BR112012028020B1

BR112012028020B1 - método para fabricar uma prótese óssea sintética

Info

Publication number: BR112012028020B1
Application number: BR112012028020-1A
Authority: BR
Inventors: James Jenq Liu
Original assignee: Bio2 Technologies, Inc
Priority date: 2010-05-06
Filing date: 2011-05-03
Publication date: 2018-11-27
Also published as: BR112012028020B8; EP2566530A4; CA2797976A1; IL222479A0; JP2013534834A; BR112012028020A2; WO2012024004A2; IL222479A; US20120219635A1; CN102905734A; WO2012024004A3; EP2566530A2; JP5801382B2

Description

(54) Título: MÉTODO PARA FABRICAR UMA PRÓTESE ÓSSEA SINTÉTICA (73) Titular: BIO2 TECHNOLOGIES, INC. Endereço: 12 R CABOT ROAD, WOBURN MA 01801, ESTADOS UNIDOS DA AMÉRICA(US) (72) Inventor: JAMES JENQ LIU.

Prazo de Validade: 20 (vinte) anos contados a partir de 03/05/2011, observadas as condições legais

Expedida em: 27/11/2018

Assinado digitalmente por:

Alexandre Gomes Ciancio

Diretor Substituto de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados

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MÉTODO PARA FABRICAR UMA PRÓTESE ÓSSEA SINTÉTICA

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se, em geral, ao campo de implantes médicos fibrosos porosos. Mais especificamente, 5 a invenção refere-se a um implante fibroso bioativo que tem propriedades osteoestimulativas em aplicações de ambientes in vivo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Dispositivos prostéticos são comumente exigidos para reparar defeitos em tecido ósseo em procedimentos cirúrgicos e ortopédicos. As próteses são cada vez mais exigidas para de tecido ósseo doente ou deteriorado em uma população envelhecida e para intensificar o próprio mecanismo do corpo para produzir musculoesqueléticas que resultam de trauma severo ou doença degenerativa.

Procedimentos de autoenxerto e aloenxerto foram desenvolvidos para o reparo de defeitos ósseos. Em procedimentos de autoenxerto, enxertos de osso são coletados 2 0 de um sítio doador no paciente, por exemplo, a partir da crista ilíaca, para implantar no sítio de reparo, a fim de promover a regeneração de tecido ósseo. Entretanto, os procedimentos de autoenxerto são particularmente invasivos, causando risco de infecção e desconforto e dor desnecessários 25 no sítio de coleta. Em procedimentos de aloenxerto, os enxertos de osso são usados a partir de um doador da mesma espécie, mas o uso desses materiais pode elevar o risco de infecção, transmissão de doença, e reações imunológicas, assim como objeções religiosas. Consequentemente, materiais 30 sintéticos e métodos para implantar materiais sintéticos têm sido buscados como uma alternativa para autoenxerto e aloenxerto.

Dispositivos prostéticos sintéticos para o reparo

2/41 de defeitos no tecido ósseo foram desenvolvidos em uma tentativa de dotar um material com as propriedades mecânicas de materiais ósseos naturais, enquanto promove o crescimento de tecido ósseo para fornecer um reparo durável e permanente.

O conhecimento da estrutura e propriedades biomecânicas do osso, e um entendimento do processo de cicatrização do osso fornece orientação sobre as características e propriedades desejadas de um dispositivo prostético sintético ideal para reparo ósseo. Essas características incluem, mas não se 10 limitam a: biorreabsorbilidade de modo que o dispositivo dissolva de modo eficaz no corpo sem efeitos colaterais nocivos; osteoestimulação e/ou osteocondutividade para promover crescimento interno de tecido ósseo no dispositivo conforme o ferimento cicatriza; e o sustento de carga ou 15 compartilhamento de peso para suportar o sítio de reparo exercita ainda o tecido conforme o ferimento cicatriza para promover um reparo durável.

Materiais desenvolvidos até hoje têm tido sucesso em obter pelo menos algumas das características desejadas, 20 mas quase todos os materiais comprometem pelo menos alguns aspectos das exigências biomecânicas de um suporte de tecido duro ideal.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção atende os objetivos de uma prótese óssea sintética eficaz para o reparo de defeitos ósseos ao fornecer um material que é biorreabsorvível, osteoestimulativo, e capaz de sustento de carga. A presente invenção fornece um suporte de tecido biorreabsorvível (isto é, reabsorvível) de fibra de vidro bioativo com uma ligação 30 de vidro bioativo em que pelo menos uma porção da fibra para formar uma matriz porosa tridimensional rígida. A matriz porosa tem espaço de poro interconectado com uma distribuição de tamanho de poro na faixa de cerca de 10 pm a cerca de 500

3/41 pm com porosidade entre 40% e 85% para fornecer osteocondutividade uma vez implantada em tecido ósseo. As modalidades da presente invenção incluem espaço de poro que tem uma distribuição de tamanho de poro bimodal.

Os métodos para fabricar uma prótese óssea sintética de acordo com a presente invenção são também fornecidos que incluem a mistura de uma fibra de vidro com um agente de ligação, um formador de poro, e um líquido para fornecer uma mistura em lote plasticamente moldável. Nesse 10 método, a composição da fibra de vidro e o agente de ligação são, cada um, precursores para uma composição bioativa. O material em lote moldável é misturado e amassado para distribuir de modo homogêneo a fibra de vidro com o agente de ligação, formador de poro, e aglutinante, e formado em um 15 formato desejado. O formato formado é então seco para remover o líquido, e o formador de poro é removido. O formato formado é então aquecido para reagir à fibra de vidro com o agente de ligação para formar um suporte de fibra poroso que tem a composição bioativa.

Métodos alternativos para fabricar uma prótese óssea sintética de acordo com a presente invenção são também fornecidos, que incluem a aplicação de um precursor material para um suporte de fibra poroso que é então formado por reação em uma composição bioativa.

O método da presente invenção em geral envolve uma formação por reação de uma composição bioativa que usa matérias-primas que são precursoras para a composição bioativa que inclui precursores de fibra, enquanto mantém, em geral, a forma e posição relativa dos precursores de fibra.

Esses e outros recursos da presente invenção serão aparentes a partir da leitura das descrições a seguir e pode ser realizadas por meios de instrumentalidades e combinações particularmente salientadas nas reivindicações anexas.

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BREVE DESCRIÇÃO DE DIVERSAS VISTAS DOS DESENHOS

Os objetivos, recursos e vantagens da invenção anteriores e outros serão aparentes a partir da descrição detalhada a seguir das diversas modalidades da invenção, conforme ilustrado nos desenhos anexos nos quais caracteres de referência similares referem-se às mesmas partes por todas as diferentes vistas. Os desenhos não estão necessariamente em escala, sendo a ênfase colocada sobre a ilustração dos princípios da invenção, ao invés disso.

A Figura 1 é um diagrama de fase ternária de vidro soda-lime de acordo com a técnica anterior.

