DE69024993T2 - Beschichtete Biomaterialien und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
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Description
- Diese Erfindung betrifft Biomaterialien, die zur Knochenwiederherstellung und zum Knochenersatz geeignet sind, und zwar insbesondere so, wie sie für die orthopädische, die dentale und die orale Chirurgie verwendet werden. Spezieller betrifft diese Erfindung Biomaterialien mit einer speziellen Oberfläche, die langsamer resorbiert wird als die darunterliegende Basis.
- Poröses Carbonat-Stachelhäuter- oder verhärtetes (skleratinisches) Skelettmaterial von Meereslebewesen weist eine einzigartige Struktur auf. Dieses Material weist eine einheitlich permeable, dreidimensional in sich verbundene poröse Struktur auf, die durch ein praktisch einheitliches Porenvolumen im Bereich von etwa 10 bis etwa 90 % gekennzeichnet ist. Die Mikrostruktur dieses Materials ähnelt der spongiösen Struktur, die für knochenartiges Gewebe oder Knochen charakteristisch ist. wegen dieser einzigartigen Mikrostruktur des porösen Carbonat-Stachelhäuter- oder verhärteten (skleratinischen) Korallen-Skelettmaterials von Meereslebewesen sind diese Materialien als Knochenersatz brauchbar. Die Carbonate dieses Materials, wie von echinoidem Dornen-Calcit und Porites Skelett-Aragonit bereitgestellt, weisen jedoch nicht die gewünschte Beständigkeit zur Verwendung als Knochenersatzstoffe auf.
- Es ist ein Verfahren entwickelt worden, die vorstehend genannten Calciumcarbonat-Korallenmaterialien in Hydroxyapatit umzuwandeln, während gleichzeitig die einzigartige Mikrostruktur des Korallenmaterials beibehalten wird. In dem US Patent Nr. 3 929 971 (das hierin unter Bezugnahme aufgenommen wird) wird eine hydrothermale Austauschreaktion zur Umwandlung des porösen Carbonat-Skelettmaterials von Meereslebewesen in ein Phosphat- oder Hydroxyapatit-Skelettmaterial offenbart, das dieselbe Mikrostruktur aufweist, wie das Carbonat-Skelettmaterial. Diese synthetischen Hydroxyapatit-Materialien sind kommerziell hergestellt worden und sind von der Interpore International Inc., Irvine, California, unter dem Handelsnamen Interpore- 200, das von einer bestimmten Koralle der Gattung Porites stammt, die einen durchschnittlichen Porendurchmesser von etwa 200 Mikrometer aufweist, und unter dem Handelsnamen Interpore-500 erhältlich, das von gewissen Mitgliedern der Familie Goniopora stammt, die einen Porendurchmesser von etwa 500 Mikrometer aufweisen.
- Interpore-200 und Interpore-500 sind auch als Hydroxyapatit von der Replaminform (replamineform hydroxyapatite) und als von Korallen stammendes Hydroxyapatit identifiziert worden und es hat sich herausgestellt, daß sie bei dentalen und chirurgischen Anwendungen als Knochenersatzmaterialien brauchbar sind. Diese Materialien sind praktisch nicht abbaubar. Weitere Informationen bezüglich dieser Materialien können in dem "Biomaterial Aspects of Interpore-200 Porous Hydroxyapatite" genannten Artikel von Eugene White und Edwin C. Shors gefunden werden, der in Dental Clinics of North America, Band 30, Nr. 1, Januar 1986, Seiten 49 bis 67 erschienen ist und der hierin unter Bezugnahme aufgenommen wird.
- Während Calciumphosphate wie Interpore-200 und Interpore-500 für viele Anwendungen zufriedenstellend sind und das Einwachsen von Knochen- und anderem Gewebe in und um das Implantat fördern, genügen sie jedoch nicht all den Anforderungen von Chirurgen, die sie als Knochenersatz oder Implantate verwenden.
- Bei einigen Anwendungen wird von Chirurgen bevorzugt, daß der Knochenersatz innerhalb weniger Wochen oder Monate nach der Implantation resorbiert wird, nachdem neues Knochengewebe durch die Stelle des Implantats gewachsen ist. Eine Möglichkeit, die Abbaugeschwindigkeit von keramischen Implantaten zu steigern, war die Verwendung von Tricalciumphosphat anstelle von Hydroxyapatit. Tricalciumphosphat wird abgebaut, seine Abbaugeschwindigkeit ist aber inkonsistent und nicht vorhersagbar. Gemäß einer anderen Möglichkeit werden Polymere verwendet, die bioabbaubar und für den Wirt, dem das Polymer implantiert wird, nicht toxisch sind. Es gibt aber nur wenige Anzeichen dafür, daß diese Materialien für Knochenmaterial durchlässig sind oder eine angemessene, Verbindungen aufweisende poröse Struktur haben.
- Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein keramisches Biomaterial bereitzustellen, das sich in vorhersagbarer Art und mit einer akzeptablen Geschwindigkeit zersetzt.
- Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, Knochenersatzmaterialien, die von festem oder porösem Calciumcarbonat stammen und eine Oberflächenschicht aus Hydroxyapatit aufweisen, und Verfahren zu ihrer Herstellung bereitzustellen.
- Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, von Korallen stammende Knochenersatzmaterialien bereitzustellen, die deren einzigartig poröse Mikrostruktur aufweisen, während sie eine Calciumphosphat- oder Hydroxyapatitschicht aufweisen, die langsamer resorbiert wird.
- Es ist noch eine weitere Aufgabe der Erfindung, Knochenersatzmaterialien bereitzustellen, die innerhalb der gesamten porösen Korallenstruktur eine Calciumphosphat-Schicht umfassen, ohne die Porosität der Struktur oder deren Verbindungen zu beeinträchtigen.
- Es ist eine andere Aufgabe der Erfindung, feste oder poröse Calciumcarbonat-Körnchen mit Oberflächenbereichen aus Calciumphosphat bereitzustellen.
- Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein abbaubares Biomaterial bereitzustellen, das eine haftende Oberfläche für Wachstumsfaktoren und Antibiotika bereitstellt.
