KR20000075142A - 생분해성 다공질 칼슘 메타포스페이트로 구성된 골이식재 제조방법 - Google Patents

생분해성 다공질 칼슘 메타포스페이트로 구성된 골이식재 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생체적합성과 골친화성이 우수한 다공질 칼슘 메타포스페이트 세라믹스로 구성되는 인공합성골 및 그 제조 방법에 관한 것으로, 구체적으로는 친수성으로 표면 처리된 폴리우레탄 스펀지에 칼슘 메타포스페이트 슬러리를 코팅시킨 후 소결과정에 의해 제조되며, 본 발명의 생분해성 다공질 칼슘 포스페이트 골이식재는, 기존의 골이식재에 비해 생체적합성 및 골친화성이 월등히 우수하여 이식 부위의 조직과 별다른 이물 반응 없이 잘 융합되고 골 이식 후 이식 부위에서 분해되어 생체 내로 흡수되어 골유도성도 뛰어나므로 골이식재 및 세포지지체로 유용하게 사용될 수 있다. 또한 미세 기공을 가지도록 제조할 수 있어 치주병소와 같은 작은 골 결손부를 위한 이식재로 응용이 가능하다.

Description

생분해성 다공질 칼슘 메타포스페이트로 구성된 골이식재 제조 방법{Bone substituent consisting of biodegradable porous calcium metaphosphate and its process of preparation}
본 발명은 생분해성 다공질 칼슘 메타 포스페이트(Calcium Metaphosphate)로 구성되는 골이식재 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
일반적으로 골 결손부의 회복을 위하여 자가골이나 동종골을 이식하는 방법이 오래 전부터 이용되어 왔으며 현재에도 널리 이용되고 있다. 그러나 자가골은 전체 골 결손부를 회복시키기에 충분한 양을 얻을 수 없으며 공여부위에 이차적 수술이 필요하다는 단점을 가지고 있고, 동종골의 경우는 일부 전염성 질환이 전이할 가능성이 존재한다는 단점을 가지고 있다. 이에 충분한 양의 골을 쉽게 얻을 수 있으며 질병에 대하여 전염 가능성이 없는 골이식재가 개발되어 사용되고 있다.
골이식재로 사용되는 대표적인 물질로는 하이드록시 아파타이트(hydroxyapatite, HA), 트리칼슘 포스페이트(tricalcium phosphate, TCP)등의 인산 칼슘계 세라믹스, 고분자(polymer), 바이오 글래스(bioglass), 및 칼슘 카보네이트(calcium carbonate) 등이 있으며, 상기 물질들을 사용한 임상 결과들이 보고되고 있다. 그러나 최근의 자료에 의하면, 이들은 단지 생체친화성만 있을 뿐 조직학적인 골유도성은 없는 것으로 확인되었으며 또한 시술 후 결합조직의 개재에 의하여 대부분 골 조직과 분리되는 것으로 확인되고 있다. 이와같이 골이식재가 골조직과 분리되는 것을 방지하기 위하여서는 골이식재가 흡수되는 것이 골의 재생에 더 유리하다는 것이 밝혀졌다. 이에 생체친화성이 우수할 뿐만 아니라 이식시 적절히 흡수되어 재생골로 치환될 수 있는 생분해성 골이식재가 요구되고 있다.
한편, 최근에 들어서 재생을 원하는 조직으로부터 세포를 분리하여 배양하고 이를 적절한 생체재료에 접종하여 증폭 배양함으로서 인공적으로 조직을 형성하는 조직 재생시술이 제안되고 있다. 이러한 조직 재생시술에서 해당 조직세포를 접종·배양하기 위해서는 세포 지지체가 필요하며, 이 세포지지체 역시 조직적합성과 세포접착성이 우수한 생체재료이어야 한다.
상기 조직 재생시술을 이용하여 뼈를 재생하는 경우, 세포지지체로는 현재 교원질 매트릭스(matrix), 폴리글리콜산 메시[poly(glycolic acid] mesh, PGA mesh), 폴리 락트-CO-글리콜산 폼 [poly(lactic-co-glycolic acid) foam, PLGA], 칼슘 포스페이트 세라믹스(calcium phosphate ceramics), 폴리 락티드-CO-글리콜산/하이드록시 아파타이트 복합체[poly(lactide-co-glycolic acid)/hydroxyapatite, PLGA/HA], 및 폴리포스파젠(polyphosphazennes) 등이 연구되고 있지만, 생체 내로 응용하기 위해서는 아직 해결하여야 할 문제점들이 산재해 있는 실정이다.