A Figura 2 é uma micrografia eletrônica de varredura em aproximadamente 100X de ampliação que mostra uma modalidade de um suporte de tecido bioativo, de acordo com a 15 presente invenção.

A Figura 3 é um fluxograma de uma modalidade de um método da presente invenção para formar o suporte de tecido bioativo da Figura 1.

A Figura 4 é um fluxograma de uma modalidade de uma 20 etapa de cura de acordo com o método da Figura 3.

A Figura 5 é uma representação esquemática de uma modalidade de um objeto fabricado de acordo com um método da presente invenção.

A Figura 6 é uma representação esquemática do objeto da Figura 5 mediante a realização de uma etapa de remoção de componente volátil do método da presente invenção.

A Figura 7 é uma representação esquemática do objeto da Figura 6 mediante a realização de uma etapa de formação de reação do método da presente invenção.

0 A Figura 8 é um fluxograma de uma modalidade alternativa da presente invenção para formar o suporte de tecido bioativo da Figura 1.

A Figura 9 ê uma vista em elevação lateral de um

5/41 suporte de tecido bioativo, de acordo com a presente invenção, manufaturado em um implante espinhal.

A Figura 10 é uma vista em perspectiva lateral de uma espinha que tem o implante espinhal da Figura 9 implantado no espaço intervertebral.

A Figura 11 é um desenho esquemático que mostra uma vista isométrica de um suporte de tecido bioativo, de acordo com a presente invenção, manufaturado em uma cunha de osteotomia.

A Figura 12 é um desenho esquemático que mostra uma vista explodida da cunha de osteotomia da Figura 11 operável de modo a ser inserida em uma abertura de osteotomia em um osso.

Embora os desenhos identificados acima apresentem modalidades presentemente divulgadas, outras modalidades são também contempladas, conforme notado na discussão. Essa divulgação apresenta modalidades ilustrativas através de representação e não limitação. Outras inúmeras modificações e modalidades podem ser concebidas por aqueles versados na técnica que se encaixam no escopo e espírito dos princípios das modalidades presentemente divulgadas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece um suporte de tecido prostético sintético para o reparo de defeitos de tecido. Conforme usado no presente documento, os termos suporte de tecido prostético sintético e suporte de tecido ósseo e suporte de tecido e prótese óssea sintética em formas variadas podem ser usados de modo intercambiável por todo o documento. Em uma modalidade, o suporte de tecido prostético sintético é biorreabsorvível uma vez implantado em tecido vivo. Em uma modalidade, o suporte de tecido prostético sintético é osteocondutivo uma vez implantado em tecido vivo. Em uma modalidade, o suporte de tecido prostético sintético é osteoestimulativo uma vez implantado em tecido vivo. Em uma modalidade, o suporte de tecido prostético sintético é capaz de sustento de carga uma vez implantado em tecido vivo.

Diversos tipos de implantes sintéticos foram desenvolvidos para aplicações de engenharia de tecidos em uma tentativa de fornecer um dispositivo prostético sintético que imita as propriedades de tecido ósseo natural e promove a cicatrização e reparo do tecido. Estruturas metálicas e biopersistentes foram desenvolvidas para fornecer alta 10 resistência em uma estrutura porosa que promove o crescimento de tecido novo. Esses materiais, entretanto, não são biorreabsorvíveis e devem ser removidos em procedimentos cirúrgicos subsequentes ou deixados no interior do corpo durante a vida do paciente. Uma desvantagem de implantes 15 bioincompatíveis e metálicos biopersistentes é que a alta capacidade de sustento de carga não é transferida para o tecido regenerado que cerca o implante. Quando tecido duro é formado, o estresse da carga resulta em um tecido mais forte, mas o implante metálico protege o osso recém-formado de 20 receber esse estresse. A proteção do estresse de tecido ósseo, portanto, resulta em tecido ósseo fraco, que pode ser de fato reabsorvido pelo corpo, o que é um iniciador de afrouxamento da prótese.

Os implantes em tecido vivo evocam uma resposta 25 biológica dependente de certos fatores, como a composição do implante. Materiais biologicamente inativos são comumente encapsulados com tecido fibroso para isolar o implante do hospedeiro. Metais e a maioria dos polímeros produzem essa resposta interfacial, assim como cerâmicas quase inertes, 30 como alumina ou zircônia. Materiais biologicamente ativos ou materiais bioativos obtém uma resposta biológica que pode produzir uma ligação interfacial que prende o implante material no tecido vivo, similarmente como a interface que é

7/41 formada quando o tecido natural repara a si mesmo. Essa ligação interfacial pode levar a uma interface que estabiliza o suporte ou implante no leito ósseo e fornece transferência de estresse a partir do suporte por toda a interface ligada ao tecido ósseo. Quando as cargas são aplicadas ao reparo, o tecido ósseo que inclui o tecido ósseo regenerado é estressado, limitando, assim, a reabsorção de tecido ósseo devido à proteção do estresse. Materiais bioativos podem exibir uma faixa de bioatividade: baixos níveis de bioatividade exibem uma taxa lenta de ligação ao tecido vivo; e altos níveis de bioatividade exibem taxas relativamente rápidas de ligação ao tecido vivo. Um material biorreabsorvível pode obter a mesma resposta que um material bioativo, mas pode exibir também degradação química completa pelo fluido corporal.

O desafio em desenvolver um suporte de tecido reabsorvível que usa materiais reabsorvíveis e biologicamente ativos é de obter resistência de sustento de carga com porosidade suficiente para promover o crescimento de tecido ósseo. Materiais biocerâmicos e biovidro bioativo convencionais em uma forma porosa não são conhecidos por serem fortes o suficiente de modo inerente para fornecer resistência de sustento de carga como um implante ou prótese sintética. Materiais bioativos convencionais preparados em um suporte de tecido com porosidade suficiente para ser osteoestimulativo não exibiram resistência de sustento de carga. Similarmente, materiais bioativos convencionais em uma forma que fornece resistência exibem uma estrutura de poro que pode ser considerada como sendo osteoestimulativa.

Estruturas base de em geral, conhecidas por fornecer resistência maior de modo inerente a que a resistência de uma fibra

8/41 individual pode ser significativamente maior do que materiais à base de pó ou à base de partícula da mesma composição. Uma fibra pode ser produzida com relativamente poucas descontinuidades que contribuem para a formação de concentrações de estresse para a propagação de falha. Em contraste, um material à base de pó ou à base de partícula exige a formação de ligações entre cada uma das partículas adjacentes, com cada interface de ligação criando potencialmente uma concentração de estresse. Adicionalmente, uma estrutura à base de fibra fornece alívio de estresse e, assim, maior resistência, quando a estrutura à base de fibra é submetida à tensão de modo que a falha de qualquer fibra individual não propague através de fibras adjacentes. Consequentemente, uma estrutura à base de fibra exibe propriedades de resistência mecânica superiores em relação a uma porosidade e tamanho equivalente a um material à base de pó da mesma composição.

