DE19918295C2 - Kompatibles Implantat-Baustein-System in Form eines Baukastensystems für Implantationsmaterialien, Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft einen wirkstoffhaltigen Implantat- Bausteine in Form eines Baukastensystems als Zusatz für ein mit pulverförmigen oder fein granulierten Ausgangsstoffen und/oder Wirk- und Zuschlagstoffen hergestelltes Implanta­ tionsmaterial sowie ein Verfahren zur Herstellung und die Verwendung solcher Implantat-Bausteine.

Der Ersatz erkrankter, schmerzhafter und nicht mehr funk­ tionstüchtiger Gelenke durch künstliche Implantate ist seit vielen Jahren Stand der Technik. Insbesondere der totale Hüftgelenkersatz ist eine der erfolgreichsten und kosten­ günstigsten Operationen diesem Bereich.

Bezüglich der Verankerungsmöglichkeiten der Gelenkprothesen im Knochenbett stehen grundsätzlich zwei Methoden zur Ver­ fügung. Einmal kann die Fixierung der Prothesenkomponenten durch eine reine Preßpassung im Knochen ohne irgendwelche weiteren Hilfsstoffe erfolgen. Zum Zweiten werden die Pro­ thesenteile in einem vorher in den Knochenraum eingebrach­ ten Kunststoff eingebettet, wobei der Kunststoff durch Po­ lymerisation im knöchernen Lager aushärtet und so die Pro­ these dauerhaft fixiert und im Knochen verankert.

Man schätzt die weltweit pro Jahr durchgeführten Hüftge­ lenkersatz-Operationen auf über 1 Million. Obgleich mehr als 90% der implantierten Prothesen eine Überlebenszeit von zehn und mehr Jahren besitzen, kommt es aufgrund der sehr großen Gesamtzahl an Eingriffen zu einer nicht unbe­ trächtlichen Zahl von Komplikationen. Aseptische Lockerun­ gen, tiefe Infektionen und technische Fehler sind die Kom­ plikationen, die am häufigsten zu einer Austauschoperation (Revision) Anlaß geben. Diese Erkenntnis basiert auf Ergeb­ nissen des schwedischen Nationalregisters über revidierte, totale Hüftarthroplastiken, die über einen Untersuchungs­ zeitraum von 1979 bis 1990 mit einem 10-jährigen Follow-up von insgesamt 92.675 primären totalen Hüftendoprothesen- Operationen und einer Rate von 4.858 Erstrevisionen gewon­ nen wurden (Malchau, H., et al. Institut für Orthopädie der Universität Göteborg, Schweden: "Prognose der totalen Hüftarthroplastik", Annual Meeting der American Academy of Orthopaedic Surgeons 18-23, February 1993, San Francisco, USA). Aufgrund dieser Studie lag die Häufigkeit der ver­ schiedenen Revisionsgründe bei 4.858 Erstrevisionen für aseptische Lockerungen bei 79%, für tiefe Infektionen bei 9,7% und für technische Fehler bei 5,9% (andere Ursachen insgesamt 5,4%).

Hiernach kommt also auch den Infektionen als dem zweithäu­ figsten Grund für Revisionen, mit einem Anteil von annä­ hernd 10%, eine wesentliche Bedeutung zu. Dies ist um so schwerwiegender, als die Behandlung bzw. Sanierung infi­ zierter Endoprothesen den Operateur vor ungleich größere Probleme stellt, die Belastung für den Patienten höher ist, die Behandlungsdauer sehr lange sein kann und die Kosten erheblich höher liegen, als bei den Revisionsoperationen aufgrund aseptischer Lockerungen. Es besteht daher ein dringendes Bedürfnis, den Infektionen prophylaktisch und therapeutisch begegnen zu können.

Nach einer auf Buchholz zurückgehenden Idee ist es bekannt, dem Knochenzement das Antibiotikum Gentamicin zuzusetzen, um sowohl prophylaktisch die Entstehung tiefer Infektionen zu verhüten, als auch bei Revisionsoperationen infizierter Prothesen unter Verwendung eines solchen antibiotikumhalti­ gen Zements die Sanierung der infizierten Gelenke zu erzie­ len.

Seit über 20 Jahren ist ein Gentamicin-haltiger Knochen­ zement auf Basis von Polymethylmethacrylat (Refobacin®-Pa­ lacos®R) mit gutem Erfolg in klinischer Anwendung. Im Laufe dieser Zeit haben zahlreiche experimentelle, pharmakokine­ tische und klinische Untersuchungen die Wirksamkeit dieses Gentamicin-PMMA-Zements bewiesen (u. a. Malchau, H. et al. s. o.). die Anwendung des Gentamicin-haltigen Zements als vorbeugende Maßnahme gegen tiefe Infektionen erwies sich dabei hocheffektiv, mit einer signifikanten Senkung der In­ fektionsfrequenz.

Aufgrund zahlreicher Untersuchungen erscheint Gentamicin aus bakteriologischer und chemisch-physikalischer Sicht als besonders günstig für die Kombination mit einem PMMA-Kno­ chenzement: Gentamicin besitzt eine vergleichsweise breites antibakterielles Wirkungsspektrum, ist ausreichend hitze­ stabil und wird aus der Zementmatrix in ausreichenden Men­ gen freigesetzt.

