JPH0368370A - 被覆された生物材料および該生物材料の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 本発明は特に整形外科、歯科および口腔外科に対して使
用される骨復修および置換に有用な生物材料に関するも
のである。更に詳しく述べれば、本発明は下層基材より
も緩慢に再吸収される表層を有する生物材料に関するも
のである。

海棲生物の多孔質炭酸塩骨格物質たはイシサンゴの骨格
物質は約１０から約９０％の範囲の実質的に均一な空孔
率によって特徴づけられる均一な浸透性の相互連通する
三次元的多孔性を有している。この物質の微細構造は骨
組織や骨の海綿状の構造特徴に似ている。海棲生物の多
孔質炭酸塩骨格物質８ の微細構造のために、これら物質は骨の代用品として有
用である。しかしながら例えばうに類のとげの方解石や
ポライテス骨格アラゴナイトにおい、て見出されるこの
物質の炭酸塩は骨代用品として使用するための望ましい
耐久性を有していない。

サンゴ物質の特有な微細構造を同時に残しつＳ前述の炭
酸カルシウムサンゴ物質を水酸化リン灰石に転換するた
めの技術が開発された。米国特許第３，９２９，９７１
号（本願には参考資料として組入れられている）は海棲
生物の多孔質炭酸塩骨格物質を炭酸塩骨格物質と同じ微
細構造を有するリン酸塩または水酸化リン灰石骨格材料
に転換するための熱水変換反応を開示している。これら
合成水酸化リン灰石材料が商業的に製造され、ポライテ
ス属のある種のサンゴから誘導され、約２００ミクロン
の平均孔径を有するインターボアー２００と云う商品名
で、そしてゴニオポーラ科に属するある種のサンゴから
誘導され、約５００ミクロンの孔径を有するインターボ
アー５００と云う商品名で、インターボア　インターナ
シ！ナル株式会社（アーヴイン、カリフォルニア）から
上布されている。

インターポアー２００とインターボアー５００とはまた
レプアミン型水酸化リン灰石およびサンゴ状動物の水酸
化リン灰石として同定されており、歯科および整形外科
の用途において、骨の代用品として有用であることが見
出されている。これらの材料は本質的に非分解性である
。これら材料に関する更なる情報は′″北米歯科臨床第
３０巻。

第１号、１９８６年１月、第４９〜６７頁″に記載され
る”インターボア−２００多孔質水酸化リン灰石の生物
物質的見地と題するニージンホワイトニドウィンシー、
ショアズによる論説中に見出されるが、該論説は参考資
料として本願に組入れられている。

しかしながら例えばインターボアー２００やインターボ
アー５００のようなリン酸カルシウムは多くの用途にお
いて満足なもので、そして移植物の中および周りの骨や
他の組織の内向成長を促進するのであるが、とは云えそ
れらは前桟用品または移植物としてそれらを用いる外科
医の必要性のすべてを満足せしめるものではない。

ある用途にとっては、外科医は新しい骨が移植位置を通
して成長じた後、移植後数週間または数個月以内に前桟
用品が再吸収することを望むであろう。セラミック移植
物の分解速度を促進するための一つの試みは水酸化リン
灰石の代りに三リン酸カルシウムを使用することであっ
た６三リン酸カルシウムは分解するのであるが、その分
解速度は一定でなくそして予測出来ない。他の試みは移
植される宿主に対して無毒であり、生物学的に分解可能
なポリマーを使用するものである。しかしながら、これ
らの材料が骨伝導性であるかまたは適当な相互連通して
いる多孔性を有することについての証拠はまだ少ししか
ない。

したがって、本発明の目的は、予測可能な様相でそして
所望の速度で分解するセラミック生物材料を提供するこ
とにある。

本発明の他の目的は、固体または多孔質炭酸カルシウム
から誘導され、そして水酸化リン灰石の表層を有する前
桟用品およびそれらを製造する方法を提供することにあ
る。

本発明の更なる目的は、リン酸カルシウムまたは水酸化
リン灰石のより緩慢な再吸収層を有する一方、特有な多
孔性微細構造を有するサンゴから誘導された骨代用材料
を提供することにある。

本発明の更なる目的は、構造の多孔性またはその相互連
通性を損なうことなく、サンゴの多孔性構造全体にわた
るリン酸カルシウム層を含む骨代用材料を提供すること
にある。

