CN114306754B - 以马铃薯淀粉为基体的全有机降解骨修复材料及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于骨修复材料领域，具体涉以马铃薯淀粉为基体的全有机降解骨修复材料及制备方法。一种全降解有机骨修复材料，其特征在于，所述骨修复材料包括以下比例的原料：交联马铃薯淀粉10～90重量份，成骨组分10～90重量份；其中，所述成骨组分为含钙镁锶锌成骨元素的有机混合盐。本发明提供一种以马铃薯淀粉为基体的全有机降解骨修复材料及制备方法，所得骨修复材料是全降解材料，能够被骨骨组织全部吸收获得完全的修复和重建；是一种既有弹性又有强度的多组分复合骨植入物，与自然骨结构类似，会激活成骨细胞、促使新骨形成，在成骨过程中通过锌、镁和锶离子进一步促进新骨成长，促进对形成的骨组织进程改建。
Description
技术领域
本发明属于骨修复材料领域，具体涉以马铃薯淀粉为基体的全有机降解骨修复材料及制备方法。
背景技术
骨质疏松症是一种系统性骨骼疾病，骨量低和骨组织的微结构退化，骨脆、易骨折。全世界每年有450万人发生髋部骨折。亚洲是世界上人口最多的区域，随着老龄化的发展，预计到2050年，亚洲骨质疏松性骨折患者将占到世界的一半，已成为21世纪第五大疾病；老年人致死致残最长见的原因之一，人口老龄化问题日趋严重，不易发现一旦发现就是骨折、瘫痪、卧床，发病部位脊柱，髋关节和四肢骨；死亡率一年内高达20％，50％残疾，25％需要长期护理。
另一方面，由于疾病、发育不全、车祸和衰老等各种因素造成骨组织的坏死、损伤和功能丧失，需要大量生物材料作为骨组织的修复和替代品，骨组织是支撑维持人体正常生理功能的基本系统。
随着骨科手术方法和技术的提高，对骨修复和重建的手术方式也有了更高的要求，传统的开肠破肚式的大创伤手术越来越受到患者的抵触，创伤面小、时间段的微创手术是骨修复和重建的治疗方式发展趋势。
虽然研究骨修复、重建的材料很多、年发表论文以万计，但在实际应用治疗方面，用于临床治疗的材料品种屈指可数。目前研究最多的是以羟基磷灰石为代表的磷酸盐系列，这类产品的降解性差、并不能被人体骨组织完全吸收、不能完成骨的重建。另一类以硅酸钙为代表的钙硅内骨修复材料，其有良好的生物相容性，但是在体内也无法被骨组织完全吸收；而临床应用广泛的是植酸钙类骨修复材料，但是植酸钙水溶性大、降解快，不能与骨组织修复和重建的周期匹配。然后就是对这些材料的改性和复合研究，比如加入海藻酸钠、壳聚糖、甲基纤维素钠一类的有机多糖类化合物改善其成型性和降解性；或者加入镁盐、锶盐和锌化合促进其对骨细胞的分化和生长。但是都没有解决临床需要的使用方便、降解速度与骨组织修复重建周期匹配、容易塑形活性高的骨修复产品。
因此研发一类降解速度与骨重建周期匹配、适应于微创手术和即时塑形的复合骨植入物，满足各类骨创伤和疾病治疗的复合骨植入物既具有治疗功能的要求也是手术方式的要求。
发明内容
本发明提供一种以马铃薯淀粉为基体的全有机降解骨修复材料及制备方法，所得骨修复材料是全降解材料，能够被骨骨组织全部吸收获得完全的修复和重建；是一种既有弹性又有强度的多组分复合骨植入物，与自然骨结构类似，会激活成骨细胞、促使新骨形成，在成骨过程中通过锌、镁和锶离子进一步促进新骨成长，促进对形成的骨组织进程改建，具有提高骨组织的再生和重建功能。
本发明的技术方案：
本发明要解决的第一个技术问题时提供一种全降解有机骨修复材料，所述骨修复材料包括以下比例的原料：交联马铃薯淀粉10～90重量份，成骨组分10～90重量份；其中，所述成骨组分为含钙镁锶锌成骨元素的有机混合盐。
进一步，所述成骨组分中，各成骨元素的质量比为：钙盐80～90重量份，镁盐5～10重量份，锶盐2.5～5重量份，锌盐2.5～5重量份。
进一步，所述钙盐选自：植酸钙、单宁酸钙或柠檬酸钙中的至少一种；所述镁盐为单宁酸镁或柠檬酸镁；所述锶盐为植酸锶或柠檬酸锶；所述锌盐为单宁酸锌或植酸锌。
优选的，所述骨修复材料包括以下比例的原料：交联马铃薯淀粉40～80重量份，成骨组分20～60重量份。
进一步，所述交联马铃薯淀粉的抗压强度≥500g/cm2(50000Pa)。抗压强度测试条件：温度25℃、湿度45％。
