JP2001503290A - 活性化合物を含有する骨用セメントの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、活性物質を含有する骨用セメントの製造方法、ならびにこの方法で製造される骨補充材料または埋め込むことができるデポー製剤に関する。この骨用セメントは、固体成分および液体成分から構成されている。液体成分は、その割合が当該液体成分に対して５０重量％を越えない量の有機溶剤中に溶解し、この溶液を固体成分と混合する。

Description

【発明の詳細な説明】 活性化合物を含有する骨用セメントの製造方法 本発明は、活性化合物を含有する骨用セメントの製造方法およびこの骨用セメ ントから製造することができる骨補充材料または埋め込み可能な医薬デポー製剤 に関する。 アクリレートポリマーを基材とする骨用セメント、骨補充材料および埋め込み 可能な医薬デポー製剤は、かなり以前から知られている。この場合、アクリル酸 エステルおよび／またはメタアクリル酸エステルを基材とするポリマー物質はそ れら自体が、それらの生体適合性、それらの優れた強度物性、さらにはそれらの 配合されている医薬活性化合物の放出にかかわる好ましい性質、さらにはそれら の実用に適応した加工性に基づいて提供されている。 慣用されている骨用セメントは、アクリル酸エステルおよび／またはメタアク リル酸エステルの微粉砕されたポリマーおよび所望により、重合触媒、Ｘ−線造 影剤、充填剤および着色剤などの追加の添加剤からなる固体成分約５０〜７５重 量％およびアクリル酸エステルおよび／またはメタアクリル酸エステルモノマー および所望により、重合促進剤および安定剤などの追加の添加剤からなる液体成 分約２５〜５０重量％から構成されている。使用に際して、これらの固体成分と 液体成分とを配合し、液状または半液状ペーストを形成する。このペーストは、 所望の形状にすることができ、あるいは人工補装具を、その移植部位に施して、 そこに接合することができる。この組成物は、諸成分の混合によって誘発される 重合反応により硬化させる。 非常に一般的な骨用セメントは、例えば、標準パックとして、それぞれポリマ ー粉末約４０ｇを含有する２個の袋およびそれぞれモノマー液体２０ｍｌを含有 する２本のアンプルを備えている。この粉末は、メチルアクリレートのコポリマ ーを含有するメチルメタアクリレートの微細ビーズ状ポリマーである。この粉末 に、触媒として、過酸化ジベンゾイル約０．５％を添加する。製造中に、少量の クロロフィルを共重合させることによって、材料を確認する。この粉末はさらに 、 二酸化ジルコンなどの慣用のＸ−線造影剤を含有する。組合わされる液体は、モ ノマー状メチルメタアクリレートからなり、ここに、重合促進剤として、ジメチ ル−ｐ−トルイジン約０．７％および安定剤として、少量のハイドロキノンを添 加する。この液体はまた、一般に、少量の確認用クロロフィルにより着色されて いる。ポリエチレン製袋に詰められている粉末は、酸化エチレンにより安定化さ れている。この液体は、殺菌濾過に付し、次いでガラスアンプル中に分配する。 粉末２重量部を、液体１重量部と一緒に混合すると、過酸化ジベンゾイルは、 液体中のジメチル−ｐ−トルイジンと反応し、遊離基重合を促進する。この混合 物は、僅かに約１分後に、ドウ状ペーストとして使用することができるように調 合される。このペーストは、何分間かは、練り混ぜ可能な状態にあるが、その後 硬化を始め、これに伴い、発熱を生じる。約５〜１０分後、重合は実質的に終了 する。重合段階にある間、ペーストが依然として変形可能である限り、いずれか 所望の形状にすること、すなわち例えば骨空隙を充填するために、または人工補 装具を接合するために、身体中に直接に導入すること、あるいは身体の外で硬化 され、次いで身体の所望の部位に施用することができる、成型物品の製造に使用 することができる。 多くの効能にとって骨用セメントは、医薬活性化合物を含有することが望まし い。