JP2013534834A

JP2013534834A - 生体組織再生のための医療用デバイスおよび方法

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Publication number: JP2013534834A
Application number: JP2013509157A
Authority: JP
Inventors: リウ，ジェイムズ，ジェンク
Original assignee: バイオ２テクノロジーズ，インク．
Priority date: 2010-05-06
Filing date: 2011-05-03
Publication date: 2013-09-09
Anticipated expiration: 2031-05-03
Also published as: BR112012028020B8; BR112012028020B1; BR112012028020A2; US20120219635A1; WO2012024004A3; EP2566530A2; JP5801382B2; WO2012024004A2; CN102905734A; CA2797976A1; EP2566530A4; IL222479A; IL222479A0

Abstract

生体活性組成物を含んだ剛質三次元多孔質マトリックスを成形する生体活性組織スキャフォールドが、ガラス繊維から製造される。相互接続されている孔部空間の形態である孔質性が、多孔質マトリックス内のガラス繊維間の孔部空間によって提供される。強度、弾性率および孔径分布等の物性は、接着された重なり合い絡み合う繊維によって成形される三次元マトリックスによって提供される。生体活性組織スキャフォールドは、生体活性ではなく、生体活性材料の前駆物質である原料から成形できる。損傷骨組織及び／又は疾病骨組織の修復のために使用される生体活性組織スキャフォールドは、吸収性組織スキャフォールドとして骨伝導性を提供するために組織内成長を支援する。
【選択図】図３

Description

本発明は、一般的に、多孔質である繊維状の医療用移植片（デバイス）の分野に関する。より具体的には、本発明は、インビボ環境において利用する骨刺激特性を有する生体活性繊維状移植片に関する。

人工補綴デバイス（訳注：医療具としての「人工器官」）は、外科手術および整形外科的処置において、骨組織の欠損部を修復するためにしばしば必要とされる。人工補綴は、高齢者の疾患骨部組織の置換または修復のため、および身体のメカニズムを補強して重度の外傷または変性疾患に起因する筋骨格障害を迅速に治療するため、ますます必要とされている。

骨欠損部の修復のために、自己移植術および同種移植術が開発されている。自己移植術では、骨組織の再生を促進するため、移植される骨が患者のドナー部位、例えば腸骨稜から採取されて修復部位に移植される。しかし、自己移植は侵襲的であり、感染症の危険性があり、採取部位において痛みや不快感を引き起こす。同種移植術では、移植骨として同種のドナーの骨を使用するが、これらの材料の使用は、感染、疾患伝播および免疫反応の危険性があり、宗教的な異論が高まる可能性もある。従って、自己移植および同種移植に代わるものとして、合成人工材料および合成人工材料移植法が求められている。

骨組織の欠損部の修復のための合成人工補綴デバイスは、骨組織の成長を促進し、耐久性のある永続的な修復を提供し、且つ自然骨材料の力学的特性を持つ材料を提供するように開発されている。骨の構造や生体力学的特性の知識、および骨の治癒過程の理解により、骨修復用の理想的な合成人工補綴デバイスの望ましい特性および性質に関するガイダンスが提供されている。これらの性質には、有害な副作用を伴うことなく補綴デバイスが体内に溶解する生体内吸収性、傷を治療しつつ補綴デバイスに骨組織内成長を促す骨刺激及び／又は骨伝導性、耐久性のある修復を促すよう傷の治療と同時に組織を動作可能に保ちながら修復部位を支持する耐荷重性または重量分担性が含まれるが、これらに限定されない。

今日まで開発された材料は、所望の性質の少なくとも一部の実現には成功しているものの、大半の材料は、理想的な硬組織スキャフォールドの生体力学的要件の少なくとも一部の要求は満たさない。

（特になし）

本発明は、生体吸収性、骨刺激性および耐荷重性を有する人工材料を提供することによる、骨欠損部の修復のための効果的な合成人工骨を提供するという目的を達成する。本発明は、少なくとも繊維の一部を接着し、強固な三次元多孔質マトリックスを提供する生体活性ガラスにより、生体活性ガラス繊維で成る生体吸収性組織スキャフォールドを提供する。多孔質マトリックスは、骨組織内に移植されると骨伝導性を提供し、空隙率（孔度）が４０％から８５％であって、約１０μｍから約５００μｍの範囲の孔径分布である相互接続（連結）された孔部による空間を有する。本発明の実施形態には、双モード孔径分布を有する孔部空間が含まれる。

本発明による合成人工骨を製造する方法は、塑性的に成形できるバッチ材料を得るためにガラス繊維を、接着剤、孔形成剤および液体と混合するステップを含んで提供される。この方法では、ガラス繊維と接着剤の組成物は、それぞれ生体活性組成物の前駆物質（前駆体）である。この成形可能なバッチは、ガラス繊維を接着剤、孔形成剤およびバインダと均等に分布させるように混合および捏練され、所望の形状に成形される。続いて、成形された成形物は乾燥されて液体が除去され、孔形成剤が除去される。その後に、成形された成形物は加熱され、ガラス繊維を接着剤と反応させ、生体活性組成物を含んだ多孔質繊維スキャフォールドが成形される。

本発明の合成人工骨を製造する別方法は、前駆物質を多孔質繊維スキャフォールド内に混入し、続いて反応により生体活性組成物に成形（反応成形）させるステップを含んで提供される。

一般的に、本発明の方法には、繊維前駆物質を含む生体活性組成物の前駆物質である原料を使用した生体活性組成物の反応成形が関与するが、一般的には繊維前駆物質の形態および相対位置は維持される。

本発明のこれらおよび他の特徴は、以下の記述から明らかとなり、請求の範囲で明記されている手段およびそれらの組み合せによって実現できる。

本発明の前述した目的、特徴および利点、並びに他の目的、特徴および利点は、以下に提供する本発明のいくつかの実施例の詳細な説明および添付図面から明確になるであろう。図面を通じて、同一参照符号は同一要素を表す。図面は、必ずしも相対的寸法が正しくはなく、本発明の原理を説明する際には適宜に拡大強調されている。

図１は、背景技術のソーダライムガラスの三成分相図である。図２は、本発明の生体活性組織スキャフォールドの一実施例を示す倍率が約１００倍の走査電子顕微鏡写真である。図３は、図１の生体活性組織スキャフォールドを形成するための、本発明方法の一実施例のフローチャートである。図４は、図３の方法による、硬化ステップの一実施例のフローチャートである。図５は、本発明の方法により製造された目的物体の一実施例の概略図である。図６は、本発明の方法の揮発成分除去ステップの完了時における、図５の目的物体の概略図である。図７は、本発明の反応成形ステップの完了時における、図６の目的物体の概略図である。図８は、図１の生体活性組織スキャフォールドを成形するための、本発明の別実施例のフローチャートである。図９は、脊椎移植片に成形された本発明の生体活性組織スキャフォールドの側方斜視図である。図１０は、椎間空間に移植された図９の脊椎移植片を含んだ脊椎の側面図である。図１１は、骨切断術用の楔体に成形された本発明の生体活性組織スキャフォールドの概略斜視図である。図１２は、骨の骨切断開口部へ挿入される図１１の骨切断術用の楔体の概略図である。

上記図面は、本明細書で開示する実施例を説明するものであるが、本明細書で述べているように他の実施形態も可能である。本明細書は、本発明を代表するものとしていくつかの実施例を説明するが、本発明の限定は意図されていない。当業者であれば、ここで開示された実施例または実施形態のスコープおよび発明の精神の範囲に包含される数多くの変形例および実施形態を考案することが可能であろう。

［発明の詳細な説明］
本発明は、組織欠損部の修復のための合成人工補綴組織スキャフォールドを提供する。本明細書で使用される、種々の類似語を含む概念である用語「合成人工補綴組織スキャフォールド」および「骨組織スキャフォールド」および「組織スキャフォールド」および「合成人工骨」等々は、本明細書全体を通して相互互換的に使用されている。一実施形態では、合成人工補綴組織スキャフォールドは、生体組織内に移植されると生体吸収性である。一実施形態では、合成人工補綴組織スキャフォールドは、生体組織内に移植されると骨伝導性である。一実施形態では、合成人工補綴組織スキャフォールドは、生体組織内に移植されると骨刺激性である。一実施形態では、合成人工補綴組織スキャフォールドは、生体組織内に移植されると耐荷重性である。