在25℃、湿度45％的条件下测试所得的抗压强度。
进一步，所述交联马铃薯淀粉可利用下述方法制得：将马铃薯淀粉与有机溶剂搅拌溶解，再加入交联剂搅拌使其交联完全(一般搅拌反应0.5～8小时)，后倒入去离子水中得到沉淀；经过滤、洗涤和干燥得交联马铃薯淀粉；其中，所述马铃薯淀粉和交联剂的质量比为：100：0.1～10。优选的，马铃薯淀粉和交联剂的质量比为：100：0.25～2.5。
进一步，所述溶解马铃薯淀粉的有机溶剂选自：二甲基亚砜(DMSO)、三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、DMAC、DMF或NMP等；马铃薯淀粉与有机溶剂的比例为：1g：5～10ml。
进一步，所述交联剂为酰氯或酸酐；更进一步，所述酰氯为芳香多酰氯、脂肪族多酰氯或脂环族多酰氯，酸酐为芳香双酸酐。
优选的，所述交联剂选自：对苯二甲酰氯、丁二酰氯、均苯四甲酸酐或苝酐。
进一步，所述洗涤方法为：先加入冷水洗涤至少3次，然后用醇溶剂(如无水乙醇)洗涤至少2次。
进一步，所述干燥方法为：真空下于30～45℃干燥6～24小时，优选8～12小时。
本发明要解决的第二个技术问题是提供上述全降解有机骨修复材料的制备方法，所述制备方法为：将成骨组分均匀分散于交联马铃薯淀粉的分子链空隙中即得全降解骨修复材料。
进一步，所述制备方法为：将交联马铃薯淀粉和成骨组分与固化液搅拌混匀形成均匀的混合浆料，然后在50～65℃糊化5～60分钟(优选为15～30分钟)，最后冷却得全降解有机骨修复材料。
进一步，混合浆料中的固液比为：1g：1～500ml。
进一步，所得全降解有机骨修复材料进行冷冻干燥处理，以提升抗压强度，干燥时间为12～72小时，优选24～36小时。
进一步，所述固化液为注射用水、生理盐水、氨基酸注射液或注射用葡萄糖溶液中的至少一种。
本发明所得全降解有机骨修复材料的使用方法为：将所得骨修复材料切割为手术要求的形状，或者室温下晾干或者冷冻干燥，形成无水复合骨植入物，在临床手术时直接植入缺损部位、或者使用生理盐水、血液和注射用书浸涨后使用。
本发明要解决的第三个技术问题是提供一种交联马铃薯淀粉的制备方法，所述制备方法为：将马铃薯淀粉与有机溶剂搅拌溶解，再加入交联剂搅拌使其交联完全，后倒入去离子水中得到沉淀；经过滤、洗涤和干燥得交联马铃薯淀粉；其中，所述马铃薯淀粉和交联剂的质量比为：100：0.1～10。
进一步，所述溶解马铃薯淀粉的有机溶剂选自：二甲基亚砜(DMSO)、三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、DMAC、DMF或NMP等；马铃薯淀粉与有机溶剂的比例为：1g：5～10ml。
进一步，所述交联剂为酰氯或酸酐；更进一步，所述酰氯为芳香多酰氯、脂肪族多酰氯或脂环族多酰氯，酸酐为芳香双酸酐。
优选的，所述交联剂选自：对苯二甲酰氯、丁二酰氯、均苯四甲酸酐或苝酐。
进一步，加入交联剂后搅拌反应0.5～8小时交联完全。
进一步，所述洗涤方法为：先加入冷水洗涤至少3次，然后用醇溶剂(如无水乙醇)洗涤至少2次。
进一步，所述干燥方法为：真空下于30～45℃干燥6～24小时，优选8～12小时。
本发明要解决的第四个技术问题是提供一种交联马铃薯淀粉，所述交联马铃薯淀粉采用上述方法制得。
进一步，所述交联马铃薯淀粉的抗压强度≥500g/cm2(50000Pa)；抗压强度测试条件：温度25℃、湿度45％。
本发明的有益效果：
本发明提供的马铃薯淀粉为基体的有机活性骨修复骨植入物是一种既有弹性又有强度的多组分复合骨植入物，其具有以下优势：(1)构成该复合骨修复材料的所有成分为可降解有机高分子或有机盐，具有优异的生物相容性能、降解性能和与组织的融合性能；(2)骨修复材料的弹性和硬度可控，能够为各类临床提供方便的手术操作；(3)能够完全降解被组织吸收完成骨组织修复重建；(4)活性高且稳定，其pH变化小；(5)与自然骨具有类似的结构、属于仿生全有机生物结构，元素群均匀分散在有机基体中的整体复合材料；(5)多元素的按比例协同，既能促进成骨骨细胞生长和分化的钙镁锌加快骨组织生长和恢复、又专门组合能够促进破骨细胞生长促进骨吸收和重建。
