DE60220949T2

DE60220949T2 - Neuer knochenmineralien-ersatzstoff

Info

Publication number: DE60220949T2
Application number: DE60220949T
Authority: DE
Inventors: Lars Lidgren
Original assignee: Bone Support AB
Current assignee: Bone Support AB
Priority date: 2001-12-20
Filing date: 2002-12-20
Publication date: 2008-03-06
Anticipated expiration: 2022-12-21
Also published as: AU2008202606B2; AU2002359206B2; JP2011087973A; AU2008202606A1; ES2289172T3; ATE457749T1; WO2003053488A1; ATE365566T1; AU2002359206A1; DE60220949D1; CA2470597A1; EP1829565A1; PT1829565E; DE60235423D1; EP1829565B1; PT1465678E; ES2341296T3; EP1465678A1; EP1465678B1; CA2470597C

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein künstliches Knochenmineralien-Ersatzstoffmaterial als auch auf eine Zusammensetzung dafür, welche eine verbesserte Strahlungsundurchlässigkeit haben. Die Erfindung bezieht sich ebenfalls auf die Verwendung einer Zusammensetzung für ein künstliches Knochenmineralien-Ersatzstoffmaterial als ein Röntgenkontrastmedium.
Die Lebenserwartung der Weltbevölkerung ist während der letzten 50 Jahre außerordentlich gestiegen. Unsere Bevölkerung lebt länger denn je. Für die nächsten zehn Jahre wurde vorhergesagt, dass es mehr Leute mit einem Lebensalter über 60 Jahre als die mit einem Lebensalter von weniger als zwanzig Jahren in Europa geben wird. Mehr Leute werden medizinische Hilfe für altersbedingte Krankheiten benötigen, was den Druck auf die Krankenhäuser erhöhen wird.
Nach Blut ist Knochen das am zweitgebräuchlichste zu transplantierende Material. Das verlässlichste Verfahren zur Reparatur von Knochendefekten ist die Verwendung von autogenem Knochen, d.h. von Knochen, der von einer anderen Stelle im Körper entnommen wurde. Autotransplantate sind ostengen, d.h. sie stammen oder bestehen aus einem Gewebe, welches mit dem Wachstum oder der Reparatur von Knochen befasst ist. Jedoch können Probleme an der zweiten Operationsstelle auftreten, wo das Transplantat entnommen wird. Um dieses zusätzliche Trauma zu vermeiden können Allotransplantate verwendet werden, d.h. eine Knochentransplantation zwischen Individuen der gleichen Art. Allotransplantate haben eine geringere osteogene bzw. Knochen bildende Kapazität als Autotransplantate und die Geschwindigkeit der Bildung von neuen Knochen kann geringer sein. Sie können ebenfalls eine höhere Resorptionsrate, eine stärkere Immunantwort und eine geringere Revaskularisierung des Empfängers aufweisen. Allotransplantate müssen ebenfalls auf Viren kontrolliert werden, da sie zum Beispiel HIV und Hepatitis übertragen können. Die Verwendung von Allotransplantaten ist zurzeit das häufigste Verfahren für die Knochentransplantation und die Reparatur von Knochendefekten.
Die Probleme bei der Verwendung von Autotransplantaten und die begrenzte Zufuhr von Knochen bei den meisten Krankenhäusern führte zu einer umfangreichen Forschung über Materialien, die als Knochenersatzstoffe verwendet werden können. Der ideale Knochenersatzstoff sollte biologisch verträglich, durch eine Nadel injizierbar, selbstabbindend, osteokonduktiv, resorbierbar sein und durch normalen Knochen ersetzt werden.
Ein injizierbarer Knochentransplantat-Ersatzstoff kann die Behandlung von Osteoporose verbessern. Osteoporose ist eine Krankheit, die bei älteren Leuten auftritt. Knochen ist ein lebendes Gewebe, täglich werden neue Zellen gebildet und einige Zellen sterben. In einem Jahr wird 10 bis 30% unseres Gesamtskeletts neu gebildet. Osteoporose führt zu einer Reduktion der Gesamtskelettmasse aufgrund eines Ungleichgewichtszustands zwischen Zellen, die Knochen bilden (Osteoblasten) und Zellen die Knochen resorbieren (Osteoklasten). Wenn die Resorptionsrate des Knochens höher als die Geschwindigkeit der Knochenbildung ist, führt dies zu einer Reduktion der gesamten Knochen. Das Skelett wird schwächer und schließlich tritt eine Fraktur auf, entweder aufgrund eines Sturzes oder einfach weil das Skelett nicht dem Gewicht des Körpers standhalten kann. Wenn die Wirbelsäule schwächer wird, wird sie gekrümmt und zusammengedrückt.
Es gibt zwei Arten von Knochen: trabekulär und kortikal. Die Außenschicht eines Knochens besteht gewöhnlich aus kortikalem Knochen, welcher sehr dicht und fest ist, trabekulärer Knochen ist viel poröser und wird im Inneren der Knochen gefunden. Osteoporose beeinträchtigt anfänglich den trabekulären Knochen.
Frakturen, die aus Osteoporose resultieren, sind sehr mühsam zu behandeln. Das Skelett ist brüchig, und schwierig mit Schrauben und Platten zu stabilisieren. Selbst wenn das Schraubeneinführen erfolgreich ist, wird sie oftmals locker, wenn der Patient später beginnt sich zu bewegen. Um die Schrauben an dem Knochen zu befestigen, kann ein Knochentransplantat-Ersatzstoff in die gebohrten Löcher vor dem Schraubeneinführen injiziert werden. Das Ergebnis ist, das die Schraubenbefestigung verbessert wird und der Patient sich schneller mit weniger Schmerzen erholt. Wenn eine dünne Schicht eines Knochenersatzstoffes verwendet wird, kann er schwer in einem Röntgenbild zu sehen sein. Um die Sichtbarkeit zu verbessern, könnte es möglich sein ein radiographisches Kontrastmedium zu dem Material zu geben. Um die Wirbelsäule zu stabilisieren kann ein Knochentransplantat-Ersatzstoff injiziert werden. Wenn ein Knochenersatzstoff aus der Wirbelsäule austritt, wird er einen Druck auf nahe liegende Gewebe und Nerven verursachen, welcher Schmerz und eventuell Nervenverletzungen verursachen wird.
Eines der Materialien, die für die Stabilisierung der Wirbelsäule verwendet wurden, ist der Knochenzement Polymethylmethacrylat (PMMA). PMMA ist ein Kettenpolymer, das bei Raumtemperatur glasartig ist. PMMA ist ein gutes Material für intraokuläre Linsen und harte Kontaktlinsen. Es wird ebenfalls zur Fixierung von Metallimplantaten in Hüftgelenken und bei der Schädeldefektrekonstruktion und der Vertebroplastie verwendet. PMMA wird nicht im Knochen resorbiert. PMMA hat eine Reihe von Nachteilen. Zum Beispiel härtet PMMA mit einer stark exothermen Reaktion aus, wobei potentiell benachbarte Weichgewebestrukturen geschädigt werden, d.h. Zelltod, insbesondere in dem Fall der Zementextrusion. Daher ist ein PMMA kein optimales Material für diese Indikation.
Zurzeit werden hauptsächlich drei Sorten von Knochenersatzstoffen für die Knochenreparatur verwendet: Calciumphosphat, Hydroxylapatit und Calciumsulfat.
Calciumphosphate sind als Knochenersatzstoffe aufgrund ihrer biologisch aktiven Eigenschaften geeignet, d.h. sie haben eine Wirkung auf oder für den Erhalt einer Antwort aus lebendem Gewebe. Sie haben eine geringe Ermüdungseigenschaft relativ zu Knochen und können nur in kein Gewicht tragenden Bereichen verwendet werden. Ihre Resorptionsrate ist relativ langsam, wenigstens sechs Monate.