自然骨組織の特性に類似させ、生体組織の治療および修復を促す合成人工補綴デバイスを提供することを目的として、種々な合成移植片が生体組織修復用に開発されている。新組織の成長を促す多孔質構造体に高強度を提供するため、生体内で難分解性である金属製の構造体が開発されている。しかし、これら材料は生体吸収性がなく、その後の外科手術によって取り除くか、または患者が生存中は体内に残される。体内難分解性である金属製の生体移植片の欠点は、その高い耐荷重力が移植片を取り囲む再生組織には伝播しないことである。硬組織の形成時に応力負荷によって、さらに強靭な組織が成長するが、金属製移植片は、新しく形成される骨をこの応力から遮断する。この骨組織の応力遮断により、身体吸収される可能性のある弱骨組織が形成され、人工組織消失の原因となる。

生体組織内への移植により、移植片の組成等、数多くの要因で生体レスポンスが誘発される。生体不活性である材料は、通常、宿主（ホスト）から移植片を隔絶するために繊維状組織で被包される。金属、および、ほとんどの重合体は、アルミナまたはジルコニアのような不活性セラミックと同様に界面レスポンスを示す。生物学的に活性である材料、すなわち生体活性材料は、自然組織が自己修復する際に形成される界面と同様に、移植片材料を生体組織に固定する界面接着を発生させる生物学レスポンスを発生させる。この界面接着によってスキャフォールドまたは移植片を骨床中で安定化させる界面が形成され、スキャフォールドから接着界面を越えて骨組織へと応力を伝達することができる。修復箇所に荷重がかかると、再生骨組織を含む骨組織は応力を受ける。また、応力遮断によって骨組織の吸収性が制限される。生体吸収性材料は一定範囲の生体活性を示し、低レベル生体活性は生体組織の遅い接着性を示し、高レベル生体活性は生体組織への比較的に速い接着性を示す。生体吸収性材料は生体活性材料と同じレスポンスを示すであろうが、体液による完全化学分解性も示すであろう。

生物学的に活性で、吸収性のある材料を使用して吸収性組織スキャフォールドを開発する技術的挑戦は、骨組織の成長の促進に十分な空隙率の達成と、耐荷重強度とを達成することを目標としている。従来の多孔形態の生体活性バイオガラスおよびバイオセラミック材料は、合成人工補綴（デバイス）または移植片のように十分な耐荷重強度を提供しない。骨刺激性を示すように十分な空隙率を有する組織スキャフォールドに成形された従来の生体活性材料は、耐荷重強度を示さない。同様に、十分な強度を提供する従来の生体活性材料は、骨刺激性を提供する孔部構造を有しない。

繊維ベースの構造体は、一般的に、個々の繊維の強度が、同じ組成である粉末ベースまたは粒子ベースの材料よりも大幅に大きければ、さらに高い強度と重量の比を提供することが知られている。繊維は、伝播不調の原因である応力集中を形成する不連続特性を、比較的に少なく含んで製造することができる。これに反して、粉末ベースまたは粒子ベースの材料は、接着界面で応力集中を発生させる隣接粒子間に接着部が形成されていることが必要である。加えて、繊維ベースの構造体は応力解放を提供するため、独立した一繊維の不具合が隣接繊維を伝わって伝播せず、繊維ベースの構造体が応力を受けた場合には、さらに大きな強度を提供する。従って、繊維ベースの構造体は、同じ寸法と空隙率の、同一組成を持つ粉末ベースの材料よりも優れた力学的強度特性を示す。

生体活性材料の例には、種々な組成を備え、ＳｉＯ_２、Ｎａ_２Ｏ、ＣａＯ、およびＰ_２Ｏ_５が含まれた材料が含まれる。Ｂ_２Ｏ_３および少量のＡｌ_２Ｏ_３を含んだ他の組成物、等々も含まれ、それらの組成が生体活性レベルおよび生体内吸収レベルを決定する。図１は従来技術によるソーダライムガラス１０の三成分相図であり、ＳｉＯ_２−ＣａＯ−Ｎａ_２Ｏの組成物が生体活性を示す領域を示している。図１に示す生体活性領域Ａ１１は、材料が生体活性を示す様々な程度の骨接着性及び／又は吸収性を有する組成の範囲である。生体適合領域Ｂ１２は、材料が生体組織内で移植片として適合するが、生体活性は観察されない組成の範囲である。生体適合領域Ｂ１２の組成領域内の材料は、高シリカ含有量のおかげで容易に繊維形態に成形される。一方、生体適合領域Ｃ１３は、生体組織内で移植片として適合できるが、生体活性を示さない組成の範囲である。しかし、これら材料は繊維形態では容易に提供されない。生体活性領域Ａ１２の材料は、組成の範囲でシリカ成分が多ければ繊維に成形できるが、組成の範囲でシリカの量が少なければ容易には繊維に成形できない。

ＳｉＯ_２−ＮａＯ_２−ＣａＯ−Ｐ_２Ｏ_５−Ｂ_２Ｏ_３−Ａｌ_２Ｏ_３のごとき多成分系において、生体活性関係に対する組成形態は、図１のような二次元図では表現できない。さらに、生体活性を高めるための種々成分の追加は、繊維形態の材料を容易に提供できる能力を妨害するであろう。逆に、例えばアルミナである繊維の形成能力を高めるための材料の追加は、生体活性レベルを低下させる。従って、そのような生体活性を提供する材料の成分と構成は、従来式の繊維成形方法に困難をもたらすであろう。

本発明は、荷重耐性能と、制御可能な孔質構造の骨刺激性能とを備え、骨内での内部成長を促進するように改善され、容易に入手可能な繊維原料から製造が可能であり、生体吸収性である組織再生医療用の繊維ベース材料を提供する。生体活性組成物の前駆物質であるが、原料繊維材料形態では必ずしも生体活性である必要がない繊維材料が、生体活性を示す繊維ベースの材料の製造に使用される。

図２は、本発明の生体活性組織スキャフォールド１００の実施例である倍率が約１００倍の光学顕微鏡写真である。生体活性組織スキャフォールド１００は、強度と孔部形態において天然骨構造を類似する構造物を提供する剛質三次元（立体）マトリックス１１０である。ここで使用する「剛性」あるいは「剛質」とは、剛体構造であると考えられる天然の骨と同様に、亀裂に至るまでは応力によって変形しない構造物のことである。スキャフォールド１００は、一般的に相互接続（連結）されている孔部１２０のネットワークを有した多孔質材料である。一実施例では、この相互接続されている孔部１２０は骨伝導性を提供する。ここで使用される「骨伝導性」とは、材料を骨内で内部成長させる性質を意味する。典型的な人の多孔骨は、約０．１から約０．５ＧＰａの間の弾性率を備え、約４から約１２ＭＰａの範囲の圧縮崩壊強度を有する。以下で説明するように、本発明の生体活性組織スキャフォールド１００は、生体活性材料の多孔質骨刺激性構造物に、孔度（空隙率、多孔度）が５０％以上であり、圧縮崩壊強度が４ＭＰａ以上であり、２２ＭＰａを超えるような材料特性を提供する。

一実施例では、三次元マトリックス１１０は、接着および溶解して剛質構造体となる繊維から成形され、生体内吸収性を示す。三次元マトリックス１１０を提供するために原料として繊維を使用することにより、従来の生体活性または生体吸収性粉末ベースの原料を使用する場合よりも際立った利点がある。一実施例では、繊維ベースの原料により、所与の孔度で、粉末ベースの構造より高い強度を持つ構造体が提供される。一実施例では、主要原料として繊維を使用することにより、体液中で、さらに均一で制御された溶解速度を示す生体活性材料が得られる。