Trotzdem hat das bekannte Knochenzement-Gentamicin-Gemisch auch wesentliche Nachteile. Zunächst handelt es sich bei diesem Produkt, wie es in der Klinik zur Anwendung kommt, um eine starre Kombination des Polymerpulvers mit nur einem Antibiotikum, eben Gentamicin, in nur einer Dosierung, näm­ lich 1,25 Gew.-% bezogen auf das Polymerpulver. Bei der prak­ tischen Anwendung hat sich nun gezeigt, dass diese Dosie­ rung oft nicht ausreicht, um den gewünschten klinischen Ef­ fekt zu erzielen. Dies betrifft nicht nur die prophylakti­ sche Anwendung, sondern insbesondere auch die Anwendung des Produkts bei Revisionsoperationen. Hierbei handelt es sich meistens um lang bestehende Krankheitsprozesse, teilweise mit mehreren Vorbehandlungen, und um Infektionen, die auf den Ersteingriff zurückgehen. D. h., die hauptsächliche In­ fektionsursache sind Keime (oft auch resistente Klinik­ keime), die während der Operation, also während des Ein­ setzens der Endoprothese in die Operationswunde gelangen und sich auf den Metall- und Kunststoffteilen des Prothese ansiedeln. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Empfind­ lichkeit solcher Keime, nachdem sie die Implantate besie­ delt haben, gegenüber verschiedenen Antibiotika um ein Vielfaches geringer ist als die der gleichen Keime in der Ursprungspopulation in Suspension.

Ein zweiter Nachteil dieses Gentamicin-haltigen Zements liegt darin, dass einerseits die Gentamicin-Resistenz der ätiologisch verantwortlichen Erreger, zumindest in vielen Kliniken, zugenommen hat. Andererseits hat sich im Laufe der letzten Jahre eine Verschiebung im Erregerspektrum der­ artiger Infektionserkrankungen hin zu koagulasenegativen Staphylokokken ergeben, die klinisch immer größere Bedeu­ tung erlangen, weil sie in der Mehrzahl multiresistent und in diesem Sinne auch Gentamicin-resistent sind, also nicht mehr im Wirkungsspektrum des Gentamicins liegen. Hinzu kommt, dass auch vermehrt Anaerobier, vor allem anaerobe Kokken, bei Infektionen von Hüftendoprothesen nachgewiesen werden, also Keime, die ebenfalls gegenüber Gentamicin we­ niger empfindlich bzw. weitgehend resistent sind.

In Anbetracht der Schwere des Krankheitsbildes einer tiefen Infektion, des hohen Gesundheitsrisikos für den Patienten und der besonderen volkswirtschaftlichen Bedeutung dieser Erkrankung, besteht ein dringendes Bedürfnis, sowohl das Antibiotikum bei Bedarf höher dosieren zu können, als auch für die gezielte Bekämpfung der Erreger entsprechend dem ermittelten Antibiogramm und ihrer Antibiotikum-Empfind­ lichkeit andere Antibiotika als das Gentamicin, die spezi­ fisch wirksamer sind, einsetzen zu können. Das heißt, die Anwendung eines Gentamicin-haltigen Zements, insbesondere in Form einer vorgegebenen, nicht variablen, starren Wirkstoffkonzentration, wird unter den heutigen klinischen Be­ dingungen den tatsächlichen chemotherapeutischen Erforder­ nissen nicht mehr gerecht. Der schwerwiegende Nachteil ei­ nes handelsüblichen Gentamicin-haltigen Knochenzements liegt darin, dass den sich ständig wandelnden individuellen Problemen in verschiedenen Kliniken und bei einzelnen Pati­ enten mit einem solchen Produkt nicht entsprochen werden kann. Hieraus können sich schwerwiegende therapeutische Nachteile ergeben.

Ein weiterer, schwerwiegender Nachteil der auf dem Markt befindlichen Zemente betrifft die fehlende physikalische Anpassung der Zemente an die individuellen Erfordernisse bei unterschiedlichen Krankheitsbildern verschiedener Pati­ enten.

So steht bei der Entwicklung neuer Zemente oder moderner Applikationssysteme stets nur die Erzielung ausreichend gu­ ter mechanischer Kenngrößen für den Zement selbst im Vor­ dergrund. Diese Werte werden zum Beweis einer genügend lan­ gen Überlebenszeit der Prothesen herangezogen. Hierbei wer­ den aber weder die verschiedenen Prothesenmaterialien und deren Elastizitätsmodule oder die zur Anwendung kommenden Prothesenformen berücksichtigt, noch werden solche Zemente in ihren mechanischen Eigenschaften den unterschiedlichen Knochenqualitäten und Implantations-Gegebenheiten bei ver­ schiedenen Patienten angepaßt bzw. gerecht. Bis heute ist kein Knochenzement bekannt, der z. B. an alters- oder krank­ heitsbedingte Veränderungen der Knochenstruktur (-dichte) besonders angepaßt ist und es dem Operateur ermöglichen würde, individuell und nach Lage des spezifischen Patien­ tenbefundes, unmittelbar vor seiner Anwendung einen ent­ sprechend geeigneten Zement selbst auszuwählen bzw. durch die Komposition der Implantatmasse unter Verwendung hierfür besonders geeigneter Bausteine selbst zusammenzustellen. Ein solcher Zement sollte erfindungsgemäß besondere varia­ ble Eigenschaften, z. B. im Hinblick auf die Verarbeitungsmöglichkeiten (geringe, hohe Viskosität), oder die Elasti­ zität (Anpassung der Elastizität des Zements an die Implan­ tatkomponenten), oder die Röntgendichte (Anpassung an die Knochendichte des Patienten), oder die physiologische Or­ ganstruktur des Patienten (normaler Knochen, osteoporoti­ scher Knochen, Knochenstruktur beim rheumatischen Formen­ kreis) besitzen.

Derartige Adaptionen eines Zements, sowohl in bezug auf den Zusatz pharmazeutischer Wirkstoffe als auch im Hinblick auf mechanische Qualitäten sind aber dringend notwendig, weil nur auf diese Weise die derzeit übliche therapeutische Pra­ xis entscheidend verbessert werden kann und es möglich ist, optimale klinisch-therapeutische Behandlungserfolge sicher­ zustellen.