Es gibt zwei unterschiedliche Kategorien von Calciumphosphaten: CaP, das durch Ausfällen aus einer wässrigen Lösung bei Raumtemperatur erhalten wird (Niedertemperatur CaP) und CaP, das durch eine thermische Reaktion erhalten wird (Hochtemperatur CaP). Die in der Medizin verwendeten Calciumphosphate sind Hochtemperatur CaP, zum Beispiel α-Tricalciumphosphat (α-TCP) und Hydroxylapatit (HA). Niedertemperatur CaP wird verwendet, um Hochtemperatur CaP zu synthetisieren.
Tricalciumphosphat (Ca₃(PO₄)₂) existiert in zwei Formen: α-TCP und β-TCP. Die Kristallstruktur von α-TCP ist monoklin und besteht aus Säulen von Kationen, während β-TCP eine rhomboedrische Struktur hat. β-TCP ist bis zu 1180°C stabil, und α-TCP ist zwischen 1180-1470°C stabil. α-TCP bildet sich bei Erwärmen von β-TCP oberhalb 1180°C und Abschrecken davon, um seine Struktur zu erhalten. α-TCP ist weniger stabil als β-TCP und bildet das steifere Material calciumarmes HA, wenn es mit Wasser gemischt wird, siehe Formel 2.1. 3Ca₃(PO₄)₂ + H₂O → Ca₉(HPO₄)(PO₄)₅OH (1)Hydroxylapatit ist das stabilste Calciumphosphat und der nichtorganische Hauptbestandteil von Knochen. Die meisten der Knochentransplantat-Ersatzstoffe auf dem Markt werden aus Hydroxylapatit hergestellt. HA ist hochkristallin und das am wenigsten lösliche der Calciumphosphate.
Hydroxylapatit und Tricalciumphosphat sind die häufigsten Calciumphosphate, die für das Auffüllen von Knochendefekten und als Implantatbeschichtungen verwendet werden. Sie haben relativ zu Knochen geringe Ermüdungseigenschaften und können nur in kein Gewicht tragenden Bereichen verwendet werden. Ihre Resorptionsrate ist relativ langsam, von sechs Monaten bis einigen Jahren. Es ist möglich, die Abbaurate durch Erhöhen der Oberfläche des Materials, Absenken der Kristallinität und der Kristallperfektion und Erhöhen der Größe der Kristalle und Körner in dem Material geringfügig zu erhöhen. Eine höhere Resorptionsrate kann bevorzugt sein, um die Knochenbildung zu fördern.
Hydroxylapatit (Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂) ist der hauptsächliche mineralische Bestandteil von Knochen. Künstliches Hydroxylapatit (HA) hat eine chemische und kristallographische Struktur ähnlich zu der von natürlichem HA des Knochens, und es wurde für über 30 Jahre als ein Knochenersatzmaterial untersucht. HA ist hochkristallin und das stabilste CaP in einer wässrigen Lösung. HA ist das am wenigsten lösliche Calciumphosphat bei einem pH über 4,2, was bedeutet, dass andere Calciumphosphate bei einem pH über 4,2 dazu neigen sich zu lösen und ausgefälltes HA zu bilden. HA ist biologisch verträglich, nicht ostengen aber hat osteokonduktive Eigenschaften. Die meisten Knochenersatzstoffe auf dem Markt sind aus HA hergestellt. Sie werden als abbaubar angesehen, aber ihre Abbauzeit ist sehr lang. Die Druckfestigkeit am Ende hängt vom Typ des verwendeten HA ab. Wenn sprühgetrocknetes HA verwendet wird, ist die Druckfestigkeit sehr gering. Selbst die Form und die Größe des Pulvers beeinflusst die mechanische Festigkeit.
Es gibt verschiedene Formen von HA, die experimentell und klinisch verwendet wurden: feste keramische Blöcke, poröse Blöcke und feste und poröse Teilchen. Die Hauptverwendung von HA ist in der Oralchirurgie, wo das teilchenförmige HA verwendet wird. Teilchenförmiges HA ist für die Verwendung für orthopädische Anwendungen ungeeignet, weil Teilchen oftmals von der Implantationsstelle sich entfernen, bevor Knochen einwachsen sie in der Stelle sichern. Poröse HA-Blöcke wurden erfolgreich für kraniofaziale Rekonstruktionen und orthopädische Anwendungen verwendet, aber sie sind schwierig zu formen.
Forschungen über Calciumsulfate als ein Knochentransplantat-Ersatzstoff wurden über mehr als ein Jahrhundert durchgeführt. Verschiedene Forscher berichteten über Experimente unter Verwendung von Calciumsulfat-Halbhydrat, allgemein bekannt als gebrannter Gips („Plaster of Paris"; PoP). Dieses Material wird durch den Körper gut akzeptiert, die Resorptionsrate ist höher als die Geschwindigkeit des Knocheneinwachsens und die mechanische Festigkeit von gebranntem Gips ist gering.
Calciumsulfat-Halbhydrat existiert in zwei Formen, α-Form und β-Form. Die α-Form hat eine monokline Struktur und besteht aus kompakten, wohlgeformten und transparenten großen Primärteilchen. Die β-Form hat eine rhomboedrische Struktur und besteht aus stabilen Sekundärteilchen, die aus extrem kleinen Kristallen aufgebaut sind.
Gebrannter Gips wird aus Calciumsulfat-Dihydrat (Gips) durch Dehydration hergestellt, siehe Reaktion 2.2. Der Gips wird gemahlen und erwärmt, bis etwa 75% des Wassers entfernt und CaSO₄·1/2H₂O erhalten wird. Falls gebrannter Gips mit Wasser gemischt wird, erfolgt eine exotherme Reaktion mit Gips als Produkt, welche als Rehydration von Gips bezeichnet wird, siehe Reaktion 2.3. Die Struktur von Gips besteht abwechselnd aus Schichten von SO₄ ^2–-Ionen, die stark an Ca²⁺ gebunden sind, und Lagen von Wassermolekülen.
2(CaSO₄·1/2H₂O) + 3H₂O → 2(CaSO₄·2H₂O) + Wärme (3)
Wenn Calciumsulfat-Dihydrat zu Calciumsulfat-Halbhydrat gegeben wird, wird die Abbindezeit abnehmen, weil die Keimbildungszeit eliminiert wird. Das Kristallwachstum kann direkt auf den Calciumsulfat-Dihydratteilchen beginnen, welche folglich als ein Abbindebeschleuniger wirken.
Dinatriumhydrogenphosphat (Na₂HPO₄) wird als ein Abbindebeschleuniger für die Calciumphosphatzusammensetzungen verwendet. Falls Na₂HPO₄ zu dem Zementpulver gegeben wird, werden die (PO4)^3–-Ionen an Ca²⁺-Ionen binden und die Präzipitationsrate wird ansteigen, was eine kürzere Abbindezeit ergibt.
Forschungen über die Verwendung von verschiedenen Radiokontrastmaterialien in Knochenzement, d.h. PMMA, wurden durchgeführt und der Einfluss von Radiokontrastmedien in PMMA wurde studiert. Die Radiokontrastmittel Bariumsulfat (BaSO₄) und Zirkoniumdioxid (ZrO₂), werden gewöhnlich zu Polymethylmethacrylat (PMMA) zu gegeben, um die Röntgensichtbarkeit sicherzustellen und die radiologischen Bewertungen zu erleichtern. Diese zwei Materialien haben negative Nebenwirkungen dahingehend, dass sie pathologische Knochenresorption als auch eine Beschädigung der Gelenk bildenden Oberfläche verursachen können, wenn sie in den Gelenkraum gelangen, wobei ein deutlicher Anstieg bei der Herstellung von Polyethylenabriebteilchen erhalten wird. Außerdem, wenn sie einen Knochenersatzstoff enthalten, kann ein derartiger röntgendichter Knochenersatzstoff aus der Wirbelsäule austreten und Nervenbeschädigungen verursachen.
Wenn ein derartiger keramischer Knochen über die Zeit resorbiert wird, wird er nachfolgend andere Gewebe berühren. Kontrastmittel in der Form von Metallen, Zirkonoxid oder Bariumsulfat werden an der Behandlungsstelle verbleiben oder werden sich als kleine Teilchen zu anderen Organen, wie etwa die Lungen, ausbreiten und/oder werden schließlich zu den Nieren transportiert, wo sie eingeschlossen werden. Folglich ist es wichtig, dass das Kontrastmittel sich im Blut löst und über die Nieren als Primärharn ausgeschieden wird.
