HU198383B

HU198383B - Process for production of medical composition containing cytostaticum

Info

Publication number: HU198383B
Application number: HU861608A
Authority: HU
Inventors: Helmut Wahlig; Elvira Dingeldein
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1985-04-18
Filing date: 1986-04-17
Publication date: 1989-10-30
Also published as: CA1282330C; JPS61243015A; ZA862947B; US4797282A; IE861018L; EP0202445B1; DE3677545D1; ES8801988A1; ES554090A0; AU5465686A; EP0202445A3; HUT44170A; DE3513938A1; IE57523B1; AU587432B2; ATE60904T1; EP0202445A2

Description

A találmány tárgya eljárás testbe ültethető gyógyszerdepó előállítására, amellyel ellenőrizhető módon késleltethető a citosztatikumok felszabadulása.

Ismert több olyan anyag, amely testbe ültethető és citosztatikumot tartalmaz. Alapanyagként megneveznek szerves polimereket, így például poliglikolidokat, polilaktideket, szilikongumit, polikarbonsavat, kollagént vagy zselatint, valamint szervetlen anyagokat, így például préselt trikalcium-foszfátot.

Az eddig javasolt anyagokat előre elkészített formában szállították és a sebészek ezeket a megfelelő helyre beültették. Rendszerint azonkívül, hogy hatóanyagdepóként működjenek, nem volt semmi egyéb feladatuk. Gyakran, így például csonthibák gyógyításakor előfordul, hog;/ a beültetett anyagnak védő és egyben támasztó, hordozó szerepet is be kell töltenie. Ennek megfelelően például, amikor olyan súlyosan károsodott csontrészeket kell eltávolítani, hogy a megmaradó csont stabilitása már nem biztosított, vagy ha sérülés gyógyításakor protézist kell beültetni. Ezekben az esetekben rendkívül fontos, hogy az anyag a sérüléshez optimálisan megfeleljen.

így egy olyan anyag szükséges, amely mind előre elkészített formában szállítható, mind pedig olyan formában hozzáférhető, hogy a sebészek az anyagot a helyi adottságoknak megfelelően optimálisan illeszteni tudják, és amely képes arra, hogy támasztó és hordozó, tartó szerepet betöltsön és ezenkívül a testbe juttatott citosztatikumot megbízhatóan reprodukálható módon a hatásos mennyiségben felszabadítsa.

Ezt a feladatot a jelen találmányunkkal megoldottuk. Felismertük, hogy egy csontcementként ismert poliakrilát és/vagy polimetakrilát alapú műanyag alapanyagként megfelelő egy citosztatikumot tartalmazó hatóanyagdepóhoz is és a szilárdság és a formázhatóság tekintetében minden követelménynek eleget tesz, valamint képes arra is, hogy a citosztatikumot hatékony mennyiségben felszabadítsa, ha az alapanyaghoz egy aminosavat hozzákeverünk, különösen akkor, ha speciális szemcseméretü aminosavat alkalmazunk.

A találmány tárgya eljárás egy testbe ültethető gyógyszerdepó előállítására, amellyel ellenőrizhető módon késleltethető a citosztatikum felszabadítása, azzal jellemezve, hogy a depó poliakrilát és/vagy polimetakrilát alapú műanyagot, vagy citosztatikumot és legalább egy aminosavat tartalmaz.

Az ilyen gyógyszerdepó előállításához szükséges alapanyag, amely körülbelül 50—70 tömeg% finomszemcséjű akril- és/vagy metakrilsav-észter polimert — amely adott esetben további, például röntgen kontrasztanyagot, színanyagot és katalizátort tartalmazhat - 1-15 tömeg?/ aminosavat, 0,1-4 tömeg% citosztatikumot és 20—45 tömeg% akril- és/vagy metakrilsav-észter-mononert tartalmaz, amely adott esetben további adalékokat, így például stabilizátort és polímerizációt gyorsító anyagot tartalmaz.

A találmány tárgya eljárás egy ilyen gyógyszerdepó előállítására, azzal jellemezve, hogy körülbelül 50—75 tömegrész finomszemcséjű akril- és/vagy metakrilsavészter polimert — amely adott esetben egyéb adalékokat, 2 így például röntgen kontrasztanyagot, színanyagot és katalizátort tartalmazhat — 1—15 tömegrész aminosavat, 0,1—4 tömegrész citosztatikumot és 20—45 tömegrész akril- és/vagy metakrilsav-észter-monomert, amely adott esetben egyéb adalékanyagokat, így például stabilizátort és polímerizációt gyorsító anyagot tartalmaz, félszilárd pasztává alakítjuk, ezt kivánt formává alakítjuk és polimerizációval és térhálósítással hagyjuk megszilárdulni.