- Wie diese und andere Aufgaben der vorliegenden Erfindung gelöst werden, wird in Anbetracht der beigefügten Offenbarung klar werden.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Biomaterial, das das Einwachsen von Knochen fördern kann, das sich aber mit einer geregelten Geschwindigkeit zersetzt, was es ermöglicht, daß Knochen die durch das sich zersetzende Implantat hinterlassenen Hohlräume füllen.
- Gemäß der Erfindung wird ein Biomaterial bereitgestellt, das einen Basisteil aus Calciumcarbonat und eine Oberflächenschicht aus Calciumphosphat oder Hydroxyapatit aufweist. Vorzugsweise ist das Calciumcarbonat vollständig porös und stammt von Korallenskelettmaterial. Das Calciumcarbonat auf der Oberfläche einer Korallenskelettprobe wird vorzugsweise durch eine hydrothermale chemische Austauschreaktion mit einem Phosphat wie Ammoniumphosphat in Calciumphospat umgewandelt. Das Calciumcarbonat-Biomaterial mit einer Phosphat- oder Hydroxyapatit-Oberfläche kann dazu verwendet werden, Teile der knochenförmigen Skelettstruktur von Tieren zu ersetzen, wie Knochenimplantate und -prothesen und Zahnimplantate und -prothesen oder bei irgend einer Anwendung, bei der ein resorbierbares Implantat vorteilhaft scheint.
- In alternativer Weise kann die vorliegende Erfindung durch Bereitstellen von Körnchen des mit Phosphat oder Hydroxyapatit auf der Oberfläche beschichteten Calciumcarbonat- Biomaterials mit einem Durchmesser von etwa 400 Mikrometer bis etwa 5 mm durchgeführt werden. Die Körnchen können von porösen Korallen oder anderen Meereslebewesen stammen oder sie können im wesentlichen nicht-poröse Körnchen sein, deren Oberfläche durch einen hydrothermalen Umwandlungsprozeß in Phosphat oder Hydroxyapatit umgewandelt worden ist.
- In einigen Anwendungen können die Poren des mit Phosphat oder Hydroxyapatit auf der Oberfläche beschichteten Calciumcarbonat-Biomaterials, das von ein Skelett aufweisenden Meereslebewesen wie Korallen stammt, mit einem biokompatiblen Polymer gefüllt werden. Das Polymer kann in Abhängigkeit von der beabsichtigten Verwendung selbst durch den Wirt, in den es implantiert wird, abgebaut werden, oder es kann nicht abbaubar sein. Abbaubare Polymere umfassen vorzugsweise Polyglycolsäure oder Polymilchsäure, während nicht-abbaubare Polymere Polysulfone, Siliconkautschuk, Polyurethan, Polyethylen mit einem ultrahohen Molekulargewicht oder andere Polymere umfassen können, von denen bekannt ist, daß sie nicht-toxisch sind und Menschen implantiert werden können. Bei einigen Verwendungen kann es nach Füllen der Poren mit dem Polymer vorteilhaft sein, die Phosphat- oder Hydroxyapatit-Schicht auf der äußeren Oberfläche des Biomaterials zu entfernen, um das Calciumcarbonat freizulegen und einen Teil oder das gesamte Calciumcarbonat aufzulösen, um ein poröses Hydroxyapatit- und Polymer-Biomaterial zu erzeugen.
- Vorzugsweise werden die Biomaterialien der vorliegenden Erfindung dadurch hergestellt, daß die Oberfläche einer Calciumcarbonat-Probe in Calciumphosphat in der kristallinen Form von Hydroxyapatit umgewandelt wird. Die Umwandlung wird durch einen hydrothermalen chemischen Austausch mit einem Phosphat wie Ammoniumphosphat bewirkt, und die Dicke der Phosphat-Schicht auf der Oberfläche des Calciumcarbonats kann dadurch gesteuert werden, daß die Konzentration des in dem Verfahren verwendeten Phosphats variiert wird.
- Die Erfindung zusammen mit weiteren Aufgaben und begleitenden Vorteilen wird am besten unter Bezugnahme auf die folgende detaillierte Beschreibung in Zusammenschau mit den beigefügten Zeichnungen verstanden werden.
- Figur 1 ist eine Darstellung einer tatsächlichen mikrophotographischen Aufnahme (150fach vergrößert) eines Bereichs von Biomaterial dieser Erfindung, die den Calciumcarbonat-Basisteil und eine Calciumphosphat- oder Hydroxyapatit-Oberflächenschicht zeigt; und
- Figur 2 ist eine Darstellung einer tatsächlichen mikrophotographischen Aufnahme (160fach), die einen Querschnitt eines Implantats zeigt, das aus dem Biomaterial dieser Erfindung hergestellt worden ist und das mehrere Monate zuvor einem Tier implantiert worden war.
- Hydroxyapatit wird in großem Umfang bei oraler, periodontaler und das Gesicht und den Schädel betreffender Chirurgie als Knochenersatzmaterial verwendet und es wird für verschiedene orthopädische Anwendungen wie durch Trauma notwendig gewordenen Knochenersatz, Spondylosyndesen, Tumore, Gelenkchirurgie usw. untersucht. Die Bioverträglichkeit von Hydroxyapatit steht fest, und es ist im Handel meist für Verwendungen bei der oralen Chirurgie in dichten und porösen Formen erhältlich. Hydroxyapatit fördert das Wachstum von Knochen in das Implantat hinein und um das Implantat herum, aber selbst die poröse Form wird nur mit einer Geschwindigkeit von 1 bis 2 % pro Jahr resorbiert. Dichtes Hydroxyapatit ist über einen Zeitraum von Jahren praktisch nicht resorbierbar.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung ist das die Mikrostruktur eines porösen permeablen Carbonat-Skelettmaterials von Tieren wie das poröse permeable Carbonat-Skelettmaterial von Meereslebewesen, z.B. das poröse Skelettmaterial von Meeresinvertebraten wie echinoides Dornen-Calcit, Porites Skelettaragonit und Goniopora Skelettaragonit (sowohl Calcit als auch Aragonit sind Carbonate) ausmachende Oberflächen- Carbonat durch hydrothermalen chemischen Austausch mit einem Phosphat in Whitlockit und Hydroxyapatit umgewandelt worden. Das somit hergestellte, mit dem synthetischen Phosphat (Hydroxyapatit oder Whitlockit) auf der Oberfläche beschichtete Skelettmaterial weist praktisch die gleiche Mikrostruktur auf wie das ursprüngliche Carbonat-Skelettmaterial, von dem es stammt.