本発明の他の目的は、リン酸カルシウム表層域を有する
固体または多孔質炭酸カルシウムを提供することにある
。

本発明の更なる目的は、成長因子および抗生物質に対す
る付着表面を提供する分解可能な生物物質を提供するこ
とにある。

本発明の上記目的およびその他の目的が如何に達成され
るかは、以下の開示からみて明らかになるであろう。

〔発明の要旨〕

本発明は骨の内向成長を支えるけれども、分解移植によ
って残された空孔を骨で埋めることが出来るような調節
された速度で分解する改良された生物材料を指向するも
のである。

本発明によれば、生物材料は炭酸カルシウムからなる基
材部分とリン酸カルシウムまたは水酸化リン灰石からな
る表層とを有する生物材料が提供される。好ましくは該
炭酸カルシウムは全体的に多孔質であり、そしてサンゴ
骨格物質から誘導される。サンゴ骨格サンプルの表面の
炭酸カルシウムは、リン酸アンモニウムのようなリン酸
塩による熱水化学変換反応によって好ましくはリン酸カ
ルシウムに変換される。該リン酸塩または水酸化リン灰
石で表面を被覆された炭酸カルシウム生物材料は、例え
ば骨の移植や補綴、歯の移植や補綴、あるいは再吸収移
植が有利だと思われるいかなる用途のような、布置動物
骨格構造の部分を置換するために用いられるであろう。

更に本発明は約４００ミクロンから約５ミリの径を有す
るリン酸塩または水酸化リン灰石で表面を被覆された炭
酸カルシウム生物材料の顆粒を提供することによって実
用に供される。該顆粒は多孔質サンゴまたは他の海棲生
物から誘導されるか、または熱水変換プロセスによって
表面がリン酸塩または水酸化リン灰石に変換されている
本質的に非多孔質顆粒である。

ある使用においては、サンゴのような骨格海棲生物から
誘導されたリン酸塩または水酸化リン灰石被覆炭酸カル
シウムは空孔は生物親和性ポリマーによって埋められる
。該ポリマーは用途に応じて移植された宿主によってそ
れ自体分解されるかまたは非分解性かいずれかであろう
。分解性ポリマーは好ましくはポリグリコール酸または
ポリ乳酸を含み、一方弁分解性ポリマーはポリスルホン
。

シリコンゴム、ポリウレタン、超高分子量ポリエチレン
、あるいは人間に無毒で移植可能であることが知られて
いるその他のポリマーを含むであろう、ある用途におい
ては、ポリマーで空孔を埋めた後、炭酸カルシウムを溶
出して多孔質水酸化リン灰石およびポリマー生物材料を
形成するために。

該生物材料の外面でリン酸塩または水酸化リン灰石を除
去することが有利である。

好ましくは、本発明の生物材料は炭酸カルシウムサンプ
ルの表面を結晶性水酸化リン灰石において、リン酸カル
シウムに変換することによって作られる。該変換は例え
ばリン酸アンモニウムのようなリン酸塩による熱水化学
変換によって行なわれ、そして該炭酸カルシウムサンプ
ルの表面のリン酸層の厚さは該プロセスに用いられるリ
ン酸塩の濃度を変えることによって調節されるであろう
。

〔詳細な説明〕

水酸化リン灰石は口腔、歯科および頭蓋、顔面外科で骨
の代用品として広く使用されており、また、外傷、を椎
の融合、腫瘍、関節手術などによる骨置換のような種々
の整形外科的応用のために研究中である。水酸化リン灰
石の生物適合性は充分に確立されている。そしてそれは
主として口腔外科応用のために、高密度な多孔性の形状
で商業的に上布されている。水酸化リン灰石は移植物の
中および周囲で骨の内向成長を促進するが、多孔性形状
のものでも年に１〜２パーセントの速度でしか再吸収さ
れない。高密度の水酸化リン灰石は何年ものあいだ本質
的には再吸収されない。

本発明にしたがって、例えば、うに類のとげの方解石、
ボライテス骨格アラゴナイト、ゴニオポーラ骨格アラゴ
ナイト（方解石、アラゴナイトともに炭酸塩である）の
ような海棲無を椎動物の骨格物質のような海棲生物の多
孔性の浸透性の炭酸塩のような多孔質浸透性の動物性炭
酸塩骨格物質の微細構造を作り上げている表面炭酸塩は
リン酸塩との熱水化学変換によりフィトロッカイトと水
酸化リン灰石に変換される。この結果生成された合成リ
ン酸塩（水酸化リン灰石あるいはブイトロツカイト）被
覆された骨格物質は、その基になっている元もとの炭酸
塩骨格物質と同じ微細構造を充分に保持している。これ
らの合成物質は、水酸化リン灰石やフィトロッカイトが
生物適合物質であるから、体や骨移植、骨の固定、大量
の硬組織置換などのような補綴装置の製造に有用である
。