A poliakrilát és/vagy polimetakrilát alapú műanyagok, amelyek a találmány szerinti gyógyszer depó előállításában kiindulási anyagként szolgálnak, ismertek. Jól felhasználható például olyan csontcement, amely 2 tasakos normál csomagolásban, tasakonként 40 g port és 2 ampullás csomagolásban ampullánként 20 ml folyadékot tartalmaz. A por egy metakrilsav-metilészterből készített finom gyöngy polimer, amely akrilsavmetil-észter kopoümert tartalmaz.

Katalizátorként a porhoz körülbelül 0,5% dibenzoilperoxidot adunk. Az anyag jelzésére előállításkor nyomnyi klorofillt bepolimerizálunk. Röntgen kontrasztanyagként a por adott esetben pótlólagosan például cirkonföldet tartalmazhat. A folyadék monomer metakrilsav-metil-észterből áll, amelyhez polimerizációt gyorsítóként körülbelül 0,6% dimetil-p-toluidint, valamint stabilizátorként nyomnyi hidrokinont adagolunk. Rendszerint ezt a folyadékot is nyomnyi klorofillal színezzük. A polietilén tasakba csomagolt port etilénoxiddal sterilizáljuk. A folyadékot sterilen szűrjük és üveg ampullákba töltjük.

Két tömegrész port egy tömegrész folyadékkal összekeverünk, amikor is dibenzoil-peroxid a folyadékban a dimetil-p-toulidinnel reagál. így elősegítjük a gyökpoümerizációt. A keverést úgy végezzük, hogy az már körülbelül egy perc múlva tésztaszerű pasztaként felhasználható legyen. Ez a paszta több percen keresztül gyúrható marad és csak hőhatásra kezdődik a megszilárdulás. Öttíz perc múlva a polimerizáció lényegében befejeződik. A polimerizáció során, addig, amíg a paszta még formázható, a paszta bármilyen kívánt formává alakítható, tehát például kitölthetjük vele a csontüregeket vagy protézisek cementezését közvetlenül a testben elvégezhetjük vagy felhasználhatjuk formatestek előállítására is, amelyek a testen kívül száradnak ki és ezután a test tetszés szerinti helyére beültethetők.

A találmány szerinti megoldásban alapanyagként citosztatikumot adagolunk. Ezt az anyagot finom por formában a szokásos komponensekhez keverhetjük, tehát prepolimerekhez és monomerekhez keverhetjük és az így keletkező polimerben homogénen eloszlatjuk.

Azonban a prepolimer előállításakor a prepolimerbe is bedolgozhatjuk.

Nagy számú citosztatikum ismert és elméletileg az összes alkalmazható a találmány szerinti célra, amenynyiben azok a depó szokásos komponenseivel kompatibilisek, és az anyag polimerizációja során keletkező hőtől nem bomlanak el. Előnyösen azonban adriamicint, 5-fluor-uracilt és methotrexat-ot alkalmazunk, amikor is különösen a methotrexattal lehet rendkívül jó eredményt elérni.

198 383

A citosztatikumot hatásos mennyiségben alkalmazzuk, amely az alkalmazott hatóanyagtól függően eltérő lehet. Rendszerint olyan mennyiséget dolgozunk be a készítménybe, hogy a gyógyszerdepóban a hatóanyagkoncentráció körülbelül 0,1—4 tömeg% legyen. Előnyös különösen a methotrexat esetében a 0,2—2 tömeg% és különösen a 0,4—1 tömeg% mennyiség.

A megbízható hatóanyag felszabadításhoz szükséges, hogy pótlólagosan aminosavat homogénen bedolgozzunk. A viszonylag nagy mennyiségű, körülbelül 1-15 tömeg% aminosav elősegíti a hatóanyag kívánt mértékű felszabadítását, Előnyös, ha az aminosavat 2-10 tömeg% és különösen, ha 3—8 tömeg% mennyiségben adagoljuk. Elméletileg megfelelő az összes, mind az alapanyaggal, mind pedig a fiziológiailag kompatibilis aminosavak, amikor is körülbelül 75-200 molekulatömegű bázisos aminosavak jöhetnek számításba, így például a glicin, az alanin, a hisztidin, a leucin, a treonin és az arginin.

