JPS61243015A - 細胞増殖抑止剤を含有するデポ医薬 - Google Patents

細胞増殖抑止剤を含有するデポ医薬

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JPS61243015A
JPS61243015A JP61087256A JP8725686A JPS61243015A JP S61243015 A JPS61243015 A JP S61243015A JP 61087256 A JP61087256 A JP 61087256A JP 8725686 A JP8725686 A JP 8725686A JP S61243015 A JPS61243015 A JP S61243015A
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ヘルムート・ヴアーリツク
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は体内に埋めこむことができ、細胞増殖抑止剤を
制御された様相で遅延放出するデポ医薬に関する。
体内に埋めこむことができ、細胞増殖抑止剤を含有する
多数の材料が知られている。あげられている基材には、
たとえばポリグリコライｒ類、ボリラクチＰ類、シリコ
ーンゴム、ポリカルボン酸類、コラーゲンまたはゼラチ
ンのよう々有機？リマー類および、たとえば焼結または
圧縮したトリカルシウムフォスフニートノような無機材
料の両方がある。
従来提案されている材料は、予め形成されている形状で
提供することを意図したものか、または適当な部位に外
科手術により埋めとむ・ことを意図したものである。原
則として、これらの材料は活性化合物デポ剤としての作
用目的以外の機能を有しない。しかしながら、多くの場
合Ｋ。
たとえば骨欠損の処置におけるような場合Ｋ。
このような埋めこみ剤は、支持機能または荷重負担機能
も果たさねばならない。すなわち、たとえば腫瘍性の病
気を有する骨の一部分を取り除くと、残りの骨の安定性
がもはや保証されなくなり、あるいは欠損を補う場合に
、人工装具を移植しなければならないことがあるが、こ
れらの場合に、欠損部分に材料を最適に適合させること
ができることは付加的に必要なと七となる。
すなわち、予め形成した形状で、あるいは、外科医がそ
の材料を特定部位の環境に最適に適合させ得る形状のい
ずれの状態でも供給し得る材料が要望されており、そし
て、それは支持機能および荷重負担機能を果すことがで
き、さらにまた配合されている細胞増殖抑止剤を有効量
で信頼できる再現性様相をもって放出するというもので
ある。
この目的は、本発明により達成される。すなわち、本発
明者らは、それ自体が骨セメント材として知られている
ポリアクリレートおよび（まだは）ポリメタアクリレー
トを基材とする合成材料が細胞増殖抑止剤を含有する活
性化合物デポ開用の基材として適しており、さらにまた
安定性および成形に係る全ての要件を満たし、しかもこ
の基材にアミノ酸を配合する場合、特にアミノ酸を特定
の粒子サイズで使用すると、細胞増殖抑止剤を有効量で
放出し得ることを見い出した。
従って、本発明は体内に埋めこにとができ、細胞増殖抑
止剤を制御された様相で遅延放出するデポ医薬に関する
ものであシ、本発明にょるデポ医薬は、Ｎ　ＩＪアクリ
レ、−トおよび（または）ポリメタアクリレートを基材
とする合成材料が細胞増殖抑止剤および少なくとも一種
のアミノ酸を含有することを特徴とするものである。
本発明はまたこの種のデポ医薬製造用の先駆材料に関し
、このものは細かく粉砕されたアクリル酸エステルおよ
び（または）メタアクリル酸エステルの重合体（これは
場合により、たとえばＸ線造影剤、顔料および触媒をさ
らに含有していてもよい）約５０〜７５重量％を含有し
、そして、アミノ酸１〜１５重量係、細胞増殖抑止剤０
６１〜４重１％およびアクリル酸エステルおよび（また
は）メタアクリル酸エステルの単量体（このものは場合
により、たとえば安定化剤および重合促進剤のような添
加剤をさらに含有していてもよい）２０〜４５重量係を
含有する。
本発明はさらにまた、この種のデポ医薬の製造方法に関
する。この方法は細かく粉砕されたアクリル酸エステル