- Diese synthetischen Materialien sind zur Herstellung von prothetischen Vorrichtungen wie Körper- und Knochenimplantaten, Zahnbefestigungen, Ersatzstoffen von massivem, hartem Gewebe usw. brauchbar, da Hydroxyapatit und Whitlockit biokompatible Materialien sind.
- Die dünne Hydroxyapatit-Schicht wird langsam resorbiert, nachdem Knochen- und anderes Gewebe während einer anfänglichen Reparaturphase in die Poren einwachsen konnte, während der der um sie herum vorliegende Knochen ein Reparaturnetzwerk bilden kann. Nachdem eine ausreichende Menge des Hydroxyapatits resorbiert worden ist, um die darunterliegende Calciumcarbonat-Basis freizulegen, wird das Abbauverfahren wegen des schnelleren Abbaus von Calciumcarbonat im Vergleich zu Hydroxyapatit beschleunigt. Dies ermöglicht es, daß noch mehr Knochen einwächst, was schließlich einen vollständigen Ersatz des künstlichen Teils durch neues Knochen- und anderes Gewebe ermöglicht.
- Whitlockit scheint schneller abgebaut zu werden als Hydroxyapatit und mit Whitlockit auf der Oberfläche beschichtete Calcit-Strukturen können dort verwendet werden, wo ein schnellerer anfänglicher Abbau gewünscht wird. Es wird jedoch bevorzugt, daß die Abbaugeschwindigkeit durch Variation der Dicke der Hydroxyapatit-Schicht moduliert oder gesteuert wird, was in bequemer Weise durch Variation der Konzentration der in dem Umwandlungsverfahren verwendeten Phosphat-Lösung erreicht wird.
- Die erfindungsgemäß, wie vorstehend erläutert, hergestellten synthetischen Phosphat-Materialien sind insbesondere als Biomaterialien zur Verwendung bei der Herstellung von prothetischen Vorrichtungen oder zur Verwendung als Implantate in hartem Gewebe usw. von Menschen brauchbar. Die Oberfläche der erfindungsgemäßen Materialien, insbesondere derjenigen, die aus porösem Carbonat (Aragonit)-Skelettmaterial von Meereslebewesen hergestellt worden sind, ähneln der Zusammensetzung von anorganischen Komponenten von hartem Gewebe von Menschen, d.h. menschlichem Knochen, da sie hauptsächlich Hydroxyapatit Ca&sub1;&sub0;(PO&sub4;)&sub6;(OH)&sub2; enthalten, wobei etwas Carbonat (CO&sub3;) vorliegt. Diese Hydroxyapatit- Oberfläche weist mit Knochen kompatible und für Knochenmaterial durchlässige Eigenschaften auf und unterstützt das Wachstum von Knochengewebe in die poröse Struktur des Biomaterials.
- Erfindungsgemäße Materialien können vorzugsweise eine Mikrostruktur aufweisen, die porös und in sich vollständig verbunden ist und die nahezu die gleiche Porengröße aufweist wie spongiöser Menschenknochen, was ein Eintreten von Körperflüssigkeiten und Blutzellen ermöglichen würde. Es könnten Materialien gemäß dieser Erfindung hergestellt werden, die für die Wurzelteile von Zahnimplantaten und für Unterkieferwiederherstellungen geeignet sind, wo sie ein schnelles Einwachsen von periodontalem und hartem Gewebe als auch andere Knochenreparaturfunktionen wie segmentweisen Knochenersatz bei Knochenfrakturen, Tumoren, Gelenkchirurgie und Spondylosyndese ermöglichen.
- Wie angegeben, können bei der Durchführung dieser Erfindung verschiedene poröse Carbonat-Skelettmaterialien, insbesondere poröse Carbonat-Skelettmaterialien von Meereslebewesen verwendet werden. Insbesondere wegen der großen verfügbaren Mengen ist das Carbonat-Skelettmaterial von skleratinischen Porites-Korallen geeignet, wobei das Skelettmaterial aus dem Carbonat Aragonit zusammengesetzt ist, und die durchschnittliche Porengröße etwa 200 Mikrometer beträgt. Andere Korallen der Gattungen Goniopora, Alveopora, Acropora und andere, können bei der Durchführung dieser Erfindung in geeigneter Weise als die Quelle des Carbonat- Skelettmaterials zur Umwandlung durch hydrothermalen chemischen Austausch mit einem Phosphat zu Hydroxyapatit verwendet werden. Goniopora weist eine durchschnittliche Porengröße von etwa 500 Mikrometer auf und umfaßt Poren einer Größe im Bereich von 5 Mikrometer bis etwa 1000 Mikrometer.
- Wenn das Carbonat-Skelettmaterial aus einem Calcitcarbonat- Meereslebewesen-Skelettmaterial wie echinoidem Dornen- Calcit besteht, wobei das Calcit eine erhebliche Menge an damit assozuertem Magnesium enthält, wird bei einem hydrothermalen chemischen Austausch mit einem Phosphat Whitlockit auf der Oberfläche des Biomaterials gebildet. Beide Materialien, das Hydroxyapatit und das Whitlockit sind jedoch brauchbare Materialien, wobei das Hydroxyapatit zur Herstellung einer prothetischen Vorrichtung usw. bevorzugt wird.
- In alternativer Weise können die Biomaterialen der vorliegenden Erfindung in Form von porösen oder nicht-porösen Körnchen mit einer Oberflächenschicht aus Hydroxyapatit (oder Whitlockit) auf einer Basis aus porösem oder festem Calciumcarbonat hergestellt werden. Diese Körnchen können mit einer Spritze, die zum Einführen der Teilchen in den Hohlraum angepaßt ist, in einen Hohlraum gegeben werden, in dem eine Reparatur des Knochens gewünscht wird. Durch die unregelmäßigen Oberflächen der Teilchen werden zwischen benachbarten Teilchen Zwischenräume erzeugt, was ein Wachsen von Knochen- und anderem Gewebe um die Teilchen und im Falle von porösen Teilchen in deren Poren ermöglicht. Die Teilchen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere für zahnärztliche Anwendungen, wie den Wiederaufbau der Aveolarleiste und zum Füllen von Periodontallücken brauchbar. Zum periodontalen Gebrauch sollten Körnchen mit einem durchschnittlichen nominalen Durchmesser von etwa 425 bis 600 Mikrometer und einer durchschnittlichen Porengröße von etwa 200 Mikrometer verwendet werden; zum Wiederaufbau der Aveolarleiste können Körnchen mit einem durchschnittlichen nominalen Durchmesser von etwa 425 bis 1000 Mikrometer und einer durchschnittlichen Porengröße von etwa 200 Mikrometer verwendet werden. Für orthopädische Anwendungen können größere Körnchen mit einem durchschnittlichen nominalen Durchmesser von 1 bis 2 mm oder 3 bis 5 mm verwendet werden.
