AT401229B - Zwei-phasen-knochenzement - Google Patents

Description

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Die Erfindung betrifft einen Zwei-Phasen-Knochenzement, gebildet aus einer festen Phase aus einem polymeren Methylmethacrylat mit dem Katalysator Benzoyl-Peroxid sowie aus einer flüssigen Phase aus einem monomeren Methylmethacrylat mit dem Beschleunigungsmittel N,N-Dimethyl-p-Toluidin und mit dem Stabilisator Hydrochinon, wobei die feste Phase ausschließlich aus kugelförmigen Teilchen besteht. Dieser Knochenzement ist insbesondere für orthopädische Verwendungen geeignet. Die beiden Phasen werden dann im Augenblick der Verwendung vereinigt, um eine Masse von kunstharzartiger bzw. plastischer Konsistenz zu bilden, welche im Laufe der Zeit erhärtet.

Dieser Knochenzement wird verwendet, um Prothesen verschiedenen Typs an den verschiedensten Stellen des menschlichen Skeletts haltbar bzw. zugfest zu befestigen. Der Ausdruck "Zement" könnte dazu verleiten, in unzutreffender Weise einen Klebstoff anzunehmen. Tatsächlich besteht seine Wirkung jedoch in der vollständigen Ausfüllung der bestehenden Zwischenräume zwischen der im allgemeinen metallischen Prothese und der Knochenhöhlung, die durch den Einsatz bzw. das Implantat geschaffen wird. Eine solche Ausfüllwirkung, verbunden mit einer minimalen Ausdehnung des Harzes während der Polymerisation, gewährleistet eine mechanische Verankerung und die vollständige Anpassung bzw. Kongruenz des Einsatzes an den Knochen. Die bekannteste Verwendung des Knochenzementes, auf die ohne Beschränkung der Anwendungsmöglichkeiten der vorliegenden Erfindung Bezug genommen wird, besteht im Einsetzen einer Hüftprothese.

Eine solche Operationstechnik wird nachfolgend schematisch erläutert, um die vorliegende Erfindung besser verstehen zu können.

Wenn einmal die Notwendigkeit diagnostiziert wurde, den Kopf des Oberschenkelknochens durch eine Prothese zu ersetzen, wird dieser Kopf chirurgisch freigelegt, um die operative Entfernung desselben durchführen zu können. Dann fährt man mit dem Ausbohren bzw. Aufreiben des Markkanals fort, um zu erreichen, daß sich die Höhlung an die Form der Prothese anpaßt.

Dann fährt man fort mit der Herstellung des Zementes, indem man die flüssige Phase und die feste vereint und das ganze amalgamiert, bis man eine plastische Masse erhält. Der so erhaltene Zement wird in den Markkanal eingeführt und, während er noch plastisch ist, versenkt man die Prothese und positioniert sie genau. Man wartet etwa 10 bis 15 min., damit sich die Erhärtung des Zementes einstellt, und dann setzt man den Oberschenkelknochen mit dem neuen Kopf in der korrekten Position ein.

Ein analoges Verfahren ist für das Einsetzen einer acetabularen Prothesenschale bestimmt, die an dem Gelenkteil des Beckens befestigt ist. Schließlich schließt man den chirurgischen Schnitt und beendet so den Eingriff.

Da der orthopädische Zement in direkten Kontakt mit dem Knochengewebe gelangt, erläutern wir die chemische Zusammensetzung des letzteren. Das Knochengewebe zeigt zwei Bestandteile: einen anorganischen Bestandteil, auch mineralisch genannt, der das starre Gerüst des Gewebes bildet, und einen organischen Bestandteil, auch biologisch genannt, der den "lebenden” Teil der Struktur darstellt.

Der mineralische Bestandteil wird aus Calcium-hydroxyapatit gebildet, der im Gewebe in kristalliner Form ausfällt, und zwar in der Folge einer biochemischen Reaktion, die in der organischen Matrix des Gewebes unter bestimmten Umgebungsbedingungen (pH, Konzentration etc.) und in Gegenwart von Enzymen abläuft. Der organische Bestandteil der Struktur ist rückführbar in ein Bindegewebe, d.h. einen Zusammenhalt aus mehr oder weniger spezialisierten und aktiven Zellen, die in eine von den Zellen selbst erzeugte Matrix eingebracht bzw. versenkt sind. In dieser Matrix, die von den Osteoblasten erzeugt wird, d.h. den Zellen, die in der Bildung des Knochengewebes spezialisiert sind, fallen die mineralischen Kristalle aus bzw. schlagen sich nieder und geben dem Hydroxyapatit seinen Ursprung. Das so strukturierte Knochengewebe, wenn es einmal reif ist, organisiert sich in Lamellen, die Knochentrabekeln (bzw. Knochenbälkchen) oder kompakteres Knochengewebe bilden können, welches auch Kortikalgewebe genannt wird.

Die im metabolisch stationären Knochengewebe enthaltenen Zellen werden Osteoblasten bzw. Osteozyten genannt, während die Zellen, die zur Vernichtung und Reabsorption des Gewebes bestimmt sind, Osteoklasten genannt werden. Sowohl die Osteoblasten als auch die Osteoklasten sind metabolisch aktive Zellen und zahlreichen Typen von Regulationen unterworfen, seien sie physiologischer Art, künstlich erzeugt, von chemischer, biologischer oder physikalischer Natur, auf die Zellen durch chemische Substanzen übertragen, durch Hormone oder Medikamente, oder von physischen Reizen ausgelöst, seien sie mechanischen, elektrischen oder elektromagnetischen Typs. Aus der klinischen Praxis hat man infolge des Einbaus von orthopädischen Prothesen, die mit Acrylharzen zementiert sind, entdeckt, daß die Verwendung der bekannten Knochenzemente die folgenden Nachteile aufweist.