周囲の骨が修復網を形づくることが出来る初期の修復期
間の間に、骨や他の組織が孔中に成長じた後、水酸化リ
ン灰石の薄層はゆっくりと再吸収される。炭酸カルシウ
ムからなる下側の基材部分が露出するのに充分な水酸化
リン灰石の再吸収の後、水酸化リン灰石に比して炭酸カ
ルシウムのより速い分解のために、分解過程は加速され
る。このことが骨の内向成長をさらに引き起し、最後に
は、人工部分を新しい骨や他の組織に完全に置き換える
ことを可能にする。

フィトロッカイトは水酸化リン灰石より速く分解するよ
うに見え、フィトロッカイトで被覆された方解石構造は
より速い初期分解が望ましい場合に使われつる。しかし
ながら変換過程に用いるリン酸塩溶液の濃度を変えるこ
とにより都合よく達成出来る水酸化リン灰石の被覆の厚
さを変えることで分解速度を加減あるいは調節出来ると
申請している。

上に示したように、本発明に従って作られる合成リン酸
塩物質は生物材料として補綴装置の製造での用途あるい
は人硬組織での移植の用途などに特別に有用である１本
発明の材料の表面、特に海棲生物の多孔性炭酸塩（アラ
ゴナイト）骨格物質から作られたものの表面は、水酸化
リン灰石（Ｃａ、ｆｉ（ｐ　ｏ４）ｓ（ｏ　Ｈ）！を主
体として少量の炭酸塩（Ｇ　Ｏ，ｓ）からなっており１
人の硬組織すなわち人骨の無機成分の組成と類似してい
る。この水酸化リン灰石表面は骨親和的および骨誘導的
性質を持っており、また骨組織の生物物質の有孔への成
長を促進するのを助ける。

本発明の材料は、むしろ、多孔性で完全に相互連結的で
あり１体液や血液が入ることが出来る海綿上の人骨と孔
径と類似した微細構造を持つであろう。本発明によれば
、骨折、腫瘍、関節手術、を椎の融合にたいする部分管
置換のような他の骨修復機能と同様に、歯や硬組織の急
速な内向成長を促す、入れ歯や下顎の修復物の基底部分
に適合した材料を作ることが出来るであろう。

上述したように、種々の多孔性炭酸塩骨格物質、特に海
棲生物の多孔性炭酸塩骨格物質は本発明の実施に用いら
れよう、特に骨格物質が炭酸塩アラゴナイトからできて
おり、平均孔径が約２００ミクロンであるイシサンゴボ
ーライトの炭酸塩骨格物質は大量に利用可能であり特に
有用である。他のサンゴ種、ゴニオポーラ、アクロポ−
ラ、アクロポーラ等もリン酸塩との熱水化学変換で水酸
化リン灰石に変換するための炭酸塩骨格物質の原料とし
て本発明の実施に用い得るに適するであろう。ゴニオポ
ーラは約５００ミクロンの平均孔径をもっており、５０
０−１０００ミクロンにわたる大きな孔を含んでいる。

炭酸塩骨格物質が棘皮動物のとげの方解石のように、方
解石がそこに結合した相当量のマグネシウムを含む海棲
方解石炭酸塩骨格物質がら出来ている場合、リン酸塩と
の熱水化学変換により生物物質の表面にフィトロッカイ
トが生成する。しかしながら水酸化リン灰石、フィトロ
ッカイトの両物質は有用な物質であり、水酸化リン灰石
が補綴装置および相当品の製造にはより有用である。

代りに１本発明の生物物質は多孔性あるいは固形の炭酸
カルシウム基質の上に水酸化リン灰石（あるいはフィト
ロッカイト）の表面層をもつ多孔性あるいは非多孔性の
顆粒の形で作り得る。空洞中へ粒子を送るのに適した注
入器を使って、これらの顆粒は骨の修復が望まれる空洞
の中へ分配できる。粒子の不規則な表面は隣合った粒子
の間に空間をつくり、骨と他の組織が粒子のまわりに。

また多孔性粒子の場合には孔の中へ成長するのを促す。

現発明の粒子は歯槽突起の再構成のような歯科への応用
や歯周空孔を充填するのに特に有用である。歯周に対す
る用途には約４２５−６００ミクロンの平均ｎｏｍｉｎ
ａｌ直径と約２００ミクロンの平均孔径をもつ顆粒が使
用されるべきである。