Különösen előnyösen az arginint alkalmazzuk.

Meglepő módon azt állapítottuk meg, hogy a citosztatikum felszabadulására nem csak az aminosav menynyisége, hanem annak szemcsemérete is hatást fejt ki. Így megállapítottuk, hogy különösen a 125 μηι-nél kisebb szemcseméret előnyösen egyenletes és reprodukálható felszabadítást tesz lehetővé. Ehhez azokat a kereskedelemben kapható anyagokat alkalmazhatjuk, amelyektől a 125 μηι feletti átmérőjű szemcséket elválasztottuk.

Itt kell megemlíteni, hogy a részecske jellemzése a szemcsemérettel, illetve az átmérővel szigorúan véve csak az izometrikus részecskéknél lehetséges. Ezek a részecskék tehát mind a három dimenzióban azonos kiteijedésűek (ideális esetben golyók). Ugyanez az eset fordul elő a kereskedelemben kapható anyagnál, például az E. Merck 1542 cikkszámú terméknél, az argjninnál. Meglepő módon azt állapítottuk meg, hogy az ilyen anyaggal elért jó eredményt az aminosav részecskék formájának megváltoztatásával még javítani lehet, így a részecskék méretének csökkentésével — például egy pálca alakú anyag előállításakor — amikor a részecske levegősugaras szűréssel végzett szemcseelemzés szerint legalább 95 tömeg%-ban 50 μιηηόΐ kisebb részecskékből áll, a felszabadulásban jobban észrevehető javulást érhetünk el.

Még erősebb a hatóanyagfelszabadulás, ha az aminosavakat liofilizáljuk. Ekkor például arginin esetében tűformájú részecskéket kapunk, amelyek dimenzió aránya 1:2—1:20. Ezeknek a részecskéknek a hossza több száz μιη lehet, míg vastagságuk rendszerint jóval 50 μηι alatt van.

Ezekből a példákból kitűnik, hogy a hatóanyagfelszabadulásban pótlólagosan javulást érhetünk el, ha az aminosav részecskéket csökkentjük és/vagy egy, a golyó formától messzemenően eltérő formává alakítjuk. Egy ilyen, például tű- vagy pálcaformájú részecskénél fiktív ,.átmérőn” egy azonos térfogatú golyóformájú részecske átmérőjét értjük. E meghatározás értelmében tehát egy körülbelül 500 μιη hosszúságú, és körülbelül 50 μιη vastagságú pálcika formájú részecske körülbelül

125 μηι „átmérőjű”. Különösen előnyösek azok a részecskék, amelyek „átmérője” 50 μπι alatti, és amelyek pálcika vagy tűformájúak.

Az aminosavnak az alapanyaghoz keverése a citosztitikumnak a hozzákeveréséhez hasonlóan történik, amikor is adott esetben az aminosavat és a citosztatikumct előre is bekeverhetjük, vagy az aminosavat a prepolimerbe is bedolgozhatjuk.

Bár a találmány szerinti gyógyszerdepó elsősorban daganatok gyógyítására alkalmazható, előnyös lehet, ha a gyógyszerdepóhoz pótlólagosan más hatású hatóanyagokat is adagolunk, különösen antibiotikumot és/vagy antiszeptikumot, hogy a beültetés helyén fellépő Fertőzéseket leküzdjük vagy megakadályozzuk. Az antibiotikumoknak lehetőleg mind a Gram-pozitív, mind a Gram-negatív kórokozókkal szemben hatásosnak kell lenniük és a kórokozóknál nem, vagy csak késleltetett rezisztenciát válthatnak ki. így például megfelelőek az aminoglikozid-antibiotikumok, így az Amikacin, Butirosin, Didezoxikanamicin B (DKP), Fortimicin, Gentamiein, Kanamicin, Lividomicin, Neomicin, Netilmicin, Ribostamicin, Sagamicin, Seldomicin és ezek epimerei, Sisomicin, Sorbisztin, Tobramicin, Streptomicin, Linkomicin, így Clindamicin, Lándomicin és Rifamicin, így Refampicin és Rifamicin. Antiszeptikumként alkalmazhatjuk a következő vegyületeket: brómklorofén, hexetidin, buklozamid, szalicüsav, cemitrát, klór-hexidin, 5-klór-8-hidroxi-kinolin, réz-8-hidroxi-kinolát, akridinnarancs, undecén-sav, undekoilium-klorid, ezüstsók, így ezüst-szulfadiazin, mafenid, nitrofurazol, kloflukaban, tribróm-szalan, taurolin ésnoxitiolin.