另外，本发明所得骨修复材料糊化后的强度具有早期缺位支撑功能、逐步降解与组织融合、被组织吸收替代，同时能够提供促进骨组织再生的微量元素，提高组织的再生和重建功能；其降解速度可以根据组成控制，与骨组织再生和重建匹配。可以在骨创伤、缺损的修复和重建方面得到广泛的应用。
具体实施方式
本发明以马铃薯淀粉为复合骨植入物的基体，通过交联改性得到的交联马铃薯淀粉与其他有机成骨组分形成新型的以马铃薯淀粉为基体的全降解活性骨植入物。马铃薯淀粉比玉米淀粉、红薯淀粉含有更高的有机磷营养物质，具有每百克含磷123mg,几乎百分之百的以共价键结合于淀粉中，每200-400个葡萄糖基中含1个磷酸基，磷酸基上的离子主要有K+、Na+、Ca2+、Mg2+，这些平衡离子在马铃薯胶化过程中起着重要作用，同时也是骨组织生长所需的重要成分。此外，马铃薯淀粉具有最低的糊化温度(平均为56℃)，其不会破坏有机体结构和性能，利用其糊化性能使其通过糊化将所有成分固化成稳定的复合物；并且在制备复合骨修复材料过程中具有操作容易、方便等特点。
本发明骨修复材料的制备过程可通过下述反应式表示：
一、当选择直链淀粉、多酰氯为交联剂，反应式如下(支链淀粉发生同样的反应)：
二、当选择直链淀粉、酸酐为交联剂，反应式如下(支链淀粉发生同样的反应)：
以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
实施例1
在10L的反应容器中，加入马铃薯淀粉500g，然后边搅拌便加入5000ml二甲基亚砜(DMSO)，搅拌等待完全溶解(可稍微加热到40度加快溶解)，然后加入10.0g(2％)对苯二甲酰氯
搅拌两个小时，然后加入1ml三乙胺，继续搅拌一个小时。然后倒入5000ml去离子水中，得到白色沉淀，过滤、用2000ml去离子水洗涤四次。然后用100ml无水乙醇常温洗涤两次，于真空40℃干燥12小时得到白色细粉状产品505g，即对苯二甲酰氯交联的马铃薯淀粉。
称取植酸钙200g，单宁酸钙100g，柠檬酸钙100g，单宁酸镁50g，植酸锶25g，单宁酸锌25g混合后，球磨至200目左右，于真空80℃干燥6小时，形成钙镁锶锌成骨元素混合盐粉(钙盐占80wt％，镁盐占10wt％，锶盐占5wt％，锌盐占5wt％)。
称取上述制得的对苯二甲酰氯交联的马铃薯淀粉100g，钙镁锶锌成骨元素混合盐粉150g，加入注射用水500ml，使用破壁机搅拌混磨5分钟；然后，将混合浆液转移到烧杯中，边搅拌、边逐步加热到55℃糊化20分钟；得到粘弹性白色凝胶状产品；最后冷却至常温，即得到马铃薯淀粉为基体的活性骨修复骨植入物基材。
取部分粘弹性白色凝胶状产品切成1*1*1cm的立方体测量抗压强度和降解性能；另取部分粘弹性白色凝胶状产品切成1*1*1cm的立方体进行冷冻干燥，经过48小时干燥，得到多孔的较为坚硬的白色产品。
用万能力学试验仪对样品的力学强度进行测定，每个样品至少测量5次。
取注射成型的材料在PBS溶液中进行降解测试：PBS的配制方法如下；精确称取KH2PO4(0.544g)，Na2HPO4·12H2O(7.16g),NaCl(16g)和KCl(0.402g)溶于2L去离子水中，用容量瓶定容，pH测定范围7.2-7.4之间；将样品放入离心管中加入一定量的PBS溶液，PBS溶液的体积与样品质量比为1g/30mL；然后将装有样品的离心管放置在温度为37℃，转速为80rpm/min的恒温振荡箱；在1(1D)，1w(7D)，4w(28D)和8w(56D)天取出样品称重并用pH计对样品的上清液进行测定，PBS每7天更换一次；每个样品设立三个对照组。
测试结果：交联的马铃薯淀粉：抗压强度：1000g/cm2(0.1MPa)。
未冷冻干燥的产品抗压缩强度：1MPa，冷冻干燥的产品5.9MPa(在25℃、湿度45％的条件下测试，以下实施例和对比例均使用相同条件)。
降解结果为:1D：11％；1w(7D)：25％；4w(28D)：45％；8w(56D)：68％。
pH值变化结果:1D:7.1；1w(7D)：7.2；4w(28D)：7.4；8w(56D)：7.4。
