DK173634B1

DK173634B1 - To-fase-knoglecementblanding

Info

Publication number: DK173634B1
Application number: DK198902648A
Authority: DK
Inventors: Giovanni Faccioli; Basilio Mauro De Bastiani; Bruno Magnan; Renzo Soffiatti
Original assignee: Tecres Spa
Priority date: 1988-06-01
Filing date: 1989-05-31
Publication date: 2001-05-14
Also published as: GB8822600D0; GB2219303A; CH677613A5; DE3826886A1; DE3826886C2; IT1234978B; NL8901364A; FR2632189B1; NO891893D0; NO177086B; AU615068B2; MX172835B; NO891893L; BE1003304A3; AT401229B; ES2013928A6; AU3512589A; NL193558B; NO177086C; SE8901627L

Description

i DK 173634 B1

Opfindelsen angår en to-fase-knoglecementblan-ding, der er særligt egnet til ortopædiske anvendelser og har en fast fase, der hovedsagelig består af polymere, og en flydende fase, der hovedsagelig består af mo-5 norner. Disse faser bringes dernæst sammen til brugstidspunktet til dannelse af en harpiks med plastisk konsistens, hvilken hærder med tiden.

Sådanne blandinger, der er alment kendt som knoglecement, er kendt til anvendelse ved ortopædisk 10 kirurgi til opnåelse af en fast hæftning af proteser af forskellige typer på forskellige steder af det humane, skelet. Udtrykket "cement” kan ukorrekt opfattes som et adhæsiv. Faktisk er dets funktion i stedet at udfylde de hulrum, der forekommer mellem protesen, der 15 i almindelighed er af metal, og hulrummet i knoglen lavet til dens implantation.

Fyldningsvirkningen i forbindelse med minimal fysisk ekspansion af harpiksen under polymerisation giver en mekanisk forankring og en perfekt tilpasning 20 mellem implantatet og knoglen.

Fra tysk patentskrift nr. 25 52 070 kendes en to-fase-k'noglecement på basis af methylmethacrylat/po-lymethyl-methacrylathvori den flydende fase består af monomert methylmethacrylat og N,N-dimethyl-p-toluidin og den faste fase af findispergeret polymethylmethacry-lat i perleform med dibenzoylperoxid som katalysator.

Den faste fase bestsår af polymethylmethacrylat i form . af kugleformige partikler, hvis gennemsnitlige diameter er indtil 200 um. Forholdet mellem fast og flydende fa- 30 - ' - se i denne kendte knoglecement andrager 2:1. Efter et forslag i dette trykte skrift er det formålet at forbedre den mekaniske egenskab af knoglecementen ved at tilsætte syntetiske fibre.

2 DK 173634 B1

Fra US patentskrift nr. 3,649,608 kendes en to-fase-knoglecement af en fast og en flydende fase.

Den faste fase består af polymethylmethacrylat og ben-zoylperoxid, og den flydende fase består af monomert 5 methylmethacrylat. Denne faste fase består af partikler med en bestemt partikelstørrelsesfordeling i området indtil 125 jum.

Fra tysk offentliggørelsesskrift 31 06 452 kendes en to-fase-knoglecement, der består af en fast fase 10 af polymethylmethacrylat og benzoylperoxid som katalysator, en flydende fase af monomert methylmethacrylat,, N, N-dlmethyl-p-toluidin som katalysator og hydroquinon som stabilisator og et yderligere fast tilsætningsmiddel. Forholdet af fast fase til flydende fase andra- 15 ger 2:1, hvorved mindst er 85 til 95% af methylmeth-acrylatpolymerisatpulver-partiklerne har en diameter på ca. 0,025 mm, og den resterende del (ca. 15 til ca. 5 vægt%) af partiklerne har en diameter på 0,013 til O, 017.

20 De kendte knoglecementer har imidlertid den ulempe, at de kan forårsage kronisk betændelse på grund af deres høje andel af flydende komponenter, som kan virke toksisk på det omgivende knoglevæv. Herudover besidder de en utilstrækkelig mekanisk hårdhed ved 25 langtidsbrug, og de kan forårsage en irreversibel beskadigelse (denaturering) af det omgivende knoglevæv, når de anvendes til forankring af en protese på grund af den herved frigivende polymerisationsreaktionsenergi, idet biologisk ikke acceptable temperaturstigninger 30 på over 70eC kan forekomme.

Den bedst kendte anvendelse af denne knoglece-ment er i forbindelse med anbringelse af hofteproteser.

3 DK 173634 B1

Denne kirurgiske teknik vil i det følgende blive beskrevet principielt, for at opfindelsen bedre kan forstås.

Når behovet for udskiftning af femurhovedet med 5 en protese er diagnostiseret, skaffer man sig adgang til hovedet ved et kirurgisk indgreb og blotter det således, at det kan underkastes resektion. Knoglehulen bores dernæst ud, således at hulrummet passer til protesens form.

10 Dernæst fremstilles' cementen ved kombination af den flydende fase med den faste fase og blanding af disse to indtil en plastisk pasta opnås. Den således opnåede cement anbringes i knoglehulen, og protesen indlejres i den og anbringes nøjagtigt, mens den stadig 15 er plastisk. Dernæst må man vente 10-15 minutter på, at cementen hærder, hvorefter femurknoglen sættes på plads igen med det nye hoved i den korrekte stilling.