Ezeknek a pótlólagosan alkalmazott hatóanyagoknál·; a nilyensége, fajtája és mennyisége függ a kívánt pótlólagos hatástól. Ezeket egyéb anyagokkal ismert módon, előnyösen finom por formában összekeveqük, amikor is adott esetben egyéb komponensek mindegyikével előre összekeverhetjük vagy a prepolimerbe bedolgozhatjuk.

A találmány szerinti gyógyszerdepót készre polimerizálhatjuk, és így előre meghatározott formában rendelkezésre bocsáthatjuk. Ezt főleg akkor végezzük, ha például a lágyékba helyezésnél csupán mint helyi hatóanyagforrás szerepel. Ehhez a depót tetszés szerinti formában, így például granulátumként, golyóként vagy ellipszoid formában, fóliaként, lapként, rúdként, csőként vagy egyéb, a mindenkori felhasználásnak megfelelő formában állítjuk elő.

A találmány szerinti anyagot rendszerint eloformábai kapja meg a sebész, így a formálás csak a beültetésnél történik és ennek megfelelően a gyógyszerpedó a helyi adottságokhoz optimálisan illeszthető és az anyagot protézis beültetésénél is mint egy szokásos csontcementet alkalmazhatják.

így az említett ismert csontcementhez hasonlóan a komponenseket felhasználásra készre úgy csomagolják össze, hogy egy csomagban megtalálhatók a szilárd anyagnak és a folyadéknak egymáshoz kiszámított mennyisége. Ebből az előtermékből egyszerű módon előállítható a gyógyszerdepó, amikor is a komponense3

198 383 két összekeverjük, miközben a szilárd komponensekhez adott katalizátor a monomer polimerizációját elindítja és néhány perc reakcióidő után megkapjuk a megszilárdult végterméket. Közben, míg az anyag plasztikusan formázható,az anyagot a testbe helyezzük és formázzuk. 5

1. példa

39,2 g steril finom gyöngypolimert — amely metilakrilát és metil-metakrilát kopolimere és amely pótlólag 0,5% dibenzoil-peroxidot és klorofillnyomokat tar-¹^ talmaz - összekeveijük 0,8 g L-argininnal (jelentős mértékben izometrikus részecskék, d 125 pm) és 0,5 g methotrexattal, és ezt 20 ml metakrilsav-metilészterrel, körülbelül 0,7% dimetil-p-toluidinnal és kö- j 5 rülbelül 0,006% hidrokinonnal adalékkal (monomerfolyadék) (ampullában), sterilen felhasználásra kész egységként kiszereljük.

A következő példákban hasonló módon járunk el, amikor is a következő mennyiségű kiindulási vegyüle- 20 tekét alkalmazzuk:

2. példa

38,0 g gyöngypoKmer, 2,0 g L-arginin, 0,5 g metho- jg trexat, 20,0 ml monomerfolyadék.

5. példa

57,0 g gyöngypolimer, 3,0 g L-arginin, 0,5 g methotrexat, 20,0 ml monomerfolyadék. 30

4. példa

36,0 g gyöngypolimer, 4,0 g L-arginin, 0,5 g methotrexat, 20,0 ml monomerfolyadék.

5. példa

34,0 g gyöngypolimer, 6,0 g L-arginin, 0,5 g methotrexat, 20,0 ml monomerfolyadék.

6. példa

37,0 gy gyöngypolimer, 3,0 g L-arginin, 0,1 g methotrexat, 20,0 ml monomerfolyadék.

7. példa 45

37,0 g gyöngypolimer, 3,0 g L-arginin, 0,25 g methotrexat, 20,0 ml monomerfolyadék.

8~ 14. példa

Az 1-7. példához hasonlóan járunk el, amikor is csökkentett méretű, 50 pm alatti részecske átmérőjű arginint alkalmazunk.

-21. példa 55

Az 1—7. példához hasonlóan járunk el, amikor is liofilizált (tű) formában 125 pm alatti részecske átmérőjű arginint alkalmazunk.

22-42. példa ⁶⁰

Az 1-7. példához hasonlóan járunk el, amikor is arginin helyett L-hisztidint, L-leucint, vagy L-threonint alkalmazunk.