- Bei der Herstellung der synthetischen Materialien dieser Erfindung wäre es wünschenswert, zunächst das poröse Carbonat-Skelettmaterial durch Entfernen von jeglichem organischen Material davon herzustellen, bevor das natürlich vorkommende poröse Carbonat-Skelettmaterial einem hydrothermalen chemischen Austausch mit einem Phosphat unterzogen wird. Ein geeignetes Verfahren zum Entfernen von organischem Material von dem porösen Skelettmaterial wäre das Eintauchen in eine verdünnte (etwa 5%ige) wäßrige Lösung von Natriumhypochlorit. Üblicherweise ist eine Eintauchdauer von etwa 30 h zum Entfernen von im wesentlichen dem gesamten organischen Material ausreichend. Danach wird das Material vorzugsweise in entionisiertem Wasser gespült und z.B. bei einer Temperatur von etwa 90ºC getrocknet. Es kann jedes geeignete Verfahren zum Entfernen von organischem Material eingesetzt werden, wie das Verfahren zum Entfernen von organischem Material von Tierknochen, das in SCIENCE 119, 771 (1954) beschrieben worden ist. Wenn gewünscht, kann das von organischen Stoffen freie Carbonat-Skelettmaterial nach Umwandlung durch den hydrothermalen chemischen Austausch mit einem Phosphat zu Hydroxyapatit oder Whitlockit in eine gewünschte Form oder Struktur, z.B. Zylinder, Schrauben, Muttern, Bolzen, Stifte, flache oder kurvenförmige Platten usw. geformt werden, wenn sie nicht bereits geformt vorliegen.
- Die Umwandlung der porösen Carbonat-Skelettmaterialien in die mit Phosphat auf der Oberfläche beschichteten Carbonat- Biomaterialien der vorliegenden Erfindung umfaßt vorzugsweise eine tiefere Temperatur und tiefere Drücke als die in dem US-Patent Nr. 3 929 971 offenbarten. Die Umwandlung kann dadurch durchgeführt werden, daß Blöcke oder Körnchen von Calciumcarbonat in eine Phosphat-Lösung gebracht werden, oder daß das Phosphat durch Gefriertrocknen auf die Carbonat-Basis gebracht wird, und die Hydro-Umwandlung dann in einem mit Dampf gefüllten Autoklaven für einen Zeitraum von 1 h bis zu zwei Wochen, vorzugsweise 10 bis 72 h bei einer Temperatur von etwa 180ºC bis 330ºC durchgeführt wird. Bevorzugte Temperaturen liegen im Bereich von etwa 200 bis 250ºC, wobei 200 bis 230ºC optimal zu sein scheinen. Vorzugsweise sollte ein Druck vorliegen, der in einem verschlossenen Gefäß oder Autoklav durch den darin enthaltenen Dampf entwickelt wird, und der auf etwa 500 bis etwa 4000 psi geschätzt wird. Wenn die Umwandlung in einer Phosphat-Lösung wie Ammoniumphosphat durchgeführt wird, sollte die Temperatur vorzugsweise etwa 230ºC und der Druck vorzugsweise etwa 1000 psi betragen, und die Reaktion sollte etwa 10 bis etwa 60 h lang durchgeführt werden.
- Die bei der Umwandlung von Calciumcarbonat in Hydroxyapatit beteiligte Reaktion verläuft wie folgt:
- 10 CaCO&sub3; + 6(NH&sub4;)&sub2;HPO&sub4; + 2H&sub2;O
- Ca&sub1;&sub0;(PO&sub4;)&sub6;(OH)&sub2; + 6(NH&sub4;)&sub2;CO&sub3; + 4H&sub2;CO&sub3;
- Bei der hydrothermalen chemischen Austauschreaktion zur Herstellung der speziellen Materialien dieser Erfindung können verschiedene im wesentlichen in Wasser lösliche Phosphate als der Phosphat-liefernde Reaktant verwendet werden. Die bevorzugten Phosphate umfassen Ammoniumphosphate und Orthophosphate. Es wären auch die Calciumorthophosphate und die Säurephosphate als auch Orthophosphorsäure einschließlich ihrer Hydrate und Derivate und Gemische einer schwachen Säure wie Essigsäure mit einem Phosphat brauchbar.
- Andere Orthophosphate und Säurephosphate, die bei der Durchführung dieser Erfindung brauchbar sind, umfassen Li&sub3;(PO&sub4;), LiH&sub2;(PO&sub4;), Na&sub3;(PO&sub4;), Na&sub2;HPO&sub4;, Na&sub3;H&sub3;(PO&sub4;)&sub2;, NaH&sub2;(PO&sub4;), Na&sub4;H&sub5;(PO&sub4;)&sub3;, NaH&sub5;(PO&sub4;)&sub2;, K&sub3;PO&sub4;, K&sub2;HPO&sub4;, K&sub7;H&sub5;(PO&sub4;)&sub4;, K&sub5;H&sub4;(PO&sub4;)&sub3;, KH&sub2;(PO&sub4;), KH&sub5;(PO&sub4;)&sub2;, (NH&sub4;)&sub3;PO&sub4;, (NH&sub4;)&sub2;HPO&sub4;, NH&sub4;H&sub2;PO&sub4;, NH&sub4;H&sub5;(PO&sub4;)&sub2;, NH&sub4;H&sub8;(PO&sub4;)&sub3; und ihre Hydrate und gemischte Salze, insbesondere von K-, NH&sub4;- und Na-Orthophosphaten und Säurephosphaten, auch einschließlich von Rb- und Cs-Orthophosphaten und Säurephosphaten. Zusätzlich zu den vorstehend erwähnten Verbindungen, sind auch die Calciumorthophosphate 2CaO.P&sub2;O&sub5;, CaHPO&sub4;, Ca&sub4;P&sub2;O&sub9;, Ca(H&sub2; PO&sub4;)&sub2; und CaO.P&sub2;O&sub5; brauchbar.