すなわち、細胞増殖抑制剤を含有する骨用セメントは、骨腫瘍切除後の骨欠 損の治療に使用することができる。抗生物質、防腐剤および所望により、骨成長 を促進する物質を含有する骨用セメントは、人工補装具の接合および骨接合に有 利である。活性化合物を含有する骨用セメントの成型物品は、活性化合物の遅延 放出性を備えた活性化合物の局所的貯蔵槽として、軟質組織に埋め込み可能であ る。添加抗生物質を含有する、慣用の市販骨用セメント［例えば、セプトパル（ Ｓｅｐｔｏｐａｌ）(登録商品名)］はまた、局所的炎症処置用の活性化合物媒質 として、時々、使用されている。さらにまた、このようなセメントには、その活 性を増加させるために、その他の抗生物質が添加される。 例えば、ＥＰ０２０２４４５Ａ１には、細胞増殖抑制剤を含有する骨用セメン トなどが記載されており、またこのような骨用セメントから形成される、特に好 ましい放出特性を有する医薬デポー製剤が記載されている。この刊行物は、各活 性化合物を、骨用セメントの基礎材料、すなわち微粉砕されている粉末としのプ レポリマーおよび／またはモノマー中に混合し、これにより各活性化合物を、対 応するポリマー中に均一に分散させて存在させることを開示している。 ＥＰＯ７０１８２４Ａ２には、活性化合物を含有する骨用セメントの製造方法 が記載されており、この方法は、活性化合物を有機溶剤に溶解し、この溶液を液 体成分または固体成分と混合することを包含する。この方法で、骨用セメントの ３種の成分の全部を無菌状態で提供することができる。 この骨用セメントに、放出促進剤を粉末として添加することは、それ自体公知 である。例えば、ＤＥ２６５１４４１Ｃ２は、アミノ酸の添加を開示している。 しかしながら、第一義的にそれらの機械的性質の点、あるいは諸成分の殺菌の 簡便性の点で、最適化されている予備形成された骨用セメント成分は、これらが 活性成分ビヒクルとして使用するための副次的性質を備えているにすぎないこと から、身体に埋め込むことを目的とする医療物品が適合しなければならない要件 には適合しない。 セメントに、粉末として、放出促進剤（例えば、塩、糖、アミノ酸）などを、 手により充分に混合することは、均一に、再現性をもって混合することがほとん ど不可能であることから、不利である。不均一な混合物では、所望の放出を達成 するためには、大量の活性化合物および補助物質の添加を必ず必要とする。活性 化合物を含有する慣用の市販骨用セメントを使用する場合、その放出は通常、治 療に望ましいレベル以下にとどまる。このことは、粗悪な幾何学的形態を有する インプラント（例えば、セメント充填）の場合に特にあてはまる。 従って、活性化合物の放出の動力学が先ず考慮され、活性化合物の改良された 放出が達成される、活性化合物含有骨用セメントおよび／またはそれらのプリカ ーサーおよび後続の製品を簡単に提供することができる方法を開発するという目 的が存在していた。 ここに、骨用セメントのモノマー成分を適当な溶剤中に混合することによって 、前記欠点が回避され、活性化合物が添加されているセメントから、格別に有効 で埋め込み可能な活性化合物ビヒクルを製造することができることが見出された 。驚くほど高い活性化合物の放出が達成され、骨用セメントの製造は簡単であり 、 かつまた活性化合物の必要量は少ない。 従って、本発明は、１種または２種以上の活性化合物を含有し、そしてアクリ ル酸および／またはメタアクリル酸エステルポリマーを基礎材料とする、骨用セ メント、骨補充材料または相当する埋め込み可能な医薬デポー製剤の製造方法を 提供し、この方法は、 骨用セメントに対して５０〜７５重量％のポリマー状アクリル酸および／また はメタアクリル酸エステルおよび１種または２種以上の医薬活性化合物から本質 的になる固体成分（ｉ）を、 ２５〜５０重量％の割合のモノマー状アクリル酸および／またはメタアクリル 酸エステルから本質的になる液体成分（ｉｉ）と、 混合し、液体ないし半固体の重合性ペーストを形成し、次いで所望により、これ を成型および硬化する方法において、上記液体成分（ｉｉ）を、（ｉｉ）に基づ き５０重量％を越えない割合の溶剤に溶解し、次いでこの溶液を固体成分（ｉ） と混合することを特徴とする方法である。 