NL8401061A - Werkwijze voor het bereiden van een implantatiemateriaal dat geneesmiddelen afgeeft in het lichaam. - Google Patents

Description

j ah?_s ff VO 6242 ‘

Werkwijze voor het bereiden van een implantatiemateriaal. dat geneesmiddelen af geeft in, het lichaam.

De uitvinding heeft betrekking op een systeem dat na implantatie een geneesmiddel af staat aan de omgeving, en dat gedurende het proces van afgifte in zijn geheel oplost.

Uit een artikel van Wahling et al. (The release of 5 gentamycin from polymethylmethacrylate beads, J.Bone Joint Surg.Br.Völ., 1978, 60, 270) valt op te maken dat een tweecomponentensysteem bestaande uit bolletjes polymethylaethacrylaat ('botcement') waarin opgelost het antibioticum gentamycin in staat is osteomyelitis met sukses te behandelen. Een nadeel is, dat na afgifte van het antibioticum de bolletjes bot-10 cement via operatieve wijze uit het bot verwijderd moeten worden.

In de literatuur zijn daarom een aantal methodes aangegeven om in plaats . van het niet resorbeerbare botcement een materiaal te gebruiken dat in het lichaam zelf oplost, zodat operatieve verwijdering niet noodzakelijk is.

15 Een eerste methode is de toepassing van beta-whitlockiet in plaats van botcement.

Beta-whitlockiet (chemische formule Ca^iPO^^) Is onder bepaalde omstandigheden min of meer oplosbaar. Het biologische oplosproces hangt af van de manier waarop het onderhavige produkt gesinterd is. (Sinteren is 20 een proces - zie een hoofdstuk van K- de Groot in het boek 1Biocompatibi-lity of Clinical Inplant Materials', Aditor D.F. Williams, C.R.C.Press,

Boca Raton, USA, 1981, 199 - 224 - dat als principe heeft dat poeder-deeltjes door verhitting via vaste stof diffusie aan elkaar gekit worden, zodat uit een poeder een vast lichaam ontstaat). De oplossingssnel-25 heid wordt bevorderd door er voor te zorgen dat de poederdeeltjes slechts via kleine 'halzen' aan elkaar verbonden zijn. Eitenmuller et al.

(zie zijn voordracht getiteld; Resorbierbare Antibiotik/Antiseptische TCP-keramik zur lokalen Behandlung der Osteomyelitis, 1. Koelner Workshop über Hydroxylkermik, K31n, 7 Dec., 1983) hebben dit beta-whitlockiet 30 (ook; beta-TGP, of β-TCP, genaamd) in een sterk poreuze vorm gebruikt als drager voor een antibioticum, in plaats van botcement.

Een tweede methode is de toepassing van calciumsulfaat ('-Plaster of Paris'). Varlet et al. hebben in het artikel 'Billes de platre de Paris aux anti- 8401061 t 2 biotiques dans le traitement de 1'infection osseuse', in: Revue de Chirurgie Orthopedique, 1983, 69, 239 - 244, aahgegeven en aangetoond dat ook gips als biologisch oplosbaar bolletje kan fungeren. Hun methode berust er op dat gips met het medicijn aangemaakt wordt tot een vast 5 eindprodukt (door toevoeging van water), dat evenals het TCP van Eiter-muller een sterk poreuze samenstelling heeft.

Andere methodes zijn niet gebaseerd op keramische uitgangsstoffen en vallen derhalve buiten het bestek van deze patentaanvrage.

Karakteristiek voor beide methodes is dat door diffusie 10 het medicijn ("antibiotic afgegeven wordt, waarna het resterende implantaat (de restejende component) geresorbeerd wordt zodat chirurgische verwijdering van de bolletjes niet noodzakelijk is.. (Hieruit volgt dat de afgifte van het medicijn niet bepaald wordt door de biologische afbraak-snelheid van het implantaatsysteem).

15 Beide methodes hebben echter een aantal nadelen.

Beta-TCP heeft het nadeel dat het oplossingsproces nadelige neveneffecten kan hebben. De oorzaak hiervan is als volgt. Na geïmplanteerd te zijn valt een poreus beta-TCP produkt, vanwege de losse binding tussen de gesinterde deeltjes ('zwakke halzen'), uiteen in losse deeltjes, die op 20 hun beurt door macrofagen afgevoerd worden naar naburige lympheklieren. Afhankelijk van de zwakheid van de binding tussen de gesinterde deeltjes vindt het aldus plaatsvindende oplosproces.vlugger of langzamer plaats. (Niet poreus beta-whitlockiet resorbeert nauwelijks). In een aantal gevallen worden de afgevoerde deeltjes niet intracellulair opgelost voordat 25 de lympheklieren bereikt worden, zodat dan de lympheklieren gevuld worden met calciumphosphaatdeeltjes. Als er geen, of niet genoeg, macropha-gen aanwezig zijn, vindt ophoping van. deeltjes plaats rond het implantaat, zodat dan de verdere afgifte beïnvloed wordt op ongewenste wijze. Een tweede nadeel van beta-TCP is dat het oplosproces, vanwege de essentiële 30 rol van macrofagen biologisch bepaald is, waardoor er geen zekerheid bestaat over het eventueel verdwijnen van het implantaat.

Ook calciumsulfaat heeft een .nadeel: de oplossnelheid is zo groot dat het implantaat niet altijd vervangen wordt door botweefsel waardoor een lacune kan achterblijven (Frame, J.Dent, 3_, 177, 1975). Een voordeel, 35 vergeleken met beta-whitlockiet is dat het oplossen een zuiver fysisch-chemisch proces is, en daardoor voorspelbaar.

8401061 €*_3¾ * 3

De onderhavige uitvinding nu verschaft een systeem dat (1) niet via desintegratie in kleine deeltjes, en daardoor niet via ma-crofagen af voer, tot oplossing komt zoals het eerder beschreven beta-whitlockiet en (2) niet zo snel als gips oplost zodat botlacunes achter 5 kunnen blijven.

De uitvinding is gekenmerkt door het feit dat. het een systeem is bestaan» de uit een matrix van een mengsel van CaS04 en CaHPOj, in te variëren verhoudingen, dat verkregen wordt door poeders van CaSO^ en CaHPO^ samen te verhitten gedurende enkele minuten tot het smeltpunt van CaHP04, te 10 weten circa 700°C. Aangezien dit mengsel een oplosbaarheid heeft dat enerzijds tussen dat van CaS04 en CaHP04- in ligt (zie het eerder aangehaalde artikel van K. de Groot) en anderzijds vele malen groter is dan dat van beta-whitlockiet, wordt hiermee bereikt dat het oplosproces Cl) in snelheid te variëren is, en dat het (2) niet via door macrofagen af te 15 voeren deeltjes bewerkstelligd wordt. Aan de matrix, zodanig verhit dat een microporeuze massa ontstaat, kan het gewenste geneesmiddel via impregnable toegevoegd worden.

8401061

Claims (1)

1. 2. Werkwijze voor het vervaardigen van een implantatiemate riaal voor geneesmiddelafgifte,, dat een geneesmiddel en een drager daarvoor omvat, met het kenmerk, dat door verhitting van een mengsel van calciumsulfaat en calciummono-waterstoffosfaat een microporeuze massa wordt gevormd, waarin vervolgens door impregneren een geneesmiddel wordt 10 opgenomen. 8401061