Wasserlösliche, nichtionische Röntgenkontrastmittel wurden in Verbindung mit Polymermaterialien verwendet. In WO 99/62570 wurden derartige Mittel für die Verhinderung der Abgabe von Teilchen aus dem Knochenzement, d.h. dem Kunststoffmaterial, verwendet, welche zu dem Verschleiß an benachbarten Oberflächen zu der Operationsstelle beitragen.
Das Ziel dieser Erfindung ist, ein künstliches Knochenmineralien-Ersatzstoffmaterial zur Verfügung zu stellen, wodurch die vorher erwähnten Probleme eliminiert oder reduziert werden.
Ein anderes Ziel der Erfindung ist, ein künstliches Knochenmineralien-Ersatzstoffmaterial zur Verfügung zu stellen, welches positive radiophysikalische Wirkungen im Vergleich mit dem Stand der Technik aufweist.
Noch ein weiteres Ziel ist, einen Knochentransplantat-Ersatzstoff zur Verfügung zu stellen, welcher die Möglichkeiten des Nachweises von Undichtigkeiten während der Operation verbessert.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist eine Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, welche nach dem Aushärten in einem "sicheren" keramischen Implantat mit einem biologisch verträglichen Röntgenkontrastmedium resultiert, wodurch ein Austreten des Kontrastmittels aus der Injektionsstelle ermöglicht wird, welches keine Entzündungen in der Nähe der Injektionsstelle verursacht und folglich untoxisch für zum Beispiel das Nervensystem ist.
Noch ein weiteres Ziel ist eine Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, welche nicht die Nachteile der hohen Viskosität bei der Zufuhr aufweist, und welche verbesserte rheologische Eigenschaften zur Verfügung stellt und eine Injektion an entfernten Stellen im Vergleich mit dem Stand der Technik erlaubt.
Noch ein weiteres Ziel der Erfindung ist eine Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, wodurch keramische Materialien nicht in das Röntgenkontrastmedium einzuschließen sind.
Noch ein anderes Ziel der Erfindung ist eine Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, wodurch es möglich ist, die Heilung von Knochendefekten und Knochenfrakturen zu verfolgen.
Noch ein weiteres Ziel der Erfindung ist eine Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, welche in Anwendungen bei Knochendefekten in Zusammenhang mit Gelenken verwendet werden können.
Diese Ziele und auch andere Ziele, welche aus der folgenden Beschreibung ersichtlich werden, werden durch ein künstliches Knochenmineralien-Ersatzstoffmaterial erzielt, welches biologisch resorbierbar ist und wenigstens ein keramisches und wenigstens ein wasserlösliches, nichtionisches Röntgenkontrastmittel umfasst, als auch durch eine Zusammensetzung mit dem Material und einer wässrigen Flüssigkeit und durch die Verwendung des Materials für die Herstellung der Zusammensetzung.
In den Zeichnungen
1 zeigt die Beziehung zwischen der Injektionszeit und der Menge an Iohexol bei einer konstanten Menge des Abbindebeschleunigers für eine Zusammensetzung auf Calciumsulfatgrundlage;
2 zeigt die Beziehung zwischen der Injektionszeit und der Menge an Iohexol für Verbindungen auf Calciumphosphatgrundlage; und
3 zeigt die Beziehung zwischen der Abbindezeit und der Menge an Iohexol für eine Calciumphospatverbindung mit einem Flüssigkeits/Pulververhältnis von 0,28.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung als auch das erfindungsgemäße künstliche Knochenmineralien-Ersatzstoffmaterial umfasst wenigstens ein keramisches Material und wenigstens ein wasserlösliches, nichtionisches Röntgenkontrastmittel. Es ist bevorzugt, dass die Zusammensetzung injizierbar ist, und dass der erhaltene künstliche Knochen biologisch resorbierbar ist.
Geeignete herkömmliche wasserlösliche, nichtionische Röntgenkontrastmittel sind iodierte aromatische Verbindungen, welche einen oder mehrere aromatische Kerne haben, die wenigstens dreifach mit Iod substituiert sind.
Derartige Mittel werden in US 5,695,742 gezeigt und umfassen CAS (Chemical Abstract Service) Registrierungsnummern 31112-62-6 (Metrizamid), 60166-93-0 (Iopamidol), 78649-41-9 (Iomeprol), 73334-07-3 (Iopromid), 877771-40-2 (Ioversol), 66108-95-0 (Iohexol), 89797-00-2 (Iopentol), 107793-72-6 (Ioxilan), 99139-49-8 (II-1), 75751-89-2 (Iogulamid), 63941-73-1 (Ioglucol), 63941-74-2 (Ioglucomid), 56562-79-9 (Ioglunid), 76984-84-0 (MP-7011), 64965-50-0 (MP-7012), 77111-65-0 (MP-10007), 79944-49-3 (VA-7-88), 79944-51-7 (ebenfalls gezeigt in EP 033426 ), 79211-10-2 (Iosimid), 79211-34-0 (Iocibidol), 103876-29-5 (ebenfalls gezeigt in EP 0177414 ), 141660-63-1 (Iofratol), 92339-11-2 (Iodixanol), 79770-24-4 (Iotrolan), 71767-13-0 (Iotasul), 81045-33-2 (Iodecol), 143200-04-8 (ebenfalls gezeigt in WO 92/086 ), 143199-77-3 (ebenfalls gezeigt in WO 92/08691 ), 143200-00-4 (ebenfalls gezeigt in WO 92/08691 ), 78341-84-1 (ebenfalls gezeigt in US 4348377 ), 122731-47-9 (ebenfalls gezeigt in EP 0308364 ), 122731-49-1 (ebenfalls gezeigt in EP 0308364 ), 99139-65-8 (ebenfalls gezeigt in WO 85/01727 ), 99139-62-5 (ebenfalls gezeigt in WO 85/01727 ), und 78341-84-1 (ebenfalls gezeigt in EP 0023992 ).
Andere derartige wasserlösliche, nichtionische Röntgenkontrastmittel werden in US 5,447,711 gezeigt und umfassen Iotrolan, Ioxaglat, Iodecimol und Iosarcol. Andere geeignete Kontrastmittel sind Iotusal, Ioxilan und Iofratol.
Bevorzugt hat das wasserlösliche, nichtionische Röntgenkontrastmittel eine geringe Osmolalität, wie etwa Iohexol, Iodixanol, Ioversol, Iopamidol, und Iotrolan.
Zum Beispiel kann Iohexol (C₁₉H₂₆I₃N₃O₉) als auch sein Dimer Iodixanol vorteilhaft als ein wasserlösliches, nichtionisches Röntgenkontrastmittel verwendet werden. Diese Substanzen beeinflussen nicht die Knochenbildung und haben eine gute biologische Kompatibilität im Knochen. Sie werden für verschiedene Zwecke in der Medizin verwendet. Zum Beispiel können sie bei Patienten mit Nierenversagen verwendet werden, um die Rate der Plasma-Clearance durch die Niere zu bestimmen.
Folglich umfasst die erfindungsgemäße Zusammensetzung als auch das erfindungsgemäße künstliche Knochenmineralien-Ersatzstoffmaterial wenigstens ein wasserlösliches, nichtionisches Röntgenkontrastmittel, bevorzugt Iohexol oder sein Dimeriodixanol. Falls in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet, sollte das wasserlösliche, nichtionische Röntgenkontrastmittel eine Konzentration zwischen 2 und 20 Gew.-% des Gesamtgewichts der Pulverbestandteile darin haben.
Natürlich können andere Kontrastmittel ebenfalls in dem erfindungsgemäßen künstlichen Knochenmineralien-Ersatzstoffmaterial als auch in der Zusammensetzung dafür enthalten sein.
Geeignete keramische Materialien sind Calciumsulfate und Calciumphospate.
Beispiele für keramische Calciumphospatmaterialien sind α-Tricalciumphosphat, Hydroxylapatit, Dicalciumphosphat-Dihydrat, wasserfreies Dicalciumphosphat, Tetracalciumphosphat, β-Tricalciumphosphat, calciumarmes Hydroxylapatit, Monocalciumphosphat-Monohydrat, Monocalciumphosphat, Calciumpyrophosphat, ausgefälltes Hydroxylapatit, Carbonat-Hydroxylapatit (Dalllit), Octocalciumphosphat, amorphes Calciumphosphat, Oxyapatit und Carbonatapatit.