Exemplos de materiais de vidro bioativo incluem materiais compostos de SiO₂, Na₂O, CaO, e P₂O₅ em diversas faixas de composições. Outras composições, que incluem B₂O₃ e pequenas quantidades de A1₂O₃ e outros podem ser incluídas, com a formação composicional que determina o nível de bioatividade e a taxa de absorção in vivo. A Figura 1 é um diagrama de fase ternária para vidro soda-lime 10 que indica regiões para qual as composições de SiO₂-CaO-Na₂O deixaram claro a exibição de bioatividade de acordo com a técnica anterior. Na Figura 1, a região bioativa A 11 é uma faixa composicional na qual os materiais exibiram diversos graus de reabsorção e/ou ligação de osso que indica bioatividade. A região biocompatível B 12 é uma faixa composicional na qual os materiais são compatíveis como um implante em tecido vivo, mas a bioatividade não foi observada. Materiais dentro da faixa composicional da região biocompatível B 12 são

9/41 prontamente formados em uma forma de fibra devido ao alto teor de sílica. Em contraste, a região biocompatível C 13 é uma faixa composicional que pode ser compatível como um implante em tecido vivo, embora sem exibir bioatividade, mas esses materiais não são prontamente fornecidos em uma forma de fibra. Materiais na região bioativa A 12 podem ser formados em uma fibra se a faixa composicional estiver no lado superior para o componente de sílica, e os materiais não podem ser prontamente formados em uma fibra para faixas composicionais com menores quantidades de sílica.

Em sistemas de múltiplos componentes, como SiO₂NaO2-CaO-P₂O5-B₂O3-A12O3, a formação composicional para a relação de bioatividade não pode ser expressa em um diagrama bidimensional, como a Figura 1. Adicionalmente, a adição de diversos componentes, para intensificar a bioatividade pode evitar a habilidade de fornecer prontamente o material em uma forma de fibra. Inversamente, a adição de componentes para intensificar a habilidade para formar o material em uma fibra, como, por exemplo, alumina, pode reduzir o nível de bioatividade. Consequentemente, os componentes e constituintes dos materiais que resultam em bioatividade podem criar dificuldades em processos e métodos de formação de fibra convencionais.

A presente invenção fornece um material à base de fibra para aplicações de engenharia de tecidos que é biorreabsorvível, com capacidade de sustento de carga, e osteoestimulativo com uma estrutura de poro que pode ser controlada e aperfeiçoada para promover o crescimento interno de osso, que pode ser formado a partir de matérias-primas fibrosas prontamente obtidas. Uma fibra material que é um precursor para uma composição bioativa, mas não necessariamente bioativa na forma de material de fibra crua, é usado para criar um material à base de fibra que exibe

10/41 bioatividade.

A Figura 2 é uma micrografia óptica em aproximadamente 100X de ampliação que mostra uma modalidade de um suporte de tecido bioativo 100 da presente invenção. O suporte de tecido bioativo 100 é uma matriz tridimensional rígida 110 que forma uma estrutura que. imita a estrutura óssea em resistência e morfologia de poro. Conforme usado no presente documento, o termo rígido significa que a estrutura não tem rendimento significativo mediante a aplicação de estresse até sua fratura da mesma forma que o osso natural seria considerado como sendo uma estrutura rígida. O suporte 100 é um material poroso que tem uma rede de poros 120 que são, em geral, interconectados. Em uma modalidade, a rede interconectada de poros 120 fornece osteocondutividade. Conforme usado no presente documento, o termo osteocondutivo significa que o material pode facilitar o crescimento interno de tecido ósseo. O osso esponjoso de um ser humano típico tem uma resistência de esmagamento compressivo situa-se na faixa entre cerca de 4 a cerca de 12 MPa com um módulo de elasticidade que se situa na faixa entre cerca de 0,1 a cerca de 0,5 GPa. Conforme será mostrado abaixo no presente documento, o suporte de tecido bioativo

100 da presente uma estrutura osteoestimulativa porosa em um material bioativo com porosidade maior do que

50% e resistência de esmagamento compressivo maior do que 4

MPa, até, e excedendo, 22 MPa.

Em uma modalidade, a matriz tridimensional 110 é formada a partir de fibras que são ligadas e fundidas em uma estrutura rígida, com uma composição que exibe biorreabsorbilidade. 0 uso de fibras como uma matéria-prima para a criação da matriz tridimensional 110 fornece uma vantagem distinta em relação ao uso de matérias-primas à base de pó biorreabsorvíveis ou bioativas convencionais. Em uma

11/41 modalidade, a matéria-prima â base de fibra fornece uma estrutura que tem mais resistência em uma dada porosidade do que uma estrutura à base de pó. Em uma modalidade, o uso de fibras como a matéria-prima primária resulta em um material bioativo que exibe mais taxas de dissolução controlada e uniforme em fluido corporal.

Em uma modalidade, o material à base de fibra da matriz tridimensional 110 exibe características de biorreabsorbilidade superiores em relação às composições em um sistema à base de pó ou à base de partícula. Por exemplo, taxas de dissolução são cada vez mais variáveis e assim, imprevisíveis, quando o material exibe limites de grão, como uma forma de material à base de pó, ou quando o material está em uma fase cristalina. Materiais à base de partículas têm exibido rápida diminuição em resistência quando dissolvidos através de fluidos corporais, exibindo falhas devido à fadiga da propagação de fenda nos limites de grão de partícula. Como materiais de cerâmica ou vidro bioativos na forma de fibra são, em geral, amorfos, e os processos de tratamento térmico dos métodos da presente invenção podem controlar melhor a quantidade e grau de estrutura ordenada e cristalinidade, o suporte de tecido 100 da presente invenção pode exibir taxas de dissolução mais controladas, com maior resistência.

O suporte de tecido bioativo 100 da presente invenção fornece características químicas e mecânicas desejadas, combinado com morfologia de poro para promover osteocondutividade. A rede de poros 120 é a porosidade interconectada natural que resulta do espaço entre material de fibra não tecida, emaranhado em uma estrutura que imita a estrutura de osso natural. Adicionalmente, o uso de métodos descritos no presente documento, o tamanho de poro pode ser controlado, e aperfeiçoado, para intensificar o fluxo de sangue e fluido corporal dentro do suporte 100 e osso

12/41 regenerado. Por exemplo, o tamanho de poro e a distribuição de tamanho de poro podem ser controlados através da seleção de formador de poros e aglutinantes orgânicos que são volatilizados durante a formação do suporte 100. O tamanho de poro e a distribuição de tamanho de poro podem ser determinados pelo tamanho de partícula e pela distribuição de tamanho de partícula do formador de poro que inclui um único modo de tamanho de poros, uma distribuição de tamanho de poro bimodal, e/ou uma distribuição de tamanho de poro multimodal. A porosidade do suporte 100 pode ser na faixa de cerca de 40% a cerca de 85%. Em uma modalidade, essa faixa promove o processo de osteoindução do tecido em regeneração uma vez implantado no tecido vivo, enquanto exibe resistência de sustento de carga.