En lignende fremgangsmåde anvendes til anbringelse af en skålprotese hæftet til leddelen af pelvis.

20 Skålen, der fremstilles kirurgisk, lukkes dernæst til afslutning af operationen.

Idet den ortopædiske cement anbringes i direkte kontakt med knoglevævet, vil dettes kemiske sammensætning nu blive beskrevet.

25 Knoglevæv har to komponenter: en uorganisk kom ponent, der også er kendt som mineralkomponenten, der danner det stive netværk af væv, og en organisk kompo- . nent, også kendt som den biologiske komponent, der betegner den "levende" del af strukturen.

30 Mineralkomponenten består af calclumhydroxyapa- tit, der udfældes i vævet i form af krystaller, hvorefter der sker en biokemisk reaktion i den organiske matrix af vævet under særlige miljømæssige betingelser 4 DK 173634 B1 (pH, koncentration, osv.) og i tilstedeværelse af enzymer.

Den organiske komponent af strukturen kan betragtes som et bindevæv, dvs. et sæt af aktive celler 5 specialiseret i en større eller mindre grad, indlejret i en matrix dannet af cellerne selv. Det er i denne matrix, der dannes af osteoblasterne, dvs. cellerne, der er specialiseret i dannelse af knoglevævet, at mineralkrystallerne, der giver anledning til hydroxyapa-10 titet fælder ud.

Når knoglevævet konstrueret på denne måde er mo-. dent, organiseres det i lag, der kan danne knogletra-becula eller mere kompakte knoglevæv, der også er kendt som corticale væv.

15 Cellerne indeholdt i det metabolisk stationære knoglevæv er osteocytterne, mens de celler, der er ansvarlige for nedbrydningen og reabsorptionen af vævet er osteoklasterne.

Både osteoblaster og osteoklasterne er metabo-20 lisk aktive celler og er underkastet mange kontrolfunktioner af både fysiologisk og kunstigt fremkaldt art, hvor de sidstnævnte er af kemisk, biologisk eller fysisk art og transmitteres til de ovennævnte celler med kemiske stoffer, såsom hormoner eller medikamenter, 2 5 eller ved fysiske belastninger enten af mekanisk, elektrisk eller elektromagnetisk art. Det har vist sig klinisk efter ortopædisk implantation af proteser cetnen- „ teret med acrylharpikser, at anvendelsen af knoglecement har følgende ulemper.

30 X et vist antal tilfælde sker løsnen eller asep tisk mobilisation af implantaten efter forskellige tidsrum.

Dette fænomen er den vigtigste komplikation ved denne kirurgiske metode, og det er uden tvivl den fak-35 tor, der. bestemmer resultatet af hele operationen.

5 DK 173634 B1

Denne løsnen sker ved knogle-cement-grænsefla-den og har form af lokaliseret reabsorptlon af knoglevævet omkring implantatet under udskiftning af dette væv med et reaktivt, fibrøst væv, som endog kan have en 5 vis tykkelse, der giver anledning til mobilisation af implantatet.

I verdenslitteraturen tilskrives den høje temperatur, som pastaen opnår, når den hærder, som et resultat af de exoterme polymerisationsreaktioner, en 10 primær rolle ved den mekanisme, der giver anledning til løsgøring. Den temperatur, som pastaen når under poly-. merisationen, varierer under klinisk anvendelse fra 70-90 C afhængigt af den anvendte cement, som beskrevet af B. Mjoberg, A. Rydholm et al. i artiklen "low versus 15 high viscosity bone cement" offentliggjort i Acta Ortop Scand. 58, 106-108 i 1987.

Pastaen giver ved høj temperatur i kontakt med hulrummets indre knogleoverflade skoldning af knoglevævet, hvilket igen giver anledning til dannelse af en 2° nekrotisk, fibrøs membran bestående af døde celler, der fuldstændig omgiver cementmassen indført i knoglen.

Denne membran vokser kontinuerligt med tiden.

Efter gentagen stressning af protesen forårsaget af den belastning, som den påføres, komprimeres og ud-25 flades denne membran således, hvorved der opstår et spil mellem cement-proteseimplantat og knoglen. Dette spil tillader den cementerede protese en større grad af , bevægelighed, der starter og forstærker slid af materialet, indtil det rekonstruerede led ødelægges.

30 I sådanne tilfælde sker cardio-respiratorisk depression på grund af den overskydende mængde flydende monomer, der kommer i kontakt med knoglevævet, umiddelbart efter at cementen er indført i knoglehulen.

6 DK 173634 B1

Depressionen gør det nødvendigt at administrere egnede medikamenter til patienten, mens denne stadig er underlagt kirurgisk behandling, til undgåelse af et muligt cardio-respiratorisk kolaps. Denne virkning kan 5 reduceres noget ved reduktion af mængden af den flydende monomer, der er nødvendig til dannelse af den rigtige pasta.

Anvendelsen af fluoridsalte ved osteoporotiske syndromer, dvs. pathologisk rarefication af knoglestruk-10 turen, er baseret på observationer gjort af Dr. Rotholm på arbejdere, der erhvervsmæssigt udsattes for inhala-, tion eller indtagelse af store mængder fluorforbindelser.