歯槽突起の再構成には約４２５−１０００ミクロンの平
均ｎｏｍｉｎａｌ直径で約２００ミクロンの平均孔径を
もつ顆粒を使うことが出来る。整形外科には１−２ｍか
３−５ｍの平均直径をもつ、より大きい顆粒が使用され
得る。

本発明の合成物質の製造では、天然に存在する多孔性炭
酸塩骨格物質をリン酸塩との熱水化学変換処理する前に
、まずそこから全ての有機物質を除去することで多孔性
炭酸塩骨格物質を調製するのが望ましい。多孔性骨格物
質から有機物質を除去するために適した方法は次亜塩素
酸ナトリウム塩の希水溶液（約５％）に浸すことである
。通常約３０時間浸漬すれば実際全ての有機物を除くの
に十分である。サイエンス誌（１９５４，１１９゜７７
１）に記載された動物骨から有機物質を除去する方法の
ようないかなる適当な有機物質除去法も適応し得ると思
われる。必要とあれば、有機物を含まない炭酸塩骨格物
質をリン酸塩と熱水化学変換により水酸化リン灰石かフ
ィトロッカイトに変換した後整形出来るし、もしまだ未
整形であれば、例えば筒、ねじ、止めねじ、ねじ釘、針
、平板や曲板等に整形出来る。

多孔性炭酸塩骨格物質の本発明品であるリン酸塩被覆炭
酸塩生物物質への変換には、好ましくは米国特許第３，
９２９，９７１号で明らかにされているよりも低い温度
と圧力が含まれている。変換は炭酸カルシウムの塊りか
顆粒をリン酸塩溶液におくか、あるいはリン酸塩を炭酸
塩基材の上に凍結乾燥して、蒸気で満たしたオートクレ
ーブの中で水変換して行なうことが出来る。適温域は約
２００〜２５０℃であり、約２００〜２３０℃が最適条
件と思われる。好ましくは圧力は密閉容器中か圧力釜中
に蒸気によって作られたものであり。

それは約５００〜４０００ｐｓｉだと思われる。もし変
換がリン酸アンモニウムのようなリン酸塩溶液中で行な
われるならば、温度は好ましくは２３０℃、圧力は好ま
しくは１０００ｐｓｉであるべきである。そして反応は
約１０〜６０時間行なわれるべきである。

炭酸カルシウムの水酸化リン灰石への変換に含まれる化
学反応は次の通りである。

１０ＣａＣＯ，＋６（ＮＨ４）、ＨＰＯ４＋２Ｈ２０ｃ
ａｘｏ（ｐ　０４）ｉｃｏＩ（）、＋　６（ＮＨ４）２
Ｃ０３＋４Ｈ２ＧＯ。

種々の実際上水溶液のリン酸塩は本発明の特殊物質を作
るための熱水化学変換反応の反応剤となり得るリン酸塩
として用い得ることが出来る。好ましいリン酸塩にはリ
ン酸アンモニウム、オルソリン酸塩が含まれる。またオ
ルソ酸とその水酸化物および誘導体、酢酸のような弱酸
とリン酸との混合物等と同様にオルソリン酸カルシウム
や酸性リン酸塩もまた使用出来る。

本発明の実施において有用な他のオルソリン酸塩と酸性
リン酸塩はＬｔａ（ｐｏｎＬＬｉＨｚ（ｐｏ４）。

Ｎａ５（Ｐ　Ｏ４）、Ｎａ、ＨＰ　Ｏ，、Ｎａ、Ｈ，（
Ｐ　０４）２．ＮａＨ，（Ｐ　Ｏ，）、　Ｎａ４Ｈｓ　
（ｐ　Ｏ，）３　、　ＮａＨｓ　（ｐ　ｏ４）ｉｔＫ　
３　Ｐ　Ｏ４−Ｋ　２Ｈｐ　Ｏ４−Ｋ７Ｈｓ　（ｐ　Ｏ
４）。Ｋ、、Ｈ，（ＰＯ４）３．ＫＨ２（ＰＯ−）、Ｋ
　Ｈｓ　（Ｐ　０４）２−　（Ｎ　Ｈ４）ｊＰＯ，、（
ＮＨ４）２ＨＰＯ４，ＮＨ４Ｈ，ＰＯ４，ＮＨ４Ｈ，（
ＰＯ，）！、ＮＨ４Ｈ，（ＰＯ，）、と、その水和物お
よび混合塩特にＫやＮＨ４やＮａオルソリン酸塩と酸性
リン酸塩の混合物、またＲｂとＣｓオルソリン酸塩と酸
性リン酸塩の混合物が含まれる６蒸気に加えてオルソリ
ン酸カルシウム２Ｃａ○、Ｐ、Ｏ，、ＣａＨＰＯ。　Ｃ
ａ４Ｐ、Ｏ，、Ｃａ（Ｈ，ＰＯ４）２．ＣａＯ，Ｐ２Ｏ
、もまた有用である。