一実施例では、三次元マトリックス１１０の繊維ベースの材料は、同じ組成の、粉末ベースまたは粒子ベースのものより優れた生体内吸収特性を示す。例えば、粉末ベースの材料形態のように材料が結晶粒界を示す場合、または材料が結晶相である場合には溶解速度は、さらに可変となるため予測不能になる。粒子ベースの材料は、体液で溶解した場合には強度が急激に減少することが知られており、粒子の結晶粒界では亀裂伝播による疲労に起因する欠損を発生させる。繊維形態の生体活性ガラスまたはセラミック材料は、一般的に非晶質であり、本発明方法の熱処理工程では、規則的構造および結晶度をさらによく制御することができるため、本発明の組織スキャフォールド１００は、向上した強度を備え、さらに制御された溶解速度を示すことができる。

本発明の生体活性組織スキャフォールド１００は、骨伝導を促進するための孔部形態との組み合わせで所望の力学的および化学的性質を提供する。孔部１２０のネットワークは、自然骨の構造に類似する構造物内で絡み合う不織繊維材料間に存在する空間によって形成され、自然に存在する相互接続されている空隙である。さらに、スキャフォールド１００および再生骨内部の血液および体液の流れを促進するよう、本明細書の方法を使用して孔径を制御し、最適化することができる。例えば、スキャフォールド１００の成形中に揮発する孔形成剤および有機バインダを選択することによって、孔径および孔径分布を制御することができる。孔径および孔径分布は、単モードの孔径分布、双モードの孔径分布、及び／又は多モードの孔径分布を含んだ孔形成剤の粒径および粒径分布によって決定することができる。スキャフォールド１００の孔度は、約４０％から約８５％の範囲で提供が可能である。一実施例では、この範囲は、生体組織内に移植されると耐荷重強度を示しつつ、再生組織の骨誘導を促進する。

本発明のスキャフォールド１００は、生体活性組成物を成形する繊維を原料として使用することで製造される。この繊維は、生体活性材料の前駆物質である材料でよい。本明細書で使用される用語「繊維」とは、アスペクト比が１を超え、繊維成形工程、例えば、延伸、紡績、ブロー、または繊維材料の形成において一般的に使用される他の類似工程で製造される連続または不連続形態のフィラメントまたは長形部材のことである。

限定はしないが、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびホウ素の酸化物のごとき調節剤を含んだ生体活性を提供する混成調節剤を含んだシリカベースまたはリン酸塩ベースのガラス材料のごとき生体活性材料は狭い加工（作業）範囲を示す。調節剤は生体活性材料の脱ガラス温度(devitrification temperature)を効果的に下げる。ガラス材料の加工範囲は、典型的には、容易な成形が可能となるように材料が軟化する温度範囲である。ガラス形成工程では、典型的にはビレット形態またはフリット形態のガラス材料は、その加工範囲内で、ガラス材料が融解し、連続または非連続繊維に延伸加工またはブロー加工される温度に加熱される。生体活性ガラス材料の加工範囲は本来的に狭い。なぜなら、ガラス材料の脱ガラス温度は材料の加工範囲に非常に近いか、その範囲内だからである。言い換えると、繊維ベースの生体活性ガラス組成物の成形の典型的工程では、繊維が形成される温度は、生体活性ガラス組成物の脱ガラス温度に近いからである。生体活性ガラス材料が脱ガラス温度、あるいはその付近で繊維形態に加工されると、溶融した、あるいは軟化したガラスは、繊維の連続形成を妨げる結晶化に通じる相変化を起こす。

図３では、生体活性組織スキャフォールド１００を成形する方法２００の実施例を示す。以下で詳細に説明するように、方法２００は、生体活性組成物内で反応して三次元マトリックス１１０を成形する生体活性組成物の前駆物質である前駆繊維を含んだ原料を使用した生体活性組織スキャフォールドの成形方法を提供する。一般的に、嵩高前駆繊維２１０を、バインダ２３０および液体２５０と混合し、塑性成形可能な材料を成形し、次いでこれを硬化し、生体活性組織スキャフォールド１００を成形する。この硬化ステップ２８０では、混合物の揮発成分が選択的に除去され、相互接続されている開孔部空間１２０が残り、繊維２１０は効果的に溶融、接着され、剛質三次元マトリックス１１０が提供される。

嵩高繊維２１０は、嵩高形態または切断繊維として提供される。生体活性材料の前駆物質である繊維２１０は、所望の生体活性組成物の少なくとも一つの成分である組成物を含んだ繊維を含む。例えば、繊維２１０はシリカ繊維でも、リン酸塩繊維でも、所望の生体活性組成物の形成に使用される任意の組成物の組み合わせでもよい。繊維２１０の直径は、約１から約２００μｍの範囲が可能であり、通常は、約５から約１００μｍの間である。この種類の繊維２１０は、通常、比較的に狭く、制御された繊維直径分布で生産される。あるいは、繊維の製造に使用される方法によっては、比較的に広い繊維径分布で製造できる。所定径の嵩高繊維２１０が使用できる。あるいは、一定範囲の直径を有した繊維の混合物が使用できる。繊維２１０の直径は、得られる多孔質構造体の孔径および孔径分布、ならびに三次元マトリックス１１０の寸法および厚さに影響を与え、これらは、スキャフォールド１００の骨伝導性ばかりでなく、生体組織に移植されると、スキャフォールド１００が体液によって溶解される速度にも影響し、圧縮強度および弾性率を始めとする、得られる強度特性にも影響を及ぼす。

本明細書で説明されているように本発明に従って使用される嵩高繊維２１０は、典型的には連続及び／又は裁断ガラス繊維である。上述したように、生体活性ガラス組成物によっては繊維にすることが困難である。なぜなら、材料の作業範囲は極端に狭いからである。様々な組成物内のシリカガラスは容易に連続繊維または非連続繊維に引き伸ばすことができるが、シリカベースの生体活性組成物を造るのに必要な酸化カルシウム及び／又はリン酸塩化合物の添加自体が、シリカベースガラスの作業範囲の縮小を招く。望まれる生体活性組成物の前駆物質である組成物を備えた繊維２１０の使用で、組織スキャフォールドの形成中に所望の生体活性組成物に変換される多孔質繊維ベース構造体を形成する、容易に入手でき、容易に形成できる繊維が提供される。

本発明に従った利用可能な繊維２１０の例には、シリカガラス繊維や水晶ガラス繊維が含まれる。３０重量％を下回る酸化カルシウムを含有するシリカベース材料は、一般的に容易に繊維形態に加工できる。シリカベースのガラス材料は、一般的には２重量％未満のアルミナ含有量であることが必要である。なぜなら、これを超えるアルミナ含有量は、得られる構造物の生体活性特性を損ねるからである。リン酸塩ガラスは生体活性組成物の前駆物質であり、容易に繊維形態に成形できる。十分な加工範囲のこれら前駆材料は、種々な熔融方法から選択できる溶融形態で繊維の形態に製造することができる。例示的方法には、遠心スピン法とガス式微細加工法の組み合わせが存在する。適した粘性のガラス流が、溶炉から、分速数千回転のスピナープレート上に連続的に流れされる。遠心力によってガラス材料は数千の穴を有したスピナー壁に衝突する。ガラス材料はこれらの穴を遠心力の作用で通過し、熱ガスによって微細化されて回収される。別例の方法では、溶融状態のガラスが、所与の直径の一以上の穴が設けられている容器内で熱せられる。溶融ガラスはこの穴を通過して延伸され、繊維が個別に形成される。繊維は束にされ、マンドレルによって回収される。

繊維形態の生体活性組成物の前駆物質となる材料を製造する別方法は、前駆物質の融点未満の温度で処理できる。例えば、ゾルゲル繊維延伸法は、適した粘性である前駆物質のゾルゲル溶液を延伸または押し出して繊維束にし、その後に熱処理して、材料を凝集性繊維にする。ゾルゲル繊維は、前駆物質から、あるいは互いに反応する複数の前駆物質の組み合わせから、及び／又は接着剤２２０から形成でき、以下でさらに詳細に説明しているように、反応成形ステップ３３０で所望の生体活性組成物が製造される。しかし、その他の方法であっても前駆繊維２１０の提供に利用できる。例えば、繊維は、マグネシア・ケイ酸塩ガラスあるいはカルシウム・ケイ酸塩ガラスでコーティングされたシリカ水晶ガラスのごときコーティングされた繊維の複合組成物を延伸成形できるシリカ水晶ガラスのごとき前駆組成物から延伸成形できる。マグネシウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびリンの酸化物の前駆物質を含んだ追加の接着剤２２０での反応成形ステップ３３０において生体活性組成物を成形するために、共に延伸成形された繊維は、１３−９３ガラスのごとき生体活性組成物の前駆物質としてシリカとマグネシア、あるいはシリカと酸化カルシウムを提供する。