상기 세포지지체들이 가지는 문제점을 각각 살펴보면, 교원질의 경우, 강도가 약하며 흡수 속도를 조절하기 어렵고 보통 이종 또는 동종 개체로부터 추출하여 사용하기 때문에 면역 반응을 야기할 소지가 있으며, PGA 메시의 경우, 판상이 약 100㎛ 정도로 매우 얇아 골 결손부가 클 경우 사용이 곤란할 뿐 아니라 강도 또한 약하다는 단점이 있고, PLGA 코폴리머(copolymer)의 경우, 소수성이 커서 세포지지체 심부까지 배지의 침투 및 확산이 어렵다는 단점을 가지고 있다. 또한 기존에 사용되었던 세라믹스의 경우, 자연골과 유사한 화학조성 때문에 생체 친화성은 우수하지만 분해속도가 너무 느려 이식 부위에서 형성된 골 조직에 장애요인이 될 소지가 있으며, 폴리포스파젠의 경우는 현재 시험 단계로 아직 연구가 더 필요한 실정이다.
최근 다공질 세라믹스가 개발되어 세균 여과제로 실용화된 이래 환경 및 건축분야 등에 다양하게 사용되어 오고 있는데, 최근에는 기공의 물리적, 화학적 특성을 정밀하게 제어할 수 있어 반도체나 생체 재료 등의 첨단 분야까지 이용이 확대되고 있다. 특히 하이드록시 아파타이트를 주성분으로 하는 다공질 칼슘 인산계 세라믹스의 경우, 화학적 성분이 골과 유사하여 생체 친화성이 매우 뛰어난 장점 때문에 생체 재료로서 각광을 받고 있다. 이와같이 하이드록시아파타이트 세라믹스는 손상된 인간의 기관이나 일부 경조직을 대체할 수 있고 뼈의 조직을 배양하는 세포지지체로 사용되기도 한다. 그러나 하이드록시아파타이트는 분해속도가 너무 느려 이식부위에서 새로이 형성되는 골조직에 장애요인이 될 소지가 있는 바, 최근에는 생체적 합성과 골친화성이 우수할 뿐만 아니라 외과적인 수술이후에 일정기간이 지난 후 골재생에 맞추어 적절히 인체내에서 분해 흡수되어 재생골로 치환될 수 있는 생분해성 재료에 대한 연구가 많이 진행되고 있다.
이에 본 발명자는 생체적합성과 골친화성이 우수하고 생체분해성이 있는 골이식재를 개발하기 위하여 연구한 결과 생체적 합성과 골친화성이 우수한 칼슘 인산계 화합물중 칼슘 메타포스페이트가 생분해성까지 있는 것을 발견하고 이를 이용한 다공질 세라믹스를 제조하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 생분해성 칼슘 메타포스페이트(CMP)를 이용하여, 생체적합성과 골친화성이 우수하고 골유도성까지 뛰어나며, 분해속도를 다양하게 조절할 수 있고 다양한 형태로의 제조가 용이하여 골이식재 및 골형성을 위한 세포지지체로도 이용하기에 적합한 생분해성 다공질 골이식재 및 그 제조 방법을 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명의 생분해성 다공질 칼슘 메타 포스페이트(Calcium Metaphosphate, 이하 "CMP"로 약칭함) 블록을 나타낸 것이고,
도 2는 본 발명의 출발 물질인 Ca(H2PO4)2분말의 TG/DTA 곡선을 나타낸 것이고,
도 3은 여러 온도에서 열처리된 Ca(H2PO4)2분말의 X-선 회절도를 나타낸 것이고,
도 4는 1050℃의 용융 온도에서 유지 시간의 변화에 따른 CMP 상의 X-선 회절도를 나타낸 것이고,
도 5a는 웅성가토 피하결합조직에 이식한 CMP로 구성된 골이식재의 4주 경과 사진을 50배 확대한 것이고,
도 5b는 웅성가토 피하결합조직에 이식한 CMP 로 구성된 골이식재의 6주 경과 사진을 50배 확대한 것이고,
도 6a는 웅성가토 근조직에 이식한 CMP 로 구성된 골이식재의 4주 경과 사진을 50배 확대한 것이고,
도 6b는 웅성가토 근조직에 이식한 CMP 로 구성된 골이식재의 6주 경과 사진을 50배 확대한 것이고,
도 7a는 웅성가토 두개골 결손부에 이식한 CMP로 구성된 골이식재의 4주 경과 사진을 2.5배 확대한 것이고,
도 7b는 웅성가토 두개골 결손부에 이식한 CMP로 구성된 골이식재의 4주 경과 사진을 25배 확대한 것이고,
도 8a는 웅성가토 두개골 결손부에 이식한 CMP로 구성된 골이식재의 6주 경과 사진을 2.5배 확대한 것이고,
도 8b는 웅성가토 두개골 결손부에 이식한 CMP로 구성된 골이식재의 6주 경과 사진을 25배 확대한 것이다.