Die geschilderten Nachteile der heute handelsüblichen Kno­ chenzemente beruhen also auf der Tatsache, dass diese Ze­ mente, die untereinander sowohl in ihrer chemischen Zusam­ mensetzung als auch in ihren physikalischen Eigenschaften sehr ähnlich sind, zwar bei einem Teil der Patienten mit deren pathologischen Gegebenheiten und therapeutischen Er­ fordernissen konvergieren, bei einem Großteil von Patienten aber deren spezifische therapeutische Anforderungen nicht erfüllen können. So ist es beispielsweise einleuchtend, dass ein bestimmter Zement zwar bei normalen Knochen­ verhältnissen, wie sie etwa bei Patienten im jüngeren und mittleren Lebensalter überwiegend bestehen, eine bestimmte Prothese mit Erfolg verankern kann, dass dieser Zement aber bei osteolytischen Prozessen, eburnisierten oder osteoporo­ tischen Knochen nicht gleichermaßen wirksam sein kann, weil sich hier die mechanischen Verhältnisse des Knochenlagers wesentlich von denen "normalen" Knochens unterscheiden.

Ebenso klar ist es, dass ein Gentamicin-haltiger Zement zwar bei Knocheninfektionen mit Gentamicin-empfindlichen Keimen mit großer Wahrscheinlichkeit zu einer Sanierung der Infektion führen wird, dass aber in all den Fällen, in denen Gentamicin-resistente Keime für die Infektion verant­ wortlich sind, dieser Zement versagen muß. Das heißt, Ze­ mente mit vorgegebener physikalischer Potenz und mit einer starren Antibiotikumbeschickung machen einen therapeutisch gezielten Einsatz - je nach individuellen Voraussetzungen - unmöglich. Andererseits würde ein Zement, der in seinen physikalischen Eigenschaften und/oder seiner Kombination mit pharmazeutischen Wirkstoffen variabel zu gestalten wäre, die vielfältigen therapeutischen Probleme, die such aus dem individuell so unterschiedlichen und vielschichti­ gen Patientengut ergeben, sicher zu lösen im Stande sein.

Aus der Patentliteratur sind verschiedene Vor- oder Teil­ produkte von wirkstoffhaltigem Knochenzementen bekannt, in denen die pharmazeutischen Wirkstoffe in normaler Dosierung enthalten sind (DD 207 655 A, DE 35 42 972 A1; DE-AS 25 11 122) sowie auch als Set bezeichneten Komponenten von Monomeren, Polymeren und Wirkstofflösungen (DE 44 33 201 A1), und Mono­ meren, Polymeren und Granulat (DE 44 35 680 A1) sowie Poly­ merpulver und Monomer mit verbesserter Freisetzung von pharmazeutischen Wirkstoffen durch Zusatz von organischem Lösungsmittel zu Monomer (DE 196 41 775 A1). Aus der DE 197 13 119 A1 ist schließlich noch eine injizierbare aushärt­ bare Knochenzementpaste auf der Basis von hydroxylapatit- ähnlichen, Kalziumphosphat enthaltenden Verbindungen mit pharmazeutisch wirksamem Wirkstoff bekannt, bei welcher die in Frage kommenden Mischanteile als "Kit" bezeichnet wer­ den, in keinem Fall ist jedoch die Auswahl und individuelle Zusammenstellung der Einzelkomponenten zur Berücksichtigung der individuellen Gegebenheiten des jeweiligen Patienten angesprochen.

So ist es die Aufgabe der nachstehend beschriebenen Erfin­ dung, das Manko eines statischen Systems zu beheben und eine individuelle Patientenversorgung zu ermöglichen. Die Erfindung soll dabei die individuelle Anwendung verschiedener pharmazeutischer Wirkstoffe, insbesondere Antibiotika, in unterschiedlicher Dosierung und/oder Kombination mittels eines gegebenen Implantationsmaterials möglich machen, da­ bei die Anwendung selbst vereinfachen und verbessern und die Anwendung so gestalten, dass das fertig gemischte Im­ plantationsmaterial den hohen klinischen und pharmazeuti­ schen Anforderungen bezüglich Sterilität, homogener Vertei­ lung der Wirkstoffe, deren standardisierte und reproduzier­ barer, protrahierter Freisetzung und dem weitestgehenden Erhalt der Anmischcharakteristik und der mechanischen Ei­ genschaften des Materials gerecht wird. Darüber hinaus soll das Implantationsmaterial von Fall zu Fall und je nach kli­ nisch-therapeutischen Erfordernissen, so gestaltet werden können, dass unter Berücksichtigung individueller Patien­ tenparameter beispielsweise der Röntgenkontrast, die Elas­ tizität oder die Viskosität des Implantationsmaterials vom Operateur frei wählbar sind.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch unterschiedliche pulverförmige oder fein granulierte Implantat-Bausteine in Form eines Baukastensystems ge­ löst, welche wenigstens einen pulverförmigen oder fein gra­ nulierten Stoff oder Zuschlagstoff in höherer Dosierung als der gewünschten Anwendungskonzentration enthalten.

Dem anwendenden Operateur wird damit die Möglichkeit gege­ ben, entsprechend der gegebenen Operationsbedingungen und nach den individuellen Erfordernissen des zu behandelnden Patienten, selbst und in eigener Entscheidung, unmittelbar vor der Anwendung, variabel zwei oder mehrere verschiedene Implantat-Bausteine in Form eines Baukastensystems zu einem Implantationsmaterial zusammenzustellen.

Bevorzugte und zweckmäßige Weiterbildung des erfindungsge­ mäßen Implantat-Bausteins sind - ebenso wie das Verfahren zur Herstellung und die Verwendung der Implantat-Bausteine - in den Unteransprüchen angegeben.

Das gesamte System von Implantat-Bausteinen umfaßt also zweckmäßig die nachstehend noch im einzelnen beschriebenen Implantat-Bausteine mit einem ersten Implantat-Grundbau­ stein und weiteren, d. h. zweiten, dritten etc. Implantat- Bausteinen, die abhängig vom jeweiligen Anwendungsfall ein­ zeln oder in Kombination mit dem ersten Grundbaustein zum Implantationsmaterial aufbereitet werden.