Geeignete Arten von Calciumphospaten werden in der folgenden Tabelle 1 gezeigt.

Ca/P	Calciumphosphat	Formel
1,35	Amorphes Calciumphosphat I ACP	–
1,35	Amorphes Calciumphosphat II ACP	–
0,5	Monocalciumphosphat-Monohydrat MCPM	Ca (H₂PO₄) ₂·2H₂O
1,0	Dicalciumphosphat-Dihydrat DCPD (Brushit)	CaHPO₄·2H₂O
1,33	Octacalciumphosphat	Ca₈(HPO₄)₂(PO₄)₄·5H₂O
1,5	Calciumarmes Hydroxylapatit (CDHA)	Ca₉(HPO₄)(PO₄)₅(OH)
1,5	Tricalciumphosphat (TCP)	Ca₃(PO₄)₂
1,67	Hydroxylapatit (HA)	Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂

Bevorzugt hat das Calciumphosphat ein Ca/P-Verhältnis zwischen 0,5 und 2. Ebenso ist es bevorzugt, dass das teilchenförmige Calciumphosphat Hydroxylapatit (HA), Tricalciumphosphat (TCP) oder eine Mischung davon ist.
In der Zusammensetzung sollte das teilchenförmige Calciumphosphat eine Teilchengröße von weniger als 20 μm, bevorzugt weniger als 10 μm haben.
Das Calciumsulfat kann Calciumsulfat-α-Halbhydrat, Calciumsulfat β-Halbhydrat oder Calciumsulfat-β-Dihydrat sein.
Calciumcarbonat kann ebenfalls als ein keramisches Material verwendet werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung für ein künstliches Knochenmineralien-Ersatzstoffmaterial kann selbst als ein Röntgenkontrastmedium verwendet werden.
Ein zusätzlicher Röntgeneffekt wird mittels der erfindungsgemäßen Zusammensetzung erreicht, da die Röntgenkontrastfähigkeit seiner keramischen Bestandteile genutzt wird. Der Einschluss wenigstens eines wasserlöslichen, nichtionischen Röntgenkontrastmittels in der Zusammensetzung erhöht die ursprüngliche Röntgendichte des Röntgendichtenknochenersatzstoffs. Folglich müssen keine weiteren keramischen Radiokontrastmittel, wie etwa Bariumsulfat und Zirkoniumdioxid, in die Zusammensetzung für ein künstliches Knochenmineralien-Ersatzstoffmaterial gemäß der Erfindung eingeschlossen werden. Derartige harte keramische Teilchen würden Gelenke verschleißen, wenn sie von dem Knochenersatzstoff abgerissen werden. In den Gelenken werden sie physikalische Beschädigungen verursachen und eventuell in entzündlichen Reaktionen resultieren.
Folglich kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung, welche mindestens ein wasserlösliches, nichtionisches Röntgenkontrastmittel enthält, in der Nähe zu Gelenken injiziert werden, und das resultierende künstliche Knochenmineralien-Ersatzstoffmaterial kann für Knochendefekte in Verbindung mit Gelenken verwendet werden. Derartige Anwendungen enthalten die Reparatur von osteochondralen Gelenkdefekten als auch von Frakturen oder Knochendefekten unter Einschluss eines Gelenks.
Zusätzlich kann die doppelte Herkunft der Röntgendichte weiter ausgenutzt werden, zum Beispiel, um dem Heilungsprozess nach Implantation der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einem menschlichen oder tierischen Körper zu verfolgen. Wenn das erhaltene künstliche Knochenmineralien-Ersatzstoffmaterial, welches mindestens ein wasserlösliches, nichtionisches Röntgenkontrastmittel umfasst, durch den einwachsenden Knochen ersetzt wird, wird das wasserlösliche Mittel langsam verschwinden. Dies resultiert in einer fortschreitenden Abnahme in der Röntgendichte, welche überwacht werden kann.
Um den Heilungsprozess zu verstärken sollte die erfindungsgemäße Zusammensetzung wenigstens einen osteogenen Faktor umfassen. In diesem Zusammenhang ist ein osteogener Faktor eine Substanz, die den Knochenumsatz beeinflusst, entweder durch Erhöhung der Knochenbildung oder durch Verringerung der Knochenzersetzung.
Geeignete Knocheninduzierende (stimulierende und/oder beschleunigende) Substanzen sind Wachstumsfaktoren und Hormone. Wachstumsfaktoren und Derivate davon sind bevorzugt, welche lokal wirken, zum Beispiel die BMP-Familie (Bone Morphogenetic Proeins; die Knochenbildung anregende Proteine). Es ist ebenfalls bevorzugt autologe Wachstumsfaktoren zu verwenden, um das Knochenwachstum zu beschleunigen.
Beispiele für derartige Knochen stimulierende Verbindungen sind Parathyrodeahormone und Derivate davon, Östrogene, Progesterone, Androgene, Testosterone, Calcitonin, Somatomedin und Oxytocin.
Die Enamel-Matrix-Proteine Amelin-1, Amelin-2 und Ameloblastin als auch die Cholesterin senkende Verbindung Stativ können ebenfalls mit angeschlossen werden, um die Knochenbildung zu induzieren, stimulieren und/oder zu beschleunigen.
Beispiele von geeigneten Hemmstoffen der Knochenzersetzung sind Biphosphonate, Osteocalcin, Osteonectin und Derivate davon, welche in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung und dem resultierenden Material enthalten sein können.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann ebenfalls wenigstens einen Abbindebeschleuniger enthalten, welcher bevorzugt Calciumsulfat-Dihydrat und/oder Dinatriumhydrogenphosphat ist. Wenn Calciumsulfat- Dihydrat verwendet wird, sollte es eine Konzentration zwischen 0,1 und 10 Gew.-% des Gesamtgewichts der Pulverbestandteile in der Zusammensetzung haben.
Eine bevorzugte injizierbare Zusammensetzung umfasst teilchenförmiges Calciumsulfat-Halbhydrat, teilchenförmiges Calciumphosphat. Die Zusammensetzung kann ebenfalls teilchenförmiges Calciumsulfat-Dihydrat als einen AbbindeAbbindebeschleuniger und optional Vitamin E enthalten. Falls Vitamin E enthalten ist, sollte es eine Konzentration zwischen 0,1 and 10 Gew.-% des Gesamtgewichts der Pulverbestandteile in der Zusammensetzung haben.
Ebenso kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung als auch das resultierende künstliche Knochenersatzstoffmaterial weiterhin Kalciferole, Kalcitriole als auch andere D-Vitamine und Derivate davon enthalten. Diese Verbindungen helfen dabei, den Calciummetabolismus und die normale Calcifizierung der Knochen im Körper zu regulieren und die Nutzung des mineralischen Phosphors zu beeinflussen.
Verbindungen mit statischen oder abtötenden Wirkungen gegen eindringendes fremdes lebendes Material können ebenfalls enthalten sein. Derartige Verbindungen schließen natürliche Antibiotika als auch halbsynthetische und synthetische antibakterielle Verbindungen, antivirale Verbindungen, antimykotische Verbindungen und antiparasitäre Verbindungen mit ein.
Cytostatika und andere chemotherapeutische Substanzen können ebenfalls in der Zusammensetzung als auch dem Material gemäß der Erfindung enthalten sein.