熱水化学変換反応が終了すると、光学顕微鏡や走査電子
顕微鏡を含む検査により、出来上がった三次元の完全に
相互浸透性の多孔質構造は、それが誘導された元の炭酸
塩構造と同じであることが示されている。出来上がった
製造物質の炭酸カルシウム（アラゴナイト）の結晶構造
はＸ線解析や光学顕微鏡による検査では存在しない。

ロンライナーに嵌着した。乾燥したテフロンライナー（
８７，０ｇ）に７．６ｇの蒸溜水と、５．６ｇの（Ｎ　
Ｈ４）、　ＨＰ　Ｏ，を加えた。テフロンライナーと内
容物を８０℃の炉で予熱し、リン酸塩を溶かすために内
容物をかき混ぜた。先に用意したサンゴの円筒を８０℃
の溶液の中に下げ、内容物とテフロンライナーを予熱し
たステンレス鋼容器に入れ密封した。密閉した容器を２
２０℃の炉に入れ、１２時間、２２０℃に保った。その
容器は開封した後冷却させた。蒸溜水で洗浄し、乾燥し
た後の水酸化リン灰石被覆サンゴの重量は１６．４ｇで
あった。立体顕微鏡検査ではすぐれた細孔の正確さを示
しており、ひび割れはなかった。

以下は本発明の生物材料製造の好ましい方法の実例であ
る。ポライテスサンゴの頭部から７７８インチ径、長さ
１インチの円筒形を切り出した。

ボライテスサンゴの円筒を機械ぐずを除くため超音波で
清浄し、洗浄し乾燥した。乾いた円筒は１６．７　ｇの
重さであり、試験用反応容器のテフもう一つの方法では
、ポライテスかゴニオポーラのどちらかのサンゴの試料
を８　ｎｕ　Ｘ　８　ｎｗａ　Ｘ　３　ｒｒｍから３０
　ｍ　Ｘ　７０　ｎｏ　Ｘ　１５　ｎｎの大きさの棒、
あるいは他の希望する形状に来る。サンゴを２４時間。

普通の塩素系漂白剤（次亜塩素酸ナトリウム）に浸して
清浄し、完全に乾燥させる。それからサンゴの塊の重さ
を秤量する。

リン酸アンモニウム（（ＮＨ，）２ＨＰＯ，）（ペイカ
ーケミカルズ・カタログＮｏ、０７８４−０５）の約５
−４０重量パーセントの溶液は、当該塩を脱イオン化水
に溶かして作る。サンゴの乾燥塊を各々別々に秤量し、
上部が密閉できるポリエチレン袋に別々に入れる。そし
てリン酸アンモニウム溶液をサンゴが完全に浸るまで袋
に入れる。袋を真空室に移し、孔の中に溶液を完全に浸
透させるために塊りを脱気する。塊りが十分に潜水して
いることを確かめて袋の上部を閉じる。それからその袋
を塊りを凍結するために約２４時間通常の冷凍庫（約−
工５℃）に写す。凍結した塊りと溶液を袋から取出し凍
結乾燥室におく。凍結乾燥は３５℃で少なくとも２４時
間（０，ＩＴｏｒｒ以下）の真空内で行なう。塊りの周
囲の余分な乾燥したリン酸アンモニウムは表面から削っ
て除く。塊りを秤量し増加したパーセントを測定した。

それから熱水変換による炭酸塩からリン酸塩への変換は
脱イオン化水約２００ｍ１の入ったテフロンライナーを
備えた７５０ｍ１のオートクレーブ（ベルゴフアメリカ
、カタログ＃７４００）を使用して行なう。テフロン台
を上部表面が水面より上になるようにライナーの底に置
く。それから塊りの各々の層の間にスペーサーとして働
くテフロン網を置き、塊りを台に積み上げる。サンゴの
種類やリン酸アンモニウムの濃度は相互に汚染すること
なく混合することが出来る。転換容器の上部を閉じ、そ
の容器を通常のコンベクションオーブン（ブルーエム、
カタログｓｐｏＭ７−ｔ３６Ｆ−３）に入れる。温度を
徐々に２３０’Ｃ上げ約６０時間保つ。水蒸気の蒸気圧
と表示温度の反応で約１０００　ｐｓｉの圧力になる。