- Bei Vollendung der hydrothermalen chemischen Austauschreaktion ist durch Untersuchungen einschließlich optischer Mikroskopie und Rasterelektronenmikroskopie gezeigt worden, daß die entstandene dreidimensionale in sich vollständig verbundene poröse Struktur die gleiche Struktur ist wie die ursprüngliche Carbonat-Struktur, aus der sie stammt. Die ursprüngliche Calciumcarbonat (Aragonit)-Kristallstruktur des entstandenen hergestellten Materials fehlt, wie durch Röntgenbeugung und optische Mikroskopie festgestellt wurde.
- Im folgenden werden bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Biomaterialien der vorliegenden Erfindung dargestellt. Ein Zylinder mit einem 7/8 Zoll Durchmesser x 1 Zoll wurde aus dem Oberteil einer Porites-Koralle hergestellt. Der Porites-Korallenzylinder wurde mit Ultraschall gereinigt, um bei der Herstellung anfallende Teilchen zu entfernen und dann gespült und getrocknet. Der getrocknete Zylinder wog 16,7 g und paßte in die Teflon-Auskleidung eines Reaktionsgefäßes mit einer Testgröße. In die trockene Teflon-Auskleidung (87,0 g) wurden 7,6 g destilliertes H&sub2;O und 5,6 g (NH&sub4;)&sub2;HPO&sub4; gegeben. Die Teflon-Auskleidung und der Inhalt wurden in einem Ofen auf 80ºC vorgeheizt und der Inhalt zur Lösung des Phosphats gerührt. Der vorstehend hergestellte Korallenzylinder wurde in die 80ºC heiße Lösung gesenkt, die Teflonauskleidung mit Inhalt in ein vorher erhitztes Gefäß aus rostfreiem Stahl gegeben und verschlossen. Das verschlossene Gefäß wurde in einen 220ºC warmen Ofen gebracht und 12 h lang bei 220ºC gehalten. Man ließ das Gefäß abkühlen, wonach es geöffnet wurde. Nach Spülen mit destilliertem Wasser und Trocknen betrug das Gewicht der mit Hydroxyapatit beschichteten Koralle 16,4 g. Eine Untersuchung mit einem stereooptischen Mikroskop zeigte eine hervorragende Porenwiedergabe und keine Sprünge.
- Bei einer anderen Ausführungsform des Verfahrens werden Korallenproben, entweder Porites oder Goniopora, zu Stäben von Abmessungen zugeschnitten, die von 8 mm x 8 mm x 3 mm bis 30 mm x 70 mm x 15 mm variieren, oder zu jeglicher anderen gewünschten Form. Die Koralle wird dadurch gereinigt, daß sie 24 h lang in ein Standard-Chlorbleichmittel (Natriumhypochlorit) getaucht wird, dann mehrfach mit Wasser gespült und darauf vollständig getrocknet wird. Dann werden die Korallenblöcke gewogen.
- Etwa 5 bis 40 gew.-%ige Lösungen von dibasischem Ammoniumphosphat ((NH&sub4;)&sub2;HPO&sub4;) (Baker Chemicals, Katalog-Nr. 0784-05) werden durch Auflösen des Salzes in entionisiertem Wasser hergestellt. Die trockenen Korallenblöcke werden einzeln gewogen und in getrennte Polyethylen-Taschen mit verschließbaren Oberteilen gebracht. Dann wird eine Ammoniumphosphat-Lösung durch ein Rohr in die Taschen geführt, wodurch die Blöcke vollständig eingetaucht werden. Die Taschen werden in eine Vakuumkammer gebracht und die Blöcke entgast, um die Lösung vollständig in die Poren eindringen zu lassen. Dann werden die Oberteile der Taschen verschlossen, wobei sichergestellt wird, daß die Blöcke vollständig eingetaucht bleiben. Dann werden die Taschen etwa 24 h lang in einen üblichen Kühlapparat (etwa 15ºC) gebracht, um die Blöcke einzufrieren. Dann werden die gefrorenen Blöcke und die Lösung aus den Taschen entfernt und in eine Gefriertrocknungskammer gebracht. Gefriertrocknen wird unter Vakuum (weniger als 0,1 Torr) wenigstens 24 h lang bei einer Temperatur von 35ºC durchgeführt. Dann wird die überschüssige getrocknete Ammoniumphosphat-Kruste um die Blöcke herum durch Kratzen von der Oberfläche entfernt. Die Blöcke werden gewogen und die prozentuale Gewichtszunahme bestimmt.
- Ersatz von Carbonat durch Phosphat durch hydrothermale Umwandlung wird dann unter Verwendung eines 750 ml Hochdruckautoklaven (Berghof America, Katalog-Nr. 7400) mit einer Teflon-Auskleidung bzw. -Einlage, die mit etwa 200 ml entionisiertem Wasser gefüllt ist, durchgeführt. Auf dem Boden der Auskleidung bzw. Einlage wird eine Teflon-Plattform so angebracht, daß ihre Oberfläche sich oberhalb der Wasserlinie befindet. Dann werden die Blöcke auf der Plattform gestapelt, wobei Teflon-Gurtbandgewebe als Abstandshalter zwischen aufeinanderfolgenden Schichten der Blöcke dient. Korallenarten und Ammoniumphosphat-Konzentrationen können ohne wechselseitige Verunreinigung gemischt werden. Der Oberteil des Umwandlungsgefäßes wird geschlossen und das Gefäß wird in einen üblichen Konvektionsofen (Blue M., Katalog-Nr. POM7-136F-3) gebracht. Die Temperatur wird allmählich auf 230ºC gesteigert und dort etwa 60 h lang gehalten. Bei der genannten Temperatur wird durch den Dampfdruck des Dampfs und der Reaktanten ein Druck von etwa 1000 psi erzeugt. Nach Beendigung der hydrothermalen Umwandlung wird das Reaktionsgefäß geöffnet und die Blöcke entfernt. Es wurde beobachtet, daß die Beschichtungsdicke der Konzentration der bei dem Eintauchschritt verwendeten Ammoniumphosphat-Lösung und der Gewichtszunahme für jede der beiden Korallenarten direkt proportional ist. Die Goniopora-Koralle führt bei derselben Ammoniumphosphat-Konzentration zu einer dickeren Beschichtung als die Porites- Koralle, da die Goniopora einen größeren Leerraumanteil und eine geringere spezifische Oberfläche aufweist.