Wenn mindestens ein pulverisiertes keramisches Material ein Calciumsulfat-Halbhydrat und mindestens eines von Hydroxylapatit und β-Tricalciumphosphat ist, hat das wenigstens eine von Hydroxylapatit und β-Tricalciumphosphat eine Konzentration zwischen 20 und 60 Gew.-% des Gesamtgewichts der Pulverbestandteile in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung.
Wenn wenigstens ein pulverisiertes keramisches Material ein Calciumsulfat-Halbhydrat und α-Tricalciumphosphat ist, hat das Calciumsulfat-Halbhydrat eine Konzentration zwischen 1 und 30 Gew.-% bzw. das α-Tricalciumphosphat hat eine Konzentration zwischen 50 und 99 Gew.-% des Gesamtgewichts der Pulverbestandteile in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung.
Andere injizierbare Zusammensetzungen für ein künstliches Knochenmineralien-Ersatzstoffmaterial basieren in ähnlicher Weise auf Tetracalciumphosphat (TTCP) und Hydroxylapatit (HA); α-Tricalciumphosphat (TCP) und Tetracalciumphosphat; α-Tricalciumphosphat, Tetracalciumphosphat und Citronensäure; α-Tricalciumphosphat, Tetracalciumphosphat, Dicalciumsulfat-Dihydrat (DCPD) und Hydroxylapatit; α-Tricalciumphosphat, Dicalciumphosphat (DCP), Calciumcarbonat und Hydroxylapatit; und Hydroxylapatit-Acrylsäuremonomeren.
Durch Einschluss eines wasserlöslichen, nichtionischen Röntgenkontrastmittels wird die Festigkeit des Knochenmineralien-Ersatzstoffs etwas verringert. Dies kann jedoch durch die Verringerung des Wassergehalts davon kompensiert werden. Nichtsdestotrotz wird das erfindungsgemäße künstliche Knochenmineralien-Ersatzstoffmaterial bevorzugt in Verbindung mit Indikationen verwendet, in welchem eine hohe Festigkeit nicht erforderlich sondern wenn ein hoher Röntgenkontrast erforderlich ist.
Ein zusätzlicher Vorteil des künstlichen Knochenmineralien-Ersatzstoffmaterials gemäß der Erfindung ist, dass das wasserlösliche, nichtionische Röntgenkontrastmittel ebenfalls effektiv in seinem festen trockenen Zustand funktioniert. Folglich wird das wasserlösliche, nichtionische Röntgenkontrastmittel in die erfindungsgemäße Zusammensetzung als auch das erfindungsgemäße künstliche Knochenmineralien-Ersatzstoffmaterial gemischt und gleichmäßig in demselben verteilt.
Bevorzugt ist das wasserlösliche, nichtionische Röntgenkontrastmittel in dem trockenen Sulfatbestandteil als ein trockenes Pulver gemischt, oder es ist in der wässrigen Flüssigkeit der Zusammensetzung gelöst. Es ist ebenfalls bevorzugt, dass der wässrige flüssige Bestandteil destilliertes Wasser ist.
In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sollte ein Verhältnis zwischen den Pulverbestandteilen und dem wässrigen flüssigen Bestandteil, d.h. das Verhältnis Flüssigkeit/Pulver zwischen 0,1 und 0,4 ml/g sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen injizierbaren Zusammensetzung, welche Calciumsulfat-Halbhydrat, Calciumphosphat und eine wässrige Flüssigkeit umfasst, wird das Wasser mit dem trockenen Sulfat- oder Phosphatbestandteil der Zusammensetzung reagieren gelassen. Dies resultiert in einer Kristallisation der keramischen Bestandteile.
Wenn das künstliche Knochenmineralien-Ersatzstoffmaterial im Körper resorbiert wird, wird das Wasser im Blut schließlich die keramischen Sulfatmaterialien lösen und das wasserlösliche, nichtionische Röntgenkontrastmittel wird freigesetzt und ausgeschieden.
Ebenso wird in einer Mischung von Sulfat/Phosphat oder Sulfat/Hydroxylapatit das wasserlösliche, nichtionische Röntgenkontrastmittel in einem stärker beschränkten Umfang gelöst werden, da es in dem Knochenmineralien-Ersatzstoffmaterial eingeschlossen sein wird.
Zum Beispiel resultiert ein Verbundstoff aus Hydroxylapatit und Calciumsulfat in einem Material mit viel besseren Handhabungseigenschaften als Hydroxylapatit allein. Die Mischung kann injiziert oder manuell in einen Knochendefekt eingeführt werden. Die Hydroxylapatitteilchen werden an der Stelle durch den gebrannten Gips gehalten, welcher anfänglich als ein Bindemittel wirkt. Wenn der gebrannte Gips resorbiert wird, wird eine Matrix mit kontrollierter Porosität erhalten, welche das Knocheneinwachsen unterstützt. Wenn die Menge an Hydroxylapatit wenigstens 40% ist, sinkt die Temperatur der Abbindereaktion, welches ein weiterer Grund für die Zugabe von Hydroxylapatit zu gebranntem Gips ist.
Folglich kann durch Mischen des wasserlöslichen, nichtionischen Röntgenkontrastmittels als ein Pulver in dem trockenen Sulfat- bzw. Phosphatbestandteil seine Lösung über die Zeit gesteuert werden.
Das sehr viskose Knochensubstrat wird einfacher injiziert als das gemäß dem Stand der Technik, d.h. positive rheologische Eigenschaften werden erhalten, wenn ein wasserlösliches, nichtionisches Röntgenkontrastmittel in der Zusammensetzung für ein Knochenmineralien-Ersatzstoffmaterial enthalten ist.
BEISPIELE
Die Erfindung wird nun weiter unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben und veranschaulicht. Es sollte jedoch bemerkt werden, dass diese Beispiele nicht als für die Erfindung in irgendeiner Art und Weise beschränkend anzusehen sind.
Beispiel 1. Röntgenanalyse.
Die Röntgensichtbarkeit wurde mit drei verschiedenen Mengen an Iohexol sowohl in Zusammensetzung auf Calciumphospat- und Calciumsulfatgrundlage bestimmt. Zwei unterschiedliche Tests wurden durchgeführt. In einem Test wurden die für die Aushärtetests verwendeten Proben Röntgenstrahlung unterzogen und die Sichtbarkeit der drei Proben wurde verglichen. Vier Proben jedes Materials wurden untersucht. Das Verhältnis Flüssigkeit/Pulver war das gleiche in den drei Tests. In den anderen Tests wurden Löcher in Wirbelknochen vom Rind gebohrt. Die Löcher hatten einen Durchmesser von 10 mm und eine Tiefe von 10 mm. Die Löcher wurden mit Material durch Injektion durch eine Spritze gefüllt und durch Röntgenstrahlung analysiert. Die Sichtbarkeit der unterschiedlichen Materialien wurde mit der Sichtbarkeit des Knochens verglichen. Die Röntgeneinstellungen waren 60 kV und 40 mAs. Für beide Tests wurde die gleiche Ausstattung verwendet. Tabelle 2 zeigt die Zusammensetzung auf Grundlage von Calciumsulfat-Halbhydrat, und in Tabelle 3 werden die Zusammensetzungen auf der Grundlage von Calciumphospat gezeigt. Eine Aluminiumleiter mit einer Skala von 1-5 wurde zum Vergleich verwendet, wobei 5 die geringste Sichtbarkeit und 1 die höchste war. Tabelle 2