Fluoriderne virkningsmekanisme på knoglevævet 15 kan styres og reproduceres som vist ved arbejde gjort af forskellige forfattere til oversigten "Fluoride in medicine", red. T.L. Vischer, fra 1970.

Virkningen af fluorid forklares ved en dobbeltmekanisme, en af biokemisk natur og en anden af bio-20 logisk natur.

Ved den biokemiske mekanisme sker der inkorporering af fluoridionen i knoglens mineralstruktur méd en deraf følgende forøgelse af hydroxyapatitkrystallets dimensioner. Dette får hydroxyapatittet til at blive 25 mindre vandopløseligt og øger bindingsstyrken mellem den organiske matrix og disse krystaller med en deraf følgende forbedring af knoglestrukturens overvejende . mekanisme egenskaber. En forøgelse af krystallinitets-indekset er blevet bestemt eksperimentelt ved målinger 30 -under anvendelse af et infrarødt spektrometer.

Ved den biologiske mekanisme sker der derimod en direkte stimulation af osteoblasterne, hvilken kan påvises som en forøgelse af deres antal og aktivitet og 7 DK 173634 B1 ved forbigående morfologiske ændringer i dem, og derfor medfører nydannelse af ucalcineret knoglematrix. Den histomorfometriske konsekvens af denne succession er en forøgelse af volumenet af trabeculum, hvilken kan må 5 20% under behandlingens første år.

Med hensyn til den biokemiske mekanisme skal det bemærkes, at fluoridionen hurtigt fanges af knoglevævet og inkorporeres i hydroxyapatitmineralstrukturen, hvor den fortrænger hydroxylgruppen (-OH) til dannelse af 10 fluorhydroxyapatit (FAB). Fluoridioner kan fortrænge indtil 25% af hydroxylgrupperne i hydroxyapatit med en. maksimal mætningskoncentration i knogler på 20.000 til 35.000 ppm svarende til 40-70 mg natriumfluorid (NaF) pr. g knoglevæv.

15 Denne værdi repræsenterer imidlertid den teo retiske, maksimale værdi svarende til kemisk mætning af knoglen.

De faktiske værdier, der kan måles under oral behandling eller ved erhvervsbetinget fluorosis er ind-20 lysende meget mindre, på grund af den ligevægtstilstand, der opstår mellem den optagne mængde, mængden elimineret ved udskillelse fra nyrerne, mængden optaget af knoglerne og mængden frigivet på grund af virkningerne af fluors halveringstid i knoglerne, som er ca. 2 25 år.

Den systemiske eller orale administrering af fluor har følgende ulemper.

Når medikamentet tages i høje doser kan det give for stor akkumulering i skelettet og deraf følgende pa-30 -tologisk fluorosis af knoglerne og toxiske virkninger i nogle af patienternes organer, hvilket vil gøre det nødvendigt at reducere medikamentdosen og også kan give et uacceptabelt niveau for lokal akkumulering ved implantationsstedet.

8 DK 173634 B1

Formålet med opfindelsen er i det mindste af minimere de ovennævnte ulemper.

Ifølge opfindelsen tilvejebringes en to-fase-knoglecementblanding bestående af 5 a) en fast fase af polymethylmethacrylat og ben- zoylperoxid som katalysator, b) en flydende fase af monomert methylmethacry-lat N,N-dimethyl-p-toluidin som katalysator og hydro-quinon som stabilisator og 10 c) et yderligere fast tilsætningsmiddel, ken detegnet ved, at: 1) den faste fase a) bestående af 97% polymethylmethacrylat og 3% benzoylperoxid 15 udelukkende består af sfæriske legemer, der i en andel på 100% kan passere en sigte med en maskebredde på 87,oo pm og udviser den følgende kornstørrelsesfordeling: o() 0,60 til 2,0% sfæriske legemer med en diame-20 ter på indtil 0,90 pm, β) 0,80 til 2,00% sfæriske legemer med en diameter på 0,91 til 3,70 pm, 7) 3,00 til 5,00% sfæriske legemer med en diameter på 3,71 til 10,50 pm, 25 £) 15,00 til 19,00 sfæriske legemer med en dia meter på 10,51 til 25,00 pm, £.) 45,00 til 55,00% sfæriske legemer med en diameter på 25,01 til 51,00 pm, ψ) 22,00 til 28,00% sfæriske legemer med en dia-30 meter på 51,01 til 87,00 pm, 2) den flydende fase b) består af 99,10% methylmethacrylat 0,89% N,N-dimethyl-p-toluidin og 9 DK 173634 B1 20 ppm hydroquinon, 3) den faste fase a) og den flydende fase b) foreligger i et sådant mængdeforhold, at der for 40 g fast fase forekommer 14 ml flydende fase, og 5 4) det yderligere tilsætningsmiddel består af et fluor salt, der kan frigive fluorioner i en mængde på 3,0 til 9,0%, beregnet som fluor på basis af blandingen af den faste fase b).