および（または）メタアクリル酸エステルの重合体（こ
のものは、場合により、たとえばＸ線造影剤、顔料およ
び触媒をさらに含有していてもよい）約５０〜７５重量
部およびアクリル酸エステルおよび（または）メタアク
リル酸エステルの単量体（このものは場合により、たと
えば安定化剤および重合促進剤のような添加剤をさらに
含有していてもよい）２０〜４５重量部、アミノ酸１〜
１５重量部および細胞増殖抑止剤０．１〜４重量部を混
合して、半固体状間−ストを生成し、この生成物を所望
の形状に変え、重合および交叉結合により硬化させるこ
とを特徴とするものである。
さらにまた、本発明はこの種のデポ医薬を腫瘍の処置に
使用するととに関する。
本発明によるデポ医薬の製造に原料物質として使用され
るポリアクリレートおよび（ｔたは）ポリメタアクリレ
ートを基材とする合成材料はそれら自体既知である。非
常に有用な一例としては、骨セメント材があげられるが
、このものは約４０１の粉末をそれぞれ含有する標準包
装２袋と液体２０　ｒｎｔをそれぞれ含有する２本のア
ンプルとを有するものである。この粉末はアクリル酸メ
チルエステルと共重合用のメタアクリル酸メチルエステ
ルとよりなる細かいビーズ状の重合体である。
この粉末に触媒として、ジペンゾイルクロリＰ約０．５
チを加える。製造工程中に、痕跡量のクロロフィルをそ
の中に重合させて材料を同定する。この粉末はまた、場
合により、たとえばＸ線造影剤として二酸化ジルコンを
含有できる。
対応する液体成分はメタアクリル酸メチルエステル単量
体よりなり、これには重合促進剤としてジメチル−ｐ−
トルイジン約０．７％および安定化剤として痕跡量のノ
・イｒロキノンが添加されている。この液体はまだ、原
則として確認のために痕跡量のクロロフィルにより着色
されている。ポリエチレン製袋に詰められている粉末は
酸化エチレンにより殺菌する。この液体は、濾過により
殺菌し、ガラス製アンプルに分配する。
粉末２重量部を液体１重量部と混合すると、ジベンゾイ
ルパーオキシドが液体中のジメチル−ｐ−トルイジンと
反応し、これによりラジカル重合が開始される。この混
合物は僅か１分後に、ｅン生地状ペーストとして使用で
きるような状態となる。このペーストは数分間、こねる
ことができる状態にあシ、次いで熱の発生を伴なって硬
化が開始する。重合反応は約５〜１０分後に実質的に完
了する。この重合期間中、ペーストがまだ成形できる状
態にある場合には、いづれか所望の形状に変換できる。
すなわち、たとえば骨空洞を満たすために、あるいは人
工装具中に埋め込むために身体内に直接に導入でき、あ
るいは身体外部で硬化させ、次いで身体内のいづれか所
望の部位に挿入できる成型物品の製造に使用できる。
本発明に従い、この基材に細胞増殖抑止剤を加える。こ
の細胞増殖抑止剤は細かく粉砕された粉末としてその他
の成分、すなわちプレ、ｌ　ＩＪママ−よび単量体と混
合でき、かくして、生成する重合体に均一に分散させる
ことができる。
しかしながら、プレポリマーの製造中に、それに配合す
ることもできる。
多数の細胞増殖抑止剤が知られておシ、原則的に、デポ
医薬の他の成分と両立できそして材料の重合中に生じる
熱により分解されないかぎシ、いずれの細胞増殖抑止剤
も本発明による目的に使用できる。しかしながら、アド
リアマイシン、５−フルオルウラシルおよびメトトレキ
セートを使用することは好ましく、特にメトトレキセー
トにより非常に良好な結果が得られる。
細胞増殖抑止剤は有効量で使用し、この有効量は使用す
る活性化合物により変えることができる。一般には、こ
の配合量はデポ医薬中に生じる濃度が約０．１〜４重量
％であるような量である。特にメトトレキセートを用い
る場合には、好適濃度は０．２〜２重量％、特に０．４
〜１重量％である。
活性化合物の信頼できる放出にとって、アミノ酸を付加
的に均一に配合することは必須であり、約２〜１０重量
係の比較的多量のアミノ酸が活性化合物の望ましい放出
の促進に必要である。
好ましくは、約２〜１０重量％を使用し、特に約３〜８
重量係を使用する。原則的に、当該基材と両立でき、生
理学的に耐容性である全ての天然アミノ酸が適当であり
、特に約７５〜２００の分子量を有する一塩基性アミノ