* 도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명 *
C : 이식된 CMP 로 구성된 골이식재 F :근섬유(muscle fiber)
m : 골수(marrow) N : 신생골
R : CMP가 분해되면서 침투된 신생골 T : CMP를 둘러싼 결합 조직층
Y : CMP와 직접 접촉하여 침착이 일어난 골 W : 상처 부위의 끝점
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 칼슘 메타포스페이트(calcium metaphosphate ; 이하 "CMP"로 약칭함)로 구성되는 것을 특징으로 하는 생분해성 다공질 골이식재를 제공한다.
또한, 본 발명은 1) 폴리우레탄 고분자 스펀지를 표면개질하는 단계; 2) 칼슘메타포스페이트 분말을 물과 혼합하고, 분산안정화제 1-3 중량%, 균열 방지제 3-7 중량%, 결합제 3-7 중량%를 첨가하여 칼슘메타포스페이트 슬러리를 준비하는 단계; 3) 단계 1의 스펀지를 단계 2의 칼슘메타포스페이트 슬러리에 침지시킴으로써 스펀지를 칼슘메타포스페이트로 피복시키고 건조하는 단계; 및 4) 단계 3의 스펀지를 소결하고 냉각하는 단계(단계 4)로 구성되는 것을 특징으로 하는 칼슘메타포스페이트 (도 1 참조)로 구성된 골이식재의 제조방법을 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
칼슘 메타포스페이트는 칼슘인산계 화합물로서 화학적으로 매우 안정하면서 생체내에서 분해되어 배설되는 생분해성이 있다. 칼슘 메타포스페이트(calcium metaphosphate ; 이하 "CMP"라고 함)는 [Ca(PO3)2]n의 화학구조식을 가지며 칼슘(Ca)과 인(P)의 몰비가 약 0.5이다. CMP는 PO4 3-의 사면체가 반복적으로 연결되어 있으며, 이 사면체 측면의 모서리에 존재하는 두 개의 산소가 한 개의 칼슘과 결합하고 있는 구조를 갖고 있다. 이러한 CMP는 결정형과 비정질의 형태로 존재하고 결정형에는 제조방법과 온도 등에 의해 사면체 구조의 길이를 달리하는 네 개의 상이 존재한다. 이러한 CMP는 비정질의 섬유로 많이 제조되어 주로 석면포나 복합재료의 강화제로 이용되어 왔다.
본 발명자들은 이러한 CMP가 생체적 합성과 골친화성이 뛰어나고 더하여 생분해성까지 있는 것을 확인하고 CMP를 세라믹스화하여 골이식재로 사용하는 방법을 개발하였다. 이러한 CMP를 세라믹화 하면 매우 안정하여 손상된 장기나 일부 경조직을 대체할 수 있는 골이식재 뿐만 아니라 골을 조직 배양할 수 있는 세포지지체로서 우수한 특성을 가지고 있으며 또한 생분해성이 있어서 수술 이후 일정 기간이 경과되면 인체 내에서 분해되어 사라지는 성질을 가지고 있으며, 이러한 생분해성은 골조직의 생성을 유도하여 골의 재생을 돕는다.
칼슘 메타포스페이트 제조방법과 온도에 따라 α, β, γ, δ의 4개의 상으로 존재하는데, 모두 골이식재로 사용이 가능하며, 이중 β-칼슘 메타포스페이트가 화학적으로 안정하여 골이식재로 바람직하다.
이하 β-칼슘 메타포스페이트의 제조방법을 설명한다.
β-칼슘 메타포스페이트는 모노 칼슘포스페이트 Ca(H2PO4)2(Aldrich)를 출발물질로 하여 가열함으로써 생분해성 다공성 β상 Ca(PO3)2(CMP)를 제조한다.
Ca(H2PO4)2분말을 백금도가니에 넣고 전기로에서 3 ℃/min씩 1050 ℃까지 승용하여 용융시킨 후 용융상태를 8시간동안 유지하여 용융물의 균질성을 높인다. 이용물을 900 ℃에서 3시간동안 재결정화시킨 후 3 ℃/min의 냉각속도로 로냉시켜 β-CMP 세라믹스를 얻는다.
Ca(H2PO4)2의 시차열분석
Ca(H2PO4)2는 가열하면 2곳(284 ℃, 986 ℃)에서 흡열반응과 1곳(510 ℃)에서 발열반응이 일어난다. 첫 번째 흡열반응은 284 ℃에서 일어나며, 7.5%(0.87 mg) 무게감량이 발생한다. 이것은 Ca(H2PO4)2두개의 물분자가 휘발함에 따라 Ca(PO3)2가 형성되기 때문이다. 그리고 두 번째 986 ℃에서의 흡열반응은 Ca(H2PO4)2분말이 용융됨을 나타낸다. 510 ℃에서 발열반응이 발생하는데 이것은 Ca(H2PO4)2분말이 284 ℃에서 일차 흡열반응이 일어난 후 510 ℃에서 결정화가 일어난 것이다(도 2 참조).