Den ifølge opfindelsen tilvejebragte to-fase-10 knoglecement har en ganské specifikt talmæssigt fastlagt sammensætning af den faste fase og den flydende, fase, hvorhos forholdet mellem den faste fase og den flydende fase er betydeligt mindre end for de kendte knoglecementer, dvs. at indholdet af toksisk virkende 15 flydende fase i den ifølge opfindelsen tilvejebragte 2-fase-knoglecement er betydeligt lavere. Den faste fase ifølge 2-fase-knoglecementen ifølge opfindelsen består udelukkende af sfæriske legemer med en ganske specifik partikelstørrelsesfordeling, og den indeholder 20 som yderligere tilsætningsmiddel et fluor-frigivende fluorsalt i en ganske specifik mængdeandel, hvilken fluor har til formål lokalt at frigive fluorioner i uskadelige koncentrationer i løbet af et givet tidsrum.

Disse specifikke kombinationer af træk er ansvarlige 25 for den højere hårdhed og den væsentligt bedre hulrumsfyldning for knoglecementen ifølge opfindelsen.

Ved en foretrukket udførelsesform af opfindel- . sen er partikelstørrelsesfordelingen af den faste fase a), der udelukkende består af sfæriske legemer, således 30 -at af legemerne med sfærisk form passerer mindst 97% af de sfæriske legemer β) en sigte med en maskebredde på 2,20 jum og mindst 30% en sigte med en maskebredde på 1,10 pm, 10 DK 173634 B1 passerer mindst 27% af de sfæriske legemer 7) en sigte med en maskebredde på 10,50 jum og mindst 25% en sigte med en maskebredde på 9,00 fim, passerer mindst 29% af de sfæriske legemer 6) en sigte 5 med en maskebredde på 25,00 μπ\ og mindst 21% en sigte med en maskebredde på 21,00 jum, passerer mindst 28% af de sfæriske legemer <£) en sigte med en maskebredde på 51,00 fim og mindst 28% en sigte med en maskebredde på 43,00 fim, 10 passerer mindst 33% af de sfæriske legemer ψ) en sigte med en maskebredde på 7 3,00 μπι og mindst 50% en sigte med en maskebredde på 61,00 jum.

Foretrukne fluoridsalte er: natriumfluorid (NaF), ammoniumfluorid (NH4F), natriummonoflouridphos-15 phat (Na2P03F), natriumsilicofluorid (Na2SiF6), tinfluorid (SnF2), kaliumfluorid (KF), magnesiumfluorid (MgF2), lithiumfluorid (LiF), zinkfluorid (ZnF2), ka-liumhexafluorophosphat (KPFg), ammoniumhexafluorophos-phat (NH4PF6) og natriumhexafluorosilicat (Na2SiF6).

20 Den faste fase og fluoridsaltet kan forhandles i separate pakker eller i samme pakke.

Undersøgelse af løsgøringsfænomenet har resulteret i identifikation af de følgende faktorer, der giver anledning af løsgøring: 25 - den kroniske inflammationsreaktion fremkaldt af resterne af materialerne anvendt til protesen, - mekanisk flydning af cementen og andre anvendte materialer på grund af de betydelige og periodisk variable belastninger, som materialerne udsættes for 30 . inder protesens daglige anvendelse, 11 DK 173634 B1 - knoglevævslæsion fremkaldt ved den direkte kontakt med acrylharpiksen under polymerisation på grund af den store varmemængde, der frigives af harpiksen under den exoterme polymerisationsreaktion. Som be- 5 skrevet i litteraturen er tærskelværdien for varme-

Q

skade på den biologiske struktur ca. 70 C. Over denne tærskelværdi ødelægges strukturen irreversibelt, - biologisk reaktion i knoglevævet af en selvdestruktiv eller katabolsk natur fremkaldt af unormale 10 biomekanisme stimuli på grund af belastning på den implanterede proteses, der virker på cement-knoglegrænse-. fladen.

Da de ovennævnte årsager til løsgøring var identificeret, forsøgte man at hindre eller i det mindste begrænse disse fænomener ved udvikling af en knoglecement med bedre mekanisk styrke, lav polymerisationsvarme, således at man kom under tærskelværdien for varmeskade på biologiske strukturer, og tilknyttet fluoridsalte, der gradvist over lang tid kan frigive 20 fluoridioner lokalt i en tilstrækkelig og uskadelig koncentration.

Den væsentligste fordel, som opfindelsen giver, er at mængden af flydende monomer, der er nødvendig til at få en hel dosis cementpulver til at reagere fuld-stændigt og således til opnåelse af nøjagtig og homogen blanding, reduceres overordentligt meget i forhold til de sædvanligt anvendte mængder på grund af præcis udvælgelse af partikelstørrelsen og formen af partiklerne, der udgør den faste fase af knoglecementen.

30 Ihukommende, at varmemængden dannet ved polyme risationsreaktionen er proportional med væskemængden, giver denne reduktion i væskemængden en tilsvarende formindskelse af den varmemængde, der frigøres ved po- 12 DK 173634 B1 lymerisationsreaktionen, hvilken for en given masse af cement afspejler sig i et fald af den absolutte polymer is at ions temperatur.

0

Temperaturen holdes således under 55 C i sammen-5 ligning med 70/90 C, som fås ved klinisk anvendelse af kendte cementer, uden at dette har nogen ugunstig effekt på produktets mekaniske styrkeegenskaber.