バインダ（結合剤）２３０および液体２５０は、繊維２１０と混合されると、後続の成形ステップ２７０において所望の成形を可能にする生強度を有した繊維２１０をバッチ全体に均一に分散させた塑性成形可能なバッチ混合物が得られる。有機バインダ材料、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロースおよびこれらの組み合せのごときがバインダ２３０として使用できる。バインダ２３０としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、ポリスチレン、ポリ酢酸ビニル、ポリエステル、アイソタクチックポリプロピレン、アタクチックポリプロピレン、ポリスルホン、ポリアセタール重合体、ポリメチルメタクリレート、フマロン−インダン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、スチレン−ブタジエン共重合体、アクリルゴム、ポリビニルブチラール、アイオノマー樹脂、エポキシ樹脂、ナイロン、フェノールホルムアルデヒド、フェノールフルフラール、パラフィンワックス、ワックスエマルジョン、微結晶質ワックス、セルロース、デキストリン、塩素化炭化水素、精製アルギネート、デンプン類、ゼラチン、リグニン、ゴム、アクリル樹脂、ビチューメン、カゼイン、ガム、アルブミン、タンパク質、グリコール、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリルアミド、ポリエーテルイミン、アガー、アガロース、糖みつ、デキストリン、デンプン、リグニンスルホン酸、リグニン液、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム、キサンタンガム、トラガカントガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、アイルランドゴケ、スクレログルカン、アクリル樹脂およびカチオン性ガラクトマンナン、またはこれらの組合せの材料を挙げることができる。いくつものバインダ２３０を列挙したが、他のバインダを使用してもよい。バインダ２３０は、生体活性材料に関しては不活性のままで、所望の目的物体を成形するために塑性バッチ材料の所望のレオロジーと凝集強度を提供し、目的物体を成形する際に混合物中の繊維２１０の相対位置を維持する。バインダ２３０の物性は、スキャフォールド１００の孔部空間１２０の孔径および孔径分布に影響を与えるであろう。好適には、バインダ２３０は、繊維２１０を始めとする生体活性成分の化学組成に影響を与えることなく熱で崩壊するか、または選択的に溶解する。

後続の成形ステップ２７０において、塑性バッチ材料を所望の目的物体に成形するのに適した塑性バッチ材料の所望レオロジーを達成するため、液体２５０が必要に応じて加えられる。通常では水が使用されるが、種々の溶剤を利用することもできる。レオロジーの測定は、成形ステップ２７０の前に混合物の可塑性および凝集強度を評価するため、混合ステップ２６０の最中に行うことができる。

生体活性スキャフォールド１００の孔部空間１２０を拡大するために、混合物に孔形成剤２４０を混入することができる。孔形成剤は、混合ステップ２６０および成形ステップ２７０の工程中に、塑性バッチ材料の一部を占める非反応性材料である。使用する場合、孔形成剤２４の粒径および粒径分布は、スキャフォールド１００の得られる孔部空間１２０の孔径および孔径分布に影響を及ぼす。粒径は、約２５μｍ以下から約４５０μｍ以上が可能である。あるいは、孔形成剤の粒径は、繊維２１０の直径の約０．１から約１００倍の繊維２１０の直径の関数として求められる。孔形成剤２４０は、回りの繊維２１０の相対位置を大きく乱すことなく、硬化ステップ２８０の最中に簡単に除去できるものでなければならない。本発明の一実施例では、孔形成剤２４０は、硬化ステップ２８０で、熱分解または熱劣化、あるいは高温での蒸発によって除去することができる。例えば、マイクロワックスエマルジョン、フェノール樹脂粒子、小麦粉、デンプン、または炭素粒子を、孔形成剤２４０として混合物に混入することができる。孔形成剤２４０の別例としては、カーボンブラック、活性炭、片状黒鉛、合成黒鉛、木粉、加工デンプン、セルロース、ヤシ殻、ラテックス粒子、鳥餌、オガクズ、熱分解可能な重合体、ポリ（アルキルメタクリレート）、ポリメチルメタクリレート、ポリエチルメタクリレート、ポリｎ−ブチルメタクリレート、ポリエーテル、ポリテトラヒドロフラン、ポリ（１，３−ジオキソラン）、ポリ（アルカレンオキサイド）、ポリエチレンオキサイド、ポリプロピレンオキサイド、メタクリレート共重合体、ポリイソブチレン、ポリトリメチレンカーボネート、ポリエチレンオキサレート、ポリβ−プロピオラクトン、ポリΔ−バレロラクトン、ポリエチレンカーボネート、ポリプロピレンカーボネート、ビニルトルエン／α−メチルスチレン共重合体、スチレン／α−メチルスチレン共重合体、およびオレフィン−二酸化イオウ共重合体を挙げることができる。孔形成剤２４０は、有機または無機物でよく、有機物は、通常、無機物より低い温度で燃尽する。いくつかの孔形成剤２４０を上記したが、他の孔形成剤２４０を使用してもよい。孔形成剤２４０は、完全生体適合性でよいが、必ずしも完全生体適合性である必要はない。なぜなら、いずれ加工中にスキャフォールド１００から除去されるからである。

三次元マトリックス１１０の生体活性組成物を成形し、得られる生体活性スキャフォールド１００の強度と性能を向上させるため、所望の追加生体活性材料の前駆物質が、繊維２１０の組成物と組み合わせる接着剤２２０として利用できる。接着剤２２０として、嵩高繊維２１０と同じ組成である粉末ベースの材料でも、異なる組成の粉末ベース材料でもよい。本発明の一実施例では、接着剤２２０はサイジング剤またはコーティング剤として繊維２１０にコーティングできる。この実施例では、追加の生体活性組成物の前駆物質が、例えばサイジング剤またはコーティング剤として繊維に加えられる。別実施例では、接着剤２２０は混合ステップ２６０の最中またはそれに先立って加えられるサイジング剤またはコーティング剤である。接着剤２２０は、液体または溶剤が除去されたときに繊維に付着される、溶剤または液体に溶解した固形物、及び／又は他の接着剤２２０の前駆物質でよい。以下で詳細に説明するように、接着剤２２０がベースの添加剤は、接着剤２２０が繊維２１０と反応して所望の生体活性組成物を成形すると、絡合する繊維２１０の接着強度を増強し、隣接して交差する繊維２１０同士の接着を介して三次元マトリックス１１０を成形する。繊維２１０と接着剤２２０の相対量は、得られる三次元マトリックス１１０の組成を決定する。

嵩高繊維２１０、バインダ２３０および液体２５０を含んだ材料の相対量は、生体活性組織スキャフォールド１００に望まれる総孔度によって決定される。例えば、孔度が約６０％のスキャフォールド１００を得るためには、繊維２１０のような非揮発成分２７５は混合物全体の約４０体積％となる。バインダ２３０および液体２５０のような揮発成分２８５の相対量は混合物の所望レオロジーによって測定された液体に対するバインダの相対量にて混合物の約６０体積％となる。さらに、孔形成剤２４０によって高められた孔度を有するスキャフォールド１００を生産するための揮発成分２８５の量は、揮発性孔形成剤２４０を含めるように調整される。同様に、接着剤２２０によって高められた強度を有するスキャフォールド１００を生産するため、非揮発成分２７５の量は、非揮発性接着剤２２０を含めるように調整される。材料密度は硬化ステップ２８０中に成分の反応によって変化するため、非揮発成分２７５および揮発成分２８５の相対量、並びに得られるスキャフォールド１００の孔度は変化する。具体例は以下にて提供する。