X-선 회절분석
상기 시차열 분석에서 얻은 자료를 X-선 회절분석한 결과, 출발원료는 상온에서 공기중의 수분과 수화반응을 일으켜 Ca(H2PO4)2·H2O 의 상태로 존재하며, 200 ℃로 열처리한 시료에서는 Ca(H2PO4)2·H2O의 표면에 흡착된 물분자가 제거되어 무수 Ca(H2PO4)2로 바뀐다. 284 ℃ 이상에서 무수 β-Ca(PO3)2의 결정수가 분해되면서 510 ℃에서 β-Ca(PO3)2결정을 이룬다. 500 ℃ 이상의 열처리에서는 β-CMP에 잔존해 있던 수분이 986 ℃의 용융점까지 계속적으로 서서히 증발하면서 β-CMP의 결정화도가 증가된다(도 3 참조).
1000 ℃와 1100 ℃로 가열된 시료를 급냉시키면 비정질 β-CMP가 생성되고, 서냉시키면 결정질 β-CMP상으로 재결정화가 일어난다(도 3 참조). 1050 ℃에서 유지시간을 다르게 하면 다른 상이 형성된다. 즉, 3시간을 유지하면 β-CMP상이 주를 이루고, 유지시간을 10시간으로 하면 δ-CMP 상으로 바뀐다(도 4 참조).
열처리 온도에 따른 기공의 형태와 크기의 변화
Ca(H2PO4)2를 열처리하면 909 ℃ 이하에서는 원통형의 기공이 형성되지 않고, 1000 ℃ 이상에서 원통형의 기공이 형성된다. 즉, Ca(H2PO4)2분말이 986 ℃ 이상에서 완전히 용융이 된 후 Ca(PO3)2로 재결정화가 이루어지면서 원통형의 기공이 형성된다. 형성된 기공은 결정핵을 중심으로 해서 어느 한 방향으로 생성되며, 큰 기공의 내부 표면에 작은 기공이 서로 교차되어 형성된다. 기공의 직경은 큰 기공에서부터 아주 작은 기공까지 다양한 크기로 형성되며, 제일 작은 기공의 직경은 약 15 ㎛ 정도이며, 용융온도(1050 ℃)에서의 유지시간이 증가할수록 큰 기공의 직경이 점점 감소된다. 용융온도에서 유지시간을 길게하면 용융물이 균질화되며, B-Ca(PO3)2의 균질핵생성 및 결정성장이 일어나 기공의 직경이 작아지고 기공의 숫자는 증가한다.
이하 다공질 칼슘 메타포스페이트 세라믹스의 제조방법을 설명한다.
일반적으로 외과수술에 쓰이는 고정물이나 뼈 대체재료는 이식 후에 제거해야 하므로 환자들에게 고통과 경제적인 부담감을 주게 된다. 이에 일정한 강도를 가지면서 비교적 하중을 크게 받지 않는 부위에 이식되어 뼈 조직의 성장을 빨리 일으키면서 일정 기간이 지난 후 인체 내에서 자연스럽게 분해·흡수되는 골이식재의 개발이 요구되고 있다.
이와같이 골재생을 유도하기 위하여서는 골이식재가 생분해성으로 골이식후 재생골이 성장함과 동시에 분해되어 흡수되는 것이 바람직하며, 이때 골이식재가 기공형태를 갖는 다공성이면 뼈성장이 더욱 용이하게 된다.
이에 본 발명에서는 생분해성의 칼슘 메타포스페이트를 다공질 세라믹스로 제조하여 골유도성을 극대화하였다. 본 발명에서는 3차원 망목구조의 개기공(open pore)을 갖는 PU(Poly Urethane) Sponge를 사용하여 그 표면에 CMP 슬러리를 피복시켜 적절한 온도에서 열처리함으로서 스펀지는 타서 사라지고 원래의 스펀지가 가지고 있던 기공 크기를 그대로 갖는 다공성 CMP 세라믹스를 제조한다. 이러한 다공성 CMP 세라믹스는 사용되어지는 부위에 따라 기계적인 강도와 생분해 속도를 적절히 조절할 수 있도록 다른 첨가물들을 넣을 수 있다.