En yderligere fordel, der igen skyldes reduktionen af den mængde flydende fase, der anvendes til 10 opnåelse af cementpastaen,' fås på grund af, at risikoen for cardio-respiratorisk kollaps efter administrering af den flydende monomer formindskes.

En anden fordel, som er bekræftet ved forsøg udført på cementprøver ifølge opfindelsen i et laborato-15 rie under anvendelse af British Standard ISO/DP 5833/1, er forbedringen af de mekaniske egenskaber af cementen selv i sammenligning med tilsvarende egenskaber af kendte cementer fundet ved samme tests som vist i tabel II.

20 Endnu en fordel fås på grund af tilsætningen af fluor i saltform direkte til knoglecementen. Ved administrering af fluor, in situ i kontakt med knoglen, der skal modtage det, undgås ulemperne ved systemisk administrering, knoglens adgang til fluoret forbedres 25 væsentligt, og det gøres tilgængeligt i længere tid.

Det er faktisk kendt, at den frigivne mængde hænger sammen med forskellige faktorer, såsom additivmolekylets størrelse, temperaturen og hydrat iseringen af omgivelserne og størrelsen af kontaktarealet mellem 30 cementen og omgivelserne.

Det har også vist sig, at den frigivne mængde er større i tilstedeværelse af: 13 DK 173634 B1 - lille eller ingen kemisk binding mellem additivet og polymeren, der udgør cementen, - lille størrelse af additivmolekylet, - høj temperatur, 5 - stort kontaktareal mellem polymeren og knogle vævet, og - biologiske væsker i kontakt med polymeren.

I lyset af disse undersøgelser og i forhold til det begrænsede anvendelsesområde for antibiotika, har 10 man konkluderet, at natriumfluorid er et særligt egnet materiale til lokal frigivelse på en langsom og kontrolleret måde.

Natriumfluorid har følgende egenskaber: - det indeholder den største mængde fluorid pr.

15 vægtenhed, - molekylet er simpelt og forholdsvist lille, - det er ikke muligt, at der sker kemisk binding mellem carbonatomerne og fluoridionerne og derfor heller ikke mellem polymeren og det tilsatte fluorid, 20 - diffusion af fluoret i ionform fra cementen til det externe miljø skyldes kontakterosion fra den vandige overflade i miljøet, som opløser natriumfluoridet ved optagelse af Na+ og F“, - der er ikke tegn på kemisk binding mellem 25 knoglevævets hydroxyapatit og cementens polymethyl- methacrylat, mens fluoridionen på den anden side har vist sig at have en udpræget tropi for denne mineralstruktur, og den optages fortrinsvis af den ved fortrængning af hydroxylgrupper (-0H”).

30 I betragtning af, at den procentvise tørvægt af fluor, der er til stede i knoglevæv, varierer fysiologisk mellem 0,06 og 0,10%, og at det sikre, terapeutiske område ligger mellem 0,21 og 0,4%, kan det for- 14 DK 173634 B1 stås, at det tilsigtes med indgivelse af fluoridsalt at holde den lokale F"-koncentration indenfor dette område .

Som en følge heraf er ændringerne af cementens 5 mekaniske styrkeegenskaber efter tilsætning af fluoridsalte i en mængde, der er passende til opnåelse af de ovennævnte betingelser, ubetydelige, hvilket har været vist ved laboratorietests.

Faktisk ligger størrelsen af ændringerne af 10 styrkeegenskaberne (5-10%) godt indenfor grænserne for den acceptable variation med hensyn til middelværdierne for disse egenskaber, hvilke variationer f.eks. kan skyldes forskellige sammensætninger af polymerene eller varierende viskositet under polymerisationstrinnet el-15 ler igen de forskellige anvendte præparationsmetoder og cementeringsmetoder.

Andre fordele vil fremgå af den detaljerede beskrivelse af en række forskellige udførelsesformer af opfindelsen, der er beskrevet nedenfor ved hjælp af 20 ikke-begrænsende eksempler på opfindelsen.

Med hensyn til den ortopædiske dosis af cement, der er nødvendig til fastgøring af en protese til hoften, består den faste fase af knoglecementen ifølge opfindelsen af 40 g af et pulver med den følgende sammen-25 sætning: - polymethylmethacrylat (-(C5H802)n-) 97% - benzoylperoxid (C14H10°4^ 3%

Den flydende fase har på den anden side følgende sammensætning: 30 -- monomethylmethacrylat (C5H802) 99,10% - N,N-dimethyl-p-toluidin (CgH13N) 0,89% - hydroquinon - 20 ppm

Der gives et andet eksempel, ved hvilket knoglecementen indeholder et fluoridsalt, og i dette tilfælde 35 er sammensætningen af den faste fase som følger: 15 DK 173634 B1 - natriumfluorid (NaF) 5% - polymethylmethacrylat (-(C5He02)n-) 92,3% - benzoylperoxid (C14K10°4^ 2,7%

Sammensætningen af den flydende fase er derimod 5 identisk med sammensætningen i det foregående eksempel.