细胞毒性和细胞增值率测试：测定结果为0级(标准提取液与空白相比增值率95％，稀释一倍后增值率110％)。
实施例2
在10L的反应容器中，加入马铃薯淀粉500g，然后边搅拌便加入5000ml二甲基亚砜(DMSO)，搅拌等待完全溶解(可稍微加热到40度加快溶解)，然后加入10.0g(2％)丁二酰氯
搅拌两个小时，然后加入1ml三乙胺，继续搅拌一个小时。然后倒入5000ml去离子水中，得到被色沉淀，过滤、用2000ml去离子水洗涤四次。然后用100ml无水乙醇常温洗涤两次，于真空40℃干燥12小时得到白色细粉状产品506g，即丁二酰氯交联的马铃薯淀粉。
称取植酸钙200g，单宁酸钙100g，柠檬酸钙100g，单宁酸镁50g，植酸锶25g，单宁酸锌25g，混合后，球磨至200目左右，于真空80℃干燥6小时，形成钙镁锶锌成骨元素混合盐粉(钙盐占80wt％，镁盐占10wt％，锶盐占5wt％，锌盐占5wt％)。
称取对苯二甲酰氯交联的马铃薯淀粉100g，钙镁锶锌成骨元素混合盐粉150g，加入注射用水500ml,使用破壁机搅拌混磨5分钟；然后，将混合浆液转移到烧杯中，边搅拌、边逐步加热到55℃糊化20分钟，得到粘弹性白色凝胶状产品；然后冷却至常温，即得到马铃薯淀粉为基体的活性骨修复骨植入物基材。
取部分粘弹性白色凝胶状产品切成1*1*1cm的立方体测量抗压强度和降解性能；另取部分粘弹性白色凝胶状产品切成1*1*1cm的立方体进行冷冻干燥，经过48小时干燥，得到多孔的较为坚硬的白色产品。
用万能力学试验仪对样品的力学强度进行测定，每个样品至少测量5次。
取注射成型的材料在PBS溶液中进行降解测试：PBS的配制方法如下；精确称取KH2PO4(0.544g)，Na2HPO4·12H2O(7.16g),NaCl(16g)和KCl(0.402g)溶于2L去离子水中，用容量瓶定容，pH测定范围7.2-7.4之间；将样品放入离心管中加入一定量的PBS溶液，PBS溶液的体积与样品质量比为1g/30mL；然后将装有样品的离心管放置在温度为37℃，转速为80rpm/min的恒温振荡箱；在1(1D)，1w(7D)，4w(28D)和8w(56D)天取出样品称重并用pH计对样品的上清液进行测定，PBS每7天更换一次；每个样品设立三个对照组。
测试结果：交联的马铃薯淀粉：抗压强度：1200g/cm2(0.12MPa)。
未冷冻干燥的产品抗压缩强度:1.5MPa，冷冻干燥的产品6.5MPa。
降解结果为:1D：12％；1w(7D)：23％；4w(28D):47％；8w(56D)：65％。
pH值变化结果:1D:7.0；1w(7D)：7.1；4w(28D)：7.4；8w(56D)：7.4。
细胞毒性和细胞增值率测试：测定结果为0级(标准提取液与空白相比增值率96％，稀释一倍后增值率105％)。
实施例3
在10L的反应容器中，加入马铃薯淀粉500g，然后边搅拌便加入5000ml二甲基亚砜(DMSO)，搅拌等待完全溶解(可稍微加热到40度加快溶解)，然后加入15.0g(3％)均苯四甲酸酐
搅拌两个小时，然后加入1ml三乙胺，继续搅拌一个小时；然后倒入5000ml去离子水中，得到被色沉淀，过滤、用2000ml去离子水洗涤四次。然后用100ml无水乙醇常温洗涤两次，于真空40℃干燥12小时得到白色细粉状产品510g，即均苯四甲酸酐交联的马铃薯淀粉。
称取植酸钙200g，单宁酸钙100g，柠檬酸钙100g，单宁酸镁50g，植酸锶25g,单宁酸锌25g，混合后，球磨至200目左右，于真空80℃干燥6小时，形成钙镁锶锌成骨元素混合盐粉(钙盐占80wt％，镁盐占10wt％，锶盐占5wt％，锌盐占5wt％，全部为有机盐)。
称取均苯四甲酸酐交联的马铃薯淀粉100g，钙镁锶锌成骨元素混合盐粉150g，加入注射用水500ml，使用破壁机搅拌混磨5分钟；然后，将混合浆液转移到烧杯中，边搅拌、边逐步加热到55℃糊化20分钟；得到粘弹性白色凝胶状产品；最后冷却至常温，即得到马铃薯淀粉为基体的活性骨修复骨植入物基材。