본 발명의 생분해성 다공질 칼슘 메타포스페이트 세라믹스의 제조방법은
1) 폴리우레탄 고분자 스펀지를 표면개질하는 단계;
2) 칼슘 메타포스페이트 분말을 물과 혼합하고 분산 안정화제 1-3 중량%, 균열 방지제 3-7 중량%, 결합제 3-7 중량%를 첨가하여 칼슘 메타포스페이트 슬러리를 준비하는 단계;
3) 단계 (1)의 스펀지를 단계 (2)의 칼슘 메타포스페이트 슬러리에 침지시킴으로써 스펀지를 칼슘 메타포스페이트로 피복시키고 건조하는 단계; 및
4) 단계 (3)의 스펀지를 소결하고 냉각하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 다공질 칼슘 메타포스페이트 세라믹스의 제조방법
의 단계로 구성된다.
우선, 3차원 망상의 규칙적이고 서로 연결된 기공(interconnected pores)을 제공해 주는 출발물질로 기공의 크기가 10-80 ppi(pores per inch)인 폴리우레탄(polyurethane) 스펀지를 사용하여 세라믹 슬러리가 잘 접착되도록 표면을 친수성으로 개질 한다. 이러한 표면 개질을 위하여, 10% NaOH에 스펀지를 담근후 초음파 진동기(Ultrasonic Vibrator)를 사용하여 60℃에서 25분간 표면 처리한다. 이후 처리된 스펀지의 표면에 남아 있는 NaOH를 제거하기 위하여 스펀지를 60℃의 증류수에 담가 초음파 진동기로 세척해준다. 수 차례의 세척과정을 반복하여 스펀지를 완전히 세척하고 건조시킨 후 세척 정도를 조사하기 위하여 시험지(test paper)로 염기도를 측정하여 세척이 확실히 되었는지 확인한다.
Ca(H2PO4)2·H2O를 출발 물질로 하여 510℃이상에서 하소시켜 [Ca(PO3)2]n의 구조를 갖는 β-CMP를 제조한다. 얻어진 β-CMP를 롤러 분쇄기(roller crusher)에서 분쇄하고 체가름 과정을 거쳐 75㎛ 이하 크기에 해당하는 CMP 분말을 준비하여 물과 1대1의 중량비로 혼합하고, 슬러리의 안정화를 위해 분산제인 4-ABA(4-Amino Benzoic Acid)를 1 ~ 3 중량% 첨가한다. 건조시 발생할 수 있는 균열을 방지하기 위한 균열 방지제로 NN-디메틸포름아미드(NN-dimethylformamide)와 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran, THF) 중에서 선택되는 1종 이상을 3 ~ 7 중량% 첨가하고 결합제로 PVA(polyvinyl alcohol), 셀룰로오스(cellulose), 폴리비닐 부티랄(polyvinyl butyral), 덱스트린(dextrin)중에서 선택되는 1종 이상을 3 ~ 7 중량% 첨가한 후 볼밀링 과정을 통해 CMP 슬러리를 준비한다.
상기 과정으로 준비된 스펀지를 상기와 같이 제조된 CMP 슬러리에 침지시킴으로서 코팅한다. 코팅시 스펀지 내에 잔존하는 공기를 제거하고 모세관력에 의해 CMP 슬러리가 스펀지 표면에 잘 피복 되도록 침지된 스펀지의 수축과 팽창을 여러 번 반복한다. 이후 스펀지 표면에 존재하는 잉여 슬러리에 의한 기공의 막힘 현상을 방지하기 위하여 압축 공기를 분사시키거나 스펀지를 두 롤러사이에 통과시켜 잉여 슬러리를 제거한다. 슬러리 코팅을 마친 스폰지를 건조 할 때 발생할 수 있는 응력에 의한 스펀지 표면 미세균열을 방지하기 위해 온도와 습도를 적절히 조절하여 건조 속도를 유지한다.
상기 과정에서 얻어진 CMP 슬러리가 피복된 건조된 스펀지를 전기로에서 소결한다. 소결시의 승온 속도에 따라 스펀지의 무너짐 현상이나 강도의 저하 등이 발생할 수 있으므로 각별히 주의하여 소결한다. 일반적으로 TG/DTA 분석결과를 통해 소결시의 소결구간을 결정하여 전체 소결 시간을 단축시킬 수 있다. 소결의 제1 단계는 600℃까지로 정해지며 이 단계에서 유기 첨가제와 고분자 스펀지가 분해된다. 이때의 승온 속도는 0.5~1℃/min로 느리게 유지시켜 스펀지의 무너짐 현상을 방지한다. 제 2 단계는 상기 1단계의 도달온도에서 소결을 30분-2시간 동안 유지시켜줌으로써 잔여 유기물 성분과 고분자 스펀지를 완전히 제거한다. 제 3 단계로 850℃까지 승온시키게 되는데 이때는 3~5℃/min 로 보다 빨리 승온시킬 수 있다. 제 4 단계로 850℃에서 2-4시간 동안 유지하며 골격의 치밀화를 이룬후 서서히 냉각시키면 최종 소결체인 다공질 CMP를 얻을 수 있다.