Ved de eksperimentelle tests udført i laboratoriet har man undersøgt de forskellige typer af knoglecement, der er kommercielt tilgængelige og selvfølgelig cementen ifølge opfindelsen.

10 Apparaturet anvendt til opnåelse af dataene gi vet nedenfor i de tilsvarende tabeller var: - for fotografisk dokumentation et OPTOPHOT-M-mikroskop forsynet med et NICON MICROFLEX FX fotografisk system, 15 - til partikelstørrelsesbestemmelse: et SYMPATEX laser- granulometer.

De anvendte typer af ortopædisk cementpulver var som følger: prøve nr. l fra CMW l-company, prøve nr. 2 fra SYMPLEX company, prøve nr. 3 ifølge opfindelsen, 20 prøve 4 og 5 opnået i laboratoriet ved variation af pulvernes partikelstørrelse.

Ved undersøgelse under anvendelse af mikroskopet og lasergranulometeret og laboratorietests på 40 g's standarddoser af pulver viste det sig, at: 25 - Prøve nr. 1 bestod morfologisk af et pulver omfattende få sfæriske legemer, et vist antal sfæroider med irregulær form med lignende dimensioner som de nævnte sfæriske legemer, og amorft pulver.

22 ml monomer var nødvendig til opnåelse af en 30 -pasta med en vis grad af bearbejdelighed.

Med hensyn til mekaniske styrkeegenskaber viste standardtesten udført i overensstemmelse med British Standard BS 3531 {Part 7), at denne prøve stemte overens med værdierne specificeret for testene.

16 DK 173634 B1

Hvad angår partikelstørrelse skal de bemærkes, at den procentdel, der passerer den optiske 0,90 ym sigte var 3,10%, 10,50 ym sigten 16,87%, 103,00 ym sigten 100%. Det beregnede, specifikke overfladeareal var 5 0,127 m2/cm3.

- Prøve nr. 2 forelå ud fra det morfologiske synspunkt i form af et pulver bestående af et antal sfærer med amorft pulver, idet der slet ikke var sfæ-roider til stede.

10 Den absorberede mængde flydende monomer var 20 ml.

De mekaniske styrkeegenskaber af denne prøve stemte overens med værdierne krævet ved de ovennævnte standarder.

15 Udfra partikelstørrelsesanalysedataene fandt man, at den procentdel, der passerer den optiske 0,90 ym sigte var 2,38%, den der passerede 10,50 ym sigten var 25,23%, og den der passerede 103,00 ym sigten var 100%.

20 Det specifikke overfladeareal var 0,122 m2/cm3.

- Prøve nr. 3, som var en udførelsesform af opfindelsen, viste sig ud fra det morfologiske synspunkt som et pulver bestående i det væsentlige af perfekt sfæriske partikler af forskellig størrelse, idet den 25 var fuldstændig fri for partikler dannet ved knusning af polymeren.

Den absorberede mængde flydende fase var 14 ml.

De mekaniske styrkeegenskaber af prøven af knoglecement ifølge opfindelsen stemte overens med værdier- 30 -ne krævet ifølge BS-standarderne.

Ud fra partikelstørrelsesanalysedataene viste det sig, at den procentdel, der passerede 0,90 ym sigten var 1,2%, partikelstørrelsesklasserne på 2,60, 3,10 17 DK 173634 B1 og 3,70 ym manglede fuldstændig, den procentdel, der passerede 10,50 ym sigten var 6,68%, mens den procentdel, der passerede 87,00 ym sigten var 100%. Det specifikke overfladeareal var 0,061 m2/cm3.

5 - Prøve nr. 4 viste sig ud fra en morfologisk betragtning som et pulver bestående alene af sfæriske legemer, idet tilstedeværelsen af amorft pulver og sfæroider manglede fuldstændig.

Den absorberede mængde flydende fase var 13 ml.

10 De mekaniske styrkeegenskaber af denne prøve nåede minimalværdierne specificeret ved testen.

Ud fra partikelstørrelsesdataene fremgår det, at partikelstørrelsesklasserne indtil 5,00 ym sigten manglede fuldstændig, den procentdel, der passerede 10,50 15 ym sigten var kun 0,51%, mens 100% passerede 103,00 ym sigten. Det specifikke overfladeareal var 0,022 m2/cm3.

- Prøve nr. 5 viste sig ud fra den morfologiske betragtning som et pulver bestående alene af sfæriske legemer, idet tilstedeværelsen af amorft pulver og 20 sfæroider manglede fuldstændig.

Den absorberede mængde flydende fase var 13 ml.

De mekaniske styrkeegenskaber af denne prøve opfyldte ikke de minimale værdier specificeret ved testen.

25 Ud fra partikelstørrelsesanalysedataene fremgår det, at fordelingsprofilen er den samme som for prøve 4, idet partikelstørrelsesklasserne på indtil 4,30 ym sigten manglede fuldstændig, procentdelen, der passerede 10,5 ym sigten, kun var 1,31%, mens 100% passerede 30 '103,00 ym sigten. Det specifikke overfladeareal var 0,025 m2/cm3.

For at lette sammenligningen er de vigtigste partikelstørrelsesanalysedata opnået med de fem under- DK 173634 B1 18 søgte prøver vist i tabel I.