酸、たとえばグリシン、アラニン、ヒスチジン、ロイシ
ン、スレオニンおよびアルギニンが適している。
アルギニンが特に好適に用いられる。
アミノ酸はその量ばかりでなく、その粒子サイズが細胞
増殖抑止剤の放出に対する作用を示すことは特に驚くべ
きことである。すなわち、特に〈１２５μｍの粒子サイ
ズが有利な均一で再現性のある放出をもたらすことが見
い出された。
この目的には１２５μｍ以上の粒径を有する粒子が除去
されている市販の材料を使用できる。
この点について一般には粒子サイズまたは粒径による粒
子の特性表示は、等長粒子、すなわち三次元方向のすべ
てが同一寸法を有する（理想的な場合は球形）粒子によ
ってのみ可能であることに留意されるべきである。たと
えばメルク社からカタログ番号１５４２として入手でき
るアルギニンのような市販品の場合がこれである。
しかしながら、アミノ酸粒子の形状を変えることによっ
て、この種の物質により達成される良好な結果をさらに
改善できることが驚くべきことに見い出された。すなわ
ち、粒子を微細化することによって放出に関してさらに
格別の改良効果が達成できる。この微細化により得られ
る物質は棒状形であって、エアージェットスクリーニン
グによる粒子分析によれば、少なくとも９５重量係の粒
子がく関μｍのものである。
活性化合物の放出はアミノ酸を凍結乾燥させることによ
りさらに格別の程度に改善される。
アルギニンの場合に、最少寸法対最大寸法の比率が約１
対２〜１対Ｉである針状形の粒子においてこの効果が得
られる。これらの粒子の長さは、１００μｍの倍数であ
ることができ、しかし厚さは一般に関μｍより著しく小
さい。
活性化合物の放出における追加の改善がアミノ酸粒子の
寸法の減少によりそして（−またけ）実質的に球形とは
異なる形状に変えることにより達成できることは実施例
から明白である。この種の粒子、たとえば針状または棒
状の形態における「粒径」の用語は同一容積の球形粒子
のものであると理解されるべきである。従って、この定
義の意味の範囲内で、約５００爬の長さと約関μｍの厚
さを有する棒状形の粒子は約１２５μｍの粒径を有する
ものと同様である。特に好適な粒子は関μｍ以下の「粒
径」を有する棒状まだは針状形の粒子である。
基材中へのアミノ酸の混和は細胞増殖抑止剤の場合と同
様に行なう。場合によっては、アミノ酸と細胞増殖抑止
剤とを予め混合することができ、あるいはアミノ酸をプ
レポリマーに混入しておくこともできる。
本発明によるデポ医薬は主として、腫瘍の処置に使用さ
れるが、とのデポ医薬に別様に作用する別の追加の活性
化合物、特に移ｉ部位における感染を制御または防止す
るために抗生物質および（または）防腐剤を包含させる
と有利である場合もある。できれば、抗生物質はダラム
陽性およびダラム陰性病原体の両方に対して活性である
べきであり、そして病原体に遅延耐囲を生じさせないか
まだは生じさせても僅かであるべきである。適当なもの
として列挙できる例にはアミカシン、ブチロシン、ジデ
オキシカナマイシンＢ　（ＤＫＰ　）　、ホルチマイシ
ン、ゲンタマイシン、カナマイシン、リファマイシン、
ネオマイシン、ネオマイシン、リファマイシン、ケガマ
イシン類、セルドマイシン類およびそれらのエピマー、
シソマイシン、ツルビスチン、トブラマイシン、ストレ
フトマイシン類、クリンダマイシンのようなリンコマイ
シン類、リンコマイシンおよびリファンピシンおよびリ
ファマイシンのようなりファマイシン類のようなアミノ
グリコシｒ抗生物質がある。適当な防腐剤の例ニは、ブ
ロムクロロフェン、ヘキセチジン、プクロサミド、サリ
チル酸、硝酸セリウム、クロルヘキシジン、５−１０ル
ー８−ヒドロキシキノリン、８−ヒドロキシキノリン酸
銅塩、アクリジンオレンジ、ウンデセン酸、ウンデコイ
リウムクロリド、銀サルファジアジンのような銀塩、マ
フエニド、ニトロフラジール、クロフルカルパン、トリ
ブロムサラン、タウロリンおよびツキジチオリンがある
。これらの追加の活性化合物はその所望の追加の作用に
対応した性質および量で、その他の材料にそれ自体慣用
の方法で、好ましくは細かく粉砕された粉末形で混合で
き、場合により、これらはその他の各成分と予め混合す
ることも、まだはプレポリマーに配合することもできる
。