침지과정을 한번만 거쳐 제조된 CMP 다공체는 비교적 강도가 약하므로 상기 침지과정을 다시 한번 실시한 후 재소결 과정을 거쳐 강도를 향상시킬 수 있다. 재소결시 승온 속도는 850℃까지 3~5℃/min 가 적당하고, 서냉시킨다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 좀 더 상세히 설명한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> CMP 세라믹스로 구성된 골이식재의 제조
(단계 1) 스펀지의 선택과 표면처리
기공의 크기가 10ppi인 CMP 로 구성된 골이식재를 제조하기 위하여, 연결된 기공(interconnected pores)을 제공해 주는 물질로 기공의 크기가 10ppi(pores per inch)인 폴리우레탄(polyurethane) 고분자 스펀지를 선택하였다. 선택된 폴리우레탄 스펀지는 표면이 소수성이기 때문에 세라믹 슬러리가 잘 접착되도록 하기 위하여, 10% NaOH용액에 담근 후 초음파 진동기(Ultrasonic Vibrator)를 사용하여 60℃에서 25분간 처리하여 표면을 친수성으로 개질 하였다. 이후 처리된 스펀지의 표면에 남아 있는 NaOH를 제거하기 위하여 스펀지를 60℃의 증류수에 담가 초음파 진동기로 25분간 세척하였다. 수 차례의 세척과정을 반복하여 스펀지를 완전히 세척한 후 건조시켰다. 세척 정도를 조사하기 위하여 시험지(test paper)로 염기도를 측정하여 세척이 확실히 되었는지 확인하였다.
(단계 2) CMP 슬러리 준비(제조)
Ca(H2PO4)2·H2O를 출발 물질로 하여 850℃ 이상에서 하소시켜 β-[Ca(PO3)2]n의 구조를 갖는 CMP를 제조하였다. 얻어진 CMP를 롤러 분쇄기(roller crusher)에서 분쇄하고 체가름 과정을 거쳐 75㎛ 이하 크기에 해당하는 CMP 분말을 준비하여 물과 1대1의 중량비로 혼합하고, 슬러리의 안정화를 위해 분산제인 4-ABA(4-Amino Benzoic Acid)를 2 중량% 첨가하였다. 건조시 발생할 수 있는 균열을 방지하기 위하여 THF(Tetrahydrofuran)를 5 중량% 첨가하고 결합제로 PVA(Polyvinyl alcohol)를 5 중량% 첨가한후 볼밀링 과정을 통해 CMP 슬러리를 준비하였다.
(단계 3) 폴리우레탄 스펀지에 CMP 슬러리 코팅
단계 1에서 준비된 스펀지를 단계 2의 CMP 슬러리에 침지시킴으로서 코팅하였다. 코팅시 스펀지내에 잔존하는 공기를 제거하고 모세관력에 의해 CMP 슬러리가 스펀지 표면에 잘 피복되도록 침지된 스펀지의 수축과 팽창을 여러번 반복하였다. 이후 스펀지 표면에 존재하는 잉여 슬러리에 의한 기공의 막힘 현상을 방지하기 위하여 압축 공기를 분사시키거나, 스펀지를 두 롤러사이에 통과시켜 잉여 슬러리를 제거하였다. 상기 과정으로 슬러리 코팅을 마친 스펀지를 건조시 발생할 수 있는 응력에 의한 스펀지 표면 미세균열을 방지하기 위해 상온에서 6시간 건조후 50℃에서 5시간 건조시켰다.
(단계 4) 소 결
단계 3에서 CMP 슬러리가 피복된 건조된 스펀지를 전기로에서 소결하였다. 소결시의 승온 속도에 따라 스펀지의 무너짐 현상이나 강도의 저하 등이 발생할 수 있으므로 각별히 주의하여 소결하였다.
소결의 제1 단계는 600℃까지로 이 단계에서 유기 첨가제와 고분자 스펀지를 분해시켰다. 이때의 승온 속도는 0.5~1℃/min로 느리게 유지시켜 스펀지의 무너짐 현상을 방지하였다. 제 2 단계로 600℃에서 소결을 1시간 동안 유지시켜줌으로써 잔여 유기물 성분과 고분자 스펀지를 완전히 제거하였다. 제 3 단계로 850℃까지 승온시키게 되는데 이때는 3~5℃/min으로 보다 빨리 승온시켰다. 제 4 단계로 850℃에서 3시간 동안 유지하여 골격의 치밀화를 이룬 후 서서히 냉각시켜 최종 소결체인 다공질 CMP를 얻을 수 있었다.
