物を含有するセメント試料をインキュベーションした後にセメント表面に鉱物化を生じさせる。

本発明の別の対象は、添加物１が硬化又は重合過程の間にセメントマトリックスに一体化するか又は該マトリックスに吸収されそして添加物１が生理的条件の下で解離又は加水分解してアニオン性基をもたらすことができそしてこれらの２つの官能基が直接的に又はスペーサー部分を介して結合する官能性を有する骨セメントである。添加物１は硬化した骨セメントの総質量中に０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％の最終濃度で含有されているのが有利である。更に有利な濃度範囲は硬化したセメントの０．０３〜３重量％である。

本発明の別の一つの有利な態様は、添加物をモノマー液中に均一に分布して既に含有されているか又は該モノマー液中に溶解され、又はセメント粉末中に良好に、かつ、均一に分布する固体状態の添加物を含有するように予備処理された骨セメントを提供する。

本発明の効果を高めるために、移植後の表面の鉱物化傾向を強めるために他の添加物をポリマーベースのセメントと混合してもよい。これは任意に可能であるが、必須ではなく、それ故に本発明の特別な一つの態様である。

添加物（添加物２）としては実験で実証できる通り（実施例参照）、水溶性のカルシウム塩が特に効果的である。セメントマトリックスの表面近傍からのＣａ^２＋イオンの遊離はセメントの付近でのＣａ^２＋濃度を局所的に増加させそして結晶化核の所でリン酸カルシウム相を速やかに、かつ、顕著に生じさせる。水中への溶解性が１ｇ／Ｌ以上である生体適合性カルシウム塩が特に有利である。例には、ＣａＣｌ_２、Ｃａ（ＮＯ_３）_２、酢酸カルシウム、アスコルビン酸カルシウム又は動物の生体で自然に産する有機酸の他のカルシウム塩又はこれらの塩の組合せがある。これらの塩（添加物２）は０．０１〜２０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％の量で添加される。しかしながら０．１〜７．５重量％の水溶性カルシウム塩を混入するのも有利である。

本発明の他の添加物は、セメント表面で放出されることによってｐＨ値の局所的な増加を生じさせる緩衝物質（添加物３）である。ｐHに依存する溶解性及びカルシウムホスファート相の結晶化のために、局所的なｐＨの増加が溶解度積に比較してリン酸カルシウム相の形成に関して相対的に過飽和状態に著しく増加させそしてヒドロキシアパタイト（又はＣａが不足しそして炭酸化されたヒドロアパタイト）の析出を促進させる。ｐＨを高める適する緩衝物質（添加物３）には一般に好ましくはＮａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_３ＰＯ_４、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、Ｎａ_３クエン酸塩（又は相応するカリウム塩）があるが、原則としてその中性又は僅かに塩基性の範囲で最大の緩衝能力を有するあらゆる生体適合性緩衝物質、好ましくは７．４又はそれより高いｐＫ値を持つ緩衝物質もある。緩衝物質はセメントの総質量の０．１〜１５重量％、好ましくは０．１〜１０重量％の量で添加される。更に有利なのは０．１〜７．５重量％の範囲内で緩衝物質を添加することである。

本発明に従う添加物（添加物１〜３）の総量（レントゲン造影剤及び抗生物質を含まない）は総質量を基準として２０重量％より少ないのが有利であり、更に好ましくは１０重量％以下であり、添加物１２の場合には０．０３〜３重量％が特に有利であり、そして添加物２の場合には０．１〜７．５重量％でそして添加物３の場合には０．１〜７．５重量％が特に有利である。

本発明の更に別の対象は、本発明の添加物が２つ又は多重のペーストセメント系として調製されておりそして該添加物がポリマーペースト中に懸濁されているか又は溶解されて存在している骨セメントである。

更に本発明の骨ペーストは別の添加物、例えばレントゲン造影剤、抗生物質、又は他の抗菌薬及び／又はセメントを移植した後に生体の炎症反応を抑制できる抗炎症薬を含有していてもよい。

本発明の別の実施態様は、閉じられた又は部分的に閉じられた混合系において調製され及び／又は既成の及び消毒された系として入手できる骨セメント調製物である。本発明の他の一つの態様は、二種類以上の成分よりなるキットとして別々に包装されそして使用直前に初めて互いに組み合わせられる量比において互い混合される成分よりなる、骨セメント組成物にも関する。

本発明の最後の一つの実施態様は、骨中に人工器官要素を係留するための、骨を補強するための、あらゆる種類の欠損部の充填及び補修のための、骨ネジのためのだぼとしての又はネジの係留用の移植材料としての及び骨接合術に使用される他のインプラントとしての本発明の骨セメントの用途に関する。

本発明の課題及び従来技術の問題点の解決手段は以下の説明、図面及び実施例から更に明らかになる。以下の説明、図面及び実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。