活性化合物を含有する骨用セメントを製造するためには、本発明に従い、モノ マー成分を有機溶剤に溶解し、次いでこのモノマー溶液を、活性化合物を含有す る骨用セメントの微粉砕したポリマー状固体成分と混合する。このセメント混合 物の製造において、溶剤は、反応に関係せず、あるいはポリビニルピロリドンの 場合のように、重合相手として関係することもない。 モノマー溶液は事前に殺菌濾過に付し、一方、固体成分は照射および／または 酸化エチレンを用いて最終的に殺菌処理に付す。 このモノマー溶液の調製に適する溶剤は、基本的に全部の慣用の有機溶剤であ る。 好適溶剤の例は、２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキ シド(ＤＭＳＯ)、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジオキサン、エチレングリコー ル、プロパンジオール、ビニルピロリドンまたはこれらの溶剤の混合物である。 これらの溶剤の選択基準は、意図するモノマーが良好に溶解することにある。 溶剤の量は、液体モノマーに基づき、５０重量％を越えないように選択する。 これは、諸成分を混合した場合、硬化した骨用セメントの加工性、硬化特性およ び機械的強度をあまり大きく変更させることなく、使用できる骨用セメントの形 成を確実なものにする。選択された溶剤の量は好ましくは、その割合が、液体成 分に基づき、１〜２５重量％、特に５〜２０重量％であるような量である。 骨用セメント中に混合される医薬活性化合物の量は、その特定の活性、医薬と しての指示、およびこの材料から製造される骨用セメントまたは骨補充材料また は医薬デポー製剤に付される、特定の要件の組合わせに依存する。一般的に言え ば、医薬活性化合物の割合は、骨用セメントの総量に基づき、０．１〜５重量％ で充分である；しかしながら、或る場合、特に埋め込むことができる医薬デポー 製剤を製造する場合、活性化合物の割合は、例えば４０重量％までのような多量 であることもできる。 適当な活性化合物は好ましくは、細胞増殖抑制剤、例えばメトトレキセート（ methotrexate）、シスプラチン（cisplatin）、シクロホスファミド(cyclophosp hamide)、フルオロウラシル(fluorouracil)、ドキソルビシン（doxorubicin）な ど、抗生物質、例えばバンコマイシン(vancomycin)、ネチルマイシン(netilmici n)、ゲンタマイシン(gentamicin)、クリンダマイシン(clindamycin)、テイコプ ラニン（teicoplanin）など、およびまた防腐剤および骨成長促進剤である。 本発明による方法によって製造される骨用セメント、すなわち抗生物質を含有 する骨用セメントの放出特性は、現在まで行われていたモノマー成分を固体成分 中に直接に混合する場合に比較して、格別に良好であることが驚くべきことに見 出された。 勿論のこととして、この活性化合物の放出特性にはまた、公知で慣用の添加剤 によって影響を与えることができ、そしてさらに改良することができる。この種 の適当な添加剤は、アルギニンなどのアミノ酸、およびまた１００μｍ以下の粒 子サイズを有する、できるだけ細かく粉砕された形態の重炭酸ナトリウムおよび ヒドロキシアパタイトである。この種の添加剤を使用することによって、特に活 性化合物の初期放出濃度を調整することができる。 固体成分は通常、５〜２５０μｍの粒子サイズを有するメチルメタアクリレー ト−メチルアクリレートコポリマーのビーズ状ポリマーの形態であり、過酸化ベ ンゾイルなどの重合触媒および医薬活性化合物を包含する。二酸化ジルコンなど のＸ線造影剤、例えば確認用の染料、例えばクロロフィルおよびまた充填剤を含 有することができ、さらにまた所望により、追加の添加剤を含有することができ る。