O suporte 100, de acordo com a presente invenção, é fabricado com o uso de fibras como uma matéria-prima que cria uma composição bioativa. As fibras podem ser compostas de um material que é um precursor para um material bioativo. 0 termo fibra conforme usado no presente documento destina-se a descrever um filamento ou membro alongado em uma forma contínua ou descontínua que tem uma razão de aspecto maior do que um, e formado a partir de um processo de formação de fibra como extraído, fiado, soprado, ou outros processos similares tipicamente usados na formação de materiais fibrosos ou materiais de altas razões de aspecto.

Materiais bioativos, como materiais de vidro à base de sílica ou fosfato com certos modificadores composicionais que resultam em bioatividade, que incluem, mas não se limitam a modificadores como óxidos de magnésio, sódio, potássio, cálcio, fósforo, e boro exibem uma faixa de trabalho estreita visto que os modificadores reduzem de modo eficaz a temperatura de desvitrificação do material bioativo. A faixa de trabalho de um material de vidro é tipicamente conhecido

13/41 por ser a faixa de temperaturas na qual o material amolece de modo que o mesmo possa ser prontamente formado. Em um processo de formação de fibra de vidro, o material de vidro em uma forma de toro ou frita é tipicamente aquecido até uma 5 temperatura na faixa de trabalho mediante a qual o material de vidro é fundido e pode ser extraído ou soprado em uma fibra contínua ou descontínua. A faixa de trabalho de materiais de vidro bioativo é estreita de modo inerente já que a temperatura de desvitrificação do material de vidro é 10 extremamente perto ou dentro da faixa de trabalho do material. Em outras palavras, em um típico processo para a formação de composições de vidro bioativo à base de fibra, a temperatura na qual uma fibra pode ser extraída, soprada, ou formada de outro modo, é perto da temperatura de 15 desvitrificação da composição de vidro bioativo. Quando certos materiais de vidro bioativo são extraídos ou soprados em uma forma de fibra em ou próxima da temperatura de desvitrificação, o vidro fundido ou amolecido é submetido a uma mudança de fase através de cristalização que inibe a 20 formação contínua de fibra.

Referindo-se à Figura 3, uma modalidade de um método 200 de formação do suporte de tecido bioativo 100 é mostrada. Conforme será descrito em maiores detalhes abaixo, o método 200 fornece a fabricação de um suporte de tecido 25 bioativo que usa matérias-primas que incluem uma fibra precursora 210 que são precursores para uma composição bioativa que reage para formar a matriz tridimensional 110 em uma composição bioativa. Em geral, fibras precursoras em lote 210 são misturadas com um agente de ligação 220, um 30 aglutinante 230, e um líquido 250 para formar um material plasticamente moldável, que é então curado para formar o suporte de tecido bioativo 100. A etapa de cura 280 remove de modo seletivo os elementos voláteis da mistura, deixando o

14/41 espaço de poro 120 aberto e interconectado, e liga e funde de modo eficaz as fibras 210 na matriz tridimensional rígida 110 em uma composição bioativa.

Como fibras em lote 210 podem ser fornecidas na forma em lote, ou como fibras cortadas em uma composição que é uma precursora para um material bioativo. Uma fibra 210 que é precursora para um material bioativo inclui uma fibra que tem uma composição que é pelo menos um componente da composição bioativa desejada. Por exemplo, a fibra 210 pode ser uma fibra de sílica, ou a mesma pode ser uma fibra de fosfato, ou uma combinação de qualquer uma das composições usadas para formar a composição bioativa desejada. O diâmetro da fibra 210 pode estar na faixa de cerca de 1 a cerca de 200 pm e tipicamente entre cerca de 5 a cerca de 100 pm. As fibras 210 desse tipo podem ser produzidas com uma distribuição relativamente estreita e controlada de diâmetros de fibra ou dependendo do método usado para fabricar a fibra, uma distribuição relativamente ampla de diâmetros de fibra pode ser produzida. As fibras em lote 210 de um dado diâmetro podem ser usadas, ou uma mistura de fibras que tem uma faixa de diâmetros de fibra pode ser usada. O diâmetro das fibras 210 irá influenciar o tamanho de poro resultante, a distribuição de tamanho de poro, a resistência, e o módulo de elasticidade da estrutura porosa, assim como o tamanho e espessura da matriz tridimensional 110, que irá influenciar não apenas a osteocondutividade do suporte 100, mas também a taxa na qual o suporte 100 é dissolvido através de fluidos corporais quando implantados em tecido vivo e as características de resistência resultantes, que incluem resistência compressiva e módulo de elasticidade.

As fibras 210 usadas de acordo com a presente invenção como no presente documento descrito são tipicamente fibra de vidro contínua e/ou cortada. Conforme descrito no

15/41 presente documento acima, certas composições de vidro bioativo são difíceis de formar como uma fibra visto que a faixa de trabalho do material é extremamente estreita. 0 vidro de sílica em diversas composições pode ser prontamente extraído em fibra contínua ou descontínua, mas a adição de compostos de fosfato e/ou óxido de cálcio necessária para criar uma composição bioativa à base de sílica são os mesmos compostos que resultam na redução da faixa de trabalho do vidro à base de sílica. O uso de uma fibra 210 que tem uma composição que é um precursor para a composição bioativa desejada fornece um material de fibra prontamente obtido e facilmente formado para formar uma estrutura porosa à base de fibra que é convertido na composição bioativa desejada durante a formação do suporte de tecido.

Os exemplos de fibra 210 que podem ser usados de acordo com a presente invenção incluem vidro de sílica ou fibra de vidro de quartzo. Materiais à base de sílica que tem um teor de óxido de cálcio menor do que 30% em peso podem ser tipicamente extraídos ou soprados em forma de fibra. Materiais de vidro à base de sílica são, em geral, exigidos para ter um teor de alumina menor do que 2% em peso já que qualquer quantidade de alumina em excesso daquela quantidade irá reduzir as características bioativas da estrutura resultante. Vidros de fosfato são precursores para composições bioativas e podem ser prontamente fornecidos em forma de fibra. Esses materiais precursores que exibem uma faixa de trabalho suficiente podem ser produzidos em uma forma de fibra através de fusão em qualquer um dos diversos métodos. Um método exemplificativo envolve uma combinação de atenuação gasosa e rotação centrífuga. Uma corrente de vidro de viscosidade apropriada flui continuamente a partir de uma fornalha sobre uma placa de rotação que gira a milhares de revoluções por minuto. Forças centrífugas projetam o vidro

16/41 para fora para as paredes da centrífuga que contém milhares de orifícios. O vidro passa através dos orifícios, novamente impulsionado através de força centrífuga, e é atenuada por uma rajada de gás aquecido antes de ser coletado. Em outro método exemplificativo, o vidro em um estado fundido é aquecido em um recipiente perfurado por um ou mais orifícios de um dado diâmetro. O vidro fundido flui e é extraído através desses orifícios, formando fibras individuais. As fibras são reunidas em filamentos e coletadas em um mandril.