- Die Dicke der Hydroxyapatit-Beschichtung hängt von der bei der Gefriertrocknungsbehandlung verwendeten Ammoniumphosphat-Konzentration ab. Die Dicke der auf Porites-Korallen experimentell erreichten Beschichtung beträgt: % HA-Lösung Dicke der Beschichtung (µm) Bereich (µm)
- Die Dicke auf der Goniopora-Koralle ist wie folgt: % Ammoniumphosphat Dicke der Beschichtung Bereich (µm)
- Ein gemäß diesem Verfahren hergestelltes Biomaterial wurde in ein geeignetes Medium (Spurr's Embedding Medium) eingebettet und poliert. Figur 1 ist ein Beispiel einer mikrophotographischen Aufnahme mit einem Rasterelektronenmikroskop mit einem Rückstreuungsdetektor, bei dem als Probe ein poröses Biomaterial dargestellt wird, das aus der Porites-Koralle hergestellt wurde. Auf allen Oberflächen des Calciumcarbonats 12 lag eine deutliche Oberflächenschicht aus Phosphat 10 vor und sie schien für die gesamte Struktur einheitlich zu sein. Die Dicke der Hydroxyapatit-Schicht 10 war direkt zur Konzentration der zur Herstellung des Biomaterials verwendeten dibasischen Ammoniumphosphat-Lösung proportional. Es wurde die einzigartige poröse Mikrostruktur der Koralle bewahrt.
- Um die Zusammensetzung einer Probe des Biomaterials zu bestimmen wurde von der Hydroxyapatit-Oberflächenschicht und dem Calciumcarbonat-Kern einer aus der Goniopora-Koralle und einer 30%igen dibasischen Ammoniumphosphat-Lösung hergestellten Probe eine Energiestreuungsröntgenfeinstrukturanalyse aufgenommen. Die Ergebnisse der Analyse der Hydroxyapatit-Oberflächenschicht oder des -bereichs werden in der beigefügten Tabelle 1 dargestellt, während die Ergebnisse der Analyse des Calciumcarbonat-Kerns in der beigefügten Tabelle 2 dargestellt werden. Diese Versuche zeigen, daß die Oberflächenschicht reich an Phosphat war (etwa 47 %), während der Innenkern des Korallenmaterials im wesentlichen kein Phosphat aufwies. Tabelle 1 Analyse des Innenkerns Beschleunigungsspannung Strahl-Proben-Einfallswinkel Röntgenstrahlaustrittswinkel Röntgenstrahlfenster-Einfallswinkel Fensterdicke Mikrometer Standardfreie EDS-Analyse (ZAF-Korrekturen über Magic V) Element & Linie Atom-%* Präzision 3 Sigma K-Verhältnis ** Gesamt * Anmerkung: Atom% sind auf 100 normalisiert ** Anmerkung: K-Verhältnis = K-Verhältnis x R, wobei R = Referenz (Standard)/Referenz (Probe) Normalisierungsfaktor: 0,998 Tabelle 2 Oberflächen-Analyse Beschleunigungsspannung Strahl-Proben-Einfallswinkel Röntgenstrahlaustrittswinkel Röntgenstrahlfenster-Einfallswinkel Fensterdicke Mikrometer Standardfreie SKS-Analyse (ZAF-Korrekturen über Magic V) Element & Linie Atom-%* Präzision 3 Sigma K-Verhältnis ** Gesamt * Anmerkung: Atom% sind auf 100 normalisiert ** Anmerkung: K-Verhältnis = K-Verhältnis x R, wobei R = Referenz (Standard)/Referenz (Probe) Normalisierungsfaktor: 0,882
- Um Schichten auf Körnchen herzustellen, wurden entweder Körnchen aus festem Calciumcarbonat (Mallinkrodt Chemicals, Katalog 6210) oder aus porösem Calciumcarbonat, das von Korallen stammte (Porites mit einem Durchmesser von 425 - 1000 µm und Goniopora mit einem Durchmesser von 0,5 mm) wie vorstehend beschrieben in Plastiktaschen gebracht. Das Ammoniumphosphat ((NH&sub4;)&sub2;HPO&sub4;) wird zugegeben, eingefroren und gefriergetrocknet. Eine hydrothermale Umwandlung wird durch Einbringen der gefriergetrockneten Körnchen in poröse Teflontaschen oder in separate Teflongefäße und darauffolgendes Erhitzen der Probe in einem geschlossenen Container wie vorstehend diskutiert durchgeführt.
- In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die mit Knochen kompatiblen und für Knochenmaterial durchlässigen Eigenschaften von Hydroxyapatiten mit als Implantaten verwendeten biokompatiblen Polymeren kombiniert. Ein mit Hydroxyapatit beschichteter poröser Calciumcarbonat-Verbundwerkstoff wird wie vorstehend beschrieben hergestellt. Die poröse Struktur des Verbundwerkstoffs wird entweder durch positiven Injektionsdruck oder durch Vakuumimprägnierung mit dem Polymer gefüllt. Beispiele von für die Durchführung dieser Erfindung geeigneten Polymeren umfassen Polysulfon, Polyethylen wie Polyethylen mit ultrahohem Molekulargewicht, Siliconkautschuk (Dow Corning) oder Polyurethan (Thermedics Inc. Tecoflex).
- Nach der Verfestigung des Polymers kann der Verbundwerkstoff gegebenenfalls auf allen Oberflächen zurechtgeschnitten werden, um die Calciumcarbonatstruktur freizulegen. Dann wird der Verbundwerkstoff in 10%ige Essigsäure eingetaucht. Dadurch wird vorzugsweise das Calciumcarbonat gelöst, wodurch das Hydroxyapatit und das Polymer übrigbleibt. Es bleibt eine Verbindungen aufweisende poröse Struktur zurück, die mit Hydroxyapatit ausgekleidet ist und die eine innere Struktur aus dem Polymer aufweist. In alternativer Weise wird das Calciumcarbonat nicht gelöst oder nur teilweise gelöst. Nach Implantation in den Körper wird in dem Körper jedoch vorzugsweise das Calciumcarbonat abgebaut, wodurch die Hydroxyapatit-Schicht, die langsamer abgebaut wird, und das Polymer zurückbleibt.