Tabel I

i i i i i i i

i PRØVE NR.I ί ISIS ISIS I

I I-1-i-1-i-1 ' SIGTE ' .

10 I fra 0,9011m | 3,40¾ | 2,38¾ | 1,13¾ | 0,00% | 0,00¾ | I 0,9H2.20um | 4,84¾ 1 3,71% | 1,13¾ j 0,00% | 0,00¾ | I 2,21+3,70iim I 1,92¾ | 2,71% | 0,03¾ | 0,00% | 0,00¾ | 13,7Ht0,50nm | 6,71¾ | 16,43% | 4,39¾ | 0,55% | 1,31¾ | | 10,51*25,Oum } 15,85¾ | 24,00 % | 17.64¾ | 4,75% | 9,32¾ | 15 j 25,01 *51,Oum | 42,66% | 27,87 % 149,76¾ I 39,59 % 142,66¾ | 151.0H73.0iim | 20,09 % | 16,88% (22,10¾ (38,13% (34,85¾ | J 73,01 *8?,0nm | 4,28% | 4,82% ( 3,82% | 12,42% ( 9,66% ( ( over87,01iim ( 0,26% | 1,21 % J 0,00% ( 4,55% ( 2,20% | I_i-1-1-1-1-1

20 I SPECIFIKT I I I I I I

I OVERFL ADE-| 0,12749 | 0,12246 | 0,05935 | 0,021894 (0,02552 |

( AREAL ( I I I I I

[ m2/cm3 I-1-(-1-i-1

( MONOHER I I I I I I

25 I ABSORBERETj | I I I I

I af en dpsis( 22 | 20 I 14 (13 I 13 |

I ml I I I I 1 I

i_i-1-1-1-1-1 30

Som nævnt tidligere underkastedes alle fem typer cement trykstyrketest under anvendelse af teststykker fremstillet under samme miljømæssige betingel- 19 DK 173634 B1 ser og under anvendelse af en passende cylindrisk presse med en diameter på 25 mm og en højde på 10 mm som specificeret i den nævnte British Standard.

Alle teststykker fremstilledes dagen inden tes-5 ten, og testprocedurerne var i overensstemmelse med kravene ifølge de angivne standarder.

I tabel II nedenfor vises middelværdierne for trykstyrken, i hvert tilfælde opnået i forbindelse med 20 teststykker og som forholdet mellem flydespændingen 10 og tværsnitsarealet af teststykket.

Tabel II

i i i i i i i

15 I prøve nr. I Q I S I B I * I B I

j j j i i I ,

i TRYKSTYRKEI I I I I I

I I 64,5 I 89.0 | 106,0 | 65,0 | 60.0 |

| MPe i | I i i I

[-|-1-1-!-1-1 20 I 1 I MINIMUM TRYKSTYRKE : 70,0 Η Ρβ | i (ifølge standarden BS 3531) |

Det fremgår klart, at der må foretages et præ-25 cist valg af det polymerpulver, der skal anvendes til opnåelse af knoglecementen, med hensyn til både morfologi og partikelstørrelse.

Hvis valget, som det er tilfældet ved prøverne 1 og 2 falder på en type pulver bestående af en polymer-30 .blanding i form af sfæriske legemer med forskellige størrelser blandet med amorft pulver og/eller irregulære sfæroider vil der være to væsentlige konsekvenser af dette valg: 20 DK 173634 B1 a) pulveret vil skulle absorbere en betydelig mængde flydende polymer til opnåelse af standardbear-bejdelighed, b) der vil opnås ortopædiske cementer med meka-5 nisme styrkeegenskaber, der er bedre end grænserne fastsat af BS-acceptstandarder.

Hvis valget derimod falder på en type pulver, der alene består af sfæriske legemer med næsten samme diameter, som det er tilfældet for prøverne 4 og 5, 10 eller som i hvert fald ikke tager hensyn til visse forhold mellem de procentvise andele, der passerer de for-, skellige optiske sigte, vil konsekvenserne af dette valg være som følger: a) pulveret vil absorbere en minimal mængde 15 flydende monomer til opnåelse af en given standard- bearbej delighed, b) der vil blive opnået ortopædiske cementer med mekaniske styrkeegenskaber, der er ringere end grænserne specificeret af BS-acceptstandarder.

20 Det ses derfor, at man i det første tilfælde får fordelene af cementens tilfredsstillende, mekaniske egenskaber, mens ikke alle ulemperne som følgé af til-stedevørelsen af en for stor mængde flydende monomer, dvs. høj polymerisationstemperatur og cardio-respira-25 torisk chok, vil blive elimineret.

I det andet tilfælde undgås ulemperne på grund af for stor mængde flydende monomer, men de mekaniske styrkeegenskaber er ikke tilstrækkelige til at sikre, at det kunstige proteseimplantat til sidst vil vise sig 30 'tilfredsstillende.

Ved prøve 3, dvs. i tilfældet med cementen ifølge opfindelsen, vil valget af en særlig type pf-pulver med de nævnte morfologiske egenskaber og partikelstør 21 DK 173634 B1 relsesegenskaber medføre opnåelse af begge fordele samtidig, nemlig både fordelene som et resultat af den reducerede mængde flydende monomer og fordelene med hensyn til optimale, mekaniske styrkeegenskaber.