In einer bestimmten Anzahl von Fällen stellt sich eine Ablösung oder aseptische Mobilisierung des Einsatzes nach einer zeitlich veränderlichen Dauer ein. Dieses Phänomen stellt die größte Komplikation dieser chirurgischen Technik dar und ist mit Sicherheit das Element, welches das Ergebnis der gesamten 2

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Operation bestimmt.

Die Ablösung geschieht auf dem Niveau der Schnittstelle von Zement und Knochen und äußert sich in der lokalisierten Aufsaugung des Knochengewebes, welches den Einsatz einschließt, und in der Substitution des Gewebes durch ein reaktives, fibröses Gewebe von bemerkenswerter Dicke, welches die Mobilisierung des Einsatzes hervorruft.

Das internationale Schrifttum schreibt der erhöhten Temperatur, die von der Masse während der Erhärtung eingenommen wird, eine Hauptrolle beim Mechanismus zu, der eine solche Ablösung hervorruft, und zwar einer Temperatur infolge der exothermen Reaktionen, die von der Polymerisation erzeugt werden. Die von der Masse während der Polymerisation erreichte Temperatur variiert in der klinischen Verwendung zwischen 70 "C und 90'C und gemäß der verwendeten Zemente, wie es von Mjoberg B., Rytholm A. et al. in dem Artikel "Low versus high-viscosity bone-cement" erläutert wurde, der in den AKTA ORTOP SCAND: 58, 106-108 im Jahre 1987 veröffentlicht wurde.

Die heiße Masse in Kontakt mit der inneren Knochenoberfläche des Markkanals erzeugt eine Verbrennung bzw. Erwärmung des Knochengewebes, die in der Folge zu der Bildung einer nektrotischfibrösen Membran führt, die von toten Knochenzellen gebildet wird, welche die in die Knochen eingeführte Zementmasse vollständig umhüllt. Eine solche Membran nimmt im Laufe der Zeit kontinuierlich zu. Infolge von wiederholten Reizungen der Prothese, die von der auf sie übertragenen Belastung bestimmt werden, wird die Membran zusammengedrückt und in eine Quetschung geführt, die dann ein Spiel zwischen dem Prothesen/Zement-Einsatz und dem Knochen erzeugt.

Ein solches Spiel erlaubt der zementierten Prothese eine immer größere Bewegung, die den Verschleiß der Materialien bis zum Versagen des gebauten Gelenks verstärkt.

In einigen Fällen stellt sich sofort nach der Einführung des Zementes in die Markhöhlung des Knochens im Patienten eine kardiorespiratorische Depression ein, die auf übermäßige Mengen von flüssigem Monomer zurückzuführen ist, welches in Kontakt mit dem Knochengewebe gelangt ist.

Das Eintreten dieser Depression macht die Gabe von geeigneten Medikamenten noch während des Eingriffs am Patienten notwendig, um einen möglichen Herz/Kreislauf-Zusammenbruch zu vermeiden. Diese Wirkung kann jedoch reduziert werden, wenn man die für eine korrekte Vermischung notwendige Menge an flüssigem Monomer verringert.

In den folgenden Literaturstellen sind noch weitere Knochenzemente des Standes der Technik beschrieben: US 4 404 327-A: Diese Anmeldung betrifft einen orthopädischen Zement, der eine Mischung aus einem Methylmethacrylat-Monomer und einem Polymer mit gummiartigen oder Elastomer-Eigenschaften enthält. Das Polymer besteht im wesentlichen aus einem Ester oder aus Estern der Acryl- oder Methacrylsäure mit einer Glasübergangstemperatur unterhalb der Temperatur des menschlichen Körpers, d.h. unterhalb von 37'C. In Spalte 7, Zeilen 35 bis 38 wird angegeben, daß das Polymer sowohl 100% eines kugeligen oder perlförmigen Polymers oder eine Mischung aus kugeligen Teilchen mit gemahlenem Polymermaterial darstellen kann, ohne daß eine spezielle Verteilung der Korngrößen der Teilchen angegeben wäre. US 4 490 497-A: Dieses Dokument betrifft einen Knochenzement, der eine pulvrige Phase und eine flüssige Phase umfaßt, wobei die Pulverphase 50 bis 70 Gew.-% aus einem oder mehreren Acrylpolymeren mit einer Teilchengröße zwischen 20 und 150 um und einem Polymerisationsinitiator,wie N,N-Dimethyi-paratoluidin, besteht. Die flüssige Phase enthält 30 bis 50 Gew.-% eines oder mehrerer Acrylmonomeren und bis zu 35 Gew.-% zumindest eines Acrylpolymers sowie zumindest einen Polymerisationsaktivator und 0,05 bis 1 Gew.-% zumindest eines Kettenabbruchmittels, wie Terpinoien. Im letzten Absatz von Spalte 2 ist angegeben, daß die Teilchengröße des in dem Monomer aufzulösenden Polymers nicht kritisch ist, weshalb auch keine Angabe der Teilchengrößenverteilung vorliegt. US 4 718 910-A: Hier wird ein Knochenzement beschrieben, der eine Pulverphase und eine flüssige Phase umfaßt, die mit einem Katalysator vermischt werden. Die Pulverphase enthält Teilchen eines Prepolymers, die vor dem Mischen einer Vorbehandlung unterzogen werden. Die Behandlung kann entweder mechanisch durch Zerstoßen der Kügelchen mit dem Ziel der Gewinnung einer polygonalen Konfiguration der Teilchen oder chemisch durch Anätzen der Teilchenoberfläche mit einem organischen oder anorganischen Lösungsmittel erfolgen. In beiden Fällen erhöht die Behandlung die spezifische Oberfläche der Teilchen, um die mechanische Festigkeit des Zements anzuheben. Die feste Phase kann auch Fasern aus Polyacrylat und/oder Polymethylacrylat mit einer Länge von 2 bis 15 mm und einer Dicke von 50 bis 750 um enthalten. Die Prepolymerteilchen können eine Korngröße von 1 bis 140 um, vorzugsweise von 5 bis 60 um und insbesondere von 10 bis 45 um aufweisen. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform und auch, wenn Fasern zugesetzt werden, ist eine einheitliche Teilchengröße von etwa 40 um vorgesehen. Es können therapeutische Substanzen, wie Antibiotika (Gentamicin), knochen-morphogenes Protein, Zytostatika und das Hormon Calcitonin zugesetzt werden. 3