取部分粘弹性白色凝胶状产品切成1*1*1cm的立方体测量抗压强度和降解性能；另取部分粘弹性白色凝胶状产品切成1*1*1cm的立方体进行冷冻干燥。经过48小时干燥，得到多孔的较为坚硬的白色产品。
用万能力学试验仪对样品的力学强度进行测定，每个样品至少测量5次。
取注射成型的材料在PBS溶液中进行降解测试：PBS的配制方法如下；精确称取KH2PO4(0.544g)，Na2HPO4·12H2O(7.16g),NaCl(16g)和KCl(0.402g)溶于2L去离子水中，用容量瓶定容，pH测定范围7.2-7.4之间；将样品放入离心管中加入一定量的PBS溶液，PBS溶液的体积与样品质量比为1g/30mL；然后将装有样品的离心管放置在温度为37℃，转速为80rpm/min的恒温振荡箱；在1(1D)，1w(7D)，4w(28D)和8w(56D)天取出样品称重并用pH计对样品的上清液进行测定，PBS每7天更换一次；每个样品设立三个对照组。
测试结果：
交联的马铃薯淀粉：抗压强度：1200g/cm2(0.12MPa)。
未冷冻干燥的产品抗压缩强度:2.1MPa，冷冻干燥的产品7.5MPa。
降解结果为:1D：9％；1w(7D)：19％；4w(28D):45％；8w(56D)：63％。
pH值变化结果:1D:7.0；1w(7D)：7.2；4w(28D)：7.3；8w(56D)：7.4。
细胞毒性和细胞增值率测试：测定结果为0级(标准提取液与空白相比增值率96％，稀释一倍后增值率115％)。
实施例4
在10L的反应容器中，加入马铃薯淀粉500g，然后边搅拌便加入5000ml二甲基亚砜(DMSO)，搅拌等待完全溶解(可稍微加热到40度加快溶解)，然后加入20.0g苝酐
搅拌两个小时，然后加入1ml三乙胺，继续搅拌一个小时。然后倒入5000ml去离子水中，得到被色沉淀，过滤、用2000ml去离子水洗涤四次。然后用100ml无水乙醇常温洗涤两次，于真空40℃干燥12小时得到白色细粉状产品515g，即苝酐交联的马铃薯淀粉。
称取植酸钙200g，单宁酸钙100g，柠檬酸钙100g，单宁酸镁50g，植酸锶25g，单宁酸锌25g，混合后，球磨至200目左右，于真空80℃干燥6小时，形成钙镁锶锌成骨元素混合盐粉(钙盐占80wt％，镁盐占10wt％，锶盐占5wt％，锌盐占5wt％)。
称取苝酐交联的马铃薯淀粉100g，钙镁锶锌成骨元素混合盐粉150g,加入注射用水500ml，使用破壁机搅拌混磨5分钟；然后，将混合浆液转移到烧杯中，边搅拌、边逐步加热到55℃糊化20分钟；得到粘弹性白色凝胶状产品；最后冷却至常温，即得到马铃薯淀粉为基体的活性骨修复骨植入物基材。
取部分粘弹性白色凝胶状产品切成1*1*1cm的立方体测量抗压强度和降解性能；另取部分粘弹性白色凝胶状产品切成1*1*1cm的立方体进行冷冻干燥。经过48小时干燥，得到多孔的较为坚硬的白色产品。
用万能力学试验仪对样品的力学强度进行测定，每个样品至少测量5次。
取注射成型的材料在PBS溶液中进行降解测试：PBS的配制方法如下；精确称取KH2PO4(0.544g)，Na2HPO4·12H2O(7.16g),NaCl(16g)和KCl(0.402g)溶于2L去离子水中，用容量瓶定容，pH测定范围7.2-7.4之间；将样品放入离心管中加入一定量的PBS溶液，PBS溶液的体积与样品质量比为1g/30mL；然后将装有样品的离心管放置在温度为37℃，转速为80rpm/min的恒温振荡箱；在1(1D)，1w(7D)，4w(28D)和8w(56D)天取出样品称重并用pH计对样品的上清液进行测定，PBS每7天更换一次；每个样品设立三个对照组。
测试结果：
交联的马铃薯淀粉：抗压强度：1500g/cm2(0.15MPa)。
未冷冻干燥的产品抗压缩强度:3.2MPa，冷冻干燥的产品7.9MPa。
降解结果为:1D：8％；1w(7D)：21％；4w(28D):49％；8w(56D)：69％。
pH值变化结果:1D:6.9；1w(7D)：7.1；4w(28D)：7.2；8w(56D)：7.4。
细胞毒性和细胞增值率测试：测定结果为0级(标准提取液与空白相比增值率95％，稀释一倍后增值率111％)。
实施例5
交联马铃薯淀粉的制备方法同实施例1.