熱水変換完了後、反応容器を開き塊りを取出す。被覆の
厚さは浸漬段階で使用したリン酸アンモニウム溶液の濃
度と二種類のサンゴ各々に増えた重さに直接比例してい
ることが認められた。リン酸アンモニウムの同じ濃度で
はボライテスサンゴよりもゴニオポーラサンゴの方が厚
い被膜を作る結果となる。これはゴニオポーラサンゴの
方がより大きな空間比率と、より小さな比表面積をもつ
からである。

水酸化リン灰石被膜の厚さは凍結乾燥処理で使用するリ
ン酸アンモニウムの濃度に依存する。ボライテスサンゴ
で実験的に行なった被膜の厚さは次の通りである。

ＨＡ溶液％　被膜の厚さ（μｍ） ５％　　　　０．８ １０％　　　　２．０ ２ｏ％　　　　３．４ ３０％　　　　４．７ ４０％　　　　６．１９ 範囲（μｍ） ０．６−１．２ １．２−２．５ ３．１−．３．８ ３．７−５．６ ６．２−７．５ （以下余白） ゴニオポーラサンゴの厚さは次の通りである。

リン酸アン　　被膜の厚さ　　　範　囲モニウム％　　
　（μｍ、）　　　　　（μｌＩ＋）５％　　　　３．
８　　　　３．１−３．４１０％　　　　５．６　　　
　５．０−６．３２０％　　　１０　、６　　　１０．
０−１．１．．２３０％　　　１．３　、７　　　１２
．５−１５．０４０％　　　２０　、６　　　１．８．
７−２２．５この過程に従ってできた生物材料を適当な
媒体（スパーの埋没媒体）に埋没する。第工図は後方散
乱検出器のついた走査顕微鏡の顕微鏡写真の実例であり
、ボライテスサンゴで作られた多孔質生物材料の試料を
示している。リン酸塩（１０）のはっきりした表面層が
炭酸カルシウム（１２）の全表面にあり、構造全体に均
一であるように見える。水酸化リン灰石層（１０）の厚
さは生物材料を造り上げるのに使われたリン酸水素アン
モニウム溶液の濃度に直接比例している。サンゴの独特
な多孔質微細構造が保存されている。

生物材料試料の組成を決めるためにエネルギー分散Ｘ線
分析をゴニオポーラサンゴと３０％の二塩基リン酸アン
モニウム溶液で作成した試料の水酸化リン灰石表面層と
炭酸カルシウムの芯に行なった。水酸化リン灰石表面層
あるいはその周辺を分析した結果は第１表に説明されて
いる。一方炭酸カルシウムの芯の分析結果は第２表に説
明されている。こうした試験で表面層はリン酸塩（約４
７％）に富むが、一方サンゴ物質の芯は根本的にリン酸
塩を持たないことが証明された。

第１表 加速電圧　　　　　　　　２０．０ＫｅＶ光−試料入射
角　　　　　７０．０度 Ｘ線−投射角　　　　　　２９．４度 Ｘ線−ウィントウ入射角　　９．１度 ウィンドウの厚さ　　　　１２．０＝クロンスタンダ一
ドレスＥＤＳ分析 （マジック■を介するＺＡＦ修正） 元素と　　重量パー　原子パー　精密度　Ｋ−比　ＩＴ
ＥＲ系列　　　セント　セント傘　３シグマ　１１＊Ｐ
　　ＫＡ　　　Ｏ，３６０，４６０，１１，０，００２
８ＣａＫＡ　　　９９．８４　　９９．５４　　０，５
１　　０．９９７２　　２計　　ｉｏｏ、ｏ。

率註：原子パーセントは１００に標準化した。

率申註：に一比＝に一比×Ｒ Ｒは　対照（基準）／対照（試料） 標準化率：０．９９８ 第２表 加速電圧　　　　　　　　２０　、　ＯＫｅＶ光−試料
入射角　　　　　７０．０度 Ｘ線−投射角　　　　　　２９．４度 Ｘ線−ウィントウ入射角　　９．１度 ウィンドウの厚さ　　　　１０．０ミクロンスタンダー
ドレスＳＫＳ分析 （マジックＶを介するＺＡＦ修正） 元素と　　重量パー　原子パー　精密度　Ｋ−比　ＩＴ
ＥＲ系列　　　セント　セント＄　３シグマ　・傘Ｐ　
　ＫＡ　　　３４．９６　　　４１．０２　　　０．３
８　　０．３３６４ＣａＫＡ　　　６５．０４　　　５
８．９８　　　０．４９　　０．６６３６　　４計　　
　１．００．ＯＯ 傘註：原子パーセントは１００に標準化した。