前記したように、本発明によるデポ医薬は完全に重合さ
れており、従って予め定められた形状で利用できるよう
にすることができる。この場合には軟組織に使用された
場合に活性化合物の局所的供給源として機能する。この
目的には。
デポ医薬は、たとえば顆粒として、キューブとして球形
または楕円体形として、あるいは、フィルム、シート、
ピン、チューブまたはその他の特定の用途に適する種々
の形のようないづれか所望の形状に製造できる。
しかしながら、一般に、外科医は本発明による材料を先
駆材料として使用することができ、この場合には移植す
る前に成型は行なわれない。
この場合には、デポ医薬は局所の状況に最適に適合させ
ることができる。この先駆材料は、また、人工装具移植
用の慣用の骨セメント材と同様に使用することもできる
。
この目的には、諸成分を前記した既知の骨セメント材の
場合と同様に、組合せ包装品中に存在する固体の量およ
び液体（単量体液体）の景が相互に程良くなっているよ
うな様相で、すぐに使用できるように組合せ包装される
。この先駆材料からのデポ医薬の製造は諸成分を混合す
ることにより簡単な方法で行なうことができ、この際、
単量体の重合が固体成分に配合されている触媒により始
まり、そして、硬化された最終生成物は数分の反応時間
の後に得られる。先駆材料は可塑的に変形できる期間で
ある中間段階で、身体内に装入でき、同時的に成形する
ことができる。
例　　１ アクリル酸メチルエステルとメタアクリル酸メチルエス
テルとの共重合体よりなる殺菌した細かいビーズ状重合
体３９．２１およびそこに含有されている０、５係ジベ
ンゾイルパーオキシドおよび痕跡量のクロロフィルをＬ
−アルギニン（これはく１２５μｍの粒寸法を有する実
質的に等長の粒子形である）　ｏ、ｓ　ｙおよびメトト
レキセー）　０．５　ｆと混合し、次いで約０．７　％
のジメチル−ｐ−トルイジンおよび約０．００６１ハイ
ドロキノンが添加されているメタアクリル酸メチルエス
テル（モノマー液体）２０ｍＪを含有するアンプルと一
緒に無菌条件下に包装して、すぐに使用できる単位体を
形成する。
次側では同様の方法を使用し、下記の量の原料物質を使
用する： 例　　２ ビーズ状重合体３８．Ｏｆ、Ｌ−アルギニン２．０２、
メトトレキセート０．５ｆおよびモノマー液体２０．０
ｍｌ。
例　　３ ビーズ状重合体３７．Ｏｆ、Ｌ−アルギニン３．０２、
メトトレキセート０．５２およびモノマー液体２０．０
’ｎｌ。
例　　４ ビーズ状重合体３６．Ｏｆ％Ｌ−アルギニン４．Ｏｆ、
メトトレキセート０．５ｆおよびモノマー液体２０．０
ｒＩＬｌ。
例　　５ ビーズ状重合体３４．Ｏｆ％Ｌ−アルギニン６゜Ｏ１１
メトトレキセート０．５Ｆおよびモノマー液体２０．Ｏ
ｆｆ１１０ 例　　６ ビーズ状重合体３７．Ｏｆ、Ｌ−アルギニン３．Ｏｆ、
メトトレキセート０．１２およびモノマー液体２０．０
雇１０ 例　　７ ビーズ状重合体３７．Ｏｆ％Ｌ−アルギニン３．Ｏ２，
メトトレキセート０．２５　ｔおよびモノマー液体２０
．（１１０ 例　　８〜１４ 例１〜７の方法と同様の方法を使用し、アルギニンは閣
μｍより小さい粒径を有する微細形で使用する。
例１５〜２１ 例１〜７の方法と同様の方法を使用し、アルギニンは１
２５μｍより小さい粒径を有する凍結乾燥形（針状）で
使用する。
例２２〜４２ 例１〜７の方法と同様の方法を使用し、アルギニンの代
りに、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−ロイシンまたはＬ−スレオ
ニンをそれぞれ使用する。
例４３〜４９ 例１〜７の方法と同様の方法を使用し、固形材料にゲン
タマイシン０．５２をさらに添加する。
例恥〜関 例１〜７の方法と同様の方法を使用し、固形材料にゲン
タマイシン０．２５９をさらに添加する。
例５７ 例４に従う先駆物質から固形成分をモノマー液体と混合
することによりイ−ストを生成し、手によりまたは注入
銃を用いて、骨腔内に装入または注入し、そこで硬化さ
せる。
残りの例１〜５６の諸先駆物質を同じ方法で使用できる
。
身体内に装入されているが、まだ硬化していないペース
ト中に人工装具、たとえば体内用人工装具を押し込むこ
ともできる。このような人工装具は合成材料が硬化した
後に固定される。