混合ステップ２６０では、繊維２１０、バインダ２３０、液体２５０、孔形成剤２４０及び／又は接着剤２２０は（含まれている場合には）混合され、塑性的に変形可能で均一な混合物の均質な塊体にされる。混合ステップ２６０には、乾式混合、湿式混合、せん断混合、混練混合が含まれ、繊維２１０は独立分散され、非繊維材料と分散して凝集状態を脱するのに必要なせん断力が与えられ、材料を均質に分散して均質な塊体物体を得る。混合、せん断および混練の程度、ならびにそのような混合ステップの持続時間は、後続の成形ステップ２７０での目的物体の成形のために所望レオロジー特性を備えた混合物材料の均一分散を得るよう、混合ステップ２６０の最中に、使用される混合装置の選択、並びに繊維２１０および非繊維材料の選択によって決定される。混合は、工業用の混合装置、例えば、バッチ混合機、せん断混合機、及び／又は混練機を使用して行うことができる。

成形ステップ２７０では、混合ステップ２６０での混合物を、生体活性組織スキャフォールド１００を成形する目的物体に変換する。スキャフォールド１００を成形する目的で、硬化ステップ２８０にて硬化処理できる粗形状化された目的物体を得るため、成形ステップ２７０において、押し出し成形、圧延成形、加圧成形、または型成形、等々によって任意の所望形状にする。スキャフォールド１００の最終的な寸法は、硬化ステップ２８０における目的物体の収縮のために、成形ステップ２７０で成形された目的物体とは異なることがあり、具体的な寸法需要に合わせるため、さらなる機械処理および最終成形が必要な場合がある。力学的インビトロおよびインビボ試験のためのサンプルを提供する例示的な実施例では、成形ステップ２７０において、混合物を丸型ダイに強制通過させるピストン押出し機を使用して、混合物を押し出し加工で円筒ロッドにする。

図４に関連してさらに説明しているように、硬化ステップ２８０にて目的物体は硬化され、生体活性組織スキャフォールド１００が得られる。図４で示される実施例では、硬化ステップ２８０は、連続する３段階、すなわち乾燥ステップ３１０、揮発成分の除去ステップ３２０、および反応成形ステップ３３０を含む。最初の段階である乾燥ステップ３１０では、強制対流により、あるいは強制対流を利用せずに、徐々に液体を除去するため、僅かに上昇された温度の熱を使用して液体を除去することによって、成形された目的物体を乾燥する。目的物体を加熱する種々の方法を使用することができる。例えば、加熱空気対流加熱、真空凍結乾燥、溶剤抽出、マイクロ波または電磁気／無線周波（ＲＦ）乾燥方法が挙げられるが、これらに限定されない。成形された目的物体内の液体は、収縮による乾燥亀裂を避けるため、急速除去しないのが望ましい。通常、水ベースのものについては、約９０℃と約１５０℃との間の温度に約１時間曝露することで、成形された目的物体を乾燥することができるが、実際の乾燥時間は目的物体の寸法および形状により変動し、大きければ大きい目的物体ほど乾燥時間が長くなる。マイクロ波またはＲＦエネルギー乾燥の場合、目的物体の液体自体及び／又は他の成分が放射エネルギーを吸収し、材料全体に、さらに均一に熱を発生させる。乾燥ステップ３１０中に、揮発成分として使用される材料の選択によってはバインダ２３０が凝集し、またはゲル化して大きな生強度を提供し、後続の処理で目的物体に剛性および強度を与えることができる。

乾燥ステップ３１０によって、目的物体が乾燥、または液体成分２５０が実質的に排除されれば、硬化ステップ２８０の次の段階としての揮発成分除去ステップ３２０に進む。この段階では、揮発成分（例えば、バインダ２３０および孔形成剤２４０）を目的物から除去し、組織スキャフォールド１００の三次元マトリックス１１０を成形する非揮発成分のみを残す。揮発成分は、例えば、熱分解、熱劣化または溶剤抽出により除去することができる。揮発成分の除去ステップ３２０は、揮発成分除去ステップ３２０で成分が順番に除去されるように揮発成分２８５が選択されていれば、連続する成分除去ステップ、例えば、バインダ燃焼除去ステップ３４０と、続く孔形成剤除去ステップ３５０とに分けることができる。例えば、バインダ２３０として使用されるＨＰＭＣは、約３００℃で熱分解する。黒鉛孔形成剤２２０は、酸素の存在下で約６００℃に加熱されると酸化して二酸化炭素になる。同様に、小麦粉またはデンプンを孔形成剤２２０として使用する場合、約３００℃と約６００℃との間で熱分解する。したがって、ＨＰＭＣのバインダ２３０および黒鉛粒子の孔形成剤２２０で構成された成形された目的物体は、揮発成分除去ステップ３２０でバインダ２３０、次いで孔形成剤２２０を除去する二段階燃焼ステップに目的物体を曝露することによって処理することが可能である。この例では、バインダ燃焼除去ステップ３４０を、最低でも約３００℃である約６００℃未満の温度で一定時間実行する。次いで、孔形成剤除去ステップ３５０を、加熱室に酸素を入れ、温度を少なくとも約６００℃に上げることによって実施する。この順番に熱処理する揮発成分除去ステップ３２０により、成形された目的物体中の非揮発成分２７５の相対位置を保ちながら、揮発成分２８５の制御された除去が行われる。

図５は、揮発成分除去ステップ３２０に先立って成形された目的物体の種々成分の概略図を示す。繊維２１０は、接着剤２２０、バインダ２３０、および孔形成剤２４０との混合物内で絡合状態である。図６は、揮発成分除去ステップ３２０の完了により成形された目的物体の概略図である。繊維２１０と接着剤２２０は、揮発成分２８５が除去されると揮発成分２８５と繊維２１０との混合物で決定される相対位置を維持する。揮発成分２８５の除去の完了で、目的物体の力学的強度が幾分かは低下するため、この状態での目的物体の取り扱いには注意を要する。一実施例では、硬化ステップ２８０のそれぞれの段階は、同じオーブンまたは炉内で行われる。一実施例では、処理の損傷を最小限とするように目的物体を処理することができる操作トレイが利用される。

図７は、硬化ステップ２８０の最終ステップである接着成形ステップ３３０の完了時に成形された目的物体の概略図を示す。バインダ２３０および孔形成剤２４０が除去された孔部空間１２０が創出され、繊維２１０と接着剤２２０は溶融接着され、三次元マトリックス１１０に成形される。孔形成剤２４０の寸法及び／又は孔形成剤２４０の粒径分布及び／又はバインダ２３０の相対量を始めとする揮発成分２８５の特質は、得られる組織スキャフォールド１００の孔径、孔径分布および孔部相互接続性を予め規定する。接着剤２２０および三次元マトリックス１１０の重なり合うノード６１０および隣接ノード６２０にて形成されるガラス接着部により、生体活性組成を備えた三次元マトリックス１１０の完成構造が得られる。

図４に戻って解説すると、反応成形ステップ３３０では、揮発成分２７５の除去により発生した孔部空間１２０と、繊維２１０の相対位置とを維持しつつ、嵩高繊維２１０含んだ非揮発成分２７５が、生体活性組織スキャフォールド１００としての生体活性組成物を含んだ剛質三次元マトリックス１１０に変換される。反応成形ステップ３３０では、非揮発成分２７５は、嵩高繊維２１０が接着剤２２０と反応して生体活性組成物を形成し、隣接して重合する繊維２１０に接着する温度にまで加熱され、繊維２１０が溶融することなく接着部を形成するのに十分な時間をかけて、あるいは非揮発成分２７５の相対的位置を破壊するのに十分な時間をかけて加熱される。反応成形温度および接着部形成温度および持続時間は、嵩高繊維２１０を含んだ非揮発成分２７５の化学組成に依拠する。特定組成である生体活性ガラス繊維または粉末は、ガラス転移温度で破損されることなく軟化して塑性変形する性質を備える。ガラス材料は、通常、非晶ガラス構造が結晶化する脱ガラス化温度を有する。本発明の一実施例では、反応成形ステップ３３０における反応および接着部形成温度は、生体活性材料の前駆物質のガラス転移温度と脱ガラス化温度との間の加工範囲内である。例えば、１３−９３生体活性ガラス組成物の前駆物質が１３−９３生体活性組成物の成形に使用される場合には、反応温度は、ガラス転移温度の約６０６℃を超え、脱ガラス化温度の約１１４０℃未満であることが可能である。