Os métodos alternativos para produzir materiais que são precursores para composições bioativas na forma de fibra podem ser desempenhados em temperaturas menores do que a temperatura de fusão dos materiais precursores. Por exemplo, um método sol-gel de extração de fibra puxa ou extruda uma solução sol-gel do precursor com a viscosidade apropriada em um filamento de fibra que é termicamente tratado de modo subsequente para aglutinar o material em uma fibra coesa. A fibra sol-gel pode ser formada a partir de um material precursor ou uma combinação de um ou mais materiais precursores que reagem entre si e/ou com o agente de ligação 220 para criar a composição bioativa desejada na etapa de formação de reação 330, conforme descrito em maiores detalhes abaixo. Ainda outros métodos alternativos podem ser usados para fornecer uma fibra precursora 210. Por exemplo, uma fibra pode ser extraída a partir de uma composição precursora, como vidro de quartzo de sílica, que pode ser coextraída em uma composição de compósito de uma fibra revestida, como vidro de quartzo de sílica revestido com um vidro de magnésia-silicato, ou um vidro de cálcio-silicato. A fibra coextraída podería fornecer sílica e magnésia ou sílica e óxido de cálcio como precursores para uma composição bioativa, como vidro 13-93 para formar uma composição bioativa na etapa de formação de reação 330 com agente de

17/41 ligação adicional 220 que inclui precursores de óxidos de magnésio, sódio, potássio, cálcio, e fósforo.

aglutinante 230 e o líquido 250, quando misturados com a fibra 210, criam uma mistura em lote plasticamente moldável que permite que as fibras 210 sejam igualmente distribuídas por todo o material em lote, enquanto fornece força verde para permitir o material em lote a ser formado no formato desejado na etapa de formação subsequente 270. Um material aglutinante orgânico pode ser usado como o aglutinante 230, como metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose (HPMC), etilcelulose e combinações do mesmo. 0 aglutinante 230 pode incluir materiais como polietileno, polipropileno, polibuteno, poliestireno, polivinil acetato, poliéster, polipropileno isostático, polipropileno atático, polisulfona, polímeros poliacetais, polimetil metacrilato, copolímero de fumaron-indano, copolímero de etileno vinil acetato, copolímero de estireno-butadieno, borracha acrílica, polivinil butiral, resina de ionômero, resina de epóxi, náilon, fenol formaldeído, fenol furfural, cera de parafina, emulsões de cera, cera microcristalina, celuloses, dextrinas, hidrocarbonetos clorados, alginatos refinados, amidos, gelatinas, ligninas, borrachas, acrílicos, betumes, caseína, gomas, albuminas, proteínas, glicóis, hidroxietil celulose, celulose de carboximetil de sódio, álcool polivinílico, polivinil pirrolidona, óxido de polietileno, poliacrilamidas, polietiterimina, ágar, agarose, melaços, dextrinas, amido, lignossulfonatos, licor de lignina, alginato de sódio, goma arábica, goma xantana, goma tragacanto, goma karaya, goma alfarroba, musgo-da-Irlanda, escleroglucano, acrílicos, e galactomanano catiônico, ou combinações dos mesmos. Embora diversos aglutinantes 230 sejam listados acima, será observado que outros aglutinantes podem ser usados. O aglutinante 230 fornece a resistência coesa e reologia

18/41 desejada do material em lote plástico a fim de formar um objeto desejado e manter a posição relativa das fibras 210 na mistura enquanto o objeto é formado, enquanto permanece inerte em relação aos materiais bioativos. As propriedades físicas do aglutinante 230 irão influenciar o tamanho de poro e distribuição de tamanho de poro do espaço de poro 12 0 do suporte 100. De preferência, o aglutinante 230 é capaz de desintegração térmica, ou dissolução seletiva, sem impactar a composição química dos componentes bioativos, que incluem a fibra 210.

O fluido 250 é adicionado conforme necessário para obter uma reologia desejada no material em lote plástico adequado para formar o material em lote plástico no objeto desejado na etapa de formação subsequente 270. Água é tipicamente usada, embora solventes de diversos tipos possam ser utilizados. Medições reológicas podem ser produzidas durante a etapa de mistura 260 para avaliar a plasticidade e resistência coesa da mistura antes da etapa de formação 270.

Formadores de poro 24 0 podem ser incluídos na mistura para intensificar o espaço de poro 120 do suporte bioativo 100. Formadores de poro são materiais não reativos que ocupam volume no material em lote plástico durante a etapa de mistura 260 e a etapa de formação 270. Quando usado, o tamanho de partícula e distribuição de tamanho do formador de poro 240 irá influenciar o tamanho de poro resultante e a distribuição de tamanho de poro do espaço de poro 12 0 do suporte 100. Os tamanhos de partícula podem estar tipicamente na faixa entre cerca de 25 pm ou menos a cerca de 4 50 pm ou mais, ou alternativamente, o tamanho de partícula para o formador de poro pode ser uma função do diâmetro das fibras 210 situa-se na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 100 vezes o diâmetro das fibras 210. 0 formador de poro 240 deve ser prontamente removível durante a etapa de cura 280 sem

19/41 significativamente perturbar a posição relativa das fibras circundantes 210. Em uma modalidade da invenção, o formador de poro 24 0 pode ser removido por meio de pirólise ou degradação térmica, durante a etapa de cura 280. Por exemplo, microemulsões de cera, partículas de resina fenólica, farinha, amido, ou partícula de carbono podem ser incluídos formador de poro 240. Outros formadores na mistura como o de poro 24 0 podem incluir negro de fumo, carbono ativado, grafite sintético, farinha de madeira, celuloses, lascas de casca de coco, flocos amido esferas de grafite, modificado, de látex, sementes de pássaro, poeira de serragem, polímeros pirolisáveis, poli(alquil metacrilato), polimetil metacrilato, polietil metacrilato, poli n-butil metacrilato, poliéteres, poli tetraidrofurano, poli(1,3-dioxolano) , poli(óxidos alcalenos), óxido de polietileno, óxido de polipropileno, copolímeros de metacrilato, poliisobutileno, carbonato politrimetileno, oxalato de polietileno, polibetapropiolactona, polidelta-valerolactona, carbonato de polietileno, carbonato de polipropileno, copolímero de vinil tolueno/alfa-metilestireno, copolímeros de estireno/alfametil estireno, e copolímeros de dióxido de olefina-enxofre.

Formadores de poro 24 0 podem ser em geral definidos como orgânicos ou inorgânicos, com os orgânicos tipicamente 25 removidos por combustão em uma temperatura inferior do que os inorgânicos. Embora diversos formadores de poro 240 sejam listados acima, será observado que outros formadores de poro 24 0 podem ser usados. Formadores de poro 24 0 podem ser, embora não precisem, totalmente biocompatíveis, pois os 30 mesmos são removidos do suporte 100 durante o processamento.