Der auch als Implantat-Grundbaustein zu bezeichnende Aus­ gangsstoff besteht aus einem geeigneten Kunststoff, der vorzugsweise aus Polyacrylat und/oder Polymethacrylat und/oder Kopolymerisaten besteht. Vorzugsweise ist das Im­ plantationsmaterial ein Knochenzement. Die bekannten Kno­ chenzemente werden so zubereitet, dass etwa zwei Teile ei­ nes feinteiligen, einen Polymerisationskatalysator (z. B. Dibenzoylperoxid) enthaltenden Präpolymerisates, insbeson­ dere Polymethylacrylat oder eines Mischpolymerisates aus Methylacrylat und Methylmethacrylat, mit einem Teil des flüssigen Monomers, z. B. Acrylsäure oder Methacrylsäure­ methylester oder deren Gemische, das einen Beschleuniger (z. B. Dimethyl-p-toluidin) enthält, zu einer formbaren Masse gemischt werden, die in den Körper implantiert wird und dort aushärtet. Solche Knochenzemente sind z. B. unter den Markennamen Palacos®, Sulfix 60®, CMW Bone Cement®, etc. im Handel.

Der erste Implantat-Baustein gemäß einem üblichen Knochen­ zement steht in verschiedenen Mengen entsprechend den wei­ teren Bausteinen zur Verfügung, wobei nach dem Mischen ei­ nes oder mehrerer verschiedener Implantat-Bausteine mit dem Grundbaustein Pulvermengen entstehen, die vorzugsweise ins­ gesamt etwa 20, 40, 60 oder 80 g betragen. Der erste Im­ plantat-Baustein kann dabei bereits eine gewisse Menge an Zuschlagstoffen, wie beispielsweise Röntgenkontrastmittel als Grundstock aufweisen. Ebenso kann er bereits eine Ba­ sismenge an pharmazeutischem Wirkstoff, beispielsweise für die Grundprophylaxe, enthalten. Für die Implantation einer Hüftgelenks-Totalendoprothese kann dabei beispielsweise eine Mengenvariation, entsprechend dem Anwendungsziel, für die alleinige Prothesenschaftversorgung oder die Implanta­ tion von Schaft und Pfanne, oder, für den Fall einer Revi­ sionsoperation, als Menge des Implantat-Grundbausteins bereitgestellt werden.

Ein zweiter Implantat-Baustein (2.) besteht aus der Matrix des ersten Implantat-Bausteins oder eines beliebigen Im­ plantationsmaterials und einem Röntgenkontrastmittel, wel­ ches auf die Patientensituation angepaßt ist. Bei osteo­ porotischen Knochen (besonders bei älteren weiblichen Pati­ enten) liegt dabei beispielsweise ein schwaches Röntgen­ kontrastmittel, oder ein Röntgenkontrastmittel in reduzier­ ter Menge, vor. Bei der Behandlung von jungen, vitalen Pa­ tienten mit normaler Knochendichte, etwa bei einem (Schen­ kelhals-)Bruch nach einer Sportverletzung, wird ein starkes Kontrastmittel oder ein solches in hoher Konzentration vorgelegt. Dadurch wird erreicht, dass der Knochenzement in jedem Fall im Röntgenbild sichtbar ist, jedoch durch eine spezifische Anpassung an die gegebene Knochensituation der Heilungsverlauf bei der Röntgenüberwachung nicht überschattet wird. In einer weiteren Variationsmöglichkeit wird eine Spezifikation der Härte des Röntgenkontrastmit­ tels bereitgestellt. So kommt beispielsweise in einem Fall ein weiches, sehr rundes Korn mit niedriger Korngrößenver­ teilung, welches besonders für die Verwendung weicher Ti­ tanprothesen geeignet ist, zur Anwendung, in einem anderen Fall ein härteres Korn mit abgerundeten Ecken, welches eher für die Kobalt-Chrom-Molybdän-Prothesen geeignet ist. Aber auch eine Variation, bei der beispielsweise flüssige Rönt­ genkontrastmittel, feine Metallpulver, vorzugsweise Tantal- Kugeln oder bioaktive Substanzen, wie beispielsweise Hy­ droxylapatit eingesetzt werden, ist denkbar.

Ein dritter Implantat-Baustein (3.) besteht aus der Matrix des ersten Implantat-Bausteins oder eines beliebigen Im­ plantationsmaterials und einem oder mehreren pharmazeutischen Wirkstoffen.

In bevorzugter Ausführungsform der Erfindung ist vorgese­ hen, dass der oder die Wirkstoffe, bzw. Zuschlagstoffe in höherer, mindestens doppelter Konzentration verglichen mit der gewünschten Anwendungskonzentration enthalten ist/sind, weiter in mindestens 30% höherer Konzentration.

Bei dem dritten Implantatbaustein werden pharmazeutische Wirkstoffe, vorzugsweise Antibiotika, wie z. B. Gentamicin, Clindamycin, Erythromycin, Vancomycin, Teichoplanin oder allgemein Aminoglycoside, Cephalosporine, Penicilline, Gyrasehemmer, Rifampicin oder andere, Zytostatika, Entzün­ dungshemmer oder ähnliche oder sogenannte Wachstumsfaktoren bzw. -regulatoren in einer deutlich höheren Dosierung als sie der endgültigen klinischen Anwendungskonzentration ent­ spricht, vorzugsweise mit wenigstens einem trockenen pul­ verförmigen oder fein granulierten Grundstoff, beispiels­ weise dem des ersten Implantat-Grundbausteins 1. oder eines anderen Implantationsmaterials gemischt. Dies kann das Polymerpulver eines Knochenzements auf Basis von Polyacrylaten und/oder Polymethacrylaten sein.