Iohexol PoP HA Abbindebeschleuniger Verhältnis

(Gew.-%) (Gew.-%) (Gew.-%) (Gew.-%) Flüssigkeit/Pulver

10 53,28 36 0,72 0,21

5 56,24 38 0,76 0,21

0 59,2 40 0,8 0,21

Tabelle 3

Iohexol (Gew.-%) TOP (Gew.-%) PoP (Gew.-%) Calciumsulfat-Dihydrat (Gew.-%) Verhältnis Flüssigkeit/Pulver

10 70 19,8 0,2 0,28

5 75 19,8 0,2 0,28

0 80 19,8 0,2 0,28
Es wurde gefunden, dass die Röntgensichtbarkeit durch Zugabe eines Radiokontrastmediums, wie etwa Iohexol oder seines Dimers Iodixanol verbessert wurde. Eine Konzentration von 10% Iohexol verbessert die Sichtbarkeit sowohl in Calciumphosphaten als auch in Calciumsulfaten verglichen zu Knochen signifikant. Es gibt keinen Unterschied zwischen der Sichtbarkeit bei Calciumphosphaten und Calciumsulfaten.
Beispiel 2. Test der Injizierbarkeit.
Eine Instron 8511.20-Ausrüstung wurde verwendet. Zwanzig Gramm jedes Pulvers wurden mit destilliertem Wasser gemischt und in eine 10 ml-Spritze mit einer Öffnung mit einem Durchmesser von 2 mm gegeben. Die Spritze wurde in die Instron-Maschine gegeben und bei einer konstanten Geschwindigkeit von 10 mm/min zusammengedrückt. Für die Injektion der Paste per Hand entsprach die maximale Kraft etwa 120 N. Die Injektionszeit wurde als die Zeit berechnet vom Beginn der Mischung von Pulver und Flüssigkeit bis das die Kraft höher als 120 N war. Der Endwert für die Injektionszeit wurde als ein Mittelwert von sechs Tests genommen. Für klinische Anwendungen ist die erforderliche Injektionszeit 3 bis 8 Minuten.

Die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung für ein künstliches Knochenmineralien-Ersatzstoffmaterial als ein injizierbares Röntgenkontrastmedium wurde getestet. Drei Proben eines Kontrastmediums mit oder ohne einem wasserlöslichen, nichtionischen Röntgenkontrastmittel wurden untersucht, die Gesamtinjektionszeit als auch das von der Spritze extrudierte Gewicht wurden gemessen. Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4

Kontrastmedium	Gesamtinjektionszeit (min)	Aus der Spritze extrudiertes Gewicht (%)
Wasser (entionisiert) L/P = 0,28
Probe 1	4,23	22
2	4,17	20
3	4,28	16
Iohexol 10,0% L/P = 0,326 H₂O/P = 0,28
Probe 1	6,28	77
2	6,77	68
3	6,78	69

Die Brauchbarkeit, d.h. die Injizierbarkeit, des Kontrastmediums ist nach Einschluss des wasserlöslichen, nichtionischen Röntgenkontrastmittels deutlich erhöht.