Precursores adicionais para o material bioativo desejado podem ser fornecidos como um agente de ligação 220 para combinar com a composição da fibra 210 para formar a

20/41 composição bioativa da matriz tridimensional 110 e para promover resistência e desempenho do suporte bioativo resultante 100. O agente de ligação 220 pode incluir material à base de pó da mesma composição que a fibra em lote 210, ou o mesmo pode incluir material à base de pó de uma composição diferente. Em uma modalidade da invenção, o agente de ligação 220 pode ser revestido nas fibras 210 como um dimensionamento ou revestimento. Nessa modalidade, precursores adicionais para a composição bioativa são adicionados à fibra, por exemplo, como um dimensionamento ou revestimento. Em uma modalidade alternativa, o agente de ligação 220 é um dimensionamento ou revestimento que é adicionado à fibra antes ou durante a etapa de mistura 260. 0 agente de ligação 220 pode ser sólidos dissolvidos em um solvente ou líquido que são depositados na fibra e/ou outros precursores de agente de ligação 220 quando o líquido ou solvente é removido. Conforme será explicado em maiores detalhes abaixo, os aditivos à base de agente de ligação 220 intensificam a resistência de ligação das fibras emaranhadas 210 que formam a matriz tridimensional 110 através da formação de ligações entre fibras adjacentes e em interseção 210 quando o agente de ligação 220 reage com a fibra 210 para formar a composição bioativa desejada. As quantidades relativas da fibra 210 e o agente de ligação 220, em geral, determinam a composição resultante da matriz tridimensional 110.

As quantidades relativas dos respectivos materiais, que incluem a fibra em lote 210, o aglutinante 230, e o líquido 250, dependem da porosidade geral desejada no suporte de tecido bioativo 100. Por exemplo, para fornecer um suporte 100 que tem aproximadamente 60% de porosidade, os componentes não voláteis 275, como a fibra 210, somariam aproximadamente 40% da mistura em volume. A quantidade relativa de componentes voláteis 285, como o aglutinante 230 e o líquido

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250, somariam aproximadamente 60% da mistura em volume, com a quantidade relativa de aglutinante para líquido determinada pela reologia desejada da mistura. Adicionalmente, para produzir um suporte 100 que tem porosidade intensificada pelo formador de poro 240, a quantidade dos componentes voláteis 285 é ajustada para incluir o formador de poro volátil 240. Similarmente, para produzir um suporte 100 que tem resistência aumentada pelo agente de ligação 220, a quantidade dos componentes não voláteis 275 seria ajustada para incluir o agente de ligação não volátil 220. Pode ser observado que as quantidades relativas dos componentes não voláteis 275 e componentes voláteis 285 e a porosidade resultantes do suporte 100 irá variar conforme a densidade do material pode variar devido à reação dos componentes durante a etapa de cura 280. Exemplos específicos são fornecidos no presente documento abaixo.

Na etapa de mistura 260, a fibra 210, o aglutinante 230, o líquido 250, o formador de poro 240 e/ou o agente de ligação 220, se incluído, são misturados em uma massa homogênea de uma mistura plasticamente deformável e uniforme. A etapa de mistura 260 pode incluir mistura seca, mistura úmida, mistura cisalhada, e amassamento, que pode ser necessária para distribuir de modo homogêneo o material em uma massa homogênea enquanto transmite as forças de cisalhamento exigidas para dividir e distribuir ou desaglomerar as fibras 210 com os materiais de não fibra. A quantidade de mistura, cisalhamento, e amassamento, e a duração de tais processos de mistura dependem da seleção de fibras 210 e materiais de não fibra, juntamente com a seleção do tipo de equipamento de mistura usado durante a etapa de mistura 260, a fim de obter uma distribuição uniforme e consistente dos materiais dentro da mistura, com as propriedades reológicas desejadas para formar o objeto na

22/41 etapa de formação subsequente 270. A mistura pode ser desempenhada com o uso de equipamento de mistura industrial, como misturadores em lote, misturadores de cisalhamento, e/ou amassadores. O elemento de amassamento da etapa de mistura

260 distribui a fibra 210 com o agente de ligação 220 e o aglutinante 23 0 para fornecer um moldável em lote de uma massa homogênea com a fibra sendo disposta em uma relação de sobreposição e emaranhada com a fibra remanescente no lote.

A etapa de formação 270 forma a mistura a partir da 10 etapa de mistura 2 60 no objeto que se tornará o suporte de tecido bioativo 100. A etapa de formação 270 pode incluir extrusão, rolamento, moldagem por pressão, ou formatação em quase qualquer desejada forma a fim de fornecer um objeto grosseiramente formatado que pode ser curado na etapa de cura 15 280 para fornecer o suporte 100. Pode ser observado que as dimensões finais do suporte 100 podem ser diferentes do que o objeto formado na etapa de formação 270, devido ao encolhimento esperado do objeto durante a etapa de cura 280, e usinagem adicional e formatação final podem ser necessárias 20 para atender as exigências dimensionais especificadas. Em uma modalidade exemplificativa para fornecer amostras para testes mecânicos e in vitro e in vivo, a etapa de formação 270 extruda a mistura em uma haste cilíndrica que usa um extrusora de pistão que força a mistura através de uma matriz 2 5 redonda.

O objeto é então curado no suporte de tecido bioativo 100 na etapa de cura 280, conforme descrito adicionalmente em referência à Figura 4. Na modalidade mostrada na Figura 4, a etapa de cura 280 pode ser 30 desempenhada como a sequência de três fases: uma etapa de secagem 310; uma etapa de remoção de componente volátil 320; e uma etapa de formação de reação 330. Na primeira fase, secagem 310, o objeto formado é seco ao remover o líquido que

23/41 usa calor de temperatura levemente elevada com ou sem convecção forçada para remover gradualmente Diversos métodos de aquecimento do objeto podem que incluem, mas não se limitam a, métodos de aquecimento de convecção de vácuo, extração de solvente, rádio/eletromagnética (RF).

preferência, não formado, de para evitar Tipicamente, o líquido.

ser usados, secagem de micro-ondas

O líquido é removido de ou frequência dentro do objeto muito rapidamente rachaduras de secagem devido para sistemas de pode ser seco quando exposto ao encolhimento.

o objeto formado base aquosa, a temperaturas entre cerca de

90°C e cerca de 150°C por um período de cerca de uma hora, embora o tempo de secagem real possa variar devido ao tamanho e formato do objeto, com objetos maiores, mais maciços levando mais tempo para secar. No caso de secagem por microondas ou energia de RF, o próprio líquido, e/ou outros componentes do objeto, adsorvem a energia radiada para gerar calor de modo mais homogêneo por todo o material. Durante a etapa de secagem 310, dependendo da seleção de materiais usados como os componentes voláteis, o aglutinante 230 pode congelar ou gel para fornecer maior força verde para fornecer rigidez e resistência no objeto para manuseio subsequente.