反応成形ステップ３３０は、成形された目的物体を反応および接着部形成温度に加熱し、繊維構造物の重なり合うノード６１０および隣接ノード６２０にてガラス接着部を形成させる。接着部は、繊維２１０の周りに流れる接着剤２２０の反応によって、繊維構造物の重なり合うノード６１０および隣接ノード６２０にて形成され、繊維２１０と反応して、ガラス被覆及び／又はガラス接着部を含んだ生体活性組成物を成形する。反応成形ステップ３３０では、繊維２１０の材料は接着剤２２０との化学反応に関与する。さらに、嵩高繊維２１０は、生体反応組成物によって三次元マトリックス１１０を成形するための接着部を形成する反応に関与する繊維組成物の繊維２１０の一部または全部との混合物であってもよい。

接着成形ステップ３３０の持続時間は、繊維２１０の反応および接着成形温度での処理時間が、嵩高繊維２１０を含んだ非揮発成分２７５の相対位置を大きく変化させない比較的短い持続時間に制限されている。成形された目的物体の孔径、孔径分布および孔部間の相互接続性は、揮発成分２８５による嵩高繊維２１０の相対位置によって決定される。揮発成分２８５は、接着成形温度に達するまでに、成形された目的物体から燃焼除去されているであろうが、繊維２１０および非揮発成分２７５の相対位置は大きく変わらない。成形された目的物体は、反応形成ステップ３３０の最中に軽微な緻密化を起こすことが多いが、孔径の制御および孔径分布を維持することは可能であり、よって、僅かに大き過ぎる寸法の孔形成剤２４０の粒径を選択することによって、または揮発成分２８５の相対量を調整することで、予測範囲の緻密化を達成できる。

本発明の一実施例では、接着剤２２０は、微粉末またはナノ粒径（例えば、１から１００ナノメートル）の生体活性材料の前駆物質である。この実施例においては、反応成形ステップ３５０では小さな粒径のものが繊維２１０とさらに素早く反応する。本発明の一実施例では、接着剤２２０と繊維２１０との間の反応は、繊維材料が、ガラス転移温度またはその付近で反応温度に曝露されることで相当な影響を受ける前に、繊維構造物の重なり合うノード６１０および隣接ノード６２０を被覆して接着させるガラスも形成する。この実施例では、嵩高繊維２１０よりも反応性が高い接着剤２２０の粒径は、繊維２１０の直径の１倍から１０００分の１倍の範囲で可能であり、例えば、直径１０ミクロンの嵩高繊維２１０を使用する場合、１０ミクロンから１０ナノメートルの範囲で可能である。ナノ粒径の粉末は、ボールミルまたはメディアミルを使用した衝撃粉砕または摩滅粉砕のごとき粉砕方法または微粉化方法で生体活性ガラス材料を粉砕することにより準備することができる。

接着成形ステップ３３０の温度プロフィールは制御することができ、それにより、結晶化量を制御でき、及び／又は、得られた三次元マトリックス１１０の脱ガラス化を最小限に抑えることができる。上述したように、生体活性ガラスおよび生体吸収性ガラス化合物は、材料のアクセス可能な結晶粒界量が最小である場合、生体組織において、さらに制御された予測可能な溶解速度を示す。これらの生体活性および生体吸収性材料は、繊維２１０に成形したとき、材料の非晶構造に起因する生体活性補綴デバイスとして優れた性能を示し、加えて、接着成形ステップ３３０中の加熱処理で生じる結晶化における制御された結晶度を有する。従って、本発明方法の一実施例では、反応成形ステップ３３０の温度プロフィールは、非揮発性材料２７５の結晶粒界を増加させることなく、生体活性組成物および繊維構造物を形成するように適合化される。

本発明方法の一実施例では、接着成形ステップ３３０中に、反応および接着部形成温度は嵩高繊維２１０の脱ガラス化温度を超える。生体活性ガラスで成る得られた組成物は、そのガラス転移温度と結晶化温度との間に狭い加工範囲を示す。この実施例では、得られた構造物中の繊維２１０の重なり合うノードと隣接ノードとの間で生体活性組成物の成形と接着部の形成を促進するため、得られた構造物の結晶化は回避できないであろう。例えば、４５Ｓ５組成物内の生体活性ガラスは、当初ガラス転移温度が約５５０℃で、脱ガラス化温度が約５８０℃であり、約６１０、約８００および約８５０℃の温度で種々の相の結晶化温度を有する。このように狭い加工範囲における４５Ｓ５組成物の形成は困難であり、そのため、構造物を成形するための反応および接着部形成温度は約９００℃を超える必要があるであろう。別実施例では、反応および接着部形成温度は、生体活性組成物の前駆物質の少なくとも一部の結晶化温度を超える可能性があるが、それでも、残余の前駆物質の加工範囲内にある。この実施例では、第一前駆組成物の繊維２１０は結晶化し、第二前駆組成物のガラス接着部が、生体活性組成物の形成中に繊維構造物の重なり合うノードおよび隣接ノードで形成される。例えば、接着剤２２０として粉末形態の１３−９３組成物を４５Ｓ５組成物内の生体活性ガラス繊維と共に使用し、１３−９３組成物のガラス転移温度は超えるが、１３−９３組成物の脱ガラス化温度未満であり、複合成形された目的物体を成形するために４５Ｓ５ガラス繊維組成物の脱ガラス化温度を超えるガラス接着部を形成することができる。

本発明の一実施例では、反応成形ステップ３３０の温度プロフィールは、素早く簡単に反応および接着部形成温度に到達して急激に冷却し、得られる生体活性材料の脱ガラス化を回避するように設計される。この加熱プロフィールを提供するために種々の加熱方法を利用することができる。例えば、炉内の強制対流加熱、火炎内の直接的な目的物体加熱、レーザ加熱、または他の集中加熱方法がある。この実施例では、集中加熱方法は、炉またはオーブン加熱装置のような第一の加熱方法を補足する第二の加熱方法を利用する。第二の加熱方法により、接着部形成温度にまで短時間で到達させ、得られる三次元マトリックス１１０の脱ガラス化を回避するために、ガラス転移温度未満の温度に素早く回復させる。

本発明の一実施例では、孔形成剤２４０の燃焼を利用して、接着部形成ステップ３３０中に、目的物体全体を迅速かつ均一に加熱することができる。この実施例では、一般的に、孔形成剤除去ステップ３５０は反応成形ステップ３３０の最中に行われる。孔形成剤２４０は可燃性材料であり、例えば、炭素または黒鉛、デンプン、有機物またはポリメチルメタクリレートのような重合体や、生体活性ガラス繊維材料２１０の脱ガラス化温度以下の温度で発熱的に酸化する他の材料がある。一般的に、孔形成剤２４０は、熱分析、例えば、熱重量分析（ＴＧＡ）または示差熱分析（ＤＴＡ）、または質量損失および熱応答の両方を検出する同時的ＤＴＡ／ＴＧＡのようなＴＧＡおよびＤＴＡの組み合せによって決定できるため、材料が燃焼し始める温度を基準に選択される。例えば、表１は、材料の発熱燃焼点を決定する種々の材料のＤＴＡ／ＴＧＡ分析の結果を示す。

孔形成剤除去ステップ３５０が、一般的に反応成形ステップ３３０で発生するように採用されている硬化ステップ２８０中に、孔形成剤の燃焼により、成形目的物体の温度は目的物体全体を通して実質的に均一な速度で上昇する。このように、所望の接着部形成温度を合理的且つ迅速に達成することができる。孔形成剤が完全に燃焼すると、孔形成剤の燃焼で得られる成形された目的物体の内部温度と、炉またはオーブン中の周辺環境の温度との間の温度勾配のため、成形物の内部温度は低いであろう。その結果、硬化ステップ２８０の熱プロフィールは、得られた三次元マトリックス１１０の生体活性組成物の脱ガラス化温度で、またはその近傍の急速な熱変動の影響を含む可能性がある。