Ein Vorteil der Erfindung ist, daß durch die Anwendung des erfindungsgemäßen Implantationsbausteins 3. die Wirk­ stoffmenge, beispielsweise von Antibiotika, im fertigen Im­ plantationsmaterial beliebig und der klinischen Situation entsprechend zu wählen ist, sowie auch individuell das nach den jeweiligen bakteriologischen Voruntersuchungen, bei­ spielsweise dem Antibiogramm, als am geeignetsten ermit­ telte Antibiotikum ausgewählt oder auch eine Kombination von zweien oder mehreren Antibiotika eingesetzt werden kann. Dabei kommt den Antibiotikumkombinationen, bei der Verwendung von Implantat-Bausteinen, die gemäß dem Implantat-Baustein 3. aufgebaut sind, nach dieser Erfindung große klinische Bedeutung zu. Einerseits ist es möglich, ein Antibiotikum oder mehrere Antibiotika in Form ihrer individuellen Bausteine mit einem Implantationsmaterial- Ausgangsstoff, beispielsweise dem ersten Implantat-Baustein oder einem beliebigen anderen Implantationsmaterial oder einem Knochenzement, in geeigneter Menge zu mischen. Andererseits ist es entsprechend der Erfindung besonders vorteilhaft, zwei oder mehr Antibiotika in einem Implantat- Baustein zusammenzuführen und zu kombinieren. Hierbei besteht darüber hinaus der Vorteil, Antibiotika für eine Kombination auszuwählen, die hinsichtlich ihrer antibakteriellen Aktivitäten eine synergistische Wirkungssteigerung bewirken. Schließlich wird die Gefahr einer Entstehung resistenter Klinikkeime durch die Variation des Antibiotikums gemindert. Eine weitere erfin­ dungsgemäße Möglichkeit besteht darin, Variationen mit schwerlöslichen Substanzen, die eine verzögerte Freisetzung aus der Zementmatrix aufweisen und einen längeren Wirkungs­ zeitraum haben, bis hin zu leicht löslichen Komponenten, mit raschem Wirkungseintritt und hohen, sofort verfügbaren Wirkstoffspiegeln zu verwenden.

Neben den Antibiotika können als Wirkstoffe auch andere pharmazeutische Wirkstoffe oder Zuschlagstoffe eingesetzt werden. Hierdurch ergeben sich verschiedene therapeutische und prophylaktische Anwendungsmöglichkeiten für die Erfin­ dung.

Ein vierter Implantat-Baustein (4.) besteht aus einer Va­ riation von Polymerbestandteilen, durch welche der Elasti­ zitätsmodul des als Knochenzement dienenden Endprodukts, beispielsweise nach Mischen mit dem ersten Implantat-Bau­ stein, beeinflußt werden kann. Dadurch wird es möglich, die Flexibilität des Knochenzements an die Flexibilität des Knochens weitestgehend anzupassen.

Ein fünfter Implantat-Baustein (5.) besteht aus einer Va­ riation von Polymerbestandteilen, die sich in ihrem Anquellverhalten spezifisch unterscheiden und beispiels­ weise mit dem Implantat-Baustein 1. oder einem anderen Implantationsmaterial gemischt werden können. Durch ent­ sprechende Mischungsverhältnisse ist es dabei möglich, Kno­ chenzemente mit unterschiedlicher Viskosität zu erzielen. So kann z. B. die Palette der verfügbaren Zemente vom nied­ rig viskösen Zement über eine mittlere Viskosität bis hin zum hochviskösen Zement bereitgestellt werden. Damit ist es möglich, von Fall zu Fall und patientenabhängig die opti­ male Viskositätsstufe für den anzuwendenden Zement durch den Operateur selbst einzustellen.

Weiterhin kann durch eine derartige Variation die Aushärte­ zeit des Zements verändert werden. Damit läßt sich gleich­ zeitig auch die Verarbeitungszeit bzw. -breite des Zements verändern und der jeweiligen Operations- bzw. Patienten­ situation gezielt anpassen.

Ein sechster Implantat-Baustein (6.) besteht aus dem für die Anmischung der verschiedenen Gemische der Implantat- Bausteine und für die Polymerisation benötigten Monomer, dem gewisse Mengen an Startersubstanzen und Stabilisatoren zugegeben sind. Die benötigten Monomermengen richten sich dabei nach den letztendlich zusammenaddierten Gesamtmengen, bestehend aus den verschiedenen Bausteinen und betragen bei einem üblichen Mischungsverhältnis von 2 : 1 beispielsweise für Polymerpulvermengen von 20, 40, 60 oder 80 g jeweils 10, 20, 30 oder 40 ml.

Es hat sich gezeigt, daß die verschiedenen Einzelbausteine zwar unmittelbar und von Hand miteinander gemischt werden können, daß eine solche Mischart aber insbesondere bezüg­ lich Homogenität und Stabilität erhebliche Nachteile auf­ weisen kann und deshalb nicht angewandt werden sollte.

Durch eine einfache Mischung der benötigten Komponenten für die Zubereitung der verschiedenen Bausteine von Hand, z. B. unter OP-Bedingungen oder in der Apotheke, können die hohen Qualitätsanforderungen, die an ein Implantationsmaterial gestellt werden müssen, nicht erfüllt werden. Häufig liegen die pharmazeutischen Wirkstoffe oder Zuschlagstoffe auch in Aufbereitungen vor, die sich mit den Implantatmaterial-Aus­ gangsstoffen der Bausteine nicht hinreichend homogen mischen lassen. Das manuelle Mischen von Implatationsmaterial und Wirk- bzw. Zuschlagstoffen ist daher sogar als ge­ fährlich abzulehnen.

Vorteilhaft ist dagegen, wenn in den Bausteinen 2. bis 5. beispielsweise ein Anteil des Implantat-Bausteins 1. oder eines anderen Implantationsmaterials enthalten ist. Dies bewirkt eine wesentliche Erleichterung der Vermischung, so daß selbst bei Anwendung kurzer Mischzeiten eine homogene Verteilung aller Komponenten untereinander erreicht wird.