AT 401 229 B EP 9 754-A: Diese EP-Schrift beschreibt einen chirurgischen Zement, der ein festes pulvriges Polymer und ein flüssiges Monomer enthält, wobei die polymere Phase eine Mischung aus Polymethylmethacrylat und/oder einem Poly-2-hydroxyethylmethacrylat und die flüssige monomere Phase eine Mischung von Methylmethacrylat und/oder 2-Hydroxyethylmethacrylat im Gewichtsverhältnis (1,5 bis 3,3):1 ist. Die Menge des Poly-2-hydroxyethylmethacrylates in dem polymerisierten Zement beträgt mindestens 2 bis 99 Gew.-%. Die hier beschriebene Zusammensetzung wird einer Endbehandlung unterworfen, um die Härtungszeit herabzusetzen und die Zementmasse zumindest 6 Minuten nach dem Mischen in einem plastischen Zustand zu bewahren. Außerdem werden die Schrumpfeffekte während der Polymerisation eliminiert und statt dessen wird eine Expansionswirkung des aushärtenden Zements hervorgerufen, damit der Knochenhohlraum besser ausgefüllt wird. DE 2 552 070-A: Diese Literaturstelle betrifft einen chirurgischen Zement, der eine feste, aus perlförmigen Teilchen und Polymethylacrylatfasern gebildete Phase sowie eine flüssige Phase enthält, wobei die flüssige Phase eine Emulsion von Methylmethacrylat und Wasser mit Zusatz eines Emulgators darstellt. In dieser Zusammensetzung können die perlförmigen Teilchen des Polymethacrylates eine durchschnittliche Teilchengröße von etwa 200 um aufweisen, wobei keine Korngrößenverteilung angegeben ist. DE 3 106 454-A: Der hier beschriebene niedrig viskose Knochenzement umfaßt eine pulvrige Phase und eine flüssige Monomerphase, wobei das Pulver aus Teilchen von Methylmethacrylat besteht, von denen mindestens 85 bis 95 Gew.-% eine mittlere Korngröße von 25 um und mindestens 5 bis 15 Gew.-% eine Korngrößenverteilung zwischen 150 und 425 um aufweisen. Die letztgenannte Menge wird gemahlen, um eine Steigerung der spezifischen Oberfläche des Pulvers zu erreichen. Außerdem enthält die Pulverphase Kohlenstoffasern einer vorbestimmten Länge und Dicke. Die Viskosität des Zementes nach dem Mischen ist geringer als 150 Pa.s (1500 Poise) bei einer Temperatur von ungefähr 20 *C. Der Zement bleibt während zumindest 6 Minuten gut bearbeitbar und ist bis zu einem Zeitraum von 10 bis 11 Minuten nach dem Beginn des Mischens noch nicht vollständig ausgehärtet. WO 86/02370-A: Diese Anmeldung beschreibt einen härtbaren Knochenzement mit niedriger Härtungstemperatur, wobei der gehärtete Zement eine hohe mechanische Festigkeit aufweist. Die Härtungszeit ist im Verhältnis zu bekannten Zementzusammensetzungen verlängert. Der Zement umfaßt eine Pulverphase mit zumindest etwa 70 Gew.-% eines teilchenförmigen Polymeren, die mit einer flüssigen Phase gemischt wird, die ihrerseits höchstens etwa 30 Gew,-% eines polymerisierbaren flüssigen Monomers enthält. Das teilchenförmige Polymer besteht aus einem Granulat, das mit einem Pulver einer unterschiedlichen Größenverteilung gemischt wird, wobei die gesamten Pulverteilchen eine Korngröße von bis zu 130 um und alle Granulatteilchen eine Korngröße von mindestens etwa 350 um aufweisen. Jedem Pulverteil in der härtbaren Mischung entspricht zumindest ein Teil Granulat.

Der Rückgriff auf Fluorsalze in der Behandlung von osteoporotischen Sydromen, d. h. der pathologischen Verdünnung der Knochenstruktur, hat ihren Ursprung auf der Grundlage von Beobachtungen, die von Dr. Roholm an Arbeitern aufgenommen wurden, die beruflich der Aufnahme durch Inhalation oder Resorption von erheblichen Mengen von Fluoridverbindungen ausgesetzt waren.

Die Wirkungsmechanismen der Fluoride auf das Knochengewebe sind kontrollier- und reproduzierbar, sowie es in Artikeln von verschiedenen Autoren in der Zeitschrift "Fluoride in Medicine" Vischer T. L. Ed. aus dem Jahre 1970 berichtet wird. Die Wirkung des Fluors erklärt sich durch einen doppelten Mechanismus, einmal vom biochemischen Typ und dann vom biologischen Typ.