炉の環境を制御することにより、硬化ステップ２８０の追加的な制御が提供される。例えば、炉またはオーブン環境内の不活性気体または停滞空気により、揮発成分２８５が除去される時点を遅らせることができ、あるいは揮発成分が除去される速度を制御することができる。さらに、孔形成剤除去ステップ３４０は、温度が、孔形成剤の燃焼温度より高く、所望の反応および接着部形成温度に近くなるまで、窒素のような不活性ガスでパージすることによって、さらに制御することができる。孔形成剤が酸化する時、非揮発性材料の温度は、孔形成剤がすべて燃焼するまで、局所的に、前駆物質のガラス転移温度またはそれ以上に、あるいは反応および接着部形成温度またはそれ以上に上昇するように酸素を高温で導入できる。その時点で、得られた構造物またはその内部の脱ガラス化及び／又は結晶粒界の成長を回避するために温度を下げることができる。

図８には本発明の別実施例が図示されている。この実施例においては、別方法３６０が、前駆繊維２１０から形成された繊維ベース組織スキャフォールドを提供する。図８で示すように、前駆繊維２１０は成形ステップ３７０でガラス繊維スキャフォールドを成形するために使用されるが、その前駆物質はステップ３７５で利用され、続いてステップ３８０で生体活性組成物に反応成形される。

この別方法３６０にて、成形ステップ３７０を、得られたスキャフォールドが、低レベルの生体活性を有する生体活性組成物には完全には変換されない図３と図４に関連して説明した方法と類似させることができる。言い換えると、成形ステップ３７０で、前駆繊維２１０およびガラス繊維スキャフォールドを成形するのに使用できる任意の添加剤は、生体活性スキャフォールドに完全には変換されない。ステップ３７５の後処理では、スキャフォールド材料を生体活性組成物に完全に変換できる前駆物質を使用するか、反応ステップ３８０でスキャフォールド材料の生体活性を増加させる。あるいは、成形ステップ３７０は、スキャフォールド材料を成形するために焼結される嵩高前駆繊維２１０でよい。但し、この方法は、図３と図４に関連して前述した方法で提供が可能な孔径分布および他の特徴の制御は提供しない。

前駆物質使用ステップ３７５は、前駆物質をステップ３７０で製造されたガラス繊維スキャフォールドに導入するために任意の方法で実施できる。例えば、前駆物質は、スキャフォールドに浸透できるか、または繊維スキャフォールドの孔質マトリックスに真空延伸加工できるコロイド溶液の形態でよい。あるいは、前駆物質は、浸透し、その後に乾燥できる液体状か、または溶媒中に溶解した形態でよい。さらに別例では、前駆物質の化学蒸着または前駆組成物の気相堆積が活用できる。

反応ステップ３８０で、炉内に投入された前駆物質によって、前駆ガラスを前駆繊維と反応させて所望の生体活性組成物を提供するのに十分な時間をかけて反応成形温度にまで加熱する。この反応ステップ３８０にて、ステップ３７５で使用された前駆物質は前記繊維２１０と反応して生体活性組成物を成形する。

別方法３６０の実施例では、約２７．４％のカルシウムと、７２．６％のシリカを含んだカルシウム−シリカガラス繊維は、連続繊維形態で容易に製造が可能な前駆繊維２１０である。カルシウム−シリカガラス繊維は、ガラス繊維スキャフォールドの成形のため、刻切断加工されたカルシウム−シリカ繊維が、約３０分間、約６５５℃で焼結処理することで三次元孔質マトリックスの成形に使用される。酸化ナトリウム（２２％Ｎａ_２Ｏ）、酸化マグネシウム（１９％ＭｇＯ）、酸化リン（１４．８％Ｐ_２Ｏ_５）、および酸化カリウム（４４．４％Ｋ_２Ｏ）が、約２７％の固体前駆物質をカルシウム−シリカガラス繊維スキャフォールドに荷重させるように使用されて乾燥される。使用された前駆物質を含んだスキャフォールドは、カルシウム−シリカガラス繊維と前駆物質が反応するように、約６０分間、８００℃にて滞留空気炉内で焼成され、５３％Ｓｉ_２，５％ＭｇＯ、６％Ｎａ_２Ｏ、１２％Ｋ_２Ｏ、２０％ＣａＯおよび４％Ｐ_２Ｏ_５の均質な組成を有する生体活性組成物が成形される。

本発明の一実施例では、吸収性組織スキャフォールドの強度および耐久性は、硬化ステップ２８０の後、またはその最中に成形目的物体を焼きなまし処理することによって高めることができる。接着成形ステップ３３０で、非揮発成分２７５を接着部形成温度に加熱し、次いで冷却すると、後続の冷却段階において材料内に熱勾配が発生する場合がある。冷却中の材料内での熱勾配は、応力により構造体に予め荷重をかける内部応力を引き起こす場合があり、この内部応力により、力学的に破損される前に目的物体が耐えることができる外部応力を効果的に減少させる。組織スキャフォールドの焼きなまし処理には、目的物体を材料の応力解放温度に加熱、すなわち、ガラス材料が、まだその形状を保つ程度に硬いが、内部応力が解放されるのに十分な温度にまで加熱することが含まれる。焼きなまし温度（すなわち、材料の粘度が応力を解放する時点にまで軟らかくなる温度）は、得られる構造物の組成によって決定され、焼きなましステップの持続時間（すなわち、温度が目的物体全体を通して安定な状態に達する時間）は、内部構造物の相対寸法および厚さにより決定される。焼きなましステップは、材料の熱容量、熱伝導率および熱膨張率によって決定される速度でゆっくりと冷却する。本発明の例示的な実施例では、１３−９３組成物を含んだ多孔質生体活性組織スキャフォールドの直径１４ミリメートル径の押し出し成形された円筒体が、炉またはオーブン内で目的物体を５００℃で６時間加熱し、約４時間かけて室温にまで冷却することにより焼きなまし処理できる。

本発明の生体活性組織スキャフォールドは、固定ネジや固定ピンを含んだ、骨切断術用（例えば、腰、ひざ手および顎）医療具、脊椎の構造的破損の修復用（例えば、脊間人工補綴、薄片人工補綴、仙骨人工補綴、椎体人工補綴および小関節人工補綴）医療具、骨欠損フィラー、骨折矯正外科手術用医療具、腫瘍切除外科手術用医療具、股関節および膝人工補綴デバイス、骨造成用医療具、抜歯用医療具、長骨関節固定術用医療具、および距骨下関節移植片を始めとする足首および足関節固定術用医療具において利用することができる。本発明の生体活性組織スキャフォールドは、長骨において使用することができる。例えば、肋骨、鎖骨、大腿骨、下肢の脛骨および腓骨、腕の上腕骨、橈骨および尺骨、手および足の中手骨および中足骨、ならびに指、およびつま先の指節骨の治療に利用できるが、これらに限定されない。本発明の生体活性組織スキャフォールドは、短骨にも使用することができる。例えば、手根骨および足根骨、漆蓋骨、他の種子骨の治療に利用できるが、これらに限定されない。本発明の生体活性組織スキャフォールドは、他の骨にでも使用することができる。例えば、頭蓋、下顎骨、胸骨、椎骨および仙骨の治療に利用でいるが、これらに限定されない。一実施例では、本発明の組織スキャフォールドは、従来の医療デバイスと比べて大きな耐荷重力を有する。一実施例では、本発明の組織スキャフォールドは、従来の医療デバイスと比べて少ない量の移植材料を使用する。さらに、本発明の組織スキャフォールドを使用することにより、材料の強度のための捕助的な固定は多くの場合に不要となる。このように、本発明の医療デバイスを移植する外科手術は低侵襲的であり、より簡単に実施でき、医療デバイスの除去および補助的な固定のための後続の外科手術を必要としない。