Wie die Praxis zeigt, ist es beispielsweise nicht möglich, von Hand - selbst bei Verwendung von Mörser und Pistill - homogene Wirkstoffvermischungen mit dem Polymerpulver von Knochenzementen zu erzielen. Dies gelingt insbesondere dann nicht, wenn die Wirkstoffe in grob kristalliner, stark po­ röser oder lyophilisierter Form vorliegen, klumpige Konglo­ merate bilden, wie dies beispielsweise bei hygroskopischen Substanzen der Fall ist, oder harte, scharfkantige Partikel unterschiedlicher Größe enthalten.

Mischungen dieser Art weisen Inhomogenitäten und Fehlstel­ lungen in der ausgehärteten Zementmatrix auf und beein­ trächtigen dadurch die mechanische Festigkeit des Implan­ tationsmaterials erheblich. Weiterhin kann bei derartigen Handmischungen die Sterilität nicht in jedem Falle gewähr­ leistet werden.

Bei den Implantat-Bausteinen 2. bis 5. ist es deshalb er­ findungsgemäß vorgesehen, daß die pulverförmigen oder fein granulierten Bestandteile vorzugsweise zusammen mit einem bestimmten Anteil der Substanz des Implantat-Bausteins 1. oder eines anderen geeigneten Implantationsmaterials, mit Hilfe eines geeigneten mechanischen Mischgerätes innig vermischt werden, wodurch der oder die Wirkstoff(e) homogen in den Bausteinen verteilt wird bzw. verteilt werden. Als Mischgerät kann vorzugsweise eine Taumelmühle, ein Zwangsmischer oder hierunter bevorzugt ein Wirbelschichtmischer oder Pflugscharmischer verwendet werden. Diese Ge­ räte sind an sich bekannt. Der Mischvorgang kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden und braucht daher hier nicht näher erläutert werden. Es ist jedoch notwendig, die Mischungen vorzugsweise unter Reinraumbedingungen durchzu­ führen.

Erfindungsgemäß ist es also vorgesehen, daß die Bausteine 2. bis 5. in der Weise zur Herstellung eines Implantations­ materials verwendet werden, daß sie in wenigstens einem pulverförmigen oder fein granulierten Grundstoff des Im­ plantat-Bausteins 1., oder einem anderen geeigneten Implan­ tationsmaterial, vor dessen weiterer Verarbeitung zu einem gebrauchsfertigen Implantationsmaterial in der für die ge­ wünschte Dosierung der Wirkstoffe erforderlichen Menge ein­ gemischt werden, also beispielsweise in ein wirkstofffreies oder wirkstoffhaltiges Knochenzementpulver auf Polyacrylat- oder Polymethylacrylat-Basis.

Dabei hat sich überraschenderweise gezeigt, daß die homo­ gene Vermischung der erfindungsgemäßen Implantat-Bausteine 2. bis 5. beispielsweise mit dem Implantat-Grundstoff des Implantat-Bausteins 1. auf sehr einfache Weise sogar bei üblicher, weniger intensiver Mischung von Hand ohne beson­ dere Hilfsmittel möglich ist, ohne daß die Qualität des Gesamtmaterials durch Konzentrationsgradienten beeinträch­ tigt würde. Auch die mechanische Mischung in einem Zement­ mischsystem ist möglich. Schließlich führt auch die Mischung in einem vorgepackten System oder vorzugsweise in einem Vakuum-Anmischsystem ohne weiteres zu einem einwand­ freien, völlig homogenen Mischergebnis, wobei vor dem ei­ gentlichen Mischvorgang zu dem vorgelegten Monomer die ent­ sprechende Menge Polymerpulver des Implantat-Bausteins 1. und/oder die Implantat-Bausteine 1., 2., 3., 4. oder 5., oder eine Mischung aus verschiedenen Komponenten der Bau­ steine 1.-5. zugegeben wird.

Die abschließende Vermischung der Komponenten für das ge­ brauchsfertige Implantationsmaterial kann in einer abge­ schlossenen, besonders dafür eingerichteten Gebrauchsein­ heit, beispielsweise einem sterilen Ein- oder Mehrkammer­ system, oder einem entsprechenden Glas- oder Metallbehälter bei Atmosphärendruck oder vermindertem Atmosphärendruck er­ folgen. Der Anteil eines oder mehrerer Bausteine der Kompo­ nenten 1. bis 5. im Implantat-Baustein 1., der bereits in dem Mischsystem vorgelegt sein kann, beträgt dabei vorzugs­ weise 5 bis 80 Gew.-%, weiter vorzugsweise 10 bis 50 Gew.-% be­ zogen auf das Gesamtgewicht des Implantationsmaterials.

Unter Verwendung der erfindungsgemäßen Implantat-Bausteine 2 bis 5 eingemischte Knochenzemente werden in analoger Weise so hergestellt, daß eine oder mehrere Komponenten der Bausteine 2. bis 5. mit einem entsprechenden beliebigen Knochenzementpolymerpulver gemischt wird bzw. werden. Für die Fertigstellung des Zements wird ein solches Polymerpulvergemisch im Verhältnis 2 : 1 mit flüssigem Monomer gemischt.

Die Implantat-Bausteine können nach ihrer Herstellung ste­ rilisiert werden. Es hat sich bei der Prüfung der verschie­ denen Einzelbausteine gezeigt, daß nicht jedes Sterilisa­ tionsverfahren auf alle Bausteine angewendet werden kann. Dabei ist es jedoch durch den komponentalen Aufbau möglich, unterschiedliche Methoden der Sterilisation anzuwenden, wo­ bei eine Auswahl aus verschiedenen Möglichkeiten, wie bei­ spielsweise Ethylenoxidbegasung, Gammastrahlensterili­ sation, Betastrahlensterilisation, um nur die gebräuchlich­ sten zu nennen, erfolgen kann.