In dem biochemischen Mechanismus liegt die Aufnahme des Fluor-Ions in die mineralischen Struktur des Knochens mit dem nachfolgenden Anstieg der Abmessungen des Hydroxyapatit-Kristalls vor. Dadurch wird die Wasserlöslichkeit des Hydroxyapatits verringert, und es findet eine Erhöhung der Bindungskraft zwischen der organischen Matrix und den Kristallen mit der nachfolgenden Verbesserung der eigentlichen mechanischen Eigenschaften der Knochenstruktur statt. Eine Erhöhung des Kristallinitätsindex ist experimentell durch Spektrometrie-Messungen mit Infrarotstrahlen bestimmt worden. Im biologischen Mechanismus tritt jedoch eine direkte Stimulierung der Osteoblasten auf, die durch die Erhöhung ihrer Zahl und ihrer Aktivität erkennbar ist, sei es auch nur durch vorübergehende morphologische Modifikationen derselben, und dann in der nachfolgenden Neuproduktion von nichtverkalkter Knochenmatrix. Die histomorphometri-sche Folge einer solchen Reihenfolge ist die Zunahme des Volumens der Knochenhälkchen, die schon im ersten Jahr der Behandlung 20% erreichen kann.

Bezüglich des biochemischen Mechanismus ist zu bemerken, daß Fluor-Ionen vom Knochengewebe schnell eingefangen und in die mineralische Struktur des Hydroxyapatits eingebaut werden, wo sie die Hydroxylgruppe (-OH) verdrängen und Fluor-Hydroxyapatit (FAP) bilden. Das Fluor-Ion kann bis zu 25% der Hydroxyl-Radikale des Hydroxyapatits verdrängen, und zwar mit einer maximalen Sättigungskonzentration des Knochens von 20.000 bis 35.000 ppm, die 40 - 70 mg Natriumfluorid (NaF) pro Gramm Knochengewebe äquivalent sind. Ein solcher Wert stellt jedoch das theoretische Maximum entsprechend der chemischen 4

AT 401 229 B Sättigung des Knochens dar.

Oie realen Werte, die im Laufe der Behandlungen auf oralem Wege dosierbar sind, oder in der berufsmäßigen Knochenfluorose meßbar sind, sind offensichtlich viel kleiner aufgrund des Gleichgewichtszustandes, der sich zwischen der aufgenommenen Menge, der über die Nieren ausgeschiedenen Menge, der von den Knochen eingefangenen Menge und der Menge einstellt, die durch die Wirkung der Halbwertzeit des Fluors in den Knochen freigesetzt wird. Diese beträgt ca. 2 Jahre.

Eine solche systematische Verabreichung von Fluor, nämlich auf oralem Wege, zeigt die folgenden Nachteile. Das in höheren Dosen aufgenommene Arzneimittel kann eine übermäßige Ansammlung in dem ganzen Skelett auslösen mit nachfolgender pathologischer Knochenfluorose, und in einigen Organen des Patienten toxisch wirken, wodurch eine Verminderung der Dosierung des Arzneimittels notwendig wird, und kann darüber hinaus einen untragbaren Grad der örtlichen Ansammlung nach sich ziehen, nämlich am Ort des Einsatzes.

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, die genannten Nachteile zu minimieren.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß die feste Phase einen Gehalt von 3,0 Gew.-% bis 9,0 Gew.-% Fluor in Form von Fluor-Salz zur Freisetzung von Fluorid-Ionen aufweist und die Teilchen aus polymerem Methylmethacrylat in Siebfraktionen mit veränderlichem Durchmesser bis 87,0 um vorliegen, wobei - die Teilchen mit einem Durchmesser bis 0,90 um einen Anteil zwischen 0,6 Gew.-% und 2 Gew.-%, - die Teilchen mit einem Durchmesser von 0,91 um bis 3,70 um, einen Anteil zwischen 0,80 Gew.-% und 2,00 Gew.-%, - die Teilchen mit einem Durchmesser von 3,71 um bis 10,50 um einen Anteil zwischen 3,00 Gew.-% und 5,00 Gew.-%, - die Teilchen mit einem Durchmesser von 10,51 um bis 25,0 um einen Anteil zwischen 15,00 Gew.-% und 19,00 Gew.-%, - die Teilchen mit einem Durchmesser von 25,01 um bis 51,00 um einen Anteil zwischen 45,00 Gew-% und 55,00 Gew.-% und - die Teilchen mit einem Durchmesser von 51,01 um bis 87,00 um einen Anteil zwischen 22,00 Gew-% und 28,00 Gew.-% ausmachen. Weitere Ausgestaltungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen dargelegt.

Die Untersuchungen, die an dem Phänomen der Ablösung angestellt wurden, haben dazu geführt, die folgenden Faktoren zu unterscheiden, welche die Ablösung bestimmen: - die chronische Entzündungswirkung, die von den Ablagerungen der in der Prothese verwendeten Materialien hervorgerufen wird. - das mechanische Nachgeben des Zementes und der anderen eingesetzten Materialien, aufgrund von beträchtlichen und zyklisch variierenden Belastungen, denen die Materialien während des täglichen Gebrauchs der Prothese unterworfen sind. - die Verletzung des Knochengewebes, die durch den direkten Kontakt mit dem Acrylharz während der Polymerisation hervorgerufen wird, und zwar aufgrund erhöhter Wärme, die von dem Harz infolge der exothermen Polymerisationsreaktion freigesetzt wird. Wie in der Literatur erläutert, liegt die Schwelle des thermischen Schadens an biologischen Strukturen bei etwa 70 “C, jenseits dieser Schwelle werden die Strukturen irreversibel denaturiert. - die biologische Reaktion des Knochengewebes im Sinne von "selbstzerstörend" oder katabolisch, welche von den abnormen biomechanischen Stimulierungen hervorgerufen wird, die auf das belastete Prothese-Implantat zurückgehen und an der Zement-Knochen-Schnittfläche ausgeübt werden.

Durch Verwendung des erfindungsgemäßen Knochenzements werden die genannten Gründe der Ablösung weitestgehend vermieden. Durch bessere mechanische Widerstandsfähigkeit, geringe Polymerisationswärme unterhalb der Schwelle thermischen Schadens an den biologischen Strukturen und durch die Kombination mit Fluorsalzen, welche lokal Fluor-Ionen in ausreichender und unschädlicher Konzentration allmählich und zeitlich gedehnt freisetzen können, wird der bisher bekannten Ablösung der Implantate vorgebeugt oder zumindest eine deutliche Begrenzung der bisher bekannten Phänomene erreicht.