＊＊註：に一比＝に一比×Ｒ Ｒは　対照（基準）／対照（試料） 標準化率：０．８８２ 顆粒を被覆するには、固形炭酸カルシウム（マリンクロ
ット化学、カタログ６２１０）か（ボライテス直径４２
５−１０００μｍとゴニオポーラ直径０．５ｏｎ）のサ
ンゴから出来ている多孔質炭酸カルシウムのどちらかを
上述したようなプラスチック袋に入れる。リン酸アンモ
ニウム（（ＮＨ４）ＺＨＰ　Ｏ４）を加え、凍結し、凍
結乾燥させる。凍結した顆粒を多孔質テフロン袋か別々
のテフロンビーカに入れ、それから上述したような密閉
した容器に試料を熱することにより熱水化学変換を行な
う。

本発明のもう一つの具体例は、水酸化リン灰石の骨親和
的、骨誘導的性質を移植に使用した生物適合ポリマーと
結びつけることにある。水酸化リン灰石で被覆した多孔
質炭酸カルシウム合成物を先に述べたように製造する。

合成物の孔を加圧注入あるいは真空注入してポリマーで
みたす。本発明の実施に適したポリマーの例は、ポリス
ルホン、超高分子量ポリエチレンのようなポリエチレン
。

シリコンゴム（ダウコーニング）かポリウレタン（ター
メゾイック社、テコレックス）がある。

ポリマーが凝固した後、炭酸カルシウム構造を露出させ
るために全ての表面で１合成物を任意的に倍型する。こ
れにより水酸化リン灰石やポリマーから炭酸カルシウム
が優先的に溶解する。水酸化リン灰石で輪郭付けせられ
、ポリマーからなる下部構造をもっている相互に連結し
た多孔質構造が残る。他方炭酸カルシウムは溶は去らな
い、あるいはほんの一部だけ溶出せしめられる。しかし
ながら身体に移植した後では、身体はもっとゆっくり分
解する水酸化リン灰石やポリマーを残して炭酸カルシウ
ムを優先的に分解する。

もう一つの具体例では、水酸化リン灰石被覆合成物の孔
を移植後の身体で分解されるポリマーで満たすことが出
来る。そのようなポリマーの実例として、ポリ乳酸、ポ
リグリコール酸、ポリカプロラクトン（ユニオンカーバ
イド）がある。こうした具体例に従って作成した移植物
では炭酸カルシウムは移植物の望ましい性質に依存して
除去されるか損なわれず残る。このような移植物である
ポリマーは炭酸カルシウムが溶けるように移植後には分
解する。ポリマーや炭酸カルシウムの溶解により、骨や
組織の内向成長のための追加の空間を作り出す。

本発明の生物材料には数々の重要で独特の利点がある。

水酸化リン灰石表面層は炭酸カルシウムに比べると、ゆ
っくり分解し、それにより骨や他の組織物が相互連絡し
た多孔質網を充たすであろう。こうした内向成長が再吸
収に先立って起り得るのである 第２図は５０％のリン酸アンモニウムとゴニオポーラの
水酸化変換で作られて、本発明の生物材料の移植物（１
８）を示しており、それはうさぎの脛骨に約１２時間移
植したものである。移植物（１８）には炭酸カルシウム
基底部（２０）と水酸化リン灰石か骨（２４）で囲まれ
たリン酸塩表面（２２）を含んでいる。第２図で一度ひ
び割れや裂は目が水酸化リン灰石表面（２２）に表れる
と、基底部の炭酸カルシウム（２０）が露出し、炭酸カ
ルシウムは水酸化リン灰石より急速に分解するように思
われるので分解が加速する。骨（２４）は以前は炭酸カ
ルシウム（２０）で満たされていた空間（２０）ａに置
き換っているのが見られる。

本発明の生物材料中の水酸化リン灰石層におけるもう一
つの利点は、その固有の骨親和的性質である。つまり多
孔質移植物の表面にある水酸化リン灰石が移植物の孔の
中の骨の内向成長を促進させているように思われる。一
方炭酸カルシウムはこの性質を持っていないように思わ
れる。

水酸化リン灰石層のもう一つの利点は吸収性で、それに
より骨の修復過程で助けとなる他の合成物を結合する能
力を説明することが出来る。テトラサイクリン、オキシ
テトラサイクリンあるいは他に知られている合成、半合
成抗生物質のような抗生物質が移植物の孔に導入され得
る。形質転換成長因子のような種々の成長成分の一つあ
るいは骨形成蛋白の一つがくっつけられて骨の内向成長
を促進するのに役立つ。例えば転換成長因子β（ＴＯ，
Ｆ−β）は骨の内向成長の先端にみられる未分化の幼弱
な間充組織性細胞を骨に転換するのに役立つと信じられ
ている。ＴＧＦ−βは骨の内向成長を強化する助けとな
るため水変換後、水酸化リン灰石の表面に加わることが
出来る。他方、成長因子あるいは抗生物質を好ましき生
物分解性ポリマーと混合し、またリン酸塩被覆炭酸塩生
物材料の孔に注入あるいは真空浸透させることが出来る
。