側部 ０．５係ジペンゾイルノ々−オキシドおよび痕跡量のク
ロロフィルをまた含有する細かく粉砕されたメチルアク
リレートとメチルメタアクリレートとの共重合体３６ｆ
および微細化されたＩ、　−アルギニン４２、メトトレ
キセー）　０．５　ｆ　、ゲンタマイシン０．５　ｆお
よびメチルメタアクリレート２０＋＋１／を約０．７％
ジメチル−ｐ−）シイジンおよび約０．００６　、＊ハ
イドロキノンとともに充分に混合する。生成するペース
トを使用して、球形、ピン形および楕円体形並びに円柱
形、管状、シート状、フィルム状およびその他のいづれ
か所望の形状および寸法の成形物のような大型インブラ
ントに成形する。−これらの成形物は数分後に硬化する
。これらの成形物は無菌条件下に包装し、局処用活性化
合物デポ剤として使用できる。
例１〜５６による先駆物質は同様の方法で成形物に加工
できる。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）細胞増殖抑止剤を制御された様相で遅延放出する
    ための、体内に埋めこみできるデポ医薬であつて、ポリ
    アクリレートおよび（または）ポリメタアクリレートを
    基材とする合成材料が細胞増殖抑止剤および少なくとも
    一種のアミノ酸を含有することを特徴とする前記デポ医
    薬。
  2. （２）前記の細胞増殖抑止剤が０．１〜４重量％の量で
    存在する特許請求の範囲第１項記載のデポ医薬。
  3. （３）前記のアミノ酸が１〜１５重量％の量で存在する
    特許請求の範囲第１項または第２項記載のデポ医薬。
  4. （４）前記のアミノ酸が実質的に１２５μｍより小さい
    粒子サイズで存在する特許請求の範囲第１〜第３各項に
    記載のデポ医薬。
  5. （５）存在する細胞増殖抑止剤がメトトレキセートであ
    る特許請求の範囲第１〜第４各項に記載のデポ医薬。
  6. （６）細胞増殖抑止剤に加えて抗生物質および（または
    ）防腐剤が存在している特許請求の範囲第１〜第５各項
    に記載のデポ医薬。
  7. （７）特許請求の範囲第１項に記載のデポ医薬製造用の
    先駆材料であつて、細かく粉砕されたアクリル酸エステ
    ルおよび（または）メタアクリル酸エステルの重合体（
    これらは、場合によりたとえばＸ線造影剤、顔料および
    触媒をさらに含有していてもよい）約５０〜７５重量％
    を含有し、そして、アミノ酸１〜１５重量％および細胞
    増殖抑止剤１〜４重量％およびアクリル酸エステルおよ
    び（または）メタアクリル酸エステルモノマー（これら
    は場合により、たとえば安定化剤および重合促進剤のよ
    うな添加剤をさらに含有していてもよい）２０〜４５重
    量％を含有する前記先駆材料。
  8. （８）抗生物質および（または）防腐剤が付加的に存在
    する特許請求の範囲第７項記載の先駆材料。
  9. （９）特許請求の範囲第１項に記載のデポ医薬の製造方
    法であつて、細かく粉砕されたアクリル酸エステルおよ
    び（または）メタアクリル酸エステルの重合体（これら
    は場合により、たとえばＸ線造影剤、顔料および触媒を
    さらに含有していてもよい）約５０〜７５重量部とアミ
    ノ酸１〜１５重量部、細胞増殖抑止剤０．１〜４重量部
    およびアクリル酸エステルおよび （または）メタアクリル酸エステルモノマー（これらは
    、場合により、たとえば安定化剤および重合促進剤のよ
    うな添加剤をさらに含有していてもよい）２０〜４５重
    量部を混合して半固体状ペーストを生成し、このペース
    トを所望の形に成形し、次いで重合反応および交叉結合
    反応により硬化させることを特徴とする前記デポ医薬の
    製造方法。
  10. （１０）前記のペーストに抗生物質および（または）防
    腐剤を付加的に配合することを特徴とする特許請求の範
    囲第９項に記載の方法。
  11. （１１）腫瘍をコントロールするための特許請求の範囲
    第１項記載のデポ医薬。
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