Der Hauptvorteil, den die Erfindung bietet, wird durch den Umstand gebildet, daß Dank einer genauen Auswahl der Granulometrie bzw. Körnigkeit und der Form der die Festphase des Knochenzementes bildenden Teile die Menge an flüssigem Monomer bezüglich der gewöhnlich angesetzten Menge drastisch reduziert ist - eine Menge flüssigen Monomers, die notwendig ist, um eine gesamte Dosis Pulverzement zu tragen, der vollständig reagiert, wobei eine genaue und homogene Vermischung erzielt wird.

Eine solche Verminderung der Menge an Flüssigkeit - wenn man in Betracht zieht, daß die Wärme, welche in der Polymerisationsreaktion entwickelt wird, proportional der Flüssigkeitsmenge ist - bestimmt eine proportionale Absenkung der von der Polymerisationsreaktion freigesetzten Wärmemenge, die sich 5

AT 401 229 B dann bei gleicher Zementmasse in eine Verringerung der absoluten Polymerisationstemperatur umsetzt.

Diese Temperatur bleibt somit auf 55 *C beschränkt, und zwar im Vergleich mit den 70 · C/90* C, die im klinischen Einsatz von bekannten Zementen erreicht werden, ohne daß dadurch die Eigenschaften der mechanischen Widerstandsfähigkeit des Produkts negativ beeinflußt werden.

Ein zweiter Vorteil, der auch durch die Verminderung der Menge an eingesetzter flüssiger Phase bestimmt wird, ist durch die Tatsache gegeben, daß sich die Risikowahrscheinlichkeit für einen Herz/Kreislauf-Zusammenbruch des Patienten infolge der Verabreichung von flüssigem Monomer verringert.

Ein weiterer Vorteil, der von den Experimenten bestätigt wurde, die an erfindungsgemäßen Zementproben ausgeführt und im Labor unter Einhaltung der englischen Normen ISO/DP 5833/1 durchgeführt wurden, ist die Verbesserung der mechanischen Eigenschaften des Zementes selbst bezüglich der analogen mechanischen Eigenschaften bekannter Zemente.

Die Ergebnisse der Versuche sind in der Tabelle II aufgeführt. Ein letzter Vorteil ist ein Ergebnis des direkten Zusatzes von Fluor in den Knochenzement in Form von Salz. Tatsächlich verbessert die örtliche Gabe von Fluor im Knochen selbst unter Vermeidung der Nachteile der Gabe auf systemischem Wege die Verfügbarkeit des Fluors von Seiten des Knochens beträchtlich und macht das Fluor für eine lange Zeitdauer verfügbar. Es ist in der Tat bekannt, daß die Gesamtheit der Freisetzung mit verschiedenen Faktoren verbunden ist, nämlich:

Die Dimension der Moleküle des Additivs, die Temperatur und Hydratation der Umgebung, die Ausdehnung der Oberfläche der Zement-Umgebung.

Darüber hinaus ist gefunden worden, daß die gesamte Freisetzung am größten ist in Gegenwart von: - minimaler oder fehlender chemischer Verbindung zwischen dem Additiv und dem Polymer, welches den Zement bildet; - geringen Abmessungen der Moleküle des Additivs; - erhöhter Temperatur; - großer Kontaktoberfläche zwischen Polymer und Knochengewebe; - biologischen Flüssigkeiten im Kontakt mit dem Polymer.

Im Lichte dieser Studien und abseits des begrenzten Feldes der Anwendung von Antibiotika ist man zu dem Schluß gelangt, daß Natriumfluorid eine besonders geeignete Substanz zur lokalen Freisetzung in langsamer und kontrollierter Weise darstellt.

Tatsächlich zeigt Natriumfluorid die folgenden Eigenschaften: - enthält Fluor in größerer Menge pro Einheitsgewicht; - das Molekül ist einfach und von sehr begrenzten Abmessungen; - es sind keine chemischen Verbindungen zwischen dem Kohlenstoffatom und dem Fluor-Ion möglich und also auch nicht zwischen Polymer und zugesetztem Fluorid; - die Verteilung des Fluors in ionischer Form aus dem Zement in die externe Umwelt geschieht aufgrund von Kontakterosion der Oberfläche des in der Umgebung anwesenden Wassers, das das Natriumfluorid in Lösung setzt und Na+ und F~ herauszieht; - es ist keine chemische Verbindung zwischen dem Hydroxyapatit des Knochengewebes und dem Methyl-Polymethacrylat des Zementes nachgewiesen worden; im Gegenteil besitzt das Fluor-Ion eine sehr deutlich dokumentierte Verwandtschaft mit einer solchen mineralischen Struktur und wird von ihr selektiv aufgenommen, und zwar durch Verdrängung von Hydroxyl-Gruppen (-OH-).

Wenn man berücksichtigt, daß der Anteil am Trockengewicht des im Knochengewebe vorliegenden Fluors auf physiologischen Niveaus zwischen 0,06% und 0,01% schwankt, und daß das therapeutische Sicherheitsintervall zwischen 0,21% und 0,4% schwankt, folgt daraus, daß die Dosierung des Fluorsalzes darauf zielt, die Konzentration des F“ lokal auf dieses Intervall zu begrenzen.