Die Herstellung von Knochenzementen unter Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten Implantat-Bausteine ermög­ licht eine der klinischen Situation angepaßte, im Hinblick auf Wirkstoffauswahl und -dosierung individuelle Be­ schickung von Knochenzementen und anderen Implantationsmaterialien mit pharmazeutischen Wirkstoffen, vorzugsweise Antibiotika oder Zuschlagstoffen, wobei gleichzeitig das auf diese Weise hergestellte, individuelle Implantations­ material die Forderung nach Wahrung der Sterilität und der spezifischen Anmischcharakteristik, homogener Wirkstoff­ verteilung, optimaler und standardisierter Freisetzung des Wirkstoffs aus der ausgehärteten Matrix und Erhalt der mechanische Eigenschaften erfüllt. Damit steht eine neuar­ tige, sehr wertvolle und vorteilhafte Möglichkeit der Wirk­ stoffdotierung für die Herstellung wirkstoffhaltiger Im­ plantate, insbesondere Knochenzemente, zur Verfügung.

Im folgenden wird die Erfindung anhand einiger Beispiele noch näher verdeutlicht.

Beispiel 1 - für Implantat-Baustein 2

10 kg eines beliebigen, feinteiligen Knochenzementpolymer­ pulvers werden in einem Pflugscharmischer mit 3 kg Zirkon­ dioxid oder Bariumsulfat bis zur homogenen Verteilung des Röntgenkontrastmittels im Zementpulver gemischt. Das Mischen kann auch mit jedem anderen Mischer vorgenommen werden.

Beispiel 2 - für Implantat-Baustein 2

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, wobei jedoch 10 kg Polymerpulver und 1 kg Zirkondioxid oder Bariumsulfat ein­ gesetzt werden.

Beispiel 3 - für Implantat-Baustein 2

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, wobei jedoch 10 kg Polymerpulver und 1 kg eines feinen Tantalpulvers oder ei­ nes anderen Metallpulvers eingesetzt werden.

Beispiel 4 - für Implantat-Baustein 2

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, wobei jedoch 10 kg Polymerpulver und 3 kg eines feinen Hydroxylapatitpulvers eingesetzt werden.

Beispiel 5 - für Implantat-Baustein 2

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, wobei jedoch 10 kg Polymerpulver und 5 kg eines feinen Hydroxylapatitpulvers eingesetzt werden.

Beispiel 6 - für Implantat-Baustein 3

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, wobei jedoch 10 kg Polymerpulver und 1 kg Gentamicin eingesetzt werden.

Beispiel 7 - für Implantat-Baustein 3

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, wobei jedoch 10 kg Polymerpulver und 500 g Gentamicin eingesetzt werden.

Beispiel 8 - für Implantat-Baustein 3

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, wobei jedoch 10 kg Polymerpulver und 2 kg Gentamicin eingesetzt werden.

Beispiel 9 - für Implantat-Baustein 3

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, wobei jedoch 10 kg Polymerpulver und 1 kg Clindamycin eingesetzt werden.

Beispiel 10 - für Implantat-Baustein 3

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, wobei jedoch 10 kg Polymerpulver und 500 g Methotrexat eingesetzt werden.

Beispiel 11 - für Implantat-Baustein 3

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, wobei jedoch 10 kg Polymerpulver und 2 kg Ampicillin oder Teichoplanin oder Vancomycin oder andere Antibiotika eingesetzt werden.

Beispiel 13 - für Implantat-Baustein 4

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, wobei jedoch 10 kg Polymerpulver und 3 kg eines anderen Polymerpulvers, dessen Kopolymer ein hohes Molekulargewicht und einen deutlich höheren Elastizitätsmodul besitzt, eingesetzt werden.

Beispiel 14 - für Implantat-Baustein 4

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, wobei jedoch 10 kg Polymerpulver und 5 kg eines anderen Polymerpulvers, dessen Kopolymer ein hohes Molekulargewicht und einen deutlich höheren Elastizitätsmodul besitzt, eingesetzt werden.

Beispiel 15 - für Implantat-Baustein 5

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, wobei jedoch 10 kg Polymerpulver mit 5 kg eines anderen Polymerpulvers, dessen Kopolymer ein schnelles Anquellverhalten und eine geringe Viskosität besitzt, eingesetzt werden.

Beispiel 16 - für Implantat-Baustein 5

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, wobei jedoch 10 kg Polymerpulver mit 5 kg eines anderen Polymerpulvers, dessen Kopolymer ein langsames Anquellverhalten und eine hohe Vis­ kosität besitzt, eingesetzt werden.

Beispiel 17 - für die Verwendung eines Implantat-Bausteins in einem Knochenzement

Ein Implantat-Baustein nach einem der Beispiele 1-16 wird durch Begasung oder Bestrahlung sterilisiert und mit einem wirkstofffreien oder wirkstoff- oder zuschlagstoffhaltigen sterilen Knochenzementpolymerpulver, wie es für die Her­ stellung der Implantat-Bausteine verwendet wird, oder einem beliebigen Knochenzementpulver, im Verhältnis 1 + 3, 2 + 2 oder 3 + 1 Teilen gemischt. Diese Mischung erfolgt in einem dafür geeigneten Anmischsystem, in dem das Knochenzementpolymer­ pulver vorgelegt ist, vorzugsweise unter verringertem Atmo­ sphärendruck, unmittelbar vor der Anwendung. für die Fer­ tigstellung des Zements wird das Polymerpulvergemisch in einem Verhältnis von etwa 40 g Feststoff zu 20 ml flüssigem Monomer gemischt.

Claims (23)

1. Implantat-Baustein in Form eines Bau­ kastensystems als Zusatz für ein mit pulverförmigen oder fein granulierten Ausgangsstoffen und ggf. enthaltenden Wirk- und Zu­ schlagstoffen hergestelltes Implantationsmaterial, dadurch gekennzeichnet, dass der dem Ausgangsstoff zu zusetzende Baustein pulverförmig oder fein granuliert ist und wenigstens einen pulverförmigen oder fein granulierten Wirkstoff oder Zuschlagstoff in höherer Dosierung als der patientenabhängig als geeignet diagnostizierten Anwendungskonzentration enthält.