- In einer anderen Ausführungsform kann die poröse Struktur des mit Hydroxyapatit beschichteten Verbundwerkstoffs mit einem Polymer gefüllt werden, das nach der Implantation durch den Körper abgebaut werden kann. Beispiele derartiger Polymere umfassen Polymilchsäure, Polyglycolsäure oder Polycaprolacton (Union Carbide). Bei gemäß dieser Ausführungsform hergestellten Implantaten kann das Calciumcarbonat in Abhängigkeit von den gewünschten Eigenschaften des Implantats entfernt werden oder unversehrt gelassen werden. Das Polymer in einem derartigen Implantat wird wie das gegebenenfalls vorliegende Calciumcarbonat nach der Implantation zersetzt. Die Auflösung des Polymers und des Calciumcarbonats stellt zusätzlichen Raum für das Einwachsen von Knochen oder Gewebe bereit.
- Die Biomaterialien der vorliegenden Erfindung weisen mehrere wichtige und einzigartige Vorteile auf. Die Hydroxyapatit-Oberflächenschicht zersetzt sich im Vergleich zu Calciumcarbonat langsam und hilft dabei, das Zersetzen zu regulieren. Das Implantat wird sich anfänglich nur langsam zersetzen, was es dem Knochen oder anderem Gewebe ermöglicht, das miteinander in Verbindung stehende poröse Netzwerk zu füllen. So kann das Einwachsen vor der Resorption erfolgen.
- Figur 2 stellt ein Implantat 18 des Biomaterials der vorliegenden Erfindung dar, das durch Hydroumwandlung von Goniopora mit 5 % Ammoniumphosphat hergestellt worden ist, und das etwa 12 Wochen lang in eine Hasen-Tibia implantiert worden war. Das Implantat 18 umfaßt die Calciumcarbonat-Basis 20 und die Hydroxyapatit- oder Phosphat-Oberfläche 22, die vom Knochen 24 umgeben ist. Wie in Figur 2 gezeigt, beschleunigt sich die Zersetzung, sobald Risse oder Sprünge in der Hydroxyapatit-Oberfläche 22 auftreten, wodurch das darunterliegende Calciumcarbonat 20 freigelegt wird, da sich Calciumcarbonat schneller zu zersetzen scheint als Hydroxyapatit. Es kann festgestellt werden, daß Knochen 24 den vorher mit Calciumcarbonat 20 gefüllten Raum 20a ersetzt.
- Ein anderer Vorteil der Hydroxyapatit-Schicht des Biomaterials der vorliegenden Erfindung besteht in seinen inhärenten mit Knochen kompatiblen Eigenschaften. D.h., daß das Hydroxyapatit auf der Oberfläche eines porösen Implantats das Einwachsen von Knochen in die Poren des Implantats zu fördern scheint, während Calciumcarbonat diese Eigenschaften nicht zu besitzen scheint.
- Ein anderer Vorteil des Hydroxyapatits ist sein Absorptionsvermögen, das seine Fähigkeit erklären kann, andere Zusammensetzungen zu binden, die das Knochenreparaturverfahren unterstützen. Ein Antibiotikum wie Tetracyclin, Oxytetracyclin oder andere bekannte synthetische oder halbsynthetische Antibiotika können in die Porenhohlräume des Implantats eingeführt werden. In ähnlicher Weise kann einer von mehreren Wachstumsfaktoren wie ein transformierender Wachstumsfaktor oder eines der morphogenen Knochenproteine zugefügt werden, die das Einwachsen des Knochens unterstützen. Es wird z.B. angenommen, daß der transformierende Wachstumsfaktor β (TGF-β) eine Rolle dabei spielt, nicht differenzierte primitive Mesenchymal-Zellen zu transformieren, die im vorderen Bereich des Knochenwachstums in die Knochenzellen beobachtet werden. TGF-β kann der Hydroxyapatit-Oberfläche nach der Hydroumwandlung zugesetzt werden, um das Einwachsen des Knochens zu fördern. In alternativer Weise können ein Wachstumsfaktor oder ein Antibiotikum mit einem vorzugsweise bioabbaubaren Polymer gemischt und in die poröse Struktur des mit Phosphat auf der Oberfläche beschichteten Carbonat-Biomaterials injiziert oder unter Vakuum in sie eingebracht werden.
- Selbstverständlich sind andere Modifikationen, Änderungen und Auswechslungen Fachleuten in Anbetracht der vorstehenden Offenbarung klar. Z.B. kann die Hydroxyapatit-Oberflächenschicht durch ein anderes Verfahren als Hydroumwandlung hergestellt werden. Es ist daher beabsichtigt, daß der Umfang der Erfindung durch die folgenden Ansprüche bestimmt wird.
Claims (20)
1. Biomaterial, umfassend einen im wesentlichen aus
Calciumcarbonat bestehenden Basisteil mit einer
Oberflächenschicht aus einem synthetischen Phosphat.
2. Biomaterial nach Anspruch 1 mit dreidimensionaler
poröser Mikrostruktur entsprechend der Mikrostruktur eines
porösen Carbonat-Stachelhäuter- oder verhärteten
(skleraktinischen) Korallen-Skelettmaterials.
3. Biomaterial nach Anspruch 1, wobei die Oberflächen
schicht eine Dicke von weniger als etwa 25 µm aufweist.
4. Biomaterial nach Anspruch 2, wobei der Basisteil aus von
Korallen herrührendem porösem Calciumcarbonat besteht.
5. Biomaterial nach Anspruch 2, wobei der Basisteil aus der
Goniopora- oder Alveolopora-Koralle und die
Oberflächenschicht im wesentlichen aus Hydroxyapatit bestehen.
6. Biomaterial nach Anspruch 2 mit einer Porengröße im
Bereich von etwa 5 bis 1000 µm und vorzugsweise praktisch
gleichförmigen Porenverbindungen oder -öffnungen im Bereich
von etwa 5 bis etwa 1000 µm.
7. Biomaterial nach Anspruch 1, wobei das synthetische
Phosphat aus Hydroxyapatit oder Whitlockit besteht.