勿論、他の修正、変更や置換が前述の説明所に照らして
技術的に優れたものであることは明らかであろう。例え
ば水酸化リン灰石表面層が水変換以外の方法で達成出来
得ると云うことである。従って本発明の範囲は特許請求
の範囲の記載を退嬰することを意としている。

【図面の簡単な説明】

第を図は炭酸カルシウムの基底部分とリン酸カルシウム
あるいは水酸化リン灰石表面層を示している本発明の生
物材料の切片の実際の顕微鏡写真（１５０倍）の−例で
あり、第２図は数カ月前に動物に移植された本発明の生
物材料から作成された移植物の横断面図を示す実際の顕
ｖＩｌ鏡写真（工６０倍）の−例である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、本質的に炭酸カルシウムからなる基材部分からなり
   、合成リン酸塩の表層を有することを特徴とする生物材
   料 ２、棘皮動物の多孔質炭酸塩またはイシサンゴ骨格物質
   に該当する三次元的多孔質微細構造を有する特許請求の
   範囲１に記載の生物材料 ３、該基材部分はサンゴから由来する多孔質炭酸カルシ
   ウムである特許請求の範囲２に記載の生物材料 ４、合成リン酸塩は水酸化リン灰石かフィトロッカイト
   である特許請求の範囲１に記載の生物材料 ５、該多孔質生物材料を可溶性または可溶化されたリン
   酸塩によって熱水化学的変換処理すること−該熱水化学
   的変換は約２００℃から約２５０℃の範囲の温度で、約
   １０００から１５００ｐｓｉｇの圧力で、該炭酸カルシ
   ウム生物材料の表面がリン酸カルシウムに変換するに充
   分なリン酸塩濃度と時間によって行なわれる−からなる
   炭酸カルシウム生物材料をリン酸塩で被覆された炭酸カ
   ルシウム生物材料に変換する方法 ６、該多孔質炭酸塩骨格材料の炭酸塩との反応のための
   熱水化学的変換において用いられるリン酸塩はアルカリ
   金属リン酸塩、オルトリン酸アンモニウム、オルトリン
   酸カルシウム、およびそれらの酸性リン酸塩、オルトリ
   ン酸およびそれらの水和物、そしてリン酸塩と弱酸との
   混合物からなる群から選ばれたリン酸塩である特許請求
   の範囲５に記載の方法 ７、炭酸カルシウム試料を可溶性または可溶化されたリ
   ン酸塩に浸漬すること、 該炭酸カルシウム試料を該炭酸カルシウム生物材料の表
   面が表面炭酸塩基をリン酸塩基に熱水変換することによ
   って該リン酸塩被覆生物材料に変換するに充分な温度、
   圧力、時間で水または水蒸気の存在下で加熱すること からなる炭酸カルシウム生物材料を水酸化リン原石表層
   で被覆された炭酸カルシウム生物材料に変換する方法 ８、多孔質炭酸カルシウム骨格材料を多孔質リン酸塩骨
   格材料に変換するために、可溶性または可溶化されたリ
   ン酸塩により調節された熱水化学的変換を行なうこと、 該多孔質材料の空孔をポリマー材料で埋めること、 からなる生物材料を製造する方法 ９、多孔質ポライテス、アルベロポーラ、またはゴニオ
   ポーラサンゴを、二塩基リン酸アンモニウムで該サンゴ
   試料の空孔を充填するために二塩基リン酸アンモニウム
   の溶液中に浸漬すること、 該サンゴ試料を凍結乾燥すること、 該サンゴ試料に約２００℃から約２５０℃の範囲の温度
   で、約１０００から１５００ｐｓｉｇの圧力で、該サン
   ゴ試料の表面がリン酸塩に変換するに充分な時間で、熱
   水化学的変換を行なうこと、 からなるリン酸塩表層を有する多孔質炭酸カルシウム生
   物材料を製造する方法 １０、多孔質炭酸カルシウム基材部分と結晶リン酸カル
   シウム表層とからなる生物材料であって、該生物材料は
   特許請求の範囲９に記載の方法で製造されている生物材
   料