Uma vez que o objeto é seco, ou substancialmente livre do componente líquido 250 através da etapa de secagem 310, a próxima fase da etapa de cura 280 prossegue para a etapa de remoção de componente volátil 320. Essa fase remove os componentes voláteis (por exemplo, o aglutinante 230 e o formador de poro 240) do objeto, deixando apenas os componentes não voláteis que formam a matriz tridimensional 110 do suporte de tecido 100. Os componentes voláteis podem ser removidos, por exemplo, através de pirólise ou através de degradação térmica, ou extração de solvente. A etapa de remoção de componente volátil 320 pode ser adicionalmente

24/41 analisada em uma sequência de etapas de remoção de componente, como uma etapa de queima de aglutinante 340 seguida por uma etapa de remoção de formador de poro 350, quando os componentes voláteis 285 são selecionados de modo que a etapa de remoção de componente volátil 320 possa remover sequencialmente os componentes. Por exemplo, HPMC usado como um aglutinante 230 irá decompor termicamente a aproximadamente 300°C. Um formador de poro de grafite 220 irá oxidar em dióxido de carbono quando aquecido a aproximadamente 600 °C na presença de oxigênio. Similarmente, farinha ou amido, quando usado como um formador de poro 220, irá decompor termicamente em temperaturas entre cerca de 300°C e cerca de 600°C. Consequentemente, o objeto formado composto de um aglutinante 230 de HPMC e um formador de poro 220 de partículas de grafite, pode ser processado na etapa de remoção de componente volátil 320 ao submeter o objeto a um cronograma de disparo em duas etapas para remover o /

aglutinante 23 0, e então o formador de poro 22 0. Nesse exemplo, a etapa de queima de aglutinante 34 0 pode ser desempenhada em uma temperatura de pelo menos cerca de 300°C, mas menor do que cerca de 600°C por um período de tempo. A etapa de remoção de formador de poro 3 50 pode ser então desempenhada ao aumentar a temperatura para pelo menos cerca de 600°C com a inclusão de oxigênio na câmara de aquecimento. Essa etapa de remoção de componente volátil termicamente sequenciada 320 fornece uma remoção controlada dos componentes voláteis 285 enquanto mantém a posição relativa dos componentes não voláteis 275 no objeto formado.

A Figura 5 retrata uma representação esquemática dos diversos componentes do objeto formado antes da etapa de remoção de componente volátil 320. As fibras 210 são emaranhadas dentro de uma mistura do agente de ligação 220, do aglutinante 230 e do formador de poro 240. A Figura 6

25/41 retrata uma representação esquemática do objeto formado mediante a realização da etapa de remoção de componente volátil 320. As fibras 210 e agente de ligação 220 mantém sua posição relativa como determinado a partir da mistura das fibras 210 com os componentes voláteis 285 conforme os componentes voláteis 285 são removidos. Mediante a realização da remoção dos componentes voláteis 285, a resistência mecânica do objeto pode ser um tanto frágil, e o manuseio do objeto nesse estado deve ser desempenhado com cuidado. Em uma modalidade, cada fase da etapa de cura 280 é desempenhada no mesmo forno ou estufa. Em uma modalidade, uma bandeja de manuseio é fornecida sobre a qual o objeto pode ser processado para minimizar o dano de manuseio.

A Figura 7 retrata uma representação esquemática do objeto formado mediante a realização da última etapa da etapa de cura 2 80, formação de reação 33 0. O espaço de poro 12 0 é criado entre as fibras ligadas e emaranhadas em que o aglutinante 230 e o formador de poro 240 foram removidos, e as fibras 210 e o agente de ligação 220 são fundidos e ligados na matriz tridimensional 110. As características dos componentes voláteis 285, que inclui o tamanho do formador de poro 240 e/ou a distribuição de tamanhos de partícula do formador de poro 24 0 e/ou a quantidade relativa do aglutinante 230, cooperam juntos para predeterminar o tamanho de poro resultante, a distribuição de tamanho de poro, e a interconectividade de poro do suporte de tecido resultante 100. O agente de ligação 220 e as ligações de vidro que formam em nós sobrepostos 610 e nós adjacentes 620 da matriz tridimensional 110 fornecem integridade estrutural da matriz tridimensional resultante 110 que tem uma composição bioativa.

Referindo-se novamente à Figura 4, a etapa de formação de reação 330 converte os componentes não voláteis

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275, que incluem a fibra em lote 210, na matriz tridimensional rígida 110 que tem uma composição bioativa como o suporte de tecido 100 enquanto mantém o espaço de poro 120 criado pela remoção dos componentes voláteis 275 e mantém o posicionamento relativo da fibra 210. A etapa de formação de reação 33 0 aquece os componentes não voláteis 275 em uma temperatura na qual as fibras em lote 210 reagem com o agente de ligação 220 para formar a composição bioativa e se ligam a fibras adjacentes e sobrepostas 210, e por uma duração suficiente para a reação ocorrer e para formar as ligações, sem fundir as fibras 210 ou destruir de outro modo o posicionamento relativo dos componentes não voláteis 275. A duração e temperatura de reação e formação de ligação dependem da composição química dos componentes não voláteis 275, que incluem a fibra em lote 210. Uma fibra de vidro bioativo ou pó de uma composição em particular exibem amaciamento e uma capacidade para deformação plástica sem fratura em uma temperatura de transição de vidro. Materiais de vidro têm tipicamente uma temperatura de desvitrificação na qual a estrutura de vidro amorfo cristaliza. Em uma modalidade da invenção, a temperatura de reação e formação de ligação na etapa de formação de reação 33 0 está na faixa de trabalho entre a temperatura de transição de vidro e a temperatura de desvitrificação dos precursores para o material bioativo. Por exemplo, quando precursores para a composição 13-93 de vidro bioativo são usados para formar a composição 13-93 bioativa, a temperatura de reação pode ser acima da temperatura de transição de vidro de cerca de 606°C e menor do que a temperatura de desvitrificação de cerca de 1.140°C.

Na etapa de formação de reação 330, o objeto formado é aquecido para a temperatura de reação e formação de ligação que resulta na formação de ligações de vidro em nós

27/41 sobrepostos 610 e nós adjacentes 620 da estrutura de fibra. As ligações são formadas em nós sobrepostos 610 e nós adjacentes 620 da estrutura de fibra através da reação do agente de ligação 220 que flui em torno das fibras 210, reagindo com as fibras 210 para formar a composição bioativa que inclui um revestimento de vidro e/ou ligações de vidro. Na etapa de formação de reação 330, o material das fibras 210 participa em uma reação química com o agente de ligação 220. Além disso, as fibras em lote 210 podem ser uma mistura de 10 composições de fibra, com uma porção, ou todas as fibras 210 participando em uma reação que forma ligações para criar a matriz tridimensional 110 em uma composição bioativa.