Die Veränderung des mechanischen Widerstandes des Zementes infolge des Zusatzes von Fluorsalzen erweist sich als unerheblich, wie durch Labortests gezeigt wird. In der Tat bleiben die Werte der Veränderungen der Festigkeitseigenschaften (5-10%) vollständig in den Grenzen eines zulässigen Schwankens um die Mittelwerte der Eigenschaften - eines Schwankens, das beispielsweise auf verschiedene Zusammensetzungen der Polymeren zurückführbar ist, oder auf die Viskositäten während der Polymerisationsphase oder sogar auf verschiedene Herstellungs- und Zementierungstechniken. Andere Vorteile werden im Laufe der folgenden detaillierten Beschreibung eines Ausführungsbeispiels der Erfindung in Erscheinung treten, das zum Zwecke der nichtbeschränkenden Erläuterung der Erfindung angegeben wird. Unter Bezugnahme auf eine Dosis von orthopädischem Zement, die zum Befestigen einer Prothese an der Hüfte notwendig ist, wird die feste Phase des Knochenzementes erfindungsgemäß aus 40 g Pulver gebildet, das die folgende Zusammensetzung aufweist: 6

AT 401 229 B - Natriumfluorid (NaF) 15,0% - Polymethyl-Methacrylat (-(Cs Hg 02)«-) 82,3% - Benzoyl-Peroxid (CnHioO*) 2,7%

Die flüssige Phase wird dagegen aus 14 ml der folgenden Lösung gebildet: - Monomethyl-Methacrylat (C5H8O2) 99,10% - N,N-Dimethyl-p-Toluidin (CgHiaN) 0,89% - Hydrochinon ca.20 ppm

In den experimentellen Versuchen, die im Laboratorium durchgeführt wurden, wurden auch verschiedene Typen von im Handel erhältlichem Knochenzement getestet, welche sich von den erfindungsgemäßen Zementen unterscheiden.

Die Instrumentierung, die verwendet wurde, um die Daten zu erhalten, die dann in geeigneten Tabellen geordnet wurden, sind: - für die fotographische Dokumentation wurde ein OPTIPHOT-M-Mikroskop verwendet, ausgestattet mit einem fotographischen System MIKROFLEX FX von NICON. - für die granulometrische Dokumentation wurde ein System SYMPATEX, Granulometrie-Laser verwendet.

Die Typen des orthopädischen Zementpulvers, die untersucht wurden, sind die folgenden:

Probe Nr. 1 der Firma CMW1, Probe Nr. 2 der Firma SIMPLEX; Probe Nr. 3 erfindungsgemäß; Probe Nr. 4 und Nr. 5, erhalten im Labor unter Veränderung der Granulometrie der Pulver. Aus den Analysen mit dem Mikroskop und dem Granulometrie-Laser und aus den Versuchen im Labor mit Standard-Dosen von 40% Pulver wurde ersichtlich, daß: - die Probe Nr 1 vom morphologischen Standpunkt aus sich als ein Pulver zeigt, das aus wenigen Kugeln, einer gewissen Anzahl Sphäroiden von unregelmäßiger Form von mit den Kugeln vergleichbaren Abmessungen, und aus amorphem Streusand gebildet wird. Um eine Masse zu erhalten, die mit einer bestimmten Verarbeitbarkeit ausgestattet ist, sind 22 ml flüssiges Monomer erforderlich. Vom Standpunkt der mechanischen Widerstandseigenschaften haben die Standardproben, nach den genannten englischen Standardnormen B.S.3531 (Teil 7), gezeigt, daß diese Proben den vom Test geforderten Werten entsprechen. Was die granulometrische Analyse betrifft, ist zu bemerken, daß der Anteil des Durchsatzes beim optischen Sieb von 0,90 um 3,40% beträgt, beim Sieb von 10,50 um 16,87%, beim Sieb von 103,00 um 100%. Die berechnete spezifische Oberfläche ist gleich 0,127 m2/cm3. - die Probe Nr. 2 zeigt sich vom morphologischen Standpunkt als ein Pulver, das von einer bestimmten Anzahl von Kugeln in Gegenwart von amorphem Streusand gebildet wird, die Sphäroiden fehlen vollständig. Die Menge der aufgenommenen flüssigen Phase beträgt 20 ml. Die mechanischen Widerstandseigenschaften dieser Probe sind entsprechend der von den genannten Normen geforderten Werte. Aus den Daten der granulometrischen Analyse entnimmt man, daß der Anteil des Durchsatzes beim Sieb mit 0,90 um 2,38% beträgt, beim Sieb von 10,50 um 25,23% und beim Sieb von 103 um 100% beträgt. Die spezifische Oberfläche ist gleich 0,122 m2/cm3. - Die Probe Nr. 3, die eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellt, zeigt sich vom morphologischen Standpunkt aus als ein Pulver, das im wesentlichen aus gänzlich kugelförmigen Teilchen mit veränderlicher Granulometrie gebildet ist, und absolut frei von Teilchen ist, die aus dem Verreiben des Polymers stammen. Die Menge der aufgenommenen flüssigen Phase beträgt 14 ml. Die mechanischen Widerstandseigenschaften der Probe des erfindungsgemäßen Knochenzements sind gemäß den Werten, die von den Standardnormen B.S. gefordert werden.

Aus den Daten der granulometrischen Analyse erkennt man, daß der Anteil des Durchsatzes im Sieb von 0,90 um 1,12% beträgt, wobei die granulometrischen Klassen von 2,60-3, 10-3,70 um vollständig fehlen, der Anteil beim Durchsatz im Sieb von 10,50 um 6,68% beträgt, während beim Sieb von 87,00 um der durchgehende Anteil schon 100% erreicht hat. Die gemessene spezifische Oberfläche ist gleich 0,061 m2/cm3. - Probe Nr. 4 zeigt vom morphologischen Standpunkt aus ein Pulver, das nur aus Kugeln gebildet ist, wobei also der amorphe Streusand und die Sphäroiden vollständig fehlen.