43-49. példa

Az 1—7. példához hasonlóan járunk el, amikor is a szilárd anyagokhoz pótlólagosan még 0,5 g gentamycint keverünk.

50-56. példa

Az 1-7. példához hasonlóan járunk el, amikor is a szilárd anyagokhoz pótlólagosan még 0,25 g gentamycint keverünk.

7. példa

A 4. példa szerinti előterméket a szilárd komponensekkel, a monomerfolyadékkal összeverjük, és így pasztává alakítjuk, majd ezt a pasztát kézzel vagy porlasztóval a csontüregbe juttatjuk vagy bepréseljük és ott megszilárdulni hagyjuk.

Hasonló módon alkalmazhatjuk az 1-56. példa szerint készített előtermékeket.

A testbe juttatott, még meg nem szilárdult pasztát protézissé, így például endoprotézissé préselhetjük. A műanyag megszilárdulása után a protézis a testben szilárdan rögzítődik.

58. példa g finom szemcséjű metil-metakrilátból és metilakrilátból álló kopolimert, amely pótlólagosan még 0,5% dibenzoil-peroxidot és klorofill-nyomokat tartalmaz, alaposan összekeverünk 4 g mikronizált L-argininnel, 0,5 g methotrexattal, 0,5 g gentamycinnel és 20 ml metil-metakriláttal, amely körülbelül 0,7% dimetil-ptoluidint és körülbelül 0,006% hidrokinont tartalmaz. A keletkezett pasztából golyót, rudat, tojás alakú, valamint nagyobb beültethető formát, így hengert, csövet, lapot, fóliát és egyéb tetszés szerinti formájú és nagyságú testet készítünk, amelyek néhány perc után megszilárdulnak. A testeket sterilen csomagoljuk és helyi gyógyszerdepóként felhasználhatjuk.

Az 1—56. példa szerint kapott előtermékeket hasonló módon formatestekké alakíthatjuk.

Methotrexat felszabadulás fokozása arginin alkalmazásával

Az 1. ábrán az (1), (2) és (3) görbével szemléltetjük a citosztatikum in vitro felszabadulását különböző összetétel esetében.

Aminosav adagolás nélkül Palacos E-ből (megfelel az 1. példában megnevezett akrilát-csontcementnek) és methotrexatból álló készítménynél kapott eredményeket az (1) görbével jelöltük. A (2) görbét az 1-7. példáknak megfelelően még pótlólagosan adagolt 5% arginin alkalmazásával vettük fel.

A (3) görbe a 15-21. példáknak megfelelően még pótlólagosan adagolt, 7,5% liofilizált arginin alkalmazásával tapasztalt felszabadulást tükrözi.

A felszabadulás mérésekor a vizsgálati testet 24 óránként cserélt fiziológiai pufferoldattal eluáltuk és a puffer-oldatban mértük a hatóanyagkoncentrációt.

A görbék alapján megállapítható, hogy már egy nap

198 383 múlva jelentős felszabadulási különbségek jelentkeznek, és hogy arginin-adagolással, különösen pedig liofilizált arginin adagolással a 10 napos vizsgálat során a citosztatikus felszabadulásban jelentős javulás tapasztalható.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás gyógyszer depó előállítására, azzal jellemezve, hogy 50—75 tömegrész finomszemcséjű akrilés/vagy metakrilsav-észter polimert, amely adott eset- 1θ ben egyéb adalékot, így röntgen kontrasztanyagot, színanyagot és katalizátort tartalmaz, 1-15 tömegrész ami-Osavat, 0,1—4 tömegrész citosztatikumot és 20—45 tömcjfísz akril- és/vagy metakrilsav-észter monomert, jg amely adott esetben egyéb adalékot, így stabilizátort és polimerizációt gyorsítót tartalmaz, szilárd pasztává alakítjuk, a pasztába adott esetben további, a beültethetőséget javító anyagokat adunk, majd a pasztát kívánt formára hozzuk és polimerizációval és térhálósít ássál szilárdítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az aminosav szemcsemérete kisebb, mint 50 /tm.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy citosztatikumként methotrexatot, azaz 4-dezoxi4-amino-N¹⁰-metilfolsavat alkalmazunk.
4 Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve. hogy a pasztába pótlólagosan még -antibiotikumot és/vagy antiszeptikumot bedolgozunk.