Weitere Materialzusammensetzungen, die für die Injektionszeit untersucht wurden, werden in den Tabellen 5 und 6 gezeigt. In der Tabelle 5 werden die Zusammensetzungen auf der Grundlage von Calciumsulfat-Halbhydrat gezeigt, welche für Injektionszeittests getestet wurden. Die Tabelle 6 zeigt die entsprechenden Zusammensetzungen auf der Grundlage von Calciumphosphat. Tabelle 5

Iohexol (Gew.-%)	PoP (Gew.-%)	HA (Gew.-%)	Abbindebeschleuniger (Gew.-%)	Verhältnis Flüssigkeit/Pulver
10 10 10	53,64 53,28 52,92	36 36 36	0,36 0,72 1,08	0,21 0,21 0,21
5	56,62	38	0,38	0,21
0	59,6	40	0,4	0,21

Tabelle 6

Ioxhexol (Gew.-%)	α-TCP (Gew.-%)	PoP (Gew.-%)	Calciumsulfat-Dihydrat (Gew.-%)	Verhältnis Flüssigkeit/Pulver
10	70	19,8	0,2	0,26
5	75	19,8	0,2	0,26
0	80	19,8	0,2	0,26

Mit Calciumsulfat-Halbhydrat als ein keramisches Material wurde die Injektionszeit als abhängig von der Menge an Iohexol oder seines Dimers Iodixanols gefunden. Der Einfluss von Iohexol wurde auf die gleiche Weise untersucht, 0, 5 und 10% Iohexol wurden mit einer konstanten Menge des Abbindebeschleunigers getestet. Die Tests zeigten, dass ein Anstieg in der Menge an Iohexol die Injektionszeit steigert, siehe 1.
Zusätzlich erhöht Iohexol die Injektionszeit, wenn Calciumphosphat als ein keramisches Material verwendet wird, siehe 2.
Beispiel 3. Abbindetest.
Um die Abbindezeit zu bestimmen, wurde das ASTM-Standardtestverfahren durch Gillmore-Nadeln verwendet.
Das Gillmore-Gerät besteht aus zwei Nadeln mit unterschiedlichen angelegten Gewichten. Die anfängliche Nadel hat einen Durchmesser von 2,12 ± 0,05 mm und ein angelegtes Gewicht von 113 ± 0,5 g. Die Endnadel hat einen Durchmesser von 1,06 ± 0,05 mm und ein Gewicht von 453,6 ± 0,5 g.
Um Testprobestücken herzustellen, wird Iohexol zunächst in destilliertem Wasser gelöst und dann zu der Pulvermischung gegeben. 10 Gramm des Pulvers, mit dem enthaltenen Iohexol, wurden in jedem Test verwendet. Nach dem Mischen wird die Paste in zwei Formen gegeben, um die Testprobestücke zu formen. Anfangs- und Endabbindezeit wurden als ein Mittelwert von zwei Tests genommen. Dieses Vorgehen wurde sechsmal wiederholt. Das dargestellte Ergebnis ist ein Mittelwert von sechs Tests.
Die anfängliche Abbindezeit ist die Zeit von dem Moment an dem Wasser zu dem Knochenersatzstoffpulver gegeben wird, bis die anfängliche Nadel keinen Abdruck auf der Oberfläche des Probestücks hinterlässt. Die Endabbindezeit ist die Zeit, die für die Paste erforderlich ist, um so stark auszuhärten, dass die Endnadel keinen Abdruck auf der Oberfläche hinterlässt.

Die Endmenge an HA ist 40 Gew.-%, wenn eine Mischung von PoP, HA und einem Abbindebeschleuniger verwendet wird. Daher ist die Menge von HA auf PoP und den Abbindebeschleuniger bezogen. Wenn Materialien mit 0, 5, 10 Gew.-% Iohexol getestet wurden, wurde zunächst das Iohexol berechnet und dann 40% HA und z.B. 0,4 Gew.-% Abbindebeschleuniger und 59,6 Gew.-% PoP des Rests verwendet. Die Zusammensetzungen der untersuchten Materialien werden in der Tabelle 7 gezeigt. Tabelle 7

Iohexol (Gew.-%)	PoP (Gew.-%)	HA (Gew.-%)	Abbindebeschleuniger (Gew.-%)	Verhältnis Flüssigkeit/Pulver
10 10 10	53,64 53,28 52,92	36 36 36	0,36 0,72 1,08	0,21/0,19/0,17 0,21 0,21
5 5 5	56,62 56,24 55,86	38 38 38	0,38 0,76 1,14	0,21 0,21 0,21
0 0 0	59,6 59,2 58,8	40 40 40	0,4 0,8 1,2	0,21 0,21 0,21

Die Endabbindezeit für Knochenersatzstoffe auf der Grundlage von Calciumsulfat-Halbhydrat und Calciumphosphat sollte bevorzugt weniger als 15 Minuten sein.
ES wurde gefunden, dass die Abbindezeit abhängig von der Menge an Iohexol ist; eine Zugabe von Iohexol zu Calciumsulfat-Halbhydrat-Zusammensetzungen steigert die Abbindezeit. Außerdem sinkt die Abbindezeit mit dem Anstieg der Abbindebeschleunigermenge.

Die Ergebnisse des Abbindetests mit unterschiedlichen Mengen an Abbindebeschleuniger und Iohexol wie in Tabelle 7 mit einem Verhältnis Flüssigkeit/Pulver von 0,21 werden in der folgenden Tabelle 8 gezeigt. Tabelle 8

Iohexol (Gew.-%)	Abbindebeschleuniger (Gew.-%)	Anfängliche Abbindezeit (min)	End-Abbindezeit (min)
10 10 10	0,36 0,72 1,08	6,8 ± 0,5 5,8 ± 0,2 5,5 ± 0,3	13,4 ± 0,6 12,9 ± 0,4 12,7 ± 0,5
5 5 5	0,38 0,76 1,14	5,4 ± 0,2 5,0 ± 0,5 4,6 ± 0,2	11,2 ± 0,4 10,2 ± 0,4 9,3 ± 0,8
0 0 0	0,4 0,8 1,2	4,9 ± 0,3 4,0 ± 0,3 3,3 ± 0,1	9,0 ± 0,5 7,2 ± 0,4 6,1 ± 0,4

Selbst für Calciumphosphate ist die Abbindezeit erhöht, wenn Iohexol zugegeben wird. Je mehr Iohexol, desto länger wird die Abbindezeit, siehe 3.
Beispiel 4. Kompressionstest.
Die Druckfestigkeit ist die maximale Belastung, der ein Material ohne zu brechen widerstehen kann. Eine Instron 8511.20 mechanische Testmaschine wurde zur Bestimmung der Druckfestigkeit verwendet.
Eine Paste aus gemischtem Pulver und destilliertem Wasser wurde in eine PTFE-Form injiziert. 16 zylindrische Proben mit einem Durchmesser von 4 mm und einer Höhe von etwa 8 mm wurden erzeugt. Calciumphosphatproben wurden in 0,9%iger Salinelösung bei einer Temperatur von 37°C für 14 Tage vor der Untersuchung gelagert, während die Proben von Mischungen mit Calciumsulfat in Luft für 48 Stunden gelagert wurden.
Die Proben wurden vertikal in der Instron-Maschine bei einer Geschwindigkeit von 1 mm/min komprimiert, bis sie zerbrachen. Die Druckfestigkeit C wurde als C = F/A berechnet, wobei F = Kraft (N) und A = Querschnittsfläche (m²) ist. Die maximale Kraft wurde als F verwendet.
Es wurde gefunden, dass die Druckfestigkeit nicht von der Menge des Abbindebeschleunigers abhängt und dass die Druckfestigkeit eines keramischen Calciumphosphatmaterials abnahm, wenn Iohexol zugegeben wurde.
Beispiel 5. Dichtetest.
Die Absorption von Material in Salinelösung wurde für Calciumphosphat mit unterschiedlichen Mengen an Iohexol oder seines Dimers Iodixanols untersucht. Materialien, die Iohexol oder sein Dimer Iodixanol enthalten, hatten nach 14 Tagen eine geringere Dichte als Materialien ohne diese. Dies bedeutet, dass diese Verbindungen in das Wasser aufgenommen werden, und dass die Porosität ansteigt, wenn eines von ihnen zugesetzt wird, wobei eine höhere Porosität Knocheneinwachsen fördern kann.
Beispiel 6. Analyse mit dem Rasterelektronenmikroskop.
Für die Zusammensetzung auf Calciumsulfatgrundlage war es unmöglich, einen Unterschied in der Struktur zu sehen, wenn Iohexol zugegeben wurden.
Der wichtigste Nutzen der Zugabe von Iohexol oder seines Dimers Iodixanol zu Calciumsulfaten und Calciumphosphaten ist die erhöhte Röntgensichtbarkeit. Zum Beispiel kann die Zugabe von 10% Iohexol die Chance des Nachweises einer Undichtigkeit bei Injektion in die Wirbelsäule oder Hüfte oder an anderen Stellen erhöhen. Komplikationen können auf diese Weise vermieden werden. Die erhöhte Injektionszeit wird die Injektion erleichtern und gibt dem Operateur mehr Arbeitszeit. Die erhöhte Abbindezeit ist aufgrund der Möglichkeit ihrer Kontrolle durch Änderung des Verhältnisses Flüssigkeit/Pulver oder der Menge an Abbindebeschleuniger kein Problem.