慣用の充填剤の例には、骨誘発性または骨伝導性リン酸カルシウム化合物、 例えば特に、ヒドロキシアパタイトおよびリン酸３カルシウムがある。これらの 添加剤全部の割合は、広く変えることができ、骨用セメントおよび／または相当 する後続の製品に与えられる各要件の組合わせに依存する。一般に、固体成分に 基づき、３０重量％をほとんど越えない。液体モノマー成分、メチルメタアクリ レートは一般に、ジメチル−ｐ−トルイジンなどの重合促進剤および安定剤とし て、ハイドロキノンを、これらの添加剤の慣用量で含有する。染料およびいずれ かその他の好適な添加剤を含有することもできる。この固体成分は、γ線照射に よりまたは酸化エチレンを用いることにより、容易に殺菌することができる。液 体成分は、殺菌濾過に付すことができる。両成分は、別々に、無菌条件下に、適 当な容器に分配することができる。 活性成分を含有する骨用セメントは、２つの主要部品の別々の袋から構成され ているキットの形態で都合よく提供される。部品（ａ）は、アクリル酸および／ またはメタアクリル酸エステルの微粉砕されたポリマー、医薬活性化合物および 所望により、追加の添加剤、例えば重合触媒、Ｘ線造影剤、充填剤および染料か らなり、その割合は、骨用セメントの約５０〜７５重量％である。部品（ｂ）は 、アクリル酸および／またはメタアクリル酸エステルモノマーおよび所望により 、重合促進剤、安定剤および放出促進剤などの追加の添加剤からなり、その割合 は、液体成分に基づき５０％を越えない割合で存在する有機溶剤中で、骨用セメ ントの約２５〜５０重量％である。 これらの部品の量は、２個の袋の全内容物を相互に配合するものとして、相互 に特定して定めると好ましい。この量の特定は、意図する用途に従って行い、要 求されるセメントが低粘度であるか、中粘度であるか、または高粘度であるかに 依存する。この場合、固体成分は、照射または酸化エチレンによる最終殺菌に付 されており、そして液体モノマー溶液は、殺菌濾過に付されており、これら両成 分が、無菌条件下に、適当な容器に分配されている。 このキットは、骨用セメントの混合および／または施用用具を備えていると好 ましい。適当な用具は、公知であり、慣用である。好ましくは、適当な用具は、 骨用セメントを減圧下に混合することができ、また骨用セメント注射器の使用と 組合わせて、当該セメントを施用することができるものである。 活性化合物を含有する即座に使用することができる骨用セメントの製造および その後続の加工は、従来の骨用セメント系と全く同様な行うことができる。 活性化合物を含有する骨用セメントは、液体段階または可塑性段階の期間中に 、常習的方法によって、骨人工補装具の移植に使用することができる。外科医は また、この組成物を加工して、いずれの形態および大きさの成型物品も得ること ができ、およびまた硬化させた後、これらを活性化合物の局所貯蔵槽として、処 置されるべき身体領域に移植することができる。この種の埋め込むことができる 医薬デポー製剤はまた、好適形態を提供する。 例１ オステオパル（osteopal）(登録商品名)セメント粉末４０ｇ（これは、ポリメ チルメタアクリレート、クロロフィル、過酸化ベンゾイルおよび二酸化ジルコン からなる）中にバンコマイシン２ｇを粉末として含有する骨用セメントを、メチ ルメタアクリレートモノマー２０ｍｌとともに撹拌する。 メチルメタアクリレートモノマーに、プロパンジオールをそれぞれ０．２ｍｌ 、１．０ｍｌおよび４ｍｌ（これはそれぞれ、１、５および２０重量％に相当す る）の量で添加した３つの追加の試料を対応して製造する。 このかなり柔らかいセメントペーストを、７ｍｍ径を有する球形空洞を有する ２部式金属鋳型に導入する。このセメントを硬化させた後、この球形成型品を取 り出し、標準的方法によりインビトロで、活性化合物の放出を測定する。 表１は、各球形骨用セメントからのバンコマイシンの一日放出をμｇ／ｍｌで 示すものである。これは、プロパンジオール１ｍｌ（５重量％）の添加に従い、 そのピークで（１日目）、５の係数で増加する。