実施例：

実験の一般的な説明：
厚さ２ｍｍで直径１０ｍｍのサイズの試験体を市販の骨セメント［Palacos R^（Ｒ） (製造元：Biomet Merck)］から、２：１の比で粉末及び液体から製造元の指摘に従って混合することによって骨セメントを製造する。得られるセメントペーストを湿ったガラス板の上で、試料寸法に相応する穴直径及び厚さのポリエチレン製枠中に塗布する。この試料を雰囲気条件のもとでこの枠中で硬化させそして次に取り出す（枠から外す）。以下の実験において、硬化する間に湿ったガラス板の表面に接するこの試料の表面を評価する。Biomet Merck社によって提供された未変性の骨セメント［Palacos R^（Ｒ）］を対照として使用した。実験用セメント組成物は、セメント液に添加された本発明のモノマーを含有することで（実施例１及び２）及び溶解性カルシウム塩及び緩衝物質がセメント液にアニオン性モノマーと同時に粉末に添加されていることで（実施例３及び４）対照と相違している。

調製後に試料を３７℃で１．５倍に濃縮されたＳＢＦ中でインキュベートした。使用したＳＢＦは以下の成分よりなる：１５０ｍｍｏｌ／ＬのＮａＣｌ；４．２ｍｍｏｌ／ＬのＮａＨＣＯ_３；１．５ｍｍｏｌ／ＬのＭｇＣｌ_２；１ｍｍｏｌ／ＬのＫ_２ＨＰＯ_４；５ｍｍｏｌ／ＬのＫＣｌ；２．４ｍｍｏｌ／ＬのＣａＣｌ_２；ｐＨ＝７．４。評価は走査電子顕微鏡写真を用いて使用表面の鉱物化を決めるために使用される評点によって実施した。試料表面を物理的に特徴付けそして鉱物層の化学組成及びその相組成をｘ−線回折分析によって測定した。

鉱物化評点：
データは鉱物化の程度を０〜３の評点で示し、それぞれのインキュベーション時間（時）の間に０は鉱物化がないことを、１は鉱物化が孤立していることを、２は鉱物化が進んでいることをそして３は完全に鉱物化されていることを示している。要するに、２４時間のインキュベーション時間の後に例えば鉱物化が進んだ場合には２／２４と示す。

X％のメタクリル酸（ＭＡＡ）が他の添加物なしにモノマーに添加された骨セメント（Palacos R)。
結果：
0% MAA: 0/1、0/24(図１)、0/72、0/168 比較実験(図１参照)。

− 0.5% MAA: 1/24,
− 1% MAA: 1/24,
− 2.5% MAA: 1/24,
− 5.0% MAA: 1/24, （図２参照）
ＭＡＡの添加によって比較的に低い鉱物化が達成されるが、僅かな濃度依存性しか示さない。

モノマー中にｘ％のエチレングリコールメタクリレートホスファートを含有するが他の添加物を含有しない骨セメント（Palacos R）。
結果：
− 0.5% HEMA-P: 1/24,
− 1% HEMA-P: 1/1、1/24、2/72 (図３ａ参照)、3/168 (図３ｂ参照)
− 2.5% HEMA-P: 2/24,
− 5% HEMA-P: 2/24 (厚い層)
ＨＥＭＡ−Ｐの添加によって顕著な鉱物化が達成されるが、高い濃度に更に増加した顕著な鉱物化が低濃度でも既に達成される。インキュベーション時間の長さと共に鉱物層の結晶化度も増加する。

モノマー中のａ）１％のＨＥＭＡ−Ｐ及びｂ）２．５％のＭＡＡ及びそれぞれ２％の粉末状態のＣａＣｌ_２を含有するが、他の添加物を含有していない骨セメント（Palacos R）。
ａ）顕著な鉱物化及び結晶質状態へのより早い変換、評点３／２４（図４：実施例２からの５％のＨＥＭＡ−Ｐに匹敵する）
ｂ）１／２４、鉱物化が同様に鉱物化する傾向あり；ＨＥＭＡ−Ｐの場合よりも差が明らかに少ない。