침지과정을 한번만 거쳐 제조된 다공체 CMP블록은 비교적 강도가 약하므로 상기 단계 3의 침지과정을 다시 한번 실시한 후 재소결 과정을 거쳐 강도를 향상시킬 수 있었다. 재소결시 승온 속도는 850℃까지 3~5℃/min를 유지하였으며 서냉시켰다.
<실시예 2-6> 여러 기공 크기의 CMP 로 구성된 골이식재의 제조
과정 1에서 스펀지의 기공의 크기를 20, 35, 45, 60, 80 ppi로 변화시켜 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 CMP 세라믹스를 제조하였다.
실시예 1의 방법으로 제조되어진 본 발명의 생분해성 다공질 칼슘 메타포스페이트(기공 크기: 약 300㎛)로 구성된 골이식재를 웅성 가토의 두개골, 피하결합조직, 근조직에 이식하여 하기 실험예 1~3 의 조직반응 실험을 실시하였다.
<실험예 1> 피하 결합조직 내에서의 조직반응
본 발명의 CMP로 구성된 골이식재를 피하결합조직에 이식하여 4주, 6주 후에 그 결과를 관찰하였다.
도 5a, 도 5b는 각각 웅성가토 피하결합조직에 이식한 CMP로 구성된 골이식재의 이식 4주, 6주 후의 경과 사진을 나타낸 것으로, 이식 4주 후의 소견에서는 일부 소수의 염증세포 침윤이 관찰되기도 하였으나 별다른 이물 반응없이 조직과 잘 융화되고 있음을 보여주고 있고 이식 6주후의 소견에서는 염증세포가 거의 사라지고 CMP로 구성된 골이식재가 피하결합조직과 완전히 융합되어 섬유아세포들이 CMP표면을 따라 배열하고 있으며 부분적으로는 구조가 무너지고 있는 공간으로도 결합조직이 침입하고 있음을 보여주고 있다.
<실험예 2> 근조직 내에서의 조직 반응
본 발명의 CMP로 구성된 골이식재를 피하결합조직에 이식하여 4주, 6주 후에 그 결과를 관찰하였다.
도 6a, 도 6b는 각각 웅성가토 근조직에 이식한 CMP로 구성된 골이식재의 이식 4주, 6주 후의 경과 사진을 나타낸 것으로, 이식 4주 후의 소견에서는 일부 소수의 염증세포 침윤이 관찰되기도 하였으나 별다른 이물 반응없이 섬유성 결합조직에 싸여 있음을 보여주고 있고 이식 6주 후의 소견에서는 CMP를 둘러싼 결합조직층이 점차 근조직으로 대체되는 것을 볼 수 있었으며 또한 CMP의 경계가 불명확해지면서 주위 조직과 융화되는 것을 관찰 할 수 있었다.
실험예 1과 실험예 2를 통하여 본 발명의 골이식재인 CMP 세라믹스는 피하결합 조직 및 근조직과 완전히 융합하며, CMP 세라믹스로부터 생분해되어 방출된 물질은 주위 조직에 대하여 아무런 악영향을 미치지 않는 것을 확인할 수 있었다.
<실험예 3> 두 개골 결손부에서 CMP의 조직 반응
본 발명의 CMP로 구성된 골이식재를 두개골 결손부에 이식한 이식군과 이식하지 않은 대조군을 형성하여 이식 4주, 6주 후에 각 군들을 살펴보았다.
실험결과, CMP로 구성된 골이식재를 이식하지 않은 대조군의 결손부는 수술 4주 및 6주 후에 대부분 섬유성 결합조직으로 치유되고 있는 소견을 보였으며, 6주의 소견에서는 결손부 말단으로부터 일부의 신생골이 자라나고 있는 것이 확인되었다.
반면, CMP로 구성된 골이식재 이식군의 경우, 도 7a, 도 7b에서 나타난 바와 같이 이식 4주 경과후에 결손부가 대부분 결합조직으로 채워져 있고 이식한 CMP 주위로 세포증식이 활발히 진행됨과 동시에 골양조직이 침착되는 소견을 보이고 있음을 알 수 있으며, CMP 이식 6주후의 소견에서는 이식한 CMP와 융합하여 활발하게 형성된 신생골이 결손부 내부에서 관찰되었다. 이를 고배율로 관찰한 결과 도 8a, 도 8b에서 볼 수 있는 바와 같이, 신생골이 이식한 CMP와 직접 접촉하여 침착이 일어나고 있음을 확인할 수 있었으며, 또한 이식한 CMP가 분해되면서 침투된 신생골과 융합되는 소견이 확인 되었다.