A duração da etapa de formação de reação 330 depende do perfil de temperatura durante a etapa de formação 15 de reação 330, na qual o tempo na temperatura de reação e formação de ligação das fibras 210 é limitado a uma duração relativamente curta, de modo que a posição relativa dos componentes não voláteis 275, que inclui as fibras em lote 210, não se altera significativamente. 0 tamanho de poro, 20 distribuição de tamanho de poro, e interconectividade entre os poros no objeto formado são determinados pela posição relativa das fibras em lote 210 pelos componentes voláteis 285. Embora os componentes voláteis 285 sejam provavelmente extraídos por queima do objeto formado no momento em que a 25 temperatura de formação de ligação é obtida, o posicionamento relativo das fibras 210 e dos componentes não voláteis 275 não são significativamente alterados. O objeto formado irá provavelmente suportar densificação leve ou menor durante a etapa de formação de reação 330, mas o controle de tamanho de 30 poro e distribuição de tamanhos de poro podem ser mantidos e, portanto, predeterminados ao selecionar um tamanho de partícula para o formador de poro 240 que é levemente sobredimensionado ou ajustar a quantidade relativa dos

28/41 componentes voláteis 285 para ter em conta a densificação esperada.

Em uma modalidade da invenção, o agente de ligação 220 é um precursor para um material bioativo em uma forma de 5 pó fino ou nanopartícula (por exemplo, 1 a 10 0 nanômetros) .

Nessa modalidade, os tamanhos de partícula pequenos reagem mais rapidamente com a fibra 210 na etapa de formação de reação 330. Em uma modalidade da invenção, a reação entre o agente de ligação 220 e a fibra 210 também forma um vidro que 10 cobre e liga os nós sobrepostos 610 e nós adjacentes 620 da estrutura de fibra antes da fibra material ser consideravelmente afetada pela exposição à temperatura de reação em ou próximo a sua temperatura de transição de vidro. Nessa modalidade, para o agente de ligação 22 0 ser mais 15 reativo do que as fibras em lote 210, o tamanho de partícula pode estar na faixa de 1 a 1000 vezes menor do que o diâmetro das fibras 210, por exemplo, na faixa de 10 mícrons a 10 nanômetros quando do uso de fibras em lote de 10 mícron de diâmetro 210. O pó de dimensionamento de nanopartícula pode 20 ser produzido através da fresagem de material de vidro bioativo em um processo de fresagem ou cominuição, como fresagem de impacto ou fresagem de atrito em um fresa de esfera ou meio de fresa.

perfil de temperatura da etapa de formação de 25 reação 330 pode ser controlado para controlar a quantidade de cristalização e/ou minimizar a desvitrificação da matriz tridimensional resultante 110. Conforme descrito acima, vidro bioativo e compostos de vidro biorreabsorvível exibem taxas de dissolução mais controladas e previsíveis em tecido vivo 30 quando a quantidade de limites de grão acessíveis dos materiais é minimizada. Esses materiais bioativos e biorreabsorvíveis exibem desempenho superior como um dispositivo bioativo devido à estrutura amorfa do material

29/41 quando fabricado em fibras 210, e o grau de cristalinidade controlado que ocorre durante o processamento de tratamento de calor durante a etapa de formação de ligação 330. Portanto, em uma modalidade do método da presente invenção, o perfil de temperatura da etapa de formação de reação 330 é adaptado para formar a composição bioativa e liga a estrutura de fibra sem aumentar os limites de grão nos materiais não voláteis 275.

Em uma modalidade do método da presente invenção, a temperatura de reação e formação de ligação excede a temperatura de desvitrificação das fibras em lote 210 durante a etapa de formação de ligação 330. As composições resultantes de vidro bioativo dos precursores podem exibir uma faixa de trabalho estreita entre sua temperatura de transição de vidro e a temperatura de cristalização. Nessa modalidade, a cristalização da estrutura resultante pode não ser evitada a fim de promover a formação da composição bioativa e a formação de ligações entre nós sobrepostos e adjacentes das fibras 210 na estrutura. Por exemplo, o vidro bioativo na composição 45S5 tem uma temperatura de transição de vidro inicial de cerca de 550°C e uma temperatura de desvitrificação de cerca de 580°C com temperaturas de cristalização de diversas fases em temperaturas em cerca de 610, cerca de 800, e cerca de 850°C. Com tal faixa de trabalho estreita, a formação da composição 45S5 pode ser difícil de desempenhar, e como tal, a temperatura de reação e formação de ligação pode exigir temperaturas em excesso de cerca de 900°C para formar a estrutura. Em uma modalidade alternativa, a temperatura de reação e formação de ligação pode exceder a temperatura de cristalização de pelo menos uma porção dos precursores para a composição bioativa, porém ainda está dentro da faixa de trabalho dos materiais precursores remanescentes. Nessa modalidade, as fibras 210 de

30/41 uma primeira composição precursora podem cristalizar, com ligações de vidro de uma segunda composição precursora que forma em nós sobrepostos e adjacentes da estrutura de fibra durante a formação da composição bioativa. Por exemplo, uma 5 composição 13-93 em uma forma de pó como um agente de ligação

220 pode ser usada com fibras de vidro bioativo em uma composição 45S5, para formar um vidro liga acima da temperatura de transição de vidro da composição 13-93, mas menor do que a temperatura de desvitrificação da composição 10 13-93, mas excede a temperatura de desvitrificação da composição de fibra de vidro 45S5 para formar um objeto formado de compósito.

Em uma modalidade da invenção, o perfil de temperatura da etapa de formação de reação 330 é configurado 15 para alcançar uma temperatura de reação e formação de ligação rapidamente e brevemente, com rápido resfriamento para evitar a desvitrificação do material bioativo resultante. Diversos métodos de aquecimento podem ser utilizados para fornecer esse perfil de aquecimento, como convecção forçada em uma 20 estufa, aquecer o objeto diretamente em um flama, laser, ou outros métodos de aquecimento focado. Nessa modalidade, o método de aquecimento focado é um método de aquecimento secundário que suplementa um método de aquecimento primário, como um aparelho de aquecimento de estufa ou forno. 0 método 25 de aquecimento secundário fornece a excursão térmica breve para a temperatura de formação de ligação, com uma rápida recuperação para uma temperatura menor do que a temperatura de transição de vidro a fim de evitar desvitrificação da matriz tridimensional resultante 110.

0 Em uma modalidade da invenção, a combustão do formador de poro 240 pode ser usada para fornecer aquecimento rápido e uniforme por todo o objeto durante a etapa de formação de ligação 330. Nessa modalidade, a etapa de remoção

31/41 de formador de poro 35 0 ocorre em geral durante a etapa de formação de reação 330. O formador de poro 240 é um material combustível, como carbono ou grafite, amido, orgânicos ou polímeros, como polimetil metacrilato, ou outros materiais que oxidiza exotermicamente em temperaturas elevadas menