DE68915265T2

DE68915265T2 - Ärztliches und zahnärztliches vernetzbares material.

Info

Publication number: DE68915265T2
Application number: DE68915265T
Authority: DE
Inventors: Seiko Hata; Takashi Room Apple-Tenno Ishii; Hironobu Oonishi; Fumihito Sugihara; Kaneo Suzuki; Toshikazu Takano
Original assignee: Nitta Gelatin Inc
Current assignee: Nitta Gelatin Inc
Priority date: 1988-08-10
Filing date: 1989-06-22
Publication date: 1995-01-05
Anticipated expiration: 2009-06-23
Also published as: WO1990001341A1; EP0389629A4; EP0538914A1; EP0538913B1; DE68929261D1; DE68928975T2; US5223029A; EP0389629A1; DE68928975D1; EP0538914B1; DE68915265D1; EP0538913A1; EP0389629B1

Description

Technisches Gebiet

Diese Erfindung bezieht sich auf ein Härtungsmaterial für den medizinischen und zahnmedizinischen Gebrauch (nachfolgend einfach bezeichnet als "Härtungsmaterial") welches für Knochenzement, Zement für den zahnmedizinischen Gebrauch und Wurzelkanal-Abdichtungsmaterial verwendet wird.

Stand der Technik

In der neueren Zeit enthält der für den zahnmedizinischen Gebrauch verwendete Zement typischerweise ein Hydroxyapatit- Pulver (nachfolgend bezeichnet als "HAp") und α-Trikalziumphosphat (α-Ca&sub3;(PO&sub4;)Z, nachfolgend bezeichnet als "α-TCP") und eine Abbindelösung, bei welcher es sich um eine wäßrige Lösung von Polyacrylsäure handelt. Ein Härteprodukt wird durch ein Mischen und Kneten des Pulvers mit der Abbindelösung hergestellt. Nach der Beendigung des Aushärtens verbleibt jedoch manchmal ein Rest von nicht reagierter Polyacrylsäure. Es besteht daher das Problem, daß der Körper, für welchen das Material benutzt wird, wegen des nachfolgenden Entweichens der Säure Schaden erleidet.
Andere bekannte Zemente für den zahnmedizinischen Gebrauch und als Abdichtungsmaterialien für Wurzelkanäle umfassen Zemente und Wurzelkanalfüller in einer Zinkoxydeugenol- Reihe, bei welcher Eugenol mit einer Abbindelösung vermischt wird, um eine schmerztötende Wirkung zu erhalten. Für das Eugenol wurde jedoch eine Zellentoxizität berichtet. Auch wird ein Compositharz, das für die Wiederherstellung eines Teils einer Zahnkrone verwendet wird, durch das Eugenol bei seiner Polymerisation gestört. Es ergeben sich daher eine Reihe von Problemen bei den Materialien der Eugenol-Reihe für den zahnmedizinischen Gebrauch.
Bis heute sind auch verschiedene Arten von Knochenzement vermarktet worden, bei welchen polymere Materialien, wie bspw. Polymethylmethacrylat (PMMA) und Methylmethacrylat (MMA) verwendet werden. Die folgenden drei Probleme ergeben sich jedoch bei diesen Arten eines Knochenzements, bei welchem solche polymere Materialien verwendet werden. Zuerst einmal verbindet sich das Knochengewebe an der Aufnahmeörtlichkeit, die einem Plombieren unterworfen wird, nicht direkt mit dem Knochenzement. Wenn daher der Knochenzement in einen lebenden Körper über eine lange Periode eingestöpselt wird, ergeben sich solche Probleme wie bspw. ein Lösen wegen der Zwischenfügung eines Fasergewebes. Da zweitens Temperaturen in dem Bereich von 90-100ºC während des Aushärtens solcher Materialien erzeugt werden, können die umgebenden Zellen beschädigt oder zerstört werden. Drittens existiert das Problem, daß ein Entweichen eines restlichen Monomers oder Oligomers, welches während des Aushärtens nicht reagiert hat, eine schädigende Wirkung auf den Knochen haben kann.
Auf der anderen Seite sind eine Reihe von Härtungsmaterialien vorgeschlagen worden, die ein α-TCP Pulver oder ein Tetrakalziumphosphatpulver (Ca&sub4;(PO&sub4;)&sub2;O (nachfolgend bezeichnet als "4CP") enthalten. Diese Substanzen sind zu HAp analog, welches eine anorganische Hauptkomponente von hartem Körpergewebe ist. Die Pulver werden mit einer Abbindeflüssigkeit verwendet, die aus einer Lösung einer Art einer organischen Säure besteht. Bspw. ist in der JP-A-60-36404 ein Material beschrieben, das aus einem α-TCP Pulver und einer 1 M Tanninsäure-Abbindelösung besteht. In der JP-A-62-12705 ist ein Material beschrieben, das aus einem α-TCP Pulver und einer 30-60 Gew.-% wäßrigen Lösung der Zitronensäure besteht. In der JP-A-62-83348 ist ein Material beschrieben, das aus einem α-TCP Pulver und einer 45 Gew.-% wäßrigen Lösung der Hydroxylsuccinsäure besteht. Das α-TCP und 4-CP haben eine hohe chemische Reaktivität und können zu HAp unter Bedingungen ähnlichen denjenigen in dem Körper oder im Mund umgewandelt werden.
Die in den vorerwähnten Veröffentlichungen beschriebenen Härtungsmaterialien haben die Eigenschaften, daß sie nahezu keinen Schaden am Körper bewirken, daß sie die Fähigkeit zur Ausbildung eines Härteprodukts analog zu dem harten Körpergewebe haben und daß sie sich mit hartem Gewebe vereinigen lassen. Ein Härtungsmaterial, welches α-TCP oder 4CP als seine Pulverkomponente zusammen mit einer Lösung einer organischen Säure als seiner Abbindeflüssigkeitskomponente enthält, ist für den medizinischen und zahnmedizinischen Gebrauch sehr nützlich, so daß seine praktische Verwendung in hohem Maße akzeptabel ist.
Solche Härtungsmaterialien und ihre Härteprodukte verursachen keinen Schaden an dem Körper, wenn aber das Verhältnis zwischen dem Kalziumphosphatpulver und der Abbindelösung (nachfolgend einfach bezeichnet als "Pulver: Flüssigkeit- Verhältnis") zu groß wird, dann wird die Aushärtungszeit extrem kurz, so daß das Material nur eine begrenzte praktische Verwendungsmöglichkeit hat.
Härtungsmaterialien werden bspw. in die beiden nachfolgend erwähnten Hauptklassen (a) Abdichtungsmittel und (b) Zemente klassifiziert.
(a) Abdichtungsmittel werden in solchen Fällen verwendet, wo nur relativ niedrige Kräfte auftreten. Das Mittel wird zum Plombieren und Blockieren eines verlorenen Spaltes oder als ein fest fixierender Träger benutzt, und die Aushärtungszeit des Mittels ist sehr lang. Abdichtungsmittel ergeben keine hohe mechanische Festigkeit, insbesondere keine Widerstandskraft gegenüber einem Brechen, und es wird bevorzugt, daß das Mittel langsam eine Substanz freigibt, die eine schmerztötende Wirkung hat. Solche Matrialien können als Knochenfüller oder Wurzelkanalfüller usw. verwendet werden.
(b) Zemente werden in solchen Fällen verwendet, wo relativ hohe Kräfte auftreten. Das Mittel wird für ein Plombieren und Blockieren eines verlorenen Spaltes oder für den Zweck eines wechselseitigen Verbindens von harten Körpergeweben, des Verbindens eines harten Körpergewebes mit einem anderen Material oder für das wechselseitige Verbinden von anderen Materialien verwendet. Die Aushärtungszeit im Anschluß an das Vermischen sollte relativ kurz sein, und das Mittel ergibt nach dem Aushärten eine relativ hohe mechanische Festigkeit insbesondere eine Widerstandskraft gegenüber einem Brechen. Es wird bevorzugt, daß Zementmaterialien eine chemische Verbindung mit harten Körpergeweben ergeben.
Beispiele solcher Materialien sind Knochenzement, Zement für den zahnmedizinischen Gebrauch und Klebemittel für den zahnmedizinischen Gebrauch.
Im Hinblick auf das Vorstehende besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, ein Härtungsmaterial bereitzustellen, welches zur Verwendung als ein Abdichtungsmittel wie vorbeschrieben unter (a) und/oder als ein Zement wie vorbeschrieben unter (b) angewendet werden kann, welches eine Aushärtung bei Raumtemperatur oder Körpertemperatur oder niedriger erfährt, welches keine verletzenden Wirkungen auf den Körper hat, welches ein Härteprodukt analog zu dem harten Körpergewebe bildet und welches zum Verbinden mit dem harten Körpergewebe geeignet ist, und welches eine Aushärtungszeit hat, die ohne eine Verringerung seines Arbeitswirkungsgrades in Bezug auf das Vermischen und Kneten frei steuerbar ist.

Beschreibung der Erfindung

Das Härtungsmaterial gemäß der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß Kalziumphosphatpulver, welches wenigstens α-TCP oder 4CP enthält, als eine wesentliche Komponente enthalten ist, und daß wenigstens eine Verbindung, ausgewählt von Kollagen und Kollagenderivaten, und eine oder mehr als eine organische Säuren als ein Härtungseinsteller verwendet sind.
Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend im Detail erläutert.
Die Härtungsmaterialien gemäß der vorliegenden Erfindung bestehen aus einer Kombination wenigsten von Kalziumphosphatpulver und einer Abbindeflüssigkeit.
Wenigstens das eine von α-TCP und 4CP bildet einen Teil oder das gesamte Kalziumphosphatpulver. Irgendein Restteil des Pulvers besteht aus HAp, Apatitcarbonat, α-Trikalziumphosphat (nachfolgend bezeichnet als "α-TCP") und Kalziumhydrogenphosphat-Dihydrat usw. Bei einer bevorzugten Ausführungsform besteht das Kalziumphosphatpulver aus 4CP in dem Bereich von 10-100 Gew.-%, α-TCP in dem Bereich von 0-90 Gew.-% und HAp in dem Bereich von 0-30 Gew.-%.
Wenn 4CP weniger als 10 Gew.-% des Kalziumphosphatpulvers ausmacht, dann ist es möglich, daß nach dem Vermischen und Kneten die physikalische Festigkeit des Härteprodukts extrem niedrig wird. Wenn HAp mehr als 30 Gew.-% des Kalziumphosphatpulvers ausmacht, wird die Zeit für die Aushärtung übermäßig kurz, so daß für ein angemessenes Mischen und Kneten nicht genügend Zeit vorhanden sein kann. 4CP ist mehr reaktiv als α-TCP, was zu einer kurzen Topfzeit führt und zu Schwierigkeiten bei der Handhabung. Die Reaktivität kann daher durch die Hinzufügung von α-TCP verringert werden.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform besteht das Kalziumphosphatpulver aus 60-100 Gew.-% α-TCP und 0- 30 Gew.-% HAp.
In dem Fall, wo α-TCP weniger als 60 Gew.-% des Kalziumphosphatpulvers ausmacht, ist es möglich, daß nach dem Mischen und Kneten die physikalische Festigkeit des gehärteten Produkts extrem niedrig wird. Wenn das Kalziumphosphat außer α-TCP und HAp mehr als 10 Gew.-% des Pulvers ausmacht, kann die Aushärtung ungenügend sein oder es kann die Zeit für die Aushärtung übermäßig kurz werden, so daß nicht genügend Zeit für ein angemessenes Vermischen und Kneten besteht. Die weiteren Komponenten neben 4CP, α-TCP und HAp sollten weiterhin bevorzugt 40 Gew.-% oder weniger des Kalziumphosphatpulvers ausmachen. Wenn diese Komponenten mehr als 40 Gew.-% ergeben, kann die physikalische Festigkeit des gemischten und gekneteten, ausgehärteten Produkts extrem niedrig werden.
Es kann auch jedes beliebige andere Pulver anstelle von Kalziumphosphat mit bis zu 30 Gew.-% des gesamten Pulvermittels eingeschlossen werden, solange es nicht die Reaktion stört. Geeignete andere Pulver anstelle des Kalziumphosphats sind bspw. ein Bariumsalz, ein Wismutsalz, ein Zinksalz und Oxide davon (welche einen vergrößerten Röntgenstrahl-Kontrast ergeben) oder ein Farbstoff, wie bspw. α-Karotin, ein Pigment, wie bspw. Titandioxid, oder ein Fluorid, wie bspw. Kalziumdifluorid.
Unter der Voraussetzung, daß sie die Reaktion nicht stören und daß sie keine unerwünschten Wirkungen auf die physikalischen Eigenschaften verursachen, können alle Pulverarten für Zwecke anders als diejenigen substituiert werden, die vorstehend erwähnt wurden.
Das Pulver hat vorzugsweise einen mittleren Teilchendurchmesser in dem Bereich von 1-25 um. Wenn der mittlere Teilchendurchmesser des Pulvers kleiner als 1 um ist, kann sich die Festigkeit des Härteprodukts erhöhen, jedoch wird der Faktor für die Aushärtezeit kurz. Wenn er größer als 25 um ist, insbesondere in dem Fall, wo er als Zement für den zahnmedizinischen Gebrauch verwendet wird, kann das Problem auftreten, daß die Filmdicke des Härteprodukts nicht 30 um oder weniger wird.
4CP wird bspw. durch ein Backen erhalten, gefolgt von einem Pulverisieren einer Zusammensetzung von α-Ca&sub2;P&sub2;O&sub7; und C&sub4;CO&sub3; in einem 1 : 2 Molverhältnis bei einer Temperatur von 1300ºC oder mehr, jedoch kann auch 4CP verwendet werden, das durch andere Verfahren erhalten wurde. Das α-TCP wird bspw. erhalten durch ein Backen, gefolgt von einem Pulverisieren einer Zusammensetzung von α-Ca&sub2;P&sub2;O&sub7; und C&sub4;CO&sub3; in einem gleichen Molverhältnis bei einer Temperatur von 1200ºC oder mehr, jedoch kann auch α-TCP verwendet werden, das durch andere Verfahren erhalten wurde. Das HAp usw. kann Kalziumphosphat sein, das aus einem lebenden Körper stammt, sowie auch pulverisierten Knochen, oder es kann auch synthetisches HAp, Apatitcarbonat oder α-TCP usw. sein, wie es durch bekannte Verfahren zu erhalten ist. Das Kalziumphosphat dieser Arten hat keine verletzenden Auswirkungen auf den Körper.
Die verwendete organische Säure kann eine Säure nur einer einzigen Art oder ein Gemisch von zwei oder mehr Säurearten sein, ausgewählt von einer Gruppe der organischen Säuren, die sich auf den lebenden Körper beziehen, wie bspw. Zitronensäure, Hydroxysuccinsäure, Malonsäure, Glycerinsäure und Glutarsaure. Diese organischen Säuren ergeben ein Härteprodukt einer harten Qualität durch ein Mischen und Kneten mit dem Kalziumphosphatpulver. Die Konzentration der organischen Säure in einer organischen Lösung ist nicht speziell definiert, jedoch wird ein Bereich von 0.1-90 Gew.-% bevorzugt. Ein Bereich von 0.1-70 Gew.-% wird noch mehr bevorzugt. Unter diesen Bereichen hat das Härteprodukt nach dem Vermischen und Kneten eine verringerte physikalische Festigkeit und kann manchmal in einer wäßrigen Lösung zusammenbrechen. Oberhalb dieser Bereiche trennen sich manchmal Kristalle von der Abbindelösung vor dem Mischen und Kneten.
Bei der vorliegenden Erfindung werden Kollagen und/oder Kollagenderivate (nachfolgend einfach bezeichnet als "Kollagen") als Pulver oder in einem geschmolzenen Zustand verwendet. Diese Auswahl wird in Übereinstimmung mit einem Verfahren sorgfältig durchgeführt. Wenn eine Pulverkomponente und eine Flüssigkeitskomponente vermischt und geknetet werden, wird es in jedem Fall für das Kollagen bevorzugt, daß es gelöst wird, bevor die Fibrillierung während des Aushärtens stattfindet. Wenn das Kollagen bereits zu Fasern umgewandelt wurde, wenn es vermischt und geknetet wird, dann besteht die Möglichkeit, daß sich die Fasern trennen.
In dem Fall, wo das Kollagen in einem geschmolzenen Zustand verwendet wird, kann das Kollagen durch sein Lösen in die Abbindelösung verwendet werden, oder es kann durch die Herstellung einer Kollagenlösung getrennt von der Abbindelösung verwendet werden. Wenn das Kollagen gelöst ist, wird eine wäßrige Lösung durch sein Lösen in Wasser oder in einer Abbindelösung von verdünnter Konzentration hergestellt. Wo Kollagen in einem Pulverzustand verwendet wird, kann es mit dem Kalziumphosphatpulver vermischt oder von dem Kalziumphosphatpulver getrennt gehalten werden.
Das Verhältnis des verwendeten Kollagens liegt vorzugsweise in dem Bereich von 0.02-100 Gewichtsteilen gegenüber 100 Gewichtsteilen des Kalziumphosphatpulvers. Wenn der Verwendungsanteil des Kollagens von diesem Bereich abweicht, ist es möglich, daß eine chemische Bindung an einer Grenzfläche zwischen einem koagulierten ausgehärteten Produkt und einem harten Körpergewebe geschwächt wird oder das Mischen und Kneten schwierig ist.
Das verwendete Kollagen kann aus einer einzigen Art, aus zwei Arten oder mehr bestehen, ausgewählt von: Kollagen behandelt mit Alkali, Kollagen lösbar gemacht mit neutralen Salzen, Kollagen lösbar gemacht mit Enzymen und Derivaten dieser Kollagene.
Bestimmte Kollagenarten erfahren generell eine Fibrillierung innerhalb einer sehr kurzen Zeit unter physiologischen Bedingungen (bspw. pH 7.0-7.4, Temperatur 36-37ºC, Salzkonzentration 0.14 M). Wenn daher eine solche Kollagenart als ein Härtungseinsteller verwendet wird, koaguliert das zu Fasern umgewandelte Kollagen und trennt sich manchmal von einem koagulierten Kalziumphosphatprodukt. Wenn diese Trennung stattfindet, dann kann ein Komplex, der von einer chemischen Bindung des HAp mit Kollagen abgeleitet ist, nicht erhalten werden. Um diesen Komplex zu erhalten, wird daher ein Kollagen, welches die Fibrillierung relativ langsam erfährt, zur Verwendung bevorzugt. Wenn die Kollagenspezies diese Eigenschaft hat, dann ist sie jedoch nicht auf den Typ I Kollagen beschränkt, vielmehr können auch die Typ II, III und IV Kollagene verwendet werden. Die besagte sehr kurze Zeit bedeutet 8 Minuten oder mehr, vorzugsweise etwa 10 Minuten.
Kollagene, die keine Fibrillierung unter physiologischen Bedingungen erfahren, sind bspw. zerlegtes Gelatin (wasserlösliches Gelatin oder Gelatin 21, Produkte von Nitta Gelatin Inc.), Tpy IV Kollagen (Typ IV Kollagen, hergestellt von Collagen Corporation), Kollagen lösbar gemacht mit neutralen Salzen (Typ I Kollagen), Kollagen behandelt mit einem Alkali (Typ I Kollagen), succiniertes Kollagen (Typ I Kollagen) und methyliertes Kollagen (Typ I Kollagen). Kollagene, die keine Fibrillierung unter physiologischen Bedingungen innerhalb von 8 Minuten erfahren, sind bspw. Cellmatrix Typ I-A, hergestellt von Nitta Gelatin Inc., und Cellgen I-AC, hergestellt von Kouken Co., Ltd. (beides sind Kollagene lösbar in einer Säure (Typ I Kollagen)) usw.
Kollagene, die einer Fibrillierung innerhalb einer Zeit länger als 8 Minuten unterliegen, sind bspw. Atelokollagen (Typ I Kollagen: Cellmatrix LA, hergestellt von NItta Gelatin Inc., Cellgen, hergestellt von Kouken Co., Ltd., Vitrogen-100, hergestellt von Collagen Corporation, usw.), Kollagen lösbar in einem Enzym (Typ I Kollagen : Cellmatrix Typ I-P, hergestellt von Nitta Gelatin Inc. usw.), Typ II Kollagen (Cellmatrix Typ II, hergestellt von Nitta Gelatin Inc., usw.), Typ II Kollagen (Cellmatrix Typ II, hergestellt von Nitta Gelatin Inc. usw.), Typ IV Kollagen (Cellmatrix Typ IV, hergestellt von Nitta Gelatin Inc. usw.). Diese Arten von Kollagenen können bei dieser Erfindung mit einer passenden Auswahl verwendet werden.
Wo bei dieser Erfindung Kollagen verwendet wird, entwickeln sich die Fibrillierung des Kollagens und die Koagulation und das Aushärten des Kalziumphosphats parallel oder nahezu parallel, und ein Härteprodukt, abgeleitet aus einem Zusammenwachsen der Kollagenfasern oder -fibrillen und einem Kalziumphosphat-Härteprodukt zu einem einzigen Körper können dabei erhalten werden. Das so erhaltene Härteprodukt ergibt eine ausreichende chemische Verbindung mit hartem Körpergewebe.
Atelokollagen ist das zur Verwendung am meisten bevorzugte Kollagen. Atelokollagen ist bspw. ein Kollagen, bei welchem ein Teil von oder das gesamte Teropeptid an einem Anschlußende des Moleküls durch die Behandlung mit einem Enzym entfernt ist, wobei es keine verletzende Wirkung auf den Körper hat. Kollagen kann verwendet werden durch sein Lösen in einer Abbindelösung, als eine Lösung unabhängig von der Abbindelösung oder in einem Pulverzustand. Obwohl die Kollagenkonzentration bei einer Kollagenlösung nicht besonders beschränkt ist, wird ein Bereich von 0.01-35 Gew.-% bevorzugt. Die mehr bevorzugte Konzentration liegt in einem Bereich von 0.05-35 Gew.-%.
Unterhalb dieser Bereiche kann die Verzögerungswirkung auf das Aushärten durch das Kollagen nicht veranschaulicht werden. Oberhalb dieser Bereiche kann das Kollagen vor dem Mischen in eine Lösung einer organischen Säure zerfallen, oder die Viskosität der Lösung kann übermäßig angehoben werden. Wo Kollagen in einem Pulverzustand verwendet wird, wird dann ein Pulver mit dem vorerwähnten mittleren Teilchendurchmesser aus den dargelegten Gründen bevorzugt. Bevorzugte Kollagenderviate umfassen bspw. Gelatin, zerlegtes Gelatin (oder Polypeptid), Succinat-Kollagen und methyliertes Kollagen.
Bei der vorliegenden Erfindung wird die fortschreitende Härtungsreaktion des Kalziumphosphatpulvers mittels der verwendeten Kombination aus Kollagen, Kollagenderivaten und organischen Säuren eingestellt. Auf diese Weise wird der Arbeitswirkungsgrad beim Kneten verbessert, kann das Verhältnis von Pulver zu Flüssigkeit angehoben werden und kann ein Härteprodukt höherer Festigkeit erhalten werden. Diese können auch bei Anwendungen verwendet werden, die eine relativ lange Zeit für das Abdichten erfordern, bspw. bei einem Wurzelkanalfüller für das Füllen eines Hohlraumes in einem Zahnwurzelkanal.
Die Einstellung der Aushärtung, die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt wird, wird nachfolgend unter Bezugnahme auf (I) und (II) beschrieben.
(I) Eine vorhandene Verbindung, die in der Kombination entweder mit α-TCP oder 4CP verwendet wird, erfährt ein Aushärten über eine viel längere Zeit (bspw. eine Stunde oder mehr) im Vergleich mit bekannten Abbindelösungen, die nur aus einer organischen Säure bestehen, und es ergibt sich dabei kein niedrigerer Arbeitswirkungsgrad für das Kneten.
(II) Wo das Aushärten unter Verwendung von wenigstens einem von α-TCP und 4CP, Wasser und einer zusätzlichen Verbindung oder mehr durchgeführt wird, kann die Zeit für das Aushärten, wenn das Aushärten unter Verwendung einer weiteren zusätzlichen Verbindung (also von insgesamt zwei oder mehr Arten von Verbindungen) durchgeführt werden, ohne eine Erniedrigung des Arbeitswirkungsgrades für das Kneten gesteuert werden, also in diesem Fall der zwei oder mehr Arten von Verbindungen.
Die vorstehend unter (II) erörterte Aushärtungseinstellung wird nunmehr in größerem Detail beschrieben. Wenn die zusätzliche eine Art der Verbindung hinzugefügt wird, so kann die Verbindung, die im Ergebnis ersetzt wird, α-TCP, 4CP, Wasser oder eine andere Komponente sein, welche das Härtungsmaterial bilden. Wenn die zusätzliche eine Art der Verbindung eine beliebig andere Komponente ersetzt, die das Härtungsmaterial bildet, so ist es dann erforderlich, daß die Zeit für das Aushärten gesteuert werden kann, und zwar nach dem Ersatz mehr als vor dem Ersatz, ohne daß der Arbeitswirkungsgrad für das Kneten erniedrigt wird.
In dem Fall, wo der Aushärtungseinsteller ein Härtungsmaterial ergibt, besteht dabei eine wesentliche Ursache in folgendem.
Wenn es sich hier um ein Härtungsmaterial handelt, das aus α-TCP und/oder 4CP, Wasser und einer Art einer organischen Säure (bspw. einer wäßrigen Lösung aus 100% α-TCP und einer wäßrigen 45% Zitronensäurelösung) besteht, so können zwei Verfahren angewendet werden, um das Aushärten zu verzögern, ohne daß ein Härtungseinsteller verwendet wird. Das erste Verfahren, wie ersichtlich aus Fig. 1 (c), ist ein Verfahren, bei welchem die Konzentration der Lösung erhöht wird (nämlich als Folge des Ersatz es von Wasser durch eine organische Säure), jedoch erfordert dieses Verfahren eine höhere Kraft für das Kneten in dem Ausmaß, wie sich die Konzentration der organischen Säure erhöht, so daß der Arbeitswirkungsgrad gegensätzlich beeinflußt wird. Das zweite Verfahren ist ein Verfahren, bei welchem das Verhältnis des Pulvers zu der Flüssigkeit erniedrigt wird (der Flüssigkeitsanteil wird erhöht als Folge des Ersatzes von Kalziumphosphatpulver mit Wasser und einer organischen Säure). Dieses Verfahren zeigt jedoch eine abfallende Festigkeit in dem Ausmaß, wie sich das Verhältnis des Pulvers zu der Flüssigkeit erniedrigt, so daß die physikalischen Eigenschaften des Härtematerials gegensatzlich beeinflußt werden, bspw. durch eine Erhöhung der prozentualen Zerlegung. Der vorstehend beschriebene Aushärtungseinsteller dient der Verzögerung des Aushärtens, während er gleichzeitig diese gegensätzlichen Wirkungen kompensiert (Erniedrigung des Arbeitswirkungsgrades während des Knetens und der physikalischen Eigenschaften nach dem Aushärten).
Das Pulvermittel und/oder die Abbindeflüssigkeit können bei den Härtungsmaterialien der vorliegenden Erfindung falls erforderlich unter Hinzufügung irgendeines oder mehrerer Materialien verwendet werden, ausgewählt von: Polysaccaride, wie bspw. Arginsäure, Carrageenan, Pektin, Xanthangummi, Gummi des Johannisbrotbaums und Jellangummi, welcher sich durch ein Kalziumion zu einem Gel verwandelt, und Mucopolysaccarid, Chitin und Chitosan. Um während des Arbeitens die Viskosität zu erhöhen und damit den Arbeitswirkungsgrad zu verbessern, kann auch Polyalkylenglycol, Polyethylenglycol, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Dextran usw. hinzugeführt werden, um ein Haftungsmittel für das Pulvermittel und/oder die Abbindeflüssigkeit bereitzustellen, und zwar in einem solchen Ausmaß, daß sie nicht an der Reaktion teilnehmen und die physikalischen Eigenschaften des ausgehärteten Materials nicht gegensätzlich beeinflussen.
Die Härtungsmaterialien gemäß dieser Erfindung können ein Aushärten durch ein Mischen und Kneten etwa bei Raumtemperatur oder der Temperatur des lebenden Körpers erfahren, so daß kein Problem eines Zellentodes durch erzeugte Reaktionswärme besteht.
Die Härtungsmaterialien der vorliegenden Erfindung sind bspw. die folgenden.
1. Ein System, das aus einer Kombination eines Kalziumphosphatpulvers, einer organischen Säure und Kollagen besteht.
Bei diesem System sind die organische Säure und das Kollagen ebenfalls Aushärtungseinsteller. Kollagen kann durch Herstellung einer Lösung unabhängig von einer organischen Säurelösung, durch sein Lösen in eine organische Säurelösung oder in einem Pulverzustand verwendet werden.
Obwohl die Anteile der Materialien bei dem System 1 nicht besonders beschränkt sind, werden ein Bereich von 5-70 Gewichtsteilen einer organischen Säure und ein Bereich von 0.01-30 Gewichtsteilen Kollagen gegenüber 30-80 Gewichtsteilen Kalziumphosphatpulver bevorzugt. Wenn die organische Säure unterhalb dieses Bereichs liegt, kann das Aushärten unzureichend sein. Oberhalb dieses Bereichs kann die Verzögerungswirkung von Kollagen auf das Aushärten nicht erhalten werden. Wenn Kollagen unterhalb dieses Bereiches liegt, wird die Festigkeit des Härteprodukts manchmal nicht vergrößert. Oberhalb dieses Bereichs ist ein Kneten bei Raumtemperatur nicht genügend möglich.
Ein Reaktionsmechanismus der Materialien in dem System 1 wird auf der Basis der Analyseergebnisse aus der Röntgenstrahl-Beugung des Pulvers, den Infrarot-Absorptionsspektren und dem Rasterelektronenmikroskop betrachtet, bspw. in Analogie zu einem kollagen-kalzifierten Modell eines harten Gewebes eines lebenden Körpers wie folgt. Wenn Kalziumphosphatpulver, eine organische Säure und Kollagen bei Raumtemperatur oder etwa der Körpertemperatur gemischt und geknetet werden, wird eine Gelatbindung zwischen den Kalziumatomen von 4CP und α-TCP in dem Pulver und den Carboxylgruppen in der organischen Säure gebildet, so daß eine Neutralisationsreaktion in diesem Sinne fortschreitet. Andererseits verwandelt sich Kollagen zu Fasern, und das gelierte Produkt haftet mit den Kollagenfasern zusammen. In Gegenwart von Wasser und bei Raumtemperatur oder etwa bei Körpertemperatur bilden die gelierten Produkte, die an der Oberfläche des Härteprodukts und an der Oberfläche der Poren existieren, und die unreagierten 4CP und α-TCP ein OCP und ACP durch eine Hydrationsreaktion. Das OCP und das ACP verwandeln sich danach in HAp, welches zu Kollagenfasern kristallisiert, so daß dadurch das Aushärten fortschreitet.
Wenn die Materialien in dem System gemischt und geknetet werden, dann wird der Fortschritt des Aushärtens langsamer als in dem Fall, wo Kollagen nicht benutzt wird. Bspw. wird bei Raumtemperatur oder etwa bei Körpertemperatur das Aushärten in 5-60 Minuten nach dem Beginn des Knetens vollendet und ein Härteprodukt von harter Qualität erhalten. Aus diesem Grund kann das Verhältnis von Kalziumphosphatpulver zu der organischen Säure erhöht werden, so daß die Festigkeit des Härteprodukts erhöht werden kann. Insbesondere wenn Kollagen benutzt wird, wird die Druckfestigkeit erhöht ohne eine Erhöhung des Verhältnisses des Kalziumphosphatpulvers zu der organischen Säure. Nachdem das Aushärten beendet ist, erhöht sich außerdem die Druckfestigkeit im Verlauf der Zeit und die Elastizität wird angereichert. Die Materialien in dem System 1 können als Abdichtungs- oder Bindematerialien oder als Materialien für Zahnprothesen verwendet werden sowie auch für das harte Gewebe des lebenden Körpers, bspw Knochenzement und Zement für den zahnmedizinischen Gebrauch usw.
Wenn Härteprodukt, das bei dem Mischen und Kneten der Materialien in dem System 1 in einer anfänglichen Stufe erhalten wurde, in eine physiologische PBS (phosphatgepufferte Salzlösung) bei 37ºC eingetaucht wird, dann erhöht sich im Verlauf der Zeit die Widerstandkraft gegenüber einem Brechen.
Wenn die Materialien bei dem System 1 in Knochenzement umgewandelt und dann in einen Knochen eines lebenden Körpers eingesetzt werden, dann bilden die Materialien ein knochenähnliches Gefüge und wachsen zu einem einzigen Körper mit dem Knochengewebe zusammen, da der Zement für den lebenden Körper aktiv ist. In dem Fall, wo α-TCP verwendet wird, kann das α-TCP, weil es biologisch zerlegbar ist, allmählich ersetzt werden durch einen neuen Knochen während eines Zeitraums von 6 Monaten bis 1 Jahr. Das Material wird im Verlauf der Zeit durch ein Knochengewebe ersetzt. Das Material wächst so zu einem einzigen Körper mit dem schon vorhandenen harten Gewebe zusammen.
Daneben können andere Materialien in diesem System 1 jedes andere Material als die vorbeschriebenen Materialien enthalten, solange die gewünschten Eigenschaften der vorliegenden Erfindung keinen Kompromiß erfahren müssen.
Die Verwendung ist auch nicht auf die besonderen Beispiele beschränkt, die hier beschrieben sind.
Alle Materialien des Systems 1 können die Zeitdauer des Aushärtens steuern, ohne daß der Arbeitswirkungsgrad für das Kneten erniedrigt wird, und zwar als Folge der dabei verwendeten Abbindemittel.
Nachfolgend wird das Verfahren näher beschrieben, wodurch die jetzigen Erfinder die vorerwähnten Mittel zum Lösen der Probleme gefunden haben, die durch die Erfindung addressiert werden. Die vorliegenden Erfinder haben beim Addressieren dieser Probleme die Ursachen studiert, warum die früher vorgeschlagenen Kalziumphosphatmaterialien nicht in der Praxis benutzt wurden. Als Ergebnis wurde gefunden, daß die bisher bekannten Härtungsmaterialien in allen der nachfolgend erwähnten Beziehungen (1)-(3) nicht befriedigen und in wenigstens einer dieser Beziehungen nachteilig sind.
(1) Die Festigkeit des Härteproduktes sollte hoch sein.
(2) Unter physiologischen Bedingungen sollte das Zerlegungsverhalten niedrig sein.
(3) Während des Mischens und Knetens sollte der Aushärteprozeß ausreichend langsam fortschreiten,und der Wirkungsgrad für das Arbeiten sollte überragend sein.
Um Materialien zu erhalten, die in allen diesen Beziehungen befriedigend sind und die eine überragende Affinität für das harte Gewebe des lebenden Körpers haben, führten die Erfinder Studien durch auf der Basis, daß anstelle der Verwendung eines Kalziumphosphats neben α-TCP mit der Hinzufügung einer Komponente anders als die organische Säure der Abbindelösung ein überragender Gedanke darin bestehen würde, eine organische Säure zu verwenden, von der aus der früheren Forschung bekannt ist, daß sie keine verletzenden Wirkungen auf den Körper ausübt, um dafür dann ihren am meisten geeigneten Konzentrationsbereich zu bestimmen.
Die organischen Säuren, von denen bekannt ist, daß sie sich zur Verwendung bei den Härtungsmaterialien als geeignet erweisen können, umfassen: Monocarboxylsäuren, Dicarboxylsäuren und Tricarboxylsäuren. Insbesondere sind die Dicarboxylsäuren und die Tricarboxylsäuren in dem Krebszyklus überragende, komplexbildende Reagenzien für Kalzium, und es wird für deren Verwendung eine hohe Wahrscheinlichkeit einer Eignung erwartet. Bei nahezu allen Monocarboxylsäuren und bei den Dicarboxylsäuren erhöht sich die prozentuale Zerlegung, weil die chelatbildende Kraft schwach ist, oft dramatisch nach der Beendigung des Aushärtens (bspw. bei der Brenztraubensäure, Glyzerinsäure und Milchsäure und auch bei der Apfelsäure als einer Dicarboxylsäure). Als Folge der schwachen chelatbildenden Kraft können einige Säuren auch eine lange Aushärtungszeit ergeben (bspw. in den Fällen der Milchsäure und der Glucuronsäure). Als Folge ebenfalls dieser schwachen chelatbildenden Kraft gibt es Säuren, mit denen Kalziumsalze innerhalb einer kurzen Zeit gebildet werden, so daß als Folge davon die Aushärtungszeit extrem kurz wird (bspw. die Monocarboxylsäuren, Brenztraubensäure, die Dicarboxylsäuren, Traubensäure, Oxalsäure und Glycolsäure). Obwohl die Tricarboxylsäuren eine relativ starke chelatbildende Kraft haben und von ihnen am meisten erwartet wird, daß sie überragende physikalische Eigenschaften nach dem Aushärten (bei der Festigkeit und bei der prozentualen Zerlegung usw.) haben, zeigen die meisten dieser Säuren eine schwache Lösbarkeit in Wasser und sind in einer geeigneten Konzentration schwer zu erhalten (bspw. die Aconitsäure, die Oxalessigsäure und die Oxalsuccinsäure usw.). Unter den Dicarboxylsäuren zeigen einige Säuren ebenfalls eine schwache Lösbarkeit (bspw. die Succinsäure und die Fumarsäure usw.). Mit Rücksicht darauf sind solche Säuren mit einer hohen Lösbarkeit in Wasser in einer Gruppe der Di- oder Tricarboxylsäuren erwartungsgemäß praktisch zu verwenden.
Es wurden daher Säuren mit keinen verletzenden Auswirkungen auf den Körper unter der großen Anzahl von organischen Säuren ausgewählt, von denen angenommen wurde, daß sie sich zur Verwendung als Härtungsmaterialien eignen, wobei ihre Verwendung jeweils in Form einer unabhängigen wäßrigen Lösung als einer Abbindelösung erfolgte, und sie wurden darauf untersucht, ob ein Konzentrationsbereich existierte oder nicht, der in Bezug auf jede der vorstehend beschriebenen Beziehungen (1)-(3) befriedigend ist. Zuerst wurde die Lösbarkeit der organischen Säuren in Wasser untersucht und als Ergebnis wurde eine hohe Lösbarkeit mit einem Kreis und eine schwache Lösbarkeit mit einem Kreuz in der Tabelle 1 angegeben. Die Säuren der schwachen Lösbarkeit wurden von der Untersuchungsliste ausgeschlossen, und die Säuren mit der hohen Lösbarkeit wurden weiter untersucht. Die Veränderung der Widerstandskraft gegenüber einem Brechen (kg f/cm²) bei einer Veränderung der Konzentration der Zitronensäure ist in Fig. 1 (a) gezeigt, die Veränderung der prozentualen Zerlegung (%) bei der vorstehenden Veränderung ist in Fig. 1 (b) gezeigt, und die Veränderung der Koagulierungszeit (min.) mit der vorstehenden Veränderung ist in Fig. 1 (c) gezeigt. Auf der Basis dieser graphischen Darstellungen wurde der Konzentrationsbereich untersucht. Andere organische Säuren wurden gleichartig untersucht.
In der Tabelle 1 entsprechen die Brechfestigkeit der obigen Beziehung (1), die prozentuale Zerlegung der Beziehung (2) und die Koagulationszeit der Beziehung (3). Diese Fähigkeiten wurden auf der Basis von JIS T6602 unter den Bedingungen untersucht, daß das Verhältnis zwischen dem Pulver und der Flüssigkeit 2.5 betrug und das Mischen und Kneten von Hand durchgeführt wurden. Die Ergebnisse für jede der Eigenschaften (1)-(3) sind durch die Wiedergabe eines Kreises dargestellt, wenn sie einen praktisch nutzbaren Standard aufweisen, durch ein Kreuz, wenn sie definitiv von keinem praktischen Standard waren, und durch ein Dreieck, wenn sie einen Standard ergeben, der etwas niedriger ist als der praktische Standard. Mit einem Kreis ist auch angegeben, wenn ein Konzentrationsbereich existiert, bei welchem alle drei Eigenschaften (1)-(3) gleichzeitig für einen praktischen Standard befriedigen, und mit einem Kreuz ist angegeben, daß kein solcher Bereich existiert.
Wie aus der Tabelle 1 ersichtlich ist, hat keine der bisher vorgeschlagenen organischen Säuren einen Konzentrationsbereich, der in Bezug auf alle drei Beziehungen (1)-(3) befriedigend ist. Zitronensäure, Apfelsäure und Malonsäure sind jedoch für die Beziehungen (1)-(3) angenähert befriedigend (es existieren keine "Kreuz"-Markierungen bei den drei einzelnen Kategorien (1)-(3)). Die anderen organischen Säuren sind unbefriedigend in Bezug auf wenigstens eine dieser Kategorien. Die verschiedenen organischen Säuren unterscheiden sich auch in Bezug auf die Eigenschaften (1)-(3). Diese Unterschiede ergeben sich vermutlich aus dem Vermögen für eine Entkalkung, der Rate der Chelat bildenden Reaktion und der Bindekraft mit Ca²&spplus; sowie dem Molekulargewicht der organischen Säure, pH und der Stabilität mit Ca²&supmin; der gemischten und gekneteten Produkte und dem Unterschied des wechselnden prozentualen Anteils bei der Aushärtungsdichte.
Wenn die Konzentration einer organischen Säure in einer Abbindelösung andererseits hoch ist, wird auch die Widerstandskraft gegenüber einem Brechen hoch, tendiert die Koagulationszeit zu einer Verlängerung, tendiert die prozentuale Zerlegung zu einer Höhe, kann eine beträchtliche Menge an Kraft für die Knetarbeit benötigt werden und kann das Abdichten oder Füllen eines schmalen Spaltes in einem lebenden Körper schwierig werden. Wenn die Konzentration einer Säure hoch ist, kann weiterhin ein Entweichen einer nicht reagierten Säure stattfinden, was zu einem Impuls auf den lebenden Körper führt und eine Entzündungsreaktion verursachen kann. Wenn die Konzentration einer organischen Säure andererseits niedrig ist, kann das Aushärten nach dem Mischen sehr rasch stattfinden, so daß die Verwendung schwierig werden kann. Im Hinblick auf diese Faktoren wird angenommen, daß die Konzentration der organischen Säure etwa 35-50% ergibt.
Für die Härtungsmaterialien gemäß der vorliegenden Erfindung ist das Hauptmaterial wie vorstehend erwähnt Kalziumpulver, bei welchem wenigstens eine Komponente von 4CP und α-TCP eine wesentliche Komponente ist, und das Material gemäß der Erfindung wird als ein Härtungseinsteller verwendet, so daß das Aushärten bei Raumtemperatur oder etwa bei der Körpertemperatur voranschreitet und die Aushärtungszeit verlängert werden kann ohne nennenswerte Erniedrigung des Arbeitswirkungsgrades für das Mischen und Kneten sowie auch ohne schädigende oder verletzende Wirkung auf den Körper.
Die Härtungsmaterialien gemäß der vorliegenden Erfindung können daher für Verwendungen genutzt werden, bei welchen eine lange Aushärtungszeit gefordert wird, und für Verwendungen, bei welchen ein Härteprodukt hoher Festigkeit benötigt wird, und zwar durch eine Erhöhung des Verhältnisses des Kalziumphosphatpulvers zu dem Abbindemittel.
Die Härtungsmaterialien dieser Erfindung sind nicht auf diejenigen beschränkt, die nur die vorerwähnten wesentlichen Komponenten enthalten, und andere Materialien können zu einem Ausmaß kombiniert werden, welches die Erreichbarkeit der Ziele der Erfindung nicht zu einem Kompromiß zwingt.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Die Fig. 1 (welche den Stand der Technik angibt) zeigt die Konzentration, wenn eine einzige organische Säure allein verwendet wird, wobei Fig. 1 (a) die Widerstandskraft gegenüber einem Brechen zeigt, Fig. 1 (b) die prozentuale Zerlegung zeigt und Fig. 1 (c) die Koagulierungszeit zeigt.

Beste Art zur Durchführung der Erfindung

Nachfolgend werden Beispiele der vorliegenden Erfindung angegeben zusammen mit Vergleichsbeispielen, wobei aber die Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt ist.

Beispiele 1-7 und Vergleichsbeispiele 1-4

Es wurden Lösungen präpariert, die Kollagen und organische Säuren mit den in den Tabellen 2 und 3 angegebenen Konzentrationen enthielten. Die Lösungen wurden mit Kalziumphosphatpulvern gemischt, wobei die Zusammensetzungen davon und die Verhältnisse des Pulvers zu der Flüssigkeit ebenfalls in den Tabellen 2 und 3 angegeben sind, und sie wurden von Hand für etwa 1 Minute geknetet. Die nachfolgend beschriebenen Messungen wurden durchgeführt unter Verwendung des gekneteten Schlamms, und die erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen 2 und 3 angegeben. Es wurde ein Pulver mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 7 um verwendet sowie als Kollagen ein Atelokollagen (Cellmatrix LA, hergestellt von Nitta Gelatin Inc.). Die nachfolgend erwähnten Messungen wurden alle in Übereinstimmung mit ADAS No. 61 unter solchen Bedingungen durchgeführt, daß die Temperatur 23 ± 2ºC betrug bei einer relativen Feuchtigkeit von 50 ± 10%.

(a) Messungen der Zeit für das Aushärten in einer anfänglichen Studie.

Jede Probe des gekneteten Schlamms wurde in eine Metallform mit zylindrischer Formgebung aus Stahl eingegossen, die einen Innendurchmesser von 10 mm und eine Höhe von 5 mm hatte und welche auf eine Glasplatte mit einer Länge, einer Breite und einer Dicke von jeweils 15 mm gestellt wurde. Die Oberfläche wurde geebnet, und eine Minute nach der Beendigung des Knetens wurde der Schlamm in einen Hochtemperaturkessel mit einer Temperatur von 37 ± 1ºC und einer Feuchtigkeit von 100% überführt, um ein Stück für die Untersuchung zu präparieren. Es wurde die Zeit gemessen, die eine Bikkar-Nadel mit einem Gewicht von 2.94 N (300 g) und einer Querschnittsfläche von 1 mm² benötigte, um keine Nadelspur zu hinterlassen, wenn sie auf die Oberfläche des Probestückes fallen gelassen wurde, wobei diese Zeit als die Aushärtungszeit der anfänglichen Stufe definiert wurde, die sich von dem Beginn des Knetens berechnete. Die Aushärtungszeit bei dieser anfänglichen Stufe wurde abgeleitet aus der Berücksichtigung eines Mittelwertes der Werte, die von drei Sätzen von Zeitmessungen erhalten wurden, die in Intervallen von 15 Sekunden durchgeführt wurden.

(b) Messungen der Widerstandskraft gegenüber einem Brechen

Jede Probe des gekneteten Schlamms wurde in eine Metallform mit einer zylindrischen Formgebung aus Stahl eingegossen, die einen Innendurchmesser von 6 mm und eine Höhe von 12 mm hatte. Beide Enden wurden zwischen dicken Glasplatten eingeklemmt und dann mit Druck beaufschlagt. 2.5 Minuten nach dem Beginn des Knetens wurde der Schlamm unter Beibehaltung der Druckbeaufschlagung in einen Hochtemperaturkessel überführt, der bei einer Temperatur von 37 ± 1ºC und einer relativen Feuchtigkeit von 100% gehalten wurde. Nach einer Stunde wurde das gehärtete Produkt aus der Metallform entfernt, eingetaucht in destilliertes Wasser von 37 ± 1ºC und von dem destillierten Wasser nach einer Dauer von 24 Stunden ab dem Beginn des Knetens für die Untersuchung entfernt. Die Probe für die Untersuchung wurde Messungen der Widerstandskraft gegenüber einem Brechen unterworfen unter Verwendung eines Shimazu Autograph AG-2000 A. Bei einer Geschwindigkeit des Kreuzkopfes von 1 mm pro Minute wurden die Messungen an sechs Proben durchgeführt, und der gemessene Wert wurde erhalten durch eine Mittelwertbildung aus denjenigen zahlreichen Werten, die nach der Entfernung der Werte verblieben, die 15% oder weniger des gesamten Mittelwertes ergaben. In den Fällen, wo es zwei oder mehr Werte gab, die 15% oder weniger des gesamten Mittelwertes zeigten, wurden die Messungen nochmals durchgeführt.
Wie aus den Tabellen 2 und 3 ersichtlich ist, ergibt sich aus einem Vergleich der Beispiele 1-4 mit den Vergleichsbeispielen 1 und 2 und der Beispiele 5-7 mit den Vergleichsbeispielen 3 und 4, daß die Beispiele bei der anfänglichen Stufe eine längere Aushärtungszeit ergaben. Da eine Abbindelösung für die Vergleichsbeispiele 1-4 verwendet wurde, die eine oder mehr Arten von organischen Säuren enthielt, um die Aushärtungszeit zu verzögern, kann zusätzlich die Konzentration der Abbindelösung erhöht oder das Verhältnis zwischen dem Pulver und der Flüssigkeit verringert werden. Wenn die Konzentration der Abbindelösung erhöht wurde, wurde jedoch eine größere Kraft für das Kenten benötigt, und wenn das Verhältnis zwischen dem Pulver und der Flüssigkeit verringert wurde, tendierte die Widerstandskraft gegenüber einem Brechen in der Anfangsstufe zu einer Erniedrigung. Obwohl das Verhältnis zwischen dem Pulver und der Flüssigkeit erhöht wurde und die Widerstandskraft gegenüber einem Brechen des gehärteten Produktes verbessert wurde, wie angegeben bei den Beispielen 4 und 7, ergab sich jedoch für die Aushärtungszeit bei der anfänglichen Stufe keine Erhöhung in einem Ausmaß, welches irgendein praktisches Problem bewirkt hätte.
In den Fällen, wo Kollagen verwendet wurde (Beispiele 1-7), hatte sich auch die Widerstandskraft gegenüber einem Brechen bei der anfänglichen Stufe klar vergrößert.
Bei einem Eintauchen jedes der Materialien der Beispiele 1-7 und der Vergleichsbeispiele 1-4 in PBS hat sich gezeigt, daß in den Fällen, wo Kollagen verwendet wurde, selbst nach einem Aushärten in der anfänglichen Stufe die Widerstandskraft gegenüber einem Brechen sich im Verlauf der Zeit kontinuierlich erhöhte.
Jedes Material der Beispiele 1-7 wurde weiterhin in einer anfänglichen Stufe ausgehärtet, um ein zylindrisches Stück mit einem Durchmesser von 6 mm und einer Länge von 12 mm zu bilden, das in einem beschädigten Teil des Oberschenkelknochens eines Hundes eingesetzt wurde, dann nach einem Verbleib über 2, 4 und 6 Wochen entfernt wurde und schließlich durch eine Gewebebeobachtung an einer Oberfläche beurteilt wurde, die mit dem Knochengewebe konjugierte, wobei ein Ausstoßverfahren angewendet wurde, um die Konjugationskraft mit dem Knochen zu beobachten. Als ein Ergebnis ergab jedes Material der Beispiele 1-7 keine Entzündungsreaktion von dieser Art, und eine direkte Verbindung mit dem Knochen war bereits im Fortschritt begriffen. Wenn die Materialien der Beispiele 1-7 nach der Transplantation für 4-6 Wochen verblieben, dann existierten Knochenzellen an der Grenzfläche mit dem Knochengewebe. Insbesondere existierte eine Anzahl von Knochenzellen in dem Umfang der Grenzfläche, und die starr konjugierende Kraft mit dem Knochen erhöhte sich rasch.

Beispiel 8

Es wurde ein Härtungsmaterial hergestellt, bestehend aus einem Pulvermittel mit 80% 4CP und 20% α-TCP und einer Abbindelösung (einem flüssigen Mittel), die durch ein Lösen in Wasser von Apfelsäure, Zitronensäure und säurelöslichem Kollagen (Cellmatrix Typ I-A, hergestellt von Nitta Gelatin Inc., welches unter physiologischen Bedingungen innerhalb von 8 Minuten zu Fasern umgewandelt wird) in betreffenden Anteilen von 40, 10 und 0.5% hergestellt wurde. Bei diesem Beispiel sind die Apfelsäure, Zitronensäure und Kollagen Aushärtungseinsteller.

Beispiel 9

Es wurde ein Härtungsmaterial hergestellt, bestehend aus einem Pulvermittel mit 80% 4CP und 20% α-TCP und einer Abbindelösung (einem flüssigen Mittel), die durch ein Lösen in Wasser von Apfelsäure, Zitronensäure, Typ II Kollagen (Cellmatrix Typ II, hergestellt von Nitta Gelatin Inc., welches unter physiologischen Bedingungen nicht zu Fasern umgewandelt wird) und zerlegtem Gelatin (wasserlöslichem Gelatin, hergestellt von Nitta Gelatin Inc., welches unter physiologischen Bedingungen nicht zu Fasern umgewandelt wird) in betreffenden Anteilen von 40, 10, 0.5 und 1% hergestellt wurde. Bei diesem Beispiel waren die Apfelsäure, Zitronensäure, Typ II Kollagen und das zerlegte Gelatin Aushärtungseinsteller.
Jedes Härtungsmaterial der Beispiele 8 und 9 wurde in dem Verhältnis von Pulver zu Flüssigkeit wie angegeben in Tabelle IV gemischt und wie im Beispiel 1 geknetet. Danach wurde die Zeit für das Aushärten bei der anfänglichen Stufe und die Widerstandskraft gegenüber einem Brechen wie im Beispiel 1 überprüft. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 4 angegeben.
Die interessierenden Eigenschaften haben sich nicht erniedrigt, und die Aushärtungszeit bei der anfänglichen Stufe wurde eingestellt wie angegeben in der Tabelle 4 (verwiesen wird auch auf die Vergleichsbeispiele 1 und 2 in der Tabelle 2).
Beispiele für den Fall, wo die Härtungsmaterialien der vorliegenden Erfindung als Wurzelkanalfüller verwendet werden, sind nachfolgend angegeben zusammen mit Vergleichsbeispielen.

Beispiel 10

Es wurde ein Härtungsmaterial hergestellt, bestehend aus einem Pulvermittel mit 98% 4CP und 2% Carboxymethylchitin und einer Abbindelösung (einem flüssigen Mittel), hergestellt durch ein Lösen in Wasser von Atelokollagen (Cellmatrix LA, hergestellt von Nitta Gelatin Inc.), Apfelsäure und Zitronensäure in betreffenden Anteilen von 0.5%, 18% und 4.5%.

Beispiel 11

Es wurde ein Härtungsmaterial hergestellt, bestehend aus einem Pulvermittel mit 95% 4CP und 5% Atelokollagen (Cellmatrix LA, hergestellt von Nitta Gelatin Inc.) und einer Abbindelösung (einem flüssigen Mittel), hergestellt durch ein Lösen in Wasser von Aluginsäure, Apfelsäure und Zitronensäure in betreffenden Anteilen von 0.5%, 18% und 4.5%.

Beispiel 12

Es wurde ein Härtungsmaterial hergestellt, bestehend aus einem Pulvermittel mit 100% 4CP und einer Abbindelösung (einem flüssigen Mittel), hergestellt durch ein Lösen in Wasser von Atelokollagen (Cellmatrix LA, hergestellt von Nitta Gelatin Inc.), Xanthangummi, Apfelsäure und Zitronensäure in betreffenden Anteilen von 0.3%, 0.3%, 15% und 3.7%.

Vergleichsbeispiel 5

Es wurde ein Wurzelkanalfüller hergestellt, bestehend aus einem Pulvermittel mit 20% 4CP, 20% MgO, 20% Kiefernharz und 40% Wismuthbicarbonat und einem Lösungsmittel, bestehend aus 100% Ölsäure.

Vergleichsbeispiel 6

Es wurde ein Wurzelkanalfüller hergestellt, bestehend aus einem Pulvermittel mit 43% 4CP, 20% MgO, 30% Wismuthbicarbonat und 0.7% Ca(OH)&sub2;, und einem Lösungsmittel, bestehend aus 100% Eugenol.

Vergleichsbeispiel 7

Es wurde ein kommerziell erhältlicher Wurzelkanalfüller der Marke Kyanarusu von Showa Yakuhin Kagaku Kogyo Co., Ltd. verwendet.
Für die Materialien der Beispiel 10 bis 12 und der Vergleichsbeispiele 5 bis 7 wurden das Fließen (d. h. das Ausmaß des Fließens unter Druckbeaufschlagung), die Aushärtungszeit, Lösbarkeit, Ausmaß der Zerlegung (verzeichnet als "prozentuale Zerlegung") und die Widerstandskraft gegenüber einem Brechen nach den ISO Normen (International Organization for Standardization) 6876-1986 (E) bestimmt. Es wurde weiterhin ein Zement oder Wurzelkanalfüller unter Druck an einem Ort angebracht, von welchem die molare Dentalpulpe eines ausgewachsenen Hundes extrahiert worden war und welcher sich dann für 3 Monate überlassen wurde. Der Zahnextraktion folgte ein Abbinden, und es wurde dann eine Scheibe für ein Polieren ohne eine Entkalkung einer pathologischen Beobachtung mit einer Haematoxylin-Eosin (nachfolgend bezeichnet als "H - E")-Einfärbung unterworfen.

1) Fließen (Ausmaß des Fließens unter Druckbeaufschlagung)

Es wurde ein Wurzelkanalfüller geknetet und 0.075 ml davon wurden auf eine Glasplatte aufgelegt. 3 Minuten nach dem Beginn des Knetens wurde eine Last von 2.5 kg aufgelegt. Das Fließen wurde aus der resultierenden Vergrößerung des Durchinessers des gekneteten Schlamms bestimmt. In Übereinstimmung mit den 150 Normen wurde der Wert mit 20 mm oder mehr definiert.

2) Aushärtungszeit:

Ein Ring mit einem Durchmesser von 10 mm und einer Höhe von 2 mm wurde mit geknetetem Schlamm gefüllt. Die Zeit, die 2 Minuten nach dem Beginn des Knetens verstreicht, wenn eine Gilmore-Nadel mit einer Belastung von 100 g und einem Durchmesser von 2 mm keine Markierung in dem Schlamm unter den Bedingungen einer gewöhnlichen Temperatur von 37ºC und einer relativen Feuchtigkeit von 95% oder mehr erzeugt, wird als die Aushärtungszeit definiert.

3) Lösbarkeit und Zerlegungsgrad (prozentuale Zerlegung):

Ein Ring mit einem Durchmesser von 20 mm und einer Dicke von etwa 1.5 mm wurde mit geknetetem Schlamm gefüllt. Unter den Bedingungen einer Raumtemperatur von 37ºC und einer relativen Feuchtigkeit von 95% oder mehr wurde ein Aushärten des Schlamms über eine Zeitdauer gleich dem 1.5- fachen der Zeit für das Aushärten jedes Zements erlaubt, und danach wurde eine Scheibe des gehärteten Materials für eine Untersuchung erhalten. Diese Scheibe wurde in 50 ml destilliertes Wasser bei 37ºC für 24 Stunden eingetaucht. Danach wurde das Wasser in eine verstöpselte Flasche eingebracht und bei 150ºC bis zur Trocknung verdampft. Die Lösbarkeit wurde aus dem Gewicht der Probe vor dem Eintauchen und der Restmenge in der verstöpselten Flasche bestimmt.
Der Standard dafür ist 2 Gew.-% oder weniger.
Da angenommen wird, daß bei diesem Experiment die Zerlegung in Wasser unerwünscht ist, wird daneben auch die prozentuale Zerlegung bestimmt unter Einschluß sowohl der Lösbarkeit als auch des Zerlegungsgrades.

4) Widerstandskraft gegenüber einem Brechen:

Eine Scheibe mit einem Durchmesser von 6 mm und einer Höhe von 12 mm wurde hergestellt und für 24 Stunden unter den Bedingungen einer Raumtemperatur von 37ºC und einer relativen Feuchtigkeit von 100% sich selbst überlassen. Danach wurde die Widerstandskraft gegenüber einem Brechen bestimmt.
Die Bestimmung wird mit einem Shimazu Ograph IS-5000 und mit einer Kreuzkopfgeschwindigkeit von 0.5 mm pro Minute durchgeführt.

5) Pathologische Beobachtung der Füllung eines molaren Wurzelkanals bei einem ausgewachsenen Hund:

Die molare Dentalpulpe eines ausgewachsenen Hundes wurde extrahiert, und es wurde dann ohne eine kombinierte Verwendung eines Punktes, wie bspw. eines Guttapercha-Punktes, jeder Zement oder geknetete Schlamm zur Verwendung als ein Wurzelkanalfüller unter Druck zur Füllung eines ausgewaschenen Wurzelkanals angewendet. Der Kronenteil wurde gefüllt und unter Verwendung von Glas-Ionomer-Zement wieder hergestellt. Nach drei Monaten wurde eine nicht entkalkte Scheibe für ein Polieren hergestellt durch eine Zahnextraktion und ein nachfolgendes Abbinden mit einer 10% wäßrigen Formalinlösung. Nach der H-E-Einfärbebehandlung wurde eine pathologische Beobachtung- durchgeführt.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 5 angegeben.
Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, ergaben sich bei den Beispielen 10-12 keine Probleme, jedoch ergaben sich Entzündungen und Eiterblasen bei den Vergleichsbeispielen 5-7.
Für jedes der vorerwähnten Härtungsmaterialien der Beispiele und der Vergleichsbeispiele sowie der nachfolgend beschriebenen Vergleichsbeispiele 8-10 wurden das Pulver und die Flüssigkeit beide sterilisiert, gemischt und für etwa 1 Minute geknetet, wonach der erhaltene Schlamm über eine anfängliche Periode gleich der Aushärtungszeit aushärten konnte, die für jedes Aushärten jedes Härtungsmaterials zuvor bestimmt wurde, um ein zylindrisches Stück mit einem Durchmesser von 4 mm und einer Länge von 10 mm herzustellen. Diese Stücke wurden in den Oberschenkelknochenschaft eines ausgewachsenen Hundes eingesetzt, der dafür ein Bohrloch von 0.2-0.3 mm größer als die Stücke erhielt. Jedes Härtungsmaterial verblieb für 2, 4 und 6 Wochen. Es wurden dann für jedes Härtungsmaterial die Materialscheiben, die entkalkt und nicht entkalkt waren, für das Polieren vorbereitet. Die Scheibe des entkalkten Materials wurde mit dem H-E-Farbmittel und mit Toluidinblau eingefärbt, um eine pathologische Beobachtung durchzuführen, und die Materialscheibe, die nicht entkalkt war, wurde für denselben Zweck mit dem H-E-Farbmittel einfärbt. Weiterhin wurde in Bezug auf die Kraft zum Fixieren mit einem Knochengewebe die für ein Schneiden erforderliche Kraft gemessen in Übereinstimmung mit einem Ausziehverfahren mit einer Kreuzkopfgeschwindigkeit von 0.1 mm/min unter Verwendung einer Universaltestmaschine des Stabzellentyps. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 6 angegeben.

Vergleichsbeispiel 8

Es wurde ein Härtungsmaterial verwendet, bestehend aus einer Kombination eines Pulvermittels mit 100% α-TCP, mit einer Abbindelösung (einem flüssigen Mittel), bestehend aus 40% Polyacrylsäure.

Vergleichsbeispiel 9

Es wurde ein Härtungsmaterial verwendet, bestehend aus einer Kombination eines Pulvermittels mit 61% α-TCP, 36% 4CP und 3% Hap, mit einer Abbindelösung (einem flüssigen Mittel), hergestellt durch ein Lösen in Wasser von Polyacrylsäure und Zitronensäure in betreffenden Anteilen von 17% und 30%.

Vergleichsbeispiel 10

Es wurde ein Knochenzement in der PMMA Reihe verwendet, der unter der Marke Surgical Simplex von Howmedica Co., Ltd. kommerziell erhältlich ist.
Wie aus der Tabelle 6 ersichtlich ist, war die Fixierkraft mit einem Knochengewebe der angegebenen Beispiele höher als diejenige bei den Vergleichsbeispielen. Besonders ware die Beispiele besser, bei welchen Atelokollagen verwendet wurde.

Industrielle Anwendung

Das Härtungsmaterial gemäß der vorliegenden Erfindung kann als ein Wurzelkanalfüller, als ein Zement und als ein Füllungsmittel für den zahnmedizinischen Gebrauch, als ein Knochenzement und als ein Füllungsmittel u. dgl. verwendet werden. TABELLE 1 Art der organ. Säure Lösbarkeit in Wasser Festigkeit geg. Brechen prozentuale Zerlegung Koagulierungszeit Anwesenheit der Konzentration für 3 Fähigkeiten Zitronensäure Forminsäure Essigsäure Oxalsäure Milchsäure Tanninsäure Glycolsäure Glycolsäure Maleinsäure Itaconsäure Fumarsäure Polyglutaminsäure Polysparaginsäure Apfelsäure TABELLE 1 Art der organ. Säure Lösbarkeit in Wasser Festigkeit geg. Brechen prozentuale Zerlegung Koagulierungszeit Anwesenheit der Konzentration für 3 Fähigkeiten Pantothensre. Weinsäure Glutaminsre. Phytinsäure pyruvinsäure Malonsäure Aconitinsre. Gluconsäure Glycerinsre. Succinsäure Oxalessigsäure Oxalsuccinsäure Glucuronsäure TABELLE 2 Beispiel Kombination der Härtungsmaterialien für den medizinischen und zahnmedizinischen Gebrauch Kalziumphosphat Lösungszusammensetzung Tanninsäure Kollagen Apfelsäure Zitronensäure Malonsäure Verhältnis Pulver/Flüssigk. Aushärtungszeit bei der Anfangsstufe Widerstandskraft gegen Brechen des gehärteten Produkts bei der Anfangsstufe
Anmerkung: Der Restteil der Lösung ist Wasser. Die Zeit für die Aushärtung wurde bestimmt in Übereinstimmung mit ADA Specification No. 61 TABELLE 3 Beispiel Vergleichsbeispiel Kombination der Härtungsmaterialien für medizinischen und zahnmedizinischen Gebrauch Kalziumphosphatpulver Lösungszusammensetzung Tanninsäure Kollagen Apfelsäure Zitronensäure Malonsäure Verhältnis von Pulver zu Flüssigkeit Zeit für die Aushärtung bei dere Anfangsstufe Widerstandskraft gegen Brechen des gehärteten Produkts bei der Anfangsstufe
Anmerkung: Der Restteil der Lösung ist Wasser. Die Zeit für die Aushärtung wurde bestimmt in Übereinstimmung mit ADA Specification No. 61 TABELLE 4 Beispiel Verhältnis von Pulver zu Flüssigkeit Aushärtungszeit bei der Anfangsstufe Widerstandskraft gegen Brechen in Anfangsstufe TABELLE 5 Verhältnis von Pulver zu Flüssigkeit Fließen Härtezeit prozentuale Zerlegung Widerstandskraft/Brechen Langsame Freigabe Bemerkung zu patholog. Probe ab.*
*von Tanninsäure
Anmerkung: A = Verkalkung des Spitzenlochs und Verschließen des Spitzenlochs mit Zementwachstum
B = Verkalkung des Wurzelkanals und Verschließen des Spitzenlochs mit Zementwachstum
C = Bestätigung lokaler Entzündung in dem Spitzenloch
D = Bestätigung von Pustelblasen im Gaumen bei dem Spitzenloch TABELLE 6 Pathologische Anmerkung Befestigung mit Knochengewebe Beispiele Keine Entzündungsrealtopm bemerkt. Nach 2 Wochen begann direkte Knochenbindung. Nach 4 Wochen existierten Knochenzellen an dere Grenzfläche mit dem Knochengewebe. Nach 6 Wochen wuchs der Knochen. Nach 6 Wochen Vergleichsbeispiele wie im Beispiel 1 Nach 2 Wochen existierte ein Verbindungsgewebe mit Knochengewebe. Entzündungsreaktion z. Zellnässe. Geringe Entzündungsreaktion und Zellnässe. Nach 6 Wochen überwiegen die Teile, wo ein Verbindungsgewebe existierte. Beinahe keine Entzündungsreaktion. Ein Verbindungsgewebe mit dem Knochengewebe existierte.

Claims

1. Härtungsmaterial für den medizinischen und zahnmedizinischen Gebrauch, bei welchem Kalziumphosphatpulver, welches wenigstens α-Trikalziumphosphat oder Tetrakalziumphosphat enthält, eine wesentliche Komponente ist, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine Verbindung von Kollagen und einem Kollagenderivat und einer oder mehr als einer organischen Säure als ein Härtungseinsteller verwendet ist.

2. Härtungsmaterial für den medizinischen und zahnmedizinischen Gebrauch nach Anspruch 1, bei welchem das Kollagen und das Kollagenderivat unter physiologischen Bedingungen zu Fibrillen konvertieren.

3. Härtungsmaterial für den medizinischen und zahnmedizinischen Gebrauch nach Anspruch 2, bei welchem das Kollagen und das Kollagenderivat eine Zeit länger als acht Minuten für die Konvertierung zu Fibrillen unter physiologischen Bedingungen benötigen.