본 발명의 골이식재인 CMP 세라믹스는 골조직, 피하결합조직 및 근조직 내에서 별다른 이물반응이나 염증반응 없이 서서히 흡수되면서 조직과 잘 융화되는 소견을 보이고 있으며, 특히 골 결손부에서 신생골과 직접적인 접촉에 의해 골 조직과 융합되고 있다. 이전에 제안되어 사용되고 있는 기존의 골이식재인 하이드록시 아파타이트(Hydroxy apatite ; HA) 등이 골 결손부내에 이식시 결합조직개재에 의한 섬유낭에 싸이는 것과는 달리 CMP의 골 내 반응은 상당히 다른 양태를 보여주고 있는데 이것은 CMP 세라믹스가 종래의 골이식재들 보다 골친화성 및 골유도성이 월등히 우수하다는 것을 시사하는 것이다. 이러한 결과들로 볼 때 CMP가 흡수성 골이식재로서 여러 가지 요건을 갖춘 이상적인 재료로 기대된다.
본 발명의 CMP 세라믹스로 구성된 생분해성 다공질 골 이식재는 기존의 골 이식재에 비해 생체적 합성, 골친화성 및 골유도성이 월등히 우수하여 이식 부위의 조직과 별다른 이물 반응 없이 잘 융합되고, 일정기간이 경과되어 인체내에서 분해되어 재생골의 생성을 유도하므로 골이식재 및 세포지지체로 유용하게 사용될 수 있다. 또한 본 발명과 같이 폴리우레탄 스펀지를 소환하는 방법으로 CMP 세라믹스를 제조할 경우 폴리우레탄 스펀지의 형태를 달리하여 원하는 기공 크기를 갖는 다공질 CMP 세라믹스를 용이하게 제조 할 수 있으며 따라서 미세 소공을 갖는 과립형 입자로도 제조가 가능하여 치주병소와 같은 작은 골 결손부를 위한 이식재로도 응용이 가능하다.

Claims (10)

  1. 칼슘 메타포스페이트로 구성되는 골이식재 또는 골세포지지체.
  2. 칼슘 메타포스페이트를 주성분으로 하는 골이식재용 또는 골세포 지지체용 다공질 칼슘 메타포스페이트 세라믹스.
  3. 제 2항에 있어서, 기공의 사이즈가 200 ∼ 700 ㎛인 것을 특징으로 하는 다공질 칼슘 메타포스페이트 세라믹스.
  4. 1) 폴리우레탄 고분자 스펀지를 표면개질하는 단계;
    2) 칼슘 메타포스페이트 분말을 물과 혼합하고 분산 안정화제 1-3 중량%, 균열 방지제 3-7 중량%, 결합제 3-7 중량%를 첨가하여 칼슘 메타포스페이트 슬러리를 준비하는 단계;
    3) 단계 (1)의 스펀지를 단계 (2)의 칼슘 메타포스페이트 슬러리에 침지시킴으로써 스펀지를 칼슘 메타포스페이트로 피복시키고 건조하는 단계; 및
    4) 단계 (3)의 스펀지를 소결하고 냉각하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 다공질 칼슘 메타포스페이트 세라믹스의 제조방법.
  5. 제 4항에 있어서, 분산 안정화제는 4-아미노벤조산인 것을 특징으로 하는 다공질 칼슘메타포스페이트 세라믹스의 제조방법.
  6. 제 4항에 있어서, 균열 방지제는 NN-디메틸포름아미드(NN-dimethylformamide)와 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran, THF) 중에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 다공질 칼슘메타포스페이트 세라믹스의 제조방법.
  7. 제 4항에 있어서, 결합제는 PVA(polyvinyl alcohol), 셀룰로오스(cellulose), 폴리비닐 부티랄(polyvinyl butyral), 덱스트린(dextrin)중에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 다공질 칼슘메타포스페이트 세라믹스의 제조방법.
  8. 제 7항에 있어서, 단계 4)의 소결하고 냉각하는 단계 후에 칼슘 메타포스페이트 세라믹스를 다시 칼슘 메타포스페이트 슬러리에 침지시키고 재소결하는 단계를 부가하는 것을 특징으로 하는 다공질 칼슘 메타포스페이트 세라믹스의 제조방법.
  9. 제 4항 또는 제 8항에 있어서, 칼슘 메타포스페이트는 Ca(H2PO4)2분말을 510℃이상으로 가열한 것을 특징으로 하는 다공질 칼슘 메타포스페이트 세라믹스의 제조방법.
  10. 제 4항 또는 제 8항에 있어서, 단계 (4)의 소결과정은 600℃까지 0.5-1℃/min의 속도로 승온하는 단계; 600℃에서 30분-2시간 유지하는 단계; 850℃까지 3-5℃/min의 속도로 승온하는 단계; 및 850℃에서 2-4시간 유지하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 다공질 칼슘 메타포스페이트 세라믹스의 제조방법.
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