後続の時点でさえも、放出は、 初期セメントの場合の約３〜５倍の大きさのままである。 表１ バンコマイシンの放出（μｇ／ｍｌ） 例２ オステオパル セメント粉末４０ｇ中に粉末としてネチルマイシン２ｇを含有 する骨用セメントを、メチルメタアクリレートモノマー２０ｍｌとともに撹拌す る。 メチルメタアクリレートモノマーに、プロパンジオールをそれぞれ０．２ｍｌ 、１．０ｍｌおよび４ｍｌ（これはそれぞれ、１、５および２０重量％に相当す る）の量で添加して３つの追加の試料を対応して製造する。 この柔らかすぎるほどのセメントペーストを、７ｍｍ径を有する球形空洞を有 する２部式金属鋳型に導入する。このセメントを硬化させた後、この球形生成物 を取り出し、次いで標準的方法によりインビトロで活性化合物の放出を測定する 。 表２は、各球形骨用セメントからのネチルマイシンの一日放出をμｇ／ｍｌで 示すものである。ネチルマイシンの放出は、初期セメントの場合でもそのピーク で比較的高いが、急速に低下する。プロパンジオール１ｍｌ（５重量％）の添加 により、そのピーク値（１日目）は２倍になる。引き続く９日間まで、その差は 約１０倍まで大きくなり、次いでほとんど一定にとどまる。 表２ ネチルマイシンの放出（μｇ／ｍｌ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．１種または２種以上の活性化合物を含有し、そしてアクリル酸および／また はメタアクリル酸エステルポリマーを基礎材料とする骨用セメント、骨補充材料 または相当する埋め込み可能な医薬デポー製剤の製造方法であって、 骨用セメントに対して５０〜７５重量％のポリマー状アクリル酸および／また はメタアクリル酸エステルおよび１種または２種以上の医薬活性化合物から本質 的になる固体成分（ｉ）を、 ２５〜５０重量％の割合のモノマー状アクリル酸および／またはメタアクリル 酸エステルから本質的になる液体成分（ｉｉ）と、 混合し、液体ないし半固体の重合性ペーストを形成し、次いで所望により、これ を成型および硬化させる方法において、上記液体成分（ｉｉ）を、（ｉｉ）に基 づき５０重量％を越えない割合の溶剤に溶解し、次いでこの溶液を固体成分（ｉ ）と混合することを特徴とする、前記製造方法。 ２．溶剤の割合が、液体成分に基づき、１〜２５重量％、好ましくは５〜２０重 量％であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。 ３．固体成分を、照射および／または酸化エチレンによって最終殺菌処理に付し 、また液体成分を、殺菌濾過に付すことを特徴とする、請求項１または２のいず れか一項に記載の方法。 ４．溶剤として、２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、ビニルピロリドン、 ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコール 、プロパンジオールまたはその組合わせを使用することを特徴とする、請求項１ 〜３のいずれか一項に記載の方法。 ５．活性化合物の放出を促進する骨用セメントを製造するためのキットであって 、 （ａ）アクリル酸および／またはメタアクリル酸エステルの微粉砕されたポリ マーおよび医薬活性化合物を基本的に含有し、その割合が骨用セメントの約５０ 〜７５重量％である固体成分、 および （ｂ）液体成分に基づき５０％を越えない割合で存在する有機溶剤中のアクリ ル酸および／またはメタアクリル酸エステルモノマーを基本的に含有し、その割 合が骨用セメントの約２５〜５０重量％である液体成分、 を含有する別々の袋からなる前記キット。 ６．骨用セメントの混合器および／または施用器を包含することを特徴とする、 請求項５に記載のキット。 ７．袋単位（ａ）は、照射および／または酸化エチレンによる最終殺菌に付され ており、そして袋単位（ｂ）の内容物は、殺菌濾過に付されていることを特徴と する、請求項５または６のいずれか一項に記載のキット。