NL8401062A - Werkwijze voor het bereiden van een implantatiemateriaal dat geneesmiddelen afgeeft in het lichaam. - Google Patents

Description

9 VO 6243

Werkwijze voor het bereiden van een implantatiemateriaal dat geneesmiddelen afgeeft in het lichaam.

De uitvinding heeft betrekking op een systeem dat na implantatie een geneesmiddel afstaat aan de omgeving, en dat gedurende het proces van afgifte in zijn geheel oplost.

üit een artikel van Wahling et al. (The release of gen-5 tamycin from polymethylmethacrylate beads, J.Bone Joint Surg.Br.Vol., 1978, 60, 270) valt op te maken dat een tweecomponentensysteem bestaande uit bolletjes polymethylmethacrylaat ('botcement') waarin opgelost het antibioticum gentamycin in staat is osteomyelitis met sukses te behandelen. Een nadeel is, dat na afgifte van het antibioticum de bolletjes bot-10 cement via operatieve wijze uit het bot verwijderd moeten worden.

In de literatuur zijn daarom een aantal methodes aangegeven om in plaats van het niet resorbeerbare botcement een materiaal te gebruiken dat in het lichaam zelf oplost, zodat operatieve verwijdering niet noodzakelijk is.

15 Een eerste methode is de toepassing van beta-whitlockiet in plaats van botcement.

Beta-whitlockiet (chemische formule Ca^(P04)2) is onder bepaalde omstandigheden min of meer oplosbaar. Het biologische oplosproces hangt af van de manier waarop het onderhavige produkt gesinterd is. (Sinteren is een 20 proces - zie een hoofdstuk van K. de Groot in het boek ' Biocompatibility of Clinical Inplant Materials*, Editor D.F. Williams, C.R.C.Press, Boca Raton, USA, 1981, 199 - 224 - dat als principe heeft dat poederdeeltjes door verhitting via vaste stof diffusie aan elkaar gekit worden, zodat uit een poeder een vast lichaam ontstaat). De oplossingssnelheid wordt 25 bevorderd door er voor te zorgen dat de poederdeeltjes slechts via kleine 'halzen' aan elkaar verbonden zijn. Eitenmuller et al. (zie zijn voordracht getitelds Resorbierbare Antibiotik/Antiseptische TCP-keramik zur lokalen Behandlung der Osteomyelitis, 1. Koelner Workshop über Hydroxy Ikermik, Köln, 7. Dec., 1983) hebben dit beta-whitlockiet (ooks beta-30 TCP, of β-TCP, genaamd) in een sterk poreuze vorm gebruikt als drager voor een antibioticum, in plaats van botcement.

Een tweede methode is de toepassing van calciumsulfaat ('Piaster of Pari^).

8401062 2 Λ - j*

Varlet et al. hebben, in het artikel 'Billes de platre de Paris aux anti-biotiques dans le traitement de.1'infection osseuse', in: Revue de Chirurgie Orthopedique, 1983, 69, 239 - 244, aangegeven en aangetoond dat ook gips als biologisch oplosbaar bolletje kan fungeren. Hun methode be-5 rust er op dat gips met. het medicijn aangemaakt, wordt tot een vast eindprodukt (door toevoeging van water), dat evenals het TCP van Eitenmuller een sterk, poreuze samenstelling heeft.

andere methodes zijn niet gebaseerd.op. keramische uitgangsstoffen en vallen derhalve buiten het bestek, van deze patentaanvrage.

10 Karakteristiek voor beide methodes is dat door diffusie het medicijn ("antibioticum") afgegeven wordt, waarna het resterende implantaat (de resterende component) geresorbeerd wordt zodat chirurgische verwijdering van de bolletjes niet noodzakelijk is..(Hieruit volgt dat de afgifte van het medicijn niet .bepaald wordt door de biologische afbraak-15 snelheid van het implantaatsysteem).

Beide methodes hebben echter, een aantal nadelen.