2. Wirkstoffhaltiger Implantat-Baustein nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Ausgangsstoff für das Im­ plantationsmaterial Polyacrylat und/oder Polymethacrylat enthält.

3. Wirkstoffhaltiger Implantat-Baustein nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Implantationsmate­ rial ein Knochenzement ist und dass der Grundstoff für das Implantationsmaterial feinteiliges, einen Polymerisations­ katalysator enthaltendes Polyacrylat und/oder Polymethacry­ lat ist.

4. Wirkstoffhaltiger Implantat-Baustein nach einem der An­ sprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Wirkstoff(e) in mindestens 30% höherer Konzentration vor­ zugsweise mindesten doppelter Konzentration als der ge­ wünschten Anwendungskonzentration enthalten ist/sind.

5. Wirkstoffhaltiger Implantat-Baustein nach einem der An­ sprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens ein Wirkstoff ein Chemotherapeutikum, vorzugsweise ein Antibiotikum, ist.

6. Wirkstoffhaltiger Implantat-Baustein nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Antibiotikum ausgewählt ist aus der Gruppe Aminoglycosidantibiotika, β-Lactamanti­ biotika, Clindamycin, Vancomycin, Teichoplanin, Rifampicin.

7. Wirkstoffhaltiger Implantat-Baustein nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Chemotherapeutikum Methotrexat enthalten ist.

8. Wirkstoffhaltiger Implantat-Baustein nach einem der An­ sprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass zwei oder mehr Wirkstoffe enthalten sind.

9. Wirkstoffhaltiger Implantat-Baustein nach einem der An­ sprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass weitere Zu­ schlag- oder Hilfsstoffe in geringen Mengen enthalten sind.

10. Wirkstoffhaltiger Implantat-Baustein nach einem der An­ sprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Korngrö­ ßen der Bestandteile des Implantat-Bausteins im Bereich derselben Größenordnung liegen.

11. Wirkstoffhaltiger oder wirkstofffreier Implantat-Bau­ stein nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass als Zu­ schlagstoff ein Röntgenkontrastmittel enthalten ist.

12. Wirkstoffhaltiger oder wirkstofffreier Implantat-Bau­ stein nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass als Röntgenkontrastmittel Bariumsulfat, Zirkondioxid, Hydroxy­ lapatit, Tantal oder andere Metalle in Form eines feinen Pulvers oder Granulats enthalten sind.

13. Wirkstoffhaltiger oder wirkstofffreier Implantat-Bau­ stein nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Zu­ schlagstoff ein Polyacrylat und/oder Polymethacrylat ist, das einen deutlich höheren oder niedrigen Elastizitätsmodul besitzt, als das Implantationsmaterial, dem der Implantat- Baustein zugesetzt wird.

14. Wirkstoffhaltiger oder wirkstofffreier Implantat-Bau­ stein nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Zu­ schlagstoff ein Polyacrylat und/oder Polymethacrylat ist, das sich im Anquellverhalten und der Viskosität deutlich von dem Implantationsmaterial unterscheidet, dem der Im­ plantat-Baustein zugesetzt wird, wobei die Viskosität deut­ lich höher oder niedriger ist, als die des Implantations­ materials.

15. Verfahren zur Herstellung eines Implantat-Bausteins in Form eines Baukastensystems nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die vorgesehenen pulver­ förmigen oder fein granulierten Bestandteile mit Hilfe ei­ nes mechanischen Mischgeräts innig vermischt werden.

16. Verfahren zur Herstellung eines Implantat-Bausteins nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass als Misch­ gerät eine Taumelmühle, ein Zwangsmischer oder vorzugsweise ein Wirbelschichtmischer verwendet wird.

17. Verwendung wenigstens eines Implantat-Bausteins in Form eines Baukastensystems nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Implantationsmaterials, dadurch ge­ kennzeichnet, dass der oder die Implantat-Baustein(e) in wenigstens einem pulverförmigen oder fein granulierten Aus­ gangsstoff des Implantationsmaterials, vor dessen weiterer Verarbeitung zu einem gebrauchsfertigen Implantationsmate­ rial, in der für die gewünschte Dosierung der Wirkstoff- oder Zuschlagstoffe erforderlichen Menge eingemischt wer­ den.

18. Verwendung eines oder mehrerer Implantat-Bausteine nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Im­ plantat-Baustein(e) vor dem Einmischen in den Ausgangsstoff des Implantationsmaterials sterilisiert werden.

19. Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Implantat-Baustein(e) vor dem Einmischen in den Ausgangsstoff durch Ethylenoxidbegasung oder Be­ strahlung sterilisiert werden.

20. Verwendung eines oder mehrerer Implantat-Bausteine, insbesondere nach einem der Ansprüche 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die abschließende Mischung der Kompo­ nenten für ein gebrauchsfertiges Implantationsmaterial in einer abgeschlossenen Einheit mittles eines Anmisch- und/oder Applikationssystems erfolgt.

21. Verwendung eines oder mehrerer Implantat-Bausteine nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die abschließende Mischung der Komponenten in einem sterilen Plastik- oder Glasbehälter, vorzugsweise unter verringertem Atmosphären­ druck erfolgt.

22. Verwendung eines oder mehrerer Implantat-Bausteine nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, dass die abgeschlossenene Einheit zur Herstellung eines Knochenze­ ments einen oder mehrere Implantat-Baustein(e) nach einem der Ansprüche 1 bis 15, eine pulverförmige oder fein granu­ lierte Feststoffkomponente auf der Basis von Polyacrylat und/oder Polymethacrylat sowie eine flüssige Monomerkompo­ nente enthält.

23. Verwendung nach einem der Ansprüche 17 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil des oder der Implantat-Bau­ steine 5 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 50 Gew.-%, bezogen auf, das Gesamtgewicht des Implantationsmaterials, beträgt.