5 Ud fra havd der hidtil er omtalt, er det klart, at udvælgelsen af et polymerpulver bestående alene af sfæriske legemer kun er af værdi, hvis man er opmærksom på både partikelstørrelserne og de procentvise forhold mellem de forskellige fraktioner, der passerer gennem 10 sigten.

Faktisk spiller tilstedeværelsen af en fraktion på 1,13%, der passerer gennem 0,90 ym sigten, en meget vigtig rolle, nemlig at udfylde hulrummene, som opstår mellem de større partikler, når disse er i kontakt med 15 hinanden. Dette gør det muligt at opnå en mere kompakt og derfor stærkere cement, som derfor er egnet til ortopædisk anvendelse.

Hvis denne fraktion er større, f.eks. større end 2,00%, som det er tilfældet i prøve 1 og 2 kontrollerer 20 overfladevirkningerne mængden af flydende monomer, som må øges for at hele pastaen kan reagere og til opnåelse af den nødvendige grad af bearbejdelighed. Dette fænomen er endnu mere udpræget, hvis partiklerne ikke længere er sfæriske og derfor har et højt specifikt areal.

25 Hvis den nævnte fraktion fuldstændig mangler, som ved prøve 4 og 5, vil hulrummene mellem de større partikler blive udfyldt af monomer alene, og slutresultatet vil være en sprød cement, der er uegnet til ortopædisk anvendelsen, uanset at polymerisationstempe-30 -raturen vil ligge indenfor det uskadelige område.

Claims

1. To-fase-knoglecementblanding bestående af a) en fast fase af polymethylmethacrylat og benzoylperoxid som katalysator, 5 b) en flydende fase af monomert methylmethacrylat N, N-dimethyl-p-toluidin som katalysator og hydroquinon som stabilisator og c) et yderligere fast tilsaetningsmiddel, kendetegnet ved, at: 10 1) den faste fase a) bestående af 97% polymethylmethacrylat og 3% benzoylperoxid udelukkende består af sfæriske legemer, der i en andel på 100% kan passere en sigte med en maske-15 bredde på 87,00 μτη og udviser den følgende korn størrelsesfordeling : a} 0,60 til 2,0% sfæriske legemer med en diameter på indtil 0,90 μτη, β) 0,80 til 2,00% sfæriske legemer med en diame-20 ter på 0,91 til 3,70 μτη, 7) 3,00 til 5,00% sfæriske legemer med en diameter på 3,71 til 10,50 μτη, δ) 15,00 til 19,00 sfæriske legemer med en diameter på 10,51 til 25,00 μτη, 25 e) 45,00 til 55,00% sfæriske legemer med en diameter på 25,01 til 51,00 μτη, φ) 22,00 til 28,00% sfæriske legemer med en diameter på 51,01 til 87,00 μπτ, 2. den flydende fase b) består af 30 99,10% methylmethacrylat 0,89% N,N-dimethyl-p-toluidin og 20 ppm hydroquinon, 3. den faste fase a) og den flydende fase b) foreligger i et sådant mængdeforhold, at der for 40 g fast fase 35 forekommer 14 ml flydende fase, og DK 173634 B1 4. det yderligere tilsætningsmiddel består af et fluorsalt, der kan frigive fluorioner i en mængde på 3,0 til 9,0%, beregnet som fluor på basis af blandingen af den faste fase a) og den flydende fase b) .

2. To-fase-knoglecementblanding ifølge krav 1, kendetegnet ved, at af legemerne med sfærisk form, passerer mindst 97% af de sfæriske legemer β) en sigte med en maskebredde på 2,20 μτη og mindst 30% en sigte 10 med en maskebredde på 1,10 μτη, passerer mindst 27% af de sfæriske legemer y) en sigte med en maskebredde på 10,50 μτη og mindst 25% en sigte med en maskebredde på 9,00 μτη, passerer mindst 29% af de sfæriske legemer δ) en sigte 15 med en maskebredde på 25,00 μτη og mindst 21% en sigte med en maskebredde på 21,00 μτη, passerer mindst 28% af de sfæriske legemer c) en sigte med en maskebredde på 51,00 μτη og mindst 28% en sigte med en maskebredde på 43,00 μτη, 20 passerer mindst 33% af de sfæriske legemer φ} en sigte med en maskebredde på 73,00 μτη og mindst 50% en sigte med en maskebredde på 61,00 μτη.

3. To-fase-knoglecementblanding ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der som fluor- 25 salt indeholdes mindst en af de følgende forbindelser: natriumfluorid (NaF), ammoniumfluorid (NH^F), natriummono fluor i dphosphat {Na2P03F> , natriumsilicofluorid (Na2SiFg), tinfluorid (SnF2), kaliumfluorid (KF) , magnesiumfluorid (MgF2), lithiumfluorid (LiF), zink-30 fluorid (ZnF2), kaliumhexafluorphosphat (KPFg) , ammo-niumhexafluorphosphat (NH4PFg) eller natriumhexafluoro-silicat (Na2SiFg),

4. To-fase-knoglecementblanding ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den faste fase a) og 35 fluoridsaltet markedsføres i samme pakning eller i separate pakninger.