称取植酸钙200g，单宁酸钙75g，柠檬酸钙75g，单宁酸镁25g，植酸锶12.5g,单宁酸锌12.5g,混合后，球磨至200目左右，于真空80℃干燥6小时，形成钙镁锶锌成骨元素混合盐粉(钙盐占87.5wt％，镁盐占6.3wt％，锶盐占3.0wt％，锌盐占3.2wt％)。
称取对苯二甲酰氯交联的马铃薯淀粉100g，钙镁锶锌成骨元素混合盐粉150g,加入注射用水500ml,使用破壁机搅拌混磨5分钟；然后，将混合浆液转移到烧杯中，边搅拌、边逐步加热到55℃糊化20分钟；得到粘弹性白色凝胶状产品；最后冷却至常温，即得到马铃薯淀粉为基体的活性骨修复骨植入物基材。
取部分粘弹性白色凝胶状产品切成1*1*1cm的立方体测量抗压强度和降解性能；另取部分粘弹性白色凝胶状产品切成1*1*1cm的立方体进行冷冻干燥，经过48小时干燥，得到多孔的较为坚硬的白色产品。
测试结果：未冷冻干燥的产品抗压缩强度：1.9MPa，冷冻干燥的产品6.8MPa。
降解结果为:1D：12％；1w(7D)：21％；4w(28D):49％；8w(56D)：68％。
pH值变化结果:1D:7.0；1w(7D)：7.1；4w(28D)：7.3；8w(56D)：7.3。
细胞毒性和细胞增值率测试：测定结果为0级(标准提取液与空白相比增值率93％，稀释一倍后增值率109％)。
实施例6
其他过程同实施例1，固液是与实施例1不同，较其减半。
称取对苯二甲酰氯交联的马铃薯淀粉100g，钙镁锶锌成骨元素混合盐粉150g，加入注射用水250ml，使用破壁机搅拌混磨5分钟。然后，将混合浆液转移到烧杯中，边搅拌、边逐步加热到55℃糊化20分钟；得到粘弹性白色凝胶状产品；最后冷却至常温，即得到马铃薯淀粉为基体的活性骨修复骨植入物基材。
取部分粘弹性白色凝胶状产品切成1*1*1cm的立方体测量抗压强度和降解性能；另取部分粘弹性白色凝胶状产品切成1*1*1cm的立方体进行冷冻干燥，经过48小时干燥，得到多孔的较为坚硬的白色产品。
测试结果：未冷冻干燥的产品抗压缩强度:3.5MPa，冷冻干燥的产品11.2MPa。
降解结果为:1D：7.5％；1w(7D)：22％；4w(28D):38％；8w(56D)：59％。
pH值变化结果:1D:7.0；1w(7D)：7.3；4w(28D)：7.4；8w(56D)：7.3。
细胞毒性和细胞增值率测试：测定结果为0级(标准提取液与空白相比增值率98％，稀释一倍后增值率121％)。
实施例7
交联马铃薯淀粉和成骨元素混合盐粉的制备同实施例3。
称取均苯四甲酸酐交联的马铃薯淀粉100g，钙镁锶锌成骨元素混合盐粉150g,加入注射用水500ml,使用破壁机搅拌混磨5分钟；然后，将混合浆液转移到烧杯中，边搅拌、边逐步加热到50℃糊化30分钟；得到粘弹性白色凝胶状产品；最后冷却至常温，即得到马铃薯淀粉为基体的活性骨修复骨植入物基材。
取部分粘弹性白色凝胶状产品切成1*1*1cm的立方体测量抗压强度和降解性能；另取部分粘弹性白色凝胶状产品切成1*1*1cm的立方体进行冷冻干燥，经过48小时干燥，得到多孔的较为坚硬的白色产品。
用万能力学试验仪对样品的力学强度进行测定，每个样品至少测量5次。
测试结果：未冷冻干燥的产品抗压缩强度:1.8MPa，冷冻干燥的产品7.2MPa。
降解结果为:1D：10.5％；1w(7D)：21％；4w(28D):39％；8w(56D)：60％。
pH值变化结果:1D:7.0；1w(7D)：7.2；4w(28D)：7.2；8w(56D)：7.3。
细胞毒性和细胞增值率测试：测定结果为0级(标准提取液与空白相比增值率96％，稀释一倍后增值率109％)。
实施例8
同实施例4，不同之处为：加入25.0g苝酐
搅拌两个小时，再加入1ml三乙胺，继续搅拌一个小时；然后倒入5000ml去离子水中，得到淡绿色沉淀，过滤、用2000ml去离子水洗涤四次。然后用100ml无水乙醇常温洗涤两次，于真空40℃干燥12小时得到淡绿色细粉状产品518g，即苝酐交联的马铃薯淀粉。
称取植酸钙200g，单宁酸钙100g，柠檬酸钙100g，单宁酸镁50g，植酸锶25g,单宁酸锌25g，混合后，球磨至200目左右，于真空80℃干燥6小时，形成钙镁锶锌成骨元素混合盐粉(钙盐占80wt％，镁盐占10wt％，锶盐占5wt％，锌盐占5wt％)。