Beta-TCP heeft het nadeel dat. het oplossingsproces nadelige neveneffecten kan hebben. De oorzaak hiervan is als volgt. Na geïmplanteerd te zijn valt een poreus beta-TCP produkt, vanwege de losse binding tussen 20 de gesinterde deeltjes ('zwakke halzen'), uiteen in losse deeltjes, die op hun beurt door macrofagen- afgevoerd worden.naar naburige lympheklie-ren. Afhankelijk van de zwakheid van de binding tussen de gesinterde deeltjes vindt het aldus plaatsvindende oplosproces vlugger of langzamer plaats. (Niet poreus beta-whitlockiet resorbeert. nauwelijks). In een 25 aantal gevallen worden de afgevoerde deeltjes niet intracellulair opgelost voordat de lympgeklieren bereikt worden, zodat dan de lympheklieren gevuld worden met caleiumphosphaatdeeltjes. Als er geen, of niet genoeg, macrophagen aanwezig zijn, vindt ophoping van deeltjes plaats rond het implantaat, zodat dan de verdere afgifte beïnvloed wordt op ongewenste 30 wijze. Een tweede nadeel van beta-TCP is. dat het. oplosproces, vanwege de essentiële rol van macrofagen biologisch.bepaald is, waardoor er geen zekerheid bestaat over het eventueel verdwijnen van het implantaat.

Ook calciumsulfaat heeft een nadeel:.de oplossnelheid, is zo groot dat het implantaat niet altijd vervangen, wordt door botweefsel waardoor een lacune 35 kan achterblijven (Frame, J. Dent., 3_, 177, 1975). Een voordeel, vergeleken met beta-whitlockiet is dat het oplossen een zuiver fysisch-chemisch proces is, en daardoor voorspelbaar.

8401062 < 3

De onderhavige uitvinding nu verschaft een (driecompo-nenten) systeem dat (1) niet via desintegratie in kleine deeltjes, en daardoor niet via macrofagen afvoer, tot oplossing komt zoals het eerder beschreven beta-whitlockiet en (2) niet zo snel als gips oplost zodat 5 botlacunes achter kunnen blijven. Een derde unieke eigenschap (3) van het systeem is dat de afbraaksnelheid van het implantaat gecorreleerd is aan de afgiftesnelheid van het medicijn, zodat een voorgeprogrammeerde dosering mogelijk is, dit in tegenstelling met de eerder beschreven systemen.

10 De uitvinding is gekenmerkt door het feit dat het een driecomponenten-systeem is bestaande uit een poedervormig gipsprodukt (CaSO^-1 H20), een poedervormig calciumcarbonaat (CaCO^), en een geneesmiddel. Na menging wordt de benodigde hoeveelheid water toegevoegd (minimaal 20% van het gips gehalte) waardoor een dicht eindprodukt gevormd wordt. Calcium-15 carbonaat is gekozen omdat het in tegenstelling tot gips (dat, afhankelijk uiteraard van de grootte van het implantaat, na enkele weken verdwenen is) enkele maanden vraagt om geresorbeerd te worden (zie b.v.

Patel, in Revue du Palais de la Decouverte, 10, 18 - 23, 1981). Zowel calciumcarbonaat als gips zijn veel oplosbaarder dan beta-TCP, zodat bei-20 de materialen een fysisch-chemisch oplosproces hebben, zonder cellulaire interaktie. Om een goed eindprodukt te verkrijgen is minstens 30% gips nodig, anders geeft het mengsel met water geen voldoende harding. Variatie van de verhouding gipsgehalte/calciumcarbonaatgehalte van 1,0 tot 0,3 geeft een afbraaksneIheidvariatie van enige weken tot enige maan-25 den. Omdat de produkten niet poreus zijn, is de medicijnafgifte te regelen door middel van de oplossnelheid van het systeem. (Er vindt geen diffusie vanuit - niet bestaande - poriën plaats).

8401062

Claims (6)

1. 2. Implantatiemateriaal volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de drager ten minste 30 gew.% calciumsulfaat bevat.
2. 3. Implantatiemateriaal volgens conclusie 1, met het ken merk, dat de drager een calciumsulfaat/calciumcarbonaat gewichtsverhouding van 0,3 - 1,0 bezit.
3. 4. Werkwijze voor het vervaardigen van een implantatie materiaal voor geneesmiddelafgifte, dat een geneesmiddel en een drager daarvoor omvat, met het kenmerk, dat een geneesmiddel wordt gemengd met calciumsulfaat,, of een hydraat daarvan, en calciumcarbonaat, en het mengsel door toevoeging van water wordt gehard.
4. 5. Werkwijze volgens conclusie'4, met het kenmerk, dat ten minste 30 gew.% betrokken op het mengsel van calciumsulfaat en calciumcarbonaat, calciumsulfaat wordt gebruikt.
5. 6. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat een calciumsulfaat/calciumcarbonaat gewichtsverhouding van 0,3 - 1,0 wordt 20 toegepast.
6. 7. Werkwijze volgens conclusie.4, met het kenmerk, dat ten minste 20 gew.% water, betrokken op de hoeveelheid calciumsulfaat, wordt toegepast. 8401062