Claims

Künstlicher Knochenmineralien-Ersatzstoff, welcher biologisch resorbierbar ist, und welcher mindestens ein keramisches Material und mindestens ein wasserlösliches, nichtionisches Röntgenkontrastmittel umfasst.
Künstliches Knochenmineralien-Ersatzstoffmaterial nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine keramische Material ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Calciumsulfat α-Halbhydrat, Calciumsulfat β-Halbhydrat, Calciumsulfat-Dihydrat, Calciumcarbonat, α-Tricalciumphosphat, Hydroxylapatit, Dicalciumphosphat-Dihydrat, wasserfreies Dicalciumphosphat, Tetracalciumphosphat, β-Tricalciumphosphat, calciumarmes Hydroxylapatit, Monocalciumphosphat-Monohydrat, Monocalciumphosphat, Calciumpyrophosphat, ausgefälltes Hydroxylapatit, Carbonat-Hydroxylapatit (Dahllit), Octocalciumphosphat, amorphes Calciumphosphat, Oxyapatit und Carbonatapatit.
Künstliches Knochenmineralien-Ersatzstoffmaterial nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine wasserlösliche nichtionische Röntgenkontrastmittel ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Iohexol, Iodixanol, Ioversol, Iopamidol, Iotrolan, Metrizamid, Iodecimol, Ioglucol, Ioglucamid, Ioglunid, Iogulamid, Iomeprol, Iopentol, Iopromid, Iosarcol, Iosimid, Iotusal, Ioxilan, Iofrotal und Iodecol.
Künstliches Knochenmineralien-Ersatzstoffmaterial nach einem der Ansprüche 1-3, welches ferner mindestens einen osteogenen Faktor umfasst.
Zusammensetzung für ein künstliches Knochenmineralien-Ersatzstoffmaterial nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass es ferner eine wässrige Flüssigkeit umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine wasserlösliche nichtionische Röntgenkontrastmittel in der wässrigen Flüssigkeit gelöst ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine wasserlösliche nichtionische Röntgenkontrastmittel ein trockenes Pulver vermischt mit dem mindestens einen pulverisierten keramischen Material ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine pulverisierte keramische Material ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Calciumsulfat α-Halbhydrat, Calciumsulfat β-Halbhydrat, Calciumsulfat-Dihydrat, Calciumcarbonat, α-Tricalciumphosphat, Hydroxylapatit, Dicalciumphosphat-Dihydrat, wasserfreies Dicalciumphosphat, Tetracalciumphosphat, β-Tricalciumphosphat, calciumarmes Hydroxylapatit, Monocalciumphosphat-Monohydrat, Monocalciumphosphat, Calciumpyrophosphat, ausgefälltes Hydroxylapatit, Carbonat-Hydroxylapatit (Dahllit), Octocalciumphosphat, amorphes Calciumphosphat, Oxyapatit und Carbonatapatit.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine pulverisierte keramische Material ein Calciumsulfat-Halbhydrat ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Calciumsulfat-Halbhydrat Calciumsulfat α-Halbhydrat ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine pulverisierte keramische Material ein Calciumsulfat-Halbhydrat und mindestens eines von Hydroxylapatit und β-Tricalciumphosphat ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine von Hydroxylapatit und β-Tricalciumphosphat eine Konzentration zwischen 20 und 60 Gew.-% des Gesamtgewichts der Pulverbestandteile hat.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine pulverisierte keramische Material ein Calciumsulfat-Halbhydrat und α-Tricalciumphosphat ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Calciumsulfat-Halbhydrat eine Konzentration zwischen 1 und 30 Gew.-% des Gesamtgewichts der Pulverbestandteile hat.
Zusammensetzung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das α-Tricalciumphosphat eine Konzentration zwischen 50 und 99 Gew.-% des Gesamtgewichts der Pulverbestandteile hat.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 9-15, welche ferner mindestens einen Abbindebeschleuniger umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Abbindebeschleuniger Calciumsulfat-Dihydrat und/oder Dinatriumhydrogenphosphat ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Calciumsulfat-Dihydrat eine Konzentration zwischen 0,1 und 10 Gew.-% des Gesamtgewichts der Pulverbestandteile hat.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 9-15, welche ferner Vitamin E umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das Vitamin E eine Konzentration zwischen 0,1 und 10 Gew.-% des Gesamtgewichts der Pulverbestandteile hat.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5-20, dadurch gekennzeichnet, dass das eine wasserlösliche nichtionische Röntgenkontrastmittel ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Iohexol, Ioversol, Iopamidol, Iotrolan, Iodixanol, Metrizamid, Iodecimol, Ioglucol, Ioglucamid, Ioglunid, Iogulamid, Iomeprol, Iopentol, Iopromid, Iosarcol, Iosimid, Iotusal, Ioxilan, Iofrotal und Iodecol.
Zusammensetzung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine wasserlösliche nichtionische Röntgenkontrastmittel Iohexol oder sein Dimer Iodixanol ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine wasserlösliche nichtionische Röntgenkontrastmittel eine Konzentration zwischen 2 und 20 Gew.-% des Gesamtgewichts der Pulverbestandteile hat.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5-23, dadurch gekennzeichnet, dass der wässrige Flüssigkeitsbestandteil destilliertes Wasser ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5-24, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis zwischen den Pulverbestandteilen und dem wässrigen Flüssigkeitsbestandteil (Verhältnis Flüssigkeit/Pulver) zwischen 0,1 und 0,4 ml/g ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5-25, welche ferner mindestens einen osteogenen Faktor enthält.
Verwendung eines künstlichen Knochenmineralien-Ersatzstoffmaterials nach einem der Ansprüche 1-4 für die Herstellung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5-26, wobei eine wässrige Flüssigkeit zu dem künstlichen Knochenmineralien-Ersatzstoffmaterial hinzugefügt wird.