特定の用途において上述のごとくに製造された本発明の組織スキャフォールドを、図９および図１０に示すような脊椎移植片８００として使用することができる。図９および図１０で示す脊椎移植片８００は、空間Ｓを保つために、隣接する椎骨Ｖ間の空間Ｓ内に係合収納されるサイズの壁部８２０を備えた本体８１０を含む。医療デバイス（移植片）８００は、押出成形によって所望の形状に成形することができる生体活性ガラス繊維で円筒形に成形され、これを切断または機械加工することによって所望の寸法とすることができる。壁部８２０の高さｈは空間Ｓの高さＨに対応する。一実施例では、壁部８２０の高さは、椎間空間Ｓの高さＨよりも僅かに大きい。壁部８２０は、図１０に示すように、隣接する椎骨Ｖに係合するように形成された上部係合面８４０および下部係合面８５０に隣接し、これらの間に提供されている。

別の特定用途では、上述のように製造された本発明の組織スキャフォールドを、図１１および１２に示すような楔型骨切移植片１０００として使用することができる。図１１および図１２に示すように、骨切移植片１０００は、例えば脛骨の解剖学的断面と一致するように設計された楔体として一般的に説明されており、力学的な支持を脛骨表面の大部分に提供する。骨切移植片は、生体活性ガラス繊維を接着および溶融して得られた多孔質材料から成形され、押出加工された長方形のブロックから成形することができ、切断または機械加工によって所望寸法の楔体とされる。移植片１０００の近位面（手前面）１０１０は曲線輪郭であり、遠位面（遠方面）１０２０は移植先の脛骨の形状に一致する。移植片１０００の厚さは、患者の体格および部位変形度に従って、約５ミリメートルから約２０ミリメートルの間で変化する。楔体の上面および下面の間の角度も適宜に変更可能である。

図１２は、角度が異常な膝の再調整のために、楔型骨切移植片１０００を使用する一方法を図示する。脛骨の側面はそのままで、脛骨の上部１０５０および下部１０４０を予め決定された角度で整合しつつ脛骨の内面に横方向の切開を入れて空間１０３０を設ける。楔型の移植片１０００が空間１０３０に挿入され、本明細書で上記したごとく移植片１０００は体内に溶解し、脛骨が所望の位置で治癒するにつれて脛骨部分が安定する。必要に応じて固定ピンが使用され、骨が再生して移植部位が治癒するにつれて脛骨が安定化する。

一般的に、本発明の吸収性骨組織スキャフォールドの骨移植には、自家移植片または同種移植片の骨移植に類似する外科的処置が含まれる。移植部位を充填し、安定化するのに十分な量の材料を使用すれば、骨移植を一回の処理で済ませることができる。一実施例においては、固定ピンが周辺の自然骨に挿入でき、及び／又は吸収性骨組織スキャフォールド内に挿入することができる。吸収性骨組織スキャフォールドは治療部位に挿入され、適切な位置で固定される。その後、その部位は閉じられ、治癒が十分に進行した後に骨は再生し、堅牢に融合する。

本発明の吸収性骨組織スキャフォールドの骨欠損部フィラーとしての用途には、一回の処置、あるいは修復の段階的または時期的に分割された複数の処置で実施可能な外科的処置が含まれる。一実施例においては、本発明の吸収性組織スキャフォールドは骨欠損部位に配置され、固定ピンまたはネジを使用して骨に取り付けられる。あるいは、吸収性組織スキャフォールドは、固定具を使用して外側から治療部位に固定可能である。その後、その部位は閉じられ、治癒が十分に進行した後に骨は再生し、欠損部が修復される。

骨の欠損部を充填する方法は、骨中の空間を、多孔質マトリックス（多孔質マトリックスは骨組織の内部成長を促進する孔径分布を有するもの）内に接着した生体活性繊維を含んだ吸収性組織スキャフォールドで充填するステップと、吸収性組織スキャフォールドを骨に取り付けるステップとを含む。

骨切断部を治療する方法は、骨の空間を、多孔質マトリックス（多孔質マトリックスは骨組織の内部成長を促進する孔径分布を有するもの）内に接着した生体活性繊維を含んだ吸収性組織スキャフォールドで充填するステップと、吸収性組織スキャフォールドを骨に取り付けるステップとを含む。

椎骨の構造的不全を治療する方法は、骨の空間を、多孔質マトリックス（多孔質マトリックスは骨組織の内部成長を促進する孔径分布を有するもの）内に接着した生体活性繊維を含んだ吸収性組織スキャフォールドで充填するステップと、吸収性組織スキャフォールドを骨に取り付けるステップとを含む。

合成骨補綴を製造する方法は、塑性成形可能なバッチを得るために生体活性繊維をバインダ、孔形成剤および液体と混合するステップと、生体活性繊維を孔形成剤およびバインダに分散させるために成形可能バッチ（絡合し重合する生体活性繊維の均質塊体）を混練するステップと、成形物を得るために成形可能バッチを所望の形状に成形するステップと、液体を除去するために成形物を乾燥させるステップと、バインダおよび孔形成剤を除去するために成形物を加熱するステップと、絡み合い重なり合う生体活性ガラス繊維間で接着部を形成するために、第一熱源および第二熱源を利用して、成形物を接着部形成温度にまで加熱するステップと、を含む。

一実施例では、本発明は、一セットの化学物（前駆物質）を別セットの化学物（生体活性組成物）に変換させる化学反応を介して得られる、生体活性組成物を含んだ多孔質マトリックスを成形するための前駆物質の利用法を提供する。

一実施例では、本発明は、骨の欠陥部の治療のために骨組織の内部成長を促すような孔径分布を有し、生体活性組成物を含んだ多孔質マトリックス内に接着された繊維の利用法を提供する。

一実施例では、本発明は、骨の切除部の治療のために骨組織の内部成長を促すような孔径分布を有し、生体活性組成物を含んだ多孔質マトリックス内に接着された繊維の利用法を提供する。

一実施例では、本発明は、脊柱の種々な部位の構造的欠損の治療のために骨組織の内部成長を促すような孔径分布を有し、生体活性組成物を含んだ多孔質マトリックス内に接着された繊維の利用法を提供する。

以上、本発明を、いくつかの説明用特定実施例に関連させて詳細に説明した。添付の「特許請求の範囲」の精神およびスコープから逸脱せずに、多数の改良が可能であるため、本発明はこれら実施例には限定されない。

Claims

合成人工骨補綴を製造する方法であって、
塑性的に成形可能なバッチを得るため、ガラス繊維を接着剤、孔形成剤および液体と混合するステップであって、該ガラス繊維と該接着剤は、生体活性組成物の前駆物質である組成物を含んでいる、ステップと、
前記ガラス繊維を分散させる前記塑性成形可能なバッチを前記接着剤および前記孔形成剤と混合して、均質な塊体である成形可能なバッチを得るステップであって、前記ガラス繊維は重なり合い絡み合う状態である、ステップと、
前記成形可能なバッチを所望形状に成形して成形物を得るステップと、
ほぼ全ての液体を除去するために前記成形物を乾燥するステップと、
前記孔形成剤を除去するステップと、
前記ガラス繊維を前記接着剤と反応させるべく前記成形物を加熱して、生体活性組成物を含んだ多孔質繊維スキャフォールドを形成するステップと、
を含んでいることを特徴とする方法。
前記接着剤は酸化カルシウムを含んでいることを特徴とする請求項１記載の方法。
前記接着剤は燐酸塩を含んでいることを特徴とする請求項１記載の方法。
前記接着剤は酸化カルシウムと燐酸塩の混合物を含んでいることを特徴とする請求項１記載の方法。
前記ガラス繊維はシリカガラス繊維を含んでいることを特徴とする請求項１記載の方法。
前記ガラス繊維は酸化カルシウムの含有量が３０重量％未満であるカルシウム／ケイ酸塩繊維を含んでいることを特徴とする請求項１記載の方法。
前記ガラス繊維はリン酸塩ガラス繊維を含んでいることを特徴とする請求項１記載の方法。
前記接着剤は前記ガラス繊維のコーティング剤となることを特徴とする請求項１記載の方法。
前記成形物は、前記生体活性組成物の脱ガラス化温度を超える温度に加熱されることを特徴とする請求項１記載の方法。
前記成形物に前駆物質を混入するステップ、及び、前記ガラス繊維を当該前駆物質と反応させるための第二の加熱ステップ、を更に含んでいることを特徴とする請求項１記載の方法。