Die Menge der aufgenommenen flüssigen Phase beträgt 13 mg. Die mechanischen Widerstandseigenschaften dieser Probe erreichen nicht die Mindestwerte, die von den Tests vorgesehen sind. Aus 7

AT 401 229 B den Daten der granulometrischen Analyse kann man erkennen, daß die granulometrischen Klassen bis zum Sieb von 5,00 um fehlen, wobei der durchgehende Anteil im Sieb von 10,50 um nur 0,51% beträgt, während beim Sieb von 103,00 um es 100% sind. Die spezifische Oberfläche ist gleich 0,022 m2/cm3. - Probe Nr. 5 stellt sich vom morphologischen Standpunkt aus als ein Pulver dar, das nur aus Kugeln gebildet ist, wobei der amorphe Streusand und die Sphäroiden vollständig fehlen. Die Menge der aufgenommenen flüssigen Phase beträgt 13 ml. Die mechanischen Widerstandseigenschaften der Probe erreichen nicht die von den Tests vorgesehenen minimalen Werte. Aus den Daten der granulometrischen Analyse bemerkt man, daß die Art der Verteilung der der Probe Nr. 4 sehr ähnlich ist und in der Tat die granulometrischen Klassen bis zum Sieb von 4,30 um vollständig fehlen, wobei der Anteil des Durchsatzes im Sieb von 10,50 um nur 1,31 % beträgt, während beim Sieb von 103,00 um es 100% sind. Die spezifische Oberfläche ist gleich 0,025 m2/cm3.

In Tabelle I sind zur Vereinfachung des Vergleichs die signifikantesten Daten aufgetragen, die sich auf die granulometrische Analyse beziehen, welche mit den fünf untersuchten Proben durchgeführt wurde.

TABELLE

Probe Nr. Siebweite von Λ_ bis 0,90um 0,91+2.20um2,21+3,701110 3,71 + 10,50um 10,51 *25,Oum 2S,01+51,0um 51.01 + 73.0um 73.01 *87,0um über 87,01 um 3,40% 4,84% 1,92% 6,71 % 15,85% 42,66 % 20,09 % 4,28% 0,26% 2.38% 3.71 % 2.71 % 16,43 % 24,00 % 27,87 % 16,88% 4,82% 1,21 % -I 8 1,13% 1,13% 0,03% 4,39% 17.64% 49,76 % 22,10% 3,82% 0,00% 4 0,00% 0,00% 0,00% 0,55% 4,75% 39,S9 % 38,13% 12,42% 4,55% 0,00% 0,00% 0,00% 1.31 % 9.32 % 42,66 % 34,85 % 9,66%2,20 % spezif. Oberfläche m2/cm^ aufgenonun. Monomer in ml Dosis 0,12749 0,12246 0,05935 0,021894 0,02552 22 20 14 13

. I

Wie vorausgehend gesagt, wurden die fünf Zementtypen einem Kompressionsversuch unterworfen, wobei Proben verwendet wurden, die alle unter denselben Umgebungsbedingungen hergestellt wurden und unter Verwendung eines geeigneten zylindrischen Stempels mit Abmessungen von 25 mm im Durchmesser und 10 mm Höhe, wie es von der genannten englischen Norm vorgeschrieben ist. Alle Proben wurden am Tag vor dem Versuch selbst hergestellt und die Ausführungsmodalitäten der Versuche selbst haben die Einzelheiten dieser Normen eingehalten. 8

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Im folgenden werden in der Tabelle II die Mittelwerte der Kompressionswiderstände aufgeführt, die sich auf jeweils 20 Versuche beziehen und als Verhältnis zwischen Nachgebebelastung und Schnittfläche der Probe erhalten wurden. ·

TABELLE II

Probe Nr. fl I I I I 8 I | s 1 1 -1 4 1 3 l 1 Kompress.- I l 1 1 - widerstand 84,5 I 89.0 106,0 1 65,0 60.0 M Pa I I 1 1 minimaler Kompressions- : 70,0 Μ Pa | widerstand (gern. BS 3 531 ) _._ |

Aus dem Vergleich der obengenannten Proben ergibt sich deutlich die Wichtigkeit einer genauen Auswahl, sowohl vom morphologischen als auch vom granulometrischen Standpunkt aus, des Polymer-Pulvers, das zum Erhalten des Knochenzementes verwendet wird.

Wenn in der Tat die Wahl wie bei den Proben 1 und 2 auf einen Typ von Pulver fällt, der aus einer Mischung von Polymer in Form von Kugeln mit verschiedener Granulometrie, die mit amorphem Streusand und/oder mit unregelmäßigen Sphäroiden gemischt sind, gebildet wird, ergeben sich aus dieser Auswahl hauptsächlich zwei Konsequenzen: a) das Pulver muß, um eine bestimmte Standard-Verarbeitbarkeit zu erreichen, notwendigerweise eine erhebliche Menge von flüssigem Monomer absorbieren: b) man erhält orthopädische Zemente mit mechanischen Widerstandseigenschaften, die über den Grenzen liegen, welche von den Standard-Zulassungsnormen B.S. vorgeschrieben werden.

Wenn andererseits die Wahl jedoch auf einen Pulvertyp fällt, wie für die Proben 4 und 5, der nur aus Kugeln mit fast gleichen Durchmessern gebildet wird, oder jedenfalls solchen, die keine bestimmten Proportionen zwischen den durchlaufenden Anteilen bei den verschiedenen optischen Sieben beinhalten, sind die Konsequenzen, die eine solche Wahl ergibt, die folgenden: a) Das Pulver nimmt, um eine bestimmte Standard-Verarbeitbarkeit zu erreichen, eine minimale Menge an flüssigem Monomer auf; b) man erhält orthopädische Zemente mit mechanischen Widerstandseigenschaften, die unterhalb der Grenzen liegen, welche von den Standard-Zulassungsnormen B. S. vorgeschrieben werden.