称取对苯二甲酰氯交联的马铃薯淀粉100g，钙镁锶锌成骨元素混合盐粉150g,加入注射用水500ml,使用破壁机搅拌混磨5分钟；然后，将混合浆液转移到烧杯中，边搅拌、边逐步加热到55℃糊化20分钟；得到粘弹性淡绿色凝胶状产品；最后冷却至常温，即得到马铃薯淀粉为基体的活性骨修复骨植入物基材。
取部分粘弹性白色凝胶状产品切成1*1*1cm的立方体测量抗压强度和降解性能；另取部分粘弹性白色凝胶状产品切成1*1*1cm的立方体进行冷冻干燥。经过48小时干燥，得到多孔的较为坚硬的淡绿色色产品。
用万能力学试验仪对样品的力学强度进行测定，每个样品至少测量5次。
测试结果：未冷冻干燥的产品抗压缩强度:3.8MPa，冷冻干燥的产品12.9MPa。
降解结果为:1D：7％；1w(7D)：19％；4w(28D):45％；8w(56D)：62％。
pH值变化结果:1D:7.0；1w(7D)：7.1；4w(28D)：7.1；8w(56D)：7.3。
细胞毒性和细胞增值率测试：测定结果为0级(标准提取液与空白相比增值率97％，稀释一倍后增值率115％)。
对比例1
称取交联的马铃薯淀粉100g，磷酸钙100g，羟基磷灰石50g加入注射用水500ml,使用破壁机搅拌混磨5分钟；然后，将混合浆液转移到烧杯中，边搅拌、边逐步加热到55℃糊化20分钟；得到粘弹性白色凝胶状产品；最后冷却至常温，即得到马铃薯淀粉为基体的磷酸钙/羟基磷灰石复合材料。
取部分粘弹性白色凝胶状产品切成1*1*1cm的立方体测量抗压强度和降解性能；另取部分粘弹性白色凝胶状产品切成1*1*1cm的立方体进行冷冻干燥，经过48小时干燥，得到多孔的较硬的白色产品。
用万能力学试验仪对样品的力学强度进行测定，每个样品至少测量5次。
测试结果：未冷冻干燥的产品抗压缩强度:0.1MPa，冷冻干燥的产品0.91MPa，脆裂。
降解结果为:1D：1.5％；1w(7D)：12％；4w(28D):25％；8w(56D)：27％。
降解速度慢，脆裂、生物学性能较差。
pH值变化结果:1D:7.8；1w(7D)：7.5；4w(28D)：7.6；8w(56D)：7.7。
细胞毒性和细胞增值率测试：测定结果为1级(标准提取液与空白相比增值率75％，稀释一倍后增值率95％)。
对比例2
称取植酸钙200g,单宁酸钙100g，柠檬酸钙100g，单宁酸镁50g，植酸锶25g，单宁酸锌25g,混合后，球磨至200目左右，于真空80℃干燥6小时，形成钙镁锶锌成骨元素混合盐粉(钙盐占80wt％，镁盐占10wt％，锶盐占5wt％，锌盐占5wt％。
取20g混合盐，加入20ml注射用水，搅拌30分钟后凝固，抗压强度1.8MPa，得到的产品硬而脆，临床操作难度大。
对比例3
称取未交联的马铃薯淀粉100g，加入500毫升注射用水，充分搅拌均匀，缓慢加热到55℃，保持20分钟，然后冷却至常温。
取部分粘弹性白色凝胶状产品切成1*1*1cm的立方体测量抗压强度和降解性能；另取部分粘弹性白色凝胶状产品切成1*1*1cm的立方体进行冷冻干燥。经过48小时干燥，得到多孔的白色弹性产品。
产品抗压缩强度:0.5MPa，冷冻干燥的产品1.1MPa。
对比例4
称取未交联的马铃薯淀粉100g，钙镁锶锌成骨元素混合盐粉150g，与实施例1相同；,加入注射用水500ml,使用破壁机搅拌混磨5分钟；然后，将混合浆液转移到烧杯中，边搅拌、边逐步加热到55℃糊化20分钟；得到粘弹性白色凝胶状产品；最后冷却至常温，即得到马铃薯淀粉为基体的活性骨修复骨植入物基材。
取部分粘弹性白色凝胶状产品切成1*1*1cm的立方体测量抗压强度和降解性能；另取部分粘弹性白色凝胶状产品切成1*1*1cm的立方体进行冷冻干燥，经过48小时干燥，得到多孔的较硬的白色产品。
用万能力学试验仪对样品的力学强度进行测定，每个样品至少测量5次。
测试结果：未冷冻干燥的产品抗压缩强度:0.3MPa，冷冻干燥的产品1.1MPa。
降解结果为:1D：25％；1w(7D)：40％；4w(28D):65％；8w(56D)：85％。