8. Synthetisches Biomaterial, gekennzeichnet durch ein
praktisch gleichförmiges Porenvolumen im Bereich von etwa 10%
bis etwa 90% und eine Mikrostruktur, die durch eine
ausgeprägte dreidimensionale gefensterte Struktur entsprechend der
Mikrostruktur des porösen Carbonat-Stachelhäuter- oder
gehärteten (skleraktinischen) Korallen-Skelettmaterials von
Meereslebewesen gekennzeichnet ist und für eine periodische
Minimaloberfläche sorgt, wobei die periodische
Minimaloberfläche das Volumen des Materials in zwei einander
durchdringende Bereiche unterteilt, von denen jeder aus einer
einzelnen, vielschichtig verbundenen Domäne besteht und das
Material einen praktisch gleichförmigen
Porengrößendurchmesser und praktisch gleichformige Porenanschlüsse bzw.
-verbindungen- oder -öffnungen im Bereich von etwa 5 µm bis
etwa 1000 µm aufweist und wobei das synthetische Material
einen Basisteil aus Calciumcarbonat und eine
Oberflächenschicht aus Calciumphosphat umfasst.
9. Biomaterial nach Anspruch 8, wobei die Mikrostruktur ein
Verhältnis Porenvolumen/Festsubstanzvolumen von etwa 1 und
einen Querschnittsdurchmesser sowohl der Poren- als auch der
Festphase von etwa derselben Abmessung im Bereich von etwa 5
µm bis etwa 1000 µm aufweist.
10. Biomaterial nach Anspruch 8 mit Porengrößen im Bereich
von etwa 40 bis etwa 250 µm.
11. Verfahren zum Umwandeln eines Calciumcarbonat-
Biomaterials in ein Calciumcarbonat-Biomaterial mit
Phosphatoberfläche, wobei das poröse Biomaterial einem hydrothermalen
chemischen Austausch mit einem löslichen oder löslich
gemachten Phosphat unterworfen wird und der hydrothermale
chemische Austausch bei einer Temperatur im Bereich von etwa
200ºC bis etwa 250ºC und einem Druck im Bereich von etwa 1000
bis 1500 psig bei einer solchen Phosphatkonzentration und so
lange durchgeführt wird, daß die Oberfläche des
Calciumcarbonat-Biomaterials in Calciumphosphat übergeht.
12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei das bei dem
hydrothermalen chemischen Austausch verwendete Phosphat aus (NH&sub4;)&sub2;
HPO&sub4; besteht und während des hydrothermalen chemischen
Austauschs Ca(OH)&sub2; vorhanden ist.
13. Verfahren nach Anspruch 11, wobei das bei dem
hydrothermalen chemischen Austausch verwendete Phosphat aus CaHPO&sub4;
x 2H&sub2;O zusammen mit (NH&sub4;)&sub2; HPO&sub4; besteht.
14. Verfahren nach Anspruch 11, wobei das bei dem
hydrothermalen chemischen Austausch zur Umsetzung mit dem
Carbonat des porösen Carbonat-Skelettmaterials verwendete
Phosphat aus einem Phosphat, ausgewählt aus der Gruppe
Alkalimetallphosphate, Ammoniumorthophosphate,
Calciumorthophosphate und deren saure Phosphate, Orthophosphorsäure und
deren Hydrate und Mischung schwacher Säuren mit Phosphaten
besteht.
15. Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Calciumcarbonat-
Biomaterial porös ist und das lösliche oder löslich gemachte
Phosphat aus einer etwa 5 bis 30 gewichtsprozentigen
Ammoniumphosphatlösung oder zweibasischen Ammoniumphosphatlösung
besteht.
16. Verfahren zum Umwandeln eines Calciumcarbonat-
Biomaterials in ein Calciumcarbonat-Biomaterial mit
Hydroxyapatitoberfläche durch Eintauchen einer
Calciumcarbonatprobe in ein lösliches oder löslich gemachtes
Phosphat und Erwärmen der Calciumcarbonatprobe in Gegenwart
von Wasser oder Dampf auf eine solche Temperatur unter einem
solchen Druck und solange, daß die Oberfläche des
Calciumcarbonat-Biomaterials durch hydrothermalen Austausch
der oberflächlichen Carbonatgruppen gegen Phosphatgruppen in
das Biomaterial mit Phosphatoberfläche umgewandelt wird.
17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei der hydrothermale
Austausch bei einer Temperatur im Bereich von etwa 100ºC bis
etwa 600ºC und einem Druck von etwa 1500 bis etwa 10000 psig
durchgeführt wird und wobei das lösliche oder löslich
gemachte Phosphat aus einer Lösung von etwa 5 bis etwa 30
Gew.% dibasischen Ammoniumphosphats besteht.
18. Verfahren zur Herstellung eines Biomaterials, bei
welchem ein poröses Calciumcarbonat-Skelettmaterial zur
Umwandlung einer Oberflächenschicht des porösen
Calciumcarbonat-Skelettmaterials in ein poröses Phosphat-
Skelettmaterial einem gesteuerten hydrothermalen chemischen
Austausch mit einem löslichen oder löslich gemachten Phosphat
unterworfen und die Porenhöhlen des porösen Materials mit
einem polymeren Material gefüllt werden.
19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei das polymere Material
ein Antibiotikum und/oder ein Wachstumsfaktor, vorzugsweise
einen transformierenden Wachstumsfaktor β oder einen
knochenmorphogenen Faktor enthält.
20. Verfahren zur Herstellung eines porösen Calciumcarbonat-
Biomaterials mit oberflächlicher Phosphatschicht durch
Eintauchen einer Probe einer porösen Porites-,
Alveolopora- oder Goniopora-Koralle in eine Lösung von
zweibasischem Ammoniumphosphat zum Füllen der Porenhöhlen der
Korallenprobe mit der zweibasischen Ammoniumphosphatlösung,
Gefriertrocknen der Korallenprobe und unter
Unterwerfen der Korallenprobe einem hydrothermalen
chemischen Austausch bei einer Temperatur im Bereich von etwa
200ºC bis etwa 250ºC und einem Druck im Bereich von etwa 1000
bis 1500 psig für eine zur Umwandlung der Oberfläche der
Korallenprobe in Phosphat ausreichende Zeit.
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