Man sieht jedoch, daß man im ersten Fall Vorteile erzielt, die aus den guten mechanischen Eigenschaften des Zementes abgeleitet sind, daß es aber nicht gelingt, die Nachteile auszuschalten, welche der Gegenwart einer überschüssigen Menge von flüssigem Monomer zuzuschreiben sind, nämlich erhöhten Polymerisations-Temperaturen und Herz/Kreislauf-Schocks.

Im zweiten Fall dagegen vermeidet man die Nachteile, die auf die überschüssige Menge an flüssigem Monomer zurückgehn, aber man erreicht keine mechanischen Widerstandseigenschaften, die ausreichend sind, um einen letztendlich guten Erfolg für den Einsatz der Kunstprothese zu gewährleisten. Im Falle der Probe 3, d. h. im Falle des erfindungsgemäßen Zementes, erlaubt es die Wahl eines bestimmten Typs von Pulver mit den genannten morphologischen und granulometrischen Eigenschaften, gleichzeitig beide Vorteile zu erzielen, sowohl jene, die sich aus einer begrenzten Menge von flüssigem Monomer ableiten, als auch jene, die sich aus den besten mechanischen Widerstandseigenschaften ableiten lassen. Aus dem bereits Gesagten ergibt sich, daß die Wahl eines Polymer-Pulvers, das nur aus Kugeln gebildet ist, nur wirksam ist, wenn sowohl die Granulometrie als auch die diesbezüglichen Anteile der verschiedenen Bruchteile des Druchgangs im Sieb eingehalten werden.

In der Tat entfaltet die Gegenwart eines Bruchteils im Sieb von 0,90 um gleich 1,13% eine äußerst wichtige Funktion, nämlich diejenige des Auffüllens der Räume, die von den größeren Teilchen im Kontakt mit ihnen 9

Claims (5)

1. AT 401 229 B freigelassen wurden. Dieser Umstand erlaubt es, einen kompakteren und daher viel beständigeren Zement zu erhalten, der dennoch für orthopädische Verwendungen angepaßt ist. Im Fall, daß der Anteil des Durchgangs größer ist, beispielsweise über 2,0% hinaus, wie in den Fällen der Proben Nr. 1 und Nr. 2, würden die Oberflächeneffekte überwiegen und daher wäre es nötig, die Menge an flüssigem Monomer zu erhöhen, um die gesamte Masse zum Reagieren zu bringen, und um die vorbestimmte Verarbeitbarkeit zu erreichen. Wenn darüber hinaus die Teilchen nicht mehr sphärisch sind, und daher eine erhöhte spezifische Oberfläche haben, wird das Phänomen schließlich verstärkt. In dem Fall, daß der durchgehende Bruchteil völlig fehlte, wie in den Fällen der Proben 4 und 5, würden die Räume zwischen den Teilchen mit größeren Abmessungen nur von Monomer ausgefüllt und das Endergebnis wäre ein bröckeliger bzw. brüchiger Zement mit schwachen Widerstandseigenschaften, ungeeignet für die orthopädische Verwendung, auch wenn die Polymerisations-Temperatur sich innerhalb von unschädlichen Werten bewegt. Patentansprü che 1. Zwei-Phasen-Knochenzement, gebildet aus einer festen Phase aus einem polymeren Methylmethacry-lat mit dem Katalysator Benzoyl-Peroxid sowie aus einer flüssigen Phase aus einem monomeren Methylmethacrylat mit dem Beschleunigungsmittel N,N-Dimethyl-p-Toluidin und mit dem Stabilisator Hydrochinon, wobei die feste Phase ausschließlich aus kugelförmigen Teilchen besteht, dadurch gekennzeichnet, daß die feste Phase einen Gehalt von 3,0 Gew.-% bis 9,0 Gew.-% Fluor in Form von Fluor-Salz zur Freisetzung von Fluorid-Ionen aufweist und die Teilchen aus polymerem Methylmethacrylat in Siebfraktionen mit veränderlichem Durchmesser bis 87,0 um vorliegen, wobei - die Teilchen mit einem Durchmesser bis 0,90 um einen Anteil zwischen 0,6 Gew.-% und 2 Gew.- %, - die Teilchen mit einem Durchmesser von 0,91 um bis 3,70 um, einen Anteil zwischen 0,80 Gew-% und 2,00 Gew.-%, - die Teilchen mit einem Durchmesser von 3,71 um bis 10,50 um einen Anteil zwischen 3,00 Gew.-% und 5,00 Gew.-%, - die Teilchen mit einem Durchmesser von 10,51 um bis 25,0 um einen Anteil zwischen 15,00 Gew.-% und 19,00 Gew.-%, - die Teilchen mit einem Durchmesser von 25,01 um bis 51,00 um einen Anteil zwischen 45,00 Gew.-% und 55,00 Gew.-% und - die Teilchen mit einem Durchmesser von 51,01 um bis 87,00 um einen Anteil zwischen 22,00 Gew.-% und 28,00 Gew.-% ausmachen.
2. 2. Knochenzement nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil an flüssiger Phase 14 ml beträgt, um eine Standard-Dosis von 40 g fester Phase reagieren zu lassen.
3. 3. Knochenzement nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Fluorsalz wenigstens eines der folgenden Salze enthalten ist: Natriumfluorid (NaF); Ammoniumfluorid (NHtF); Natriummonofluorphosphat (NazPCbF); Natriumsilico-fluorid (Na2 SiFe): Zinnfluorid (SnF2); Kaliumfluorid (KF); Magnesiumfluorid (MgFi): Lithiumfluorid (LiF); Zinkfluorid (ZnF2); Kaliumhexafluorphosphat (KPF6); Ammoniumhexafluorphosphat (NH*PF6); Natrium-hexafluorsilikat (Na2SiFe).
4. 4. Knochenzement nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Fluorsalz in der festen Phase zugemischt ist.
5. 5. Knochenzement nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Fluorsalz getrennt von der festen Phase verpackt ist. 10