pH值变化结果:1D:6.6；1w(7D)：6.9；4w(28D)：7.0；8w(56D)：7.0。
细胞毒性和细胞增值率测试：测定结果为0级(标准提取液与空白相比增值率90％，稀释一倍后增值率101％)。
对比例5
其他过程同实施例1，区别仅在于马铃薯淀粉交联的溶剂换成乙醇。
在1L的反应容器中，加入马铃薯淀粉50g，然后边搅拌便加入500ml乙醇，搅拌，加热到40℃，然后加入1.0g(2％)对苯二甲酰氯
搅拌两个小时，然后加入1ml三乙胺，继续搅拌一个小时。然后倒入500ml去离子水中，得到白色沉淀，水面漂浮一层油脂状物质，过滤、用200ml去离子水洗涤四次。然后用100ml无水乙醇常温洗涤两次，于真空40℃干燥12小时得到白色细粉状产品45g。经测试，该马铃薯淀粉与交联前没有明显变化。
Claims (14)
1.一种全降解有机骨修复材料，其特征在于，所述骨修复材料由以下比例的原料组成：交联马铃薯淀粉 10～90重量份，成骨组分 10～90重量份；其中，所述成骨组分为含钙镁锶锌成骨元素的有机混合盐；所述钙盐选自：植酸钙、单宁酸钙或柠檬酸钙中的至少一种；所述镁盐为单宁酸镁或柠檬酸镁；所述锶盐为植酸锶或柠檬酸锶；所述锌盐为单宁酸锌或植酸锌。
2.根据权利要求1所述的全降解有机骨修复材料，其特征在于，所述成骨组分中，各成骨元素的质量比为：钙盐 80～90重量份，镁盐 5～10重量份，锶盐 2.5～5重量份，锌盐2.5～5重量份。
3.根据权利要求1或2所述的全降解有机骨修复材料，其特征在于，所述骨修复材料由以下比例的原料组成：交联马铃薯淀粉 40～80重量份，成骨组分 20～60重量份。
4.根据权利要求1或2所述的全降解有机骨修复材料，其特征在于，所述交联马铃薯淀粉的抗压强度≥500g/cm2。
5.根据权利要求1或2所述的全降解有机骨修复材料，其特征在于，所述交联马铃薯淀粉采用下述方法制得：将马铃薯淀粉与有机溶剂搅拌溶解，再加入交联剂搅拌使其交联完全，后倒入去离子水中得到沉淀；经过滤、洗涤和干燥得交联马铃薯淀粉；其中，所述马铃薯淀粉和交联剂的质量比为：100：0.1～10。
6.根据权利要求5所述的全降解有机骨修复材料，其特征在于，所述有机溶剂选自：二甲基亚砜、三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、DMAC、DMF或NMP；马铃薯淀粉与有机溶剂的比例为：1g：5～10ml。
7.根据权利要求5所述的全降解有机骨修复材料，其特征在于，所述交联剂为酰氯或酸酐。
8.根据权利要求7所述的全降解有机骨修复材料，其特征在于，所述酰氯为芳香多酰氯、脂肪族多酰氯或脂环族多酰氯，酸酐为芳香双酸酐。
9.根据权利要求8所述的全降解有机骨修复材料，其特征在于，所述交联剂选自：对苯二甲酰氯、丁二酰氯、均苯四甲酸酐或苝酐。
10.权利要求1～9任一项所述的全降解有机骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：将成骨组分均匀分散于交联马铃薯淀粉的分子链空隙中即得全降解骨修复材料。
11.根据权利要求10所述的全降解有机骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：将交联马铃薯淀粉和成骨组分与固化液搅拌混匀形成均匀的混合浆料，然后在50～65℃糊化5～60分钟，最后冷却得全降解有机骨修复材料。
12.根据权利要求11所述的全降解有机骨修复材料的制备方法，其特征在于，混合浆料中的固液比为：1g：1～500ml。
13.根据权利要求11所述的全降解有机骨修复材料的制备方法，其特征在于，所得全降解有机骨修复材料进行冷冻干燥处理，干燥时间为12～72小时。
14.根据权利要求11所述的全降解有机骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述固化液为注射用水、生理盐水、氨基酸注射液或注射用葡萄糖溶液中的至少一种。
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