モノマー中に１％のＨＥＭＡ−Ｐ及び５％の粉末状のＮａ_２ＣＯ_３を含有するが、他の添加物を含有していない骨セメント（Palacos R^（R））。

結果：顕著な鉱物化の傾向がありそして結晶質状態に早く達する。
（品質評価は鉱物化の程度に関して微妙な鎖もない。）

Claims

ラジカル重合によって硬化するポリマーベースの骨セメントにおいて、該骨セメントが、生体に移植後に及び体液と接触した時に解離するか又は加水分解してアニオン性基を生じる遊離の解離性又は加水分解性アニオン基、例えばカルボキシル基、ホスファート基、ホスホナート基及びスルファート基又はそれの生体適合性エステルを持つモノマーに相当する添加物１、及び／又は別の添加物、即ち、水溶性カルシウム塩に相当する添加物２及び／又は最大の緩衝能力が中性又は僅かに塩基性の領域にある生体適合性緩衝物質である添加物３の状態の別の添加物を含有しており、人工体液中でインキュベーションした後にセメント表面の鉱物化をもたらしそして得られる鉱物化層がその組成中にリン酸カルシウム相を含有しており、その相が生体中に移植した後で繊維質中間層を生じるのを抑制することを特徴とする、上記骨セメント。
人工体液中で生じた鉱物析出物が８０重量％以上まで、析出したヒドロキシアパタイト、カルシウムが不足し、炭酸化されそしてＮａ、Ｋ又はＭｇ置換されたヒドロキシアパタイトよりなる、請求項１に記載の骨セメント及びその製造方法。
リン酸カルシウム相の状態の鉱物化層を析出するために不均一核形成するための鉱物化核として役立つエチレングリコールメタクリレート−ホスファートの形の添加物１を含有する、請求項１又は２に記載の骨セメント。
添加物１が少なくとも１種類の重合性モノマー単位、例えばアクリレート、メタクリレート、ビニル又はエチレン性不飽和の二重結合をそれぞれ有するか又は相応するモノマーを用いて製造されるコオリゴマー又はコポリマーよりなる、請求項１〜３のいずれか一つに記載の骨セメント。
添加物１が、生理的条件の下でアニオン基に解離又は加水分解し得る少なくとも１つの官能基を有し、該アニオン基がカルボキシル基、スルファート基、ホスファート基又はホスホナート基である、請求項１〜４のいずれか一つに記載の骨セメント。
添加物１がモノマー液と均一に混合されるか又はモノマー液中に溶解されるか又は添加物１が微細に分布され、セメント粉末と均一に混合されている、請求項１〜５のいずれか一つに記載の骨セメント。
添加物１が硬化した骨セメントの総質量中に０．０１〜１０重量％の最終濃度で存在する、請求項１〜６のいずれか一つに記載の骨セメント。
別の、第二の添加物（添加物２）として１種類以上の生体適合性カルシウム塩を含有しそして添加された該カルシウム塩が人間の通常の体温で１ｇ／Ｌ（水）より多い溶解性を有する、請求項１〜７のいずれか一つに記載の骨セメント。
添加物２がＣａＣｌ_２、Ｃａ（ＮＯ_３）_２、Ｃａ（アセテート）_２、Ｃａ（アスコルバート）_２又は動物の生体中で自然に産せられる有機酸の他のカルシウム塩又はこれらの塩の混合物である、請求項８に記載の骨セメント。
添加物２が水分不含物質を規準として０．１〜２０重量％、好ましくは０．１から１０重量％、特に好ましくは０．１〜７．５重量％の最終濃度で存在しそしてこの添加物が微細に分布され、セメント粉末と均一に混合されている、請求項８又は９に記載の骨セメント。
他の第三の添加物（添加物３）として、上述の全ての添加物と組合せて又は添加物１だけと一緒に、生体適合性緩衝物質を含有する請求項１〜１０のいずれか一つに記載の骨セメントにおいて、該緩衝物質が、水性媒体中でのｐＨ値を中性から僅かに塩基性の範囲、好ましくはｐＨ７．４又はそれより若干上に調整し維持することができることを特徴とする、上記骨セメント。
添加物３がＮａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_３ＰＯ_４、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、Ｎａ_３−クエン酸塩あるいは相応するカリウム塩であるか又は上記成分の一つを含有する物質の混合物よりなる、請求項１１に記載の骨セメント。
添加物３が水分不含物質を規準として０．１〜１５重量％、好ましくは０．１〜１０重量％、特に好ましくは０．１〜７．５重量％の最終濃度で存在する、請求項１０又は１１に記載の骨セメント。
請求項１〜１３のいずれか一つに記載の全ての添加物の重量％の合計が全質量を規準として最終濃度で２０重量％を超えず、組み合わされた全ての添加物の最終濃度が好ましくはセメント質量の１０重量％より少なく、そして添加物１の含有量が０．０３〜３重量％であり、添加物２の含有量が０．１〜７．５重量％でありそして添加物３の含有量が０．１〜７．５重量％である、上記骨セメント。
添加物が２つ又は多重のペースト系の状態で調製されておりそしてポリマーペースト中に懸濁されているか又は溶解されて存在している、請求項１〜１４のいずれか一つに記載の骨セメント組成物。
１種類以上の本発明に従う添加物の他に、別の添加物としてレントゲン造影剤、抗生物質、他の抗菌薬及び／又はセメントを移植した後に生体の炎症反応を抑制できる抗炎症薬を含有する骨セメント組成物。
閉じられた又は部分的に閉じられた混合システムにおいて調製され及び／又は既成の系として消毒された状態で存在する、請求項１〜１６のいずれか一つに記載の骨セメント。
二種類以上の成分よりなるキットとして別々に包装されそして使用直前に初めて互いに組み合わせられる量比において互い混合され成分よりなる、請求項１〜１７のいずれか一つに記載の骨セメント。
骨中に人工器官要素を係留するための、骨を補強するための、あらゆる種類の欠損部の補充及び補修のための、骨ネジのためのだぼとしての又はネジの係留用の移植材料としての及び骨接合術に使用される他のインプラントとしての、請求項１〜１８のいずれか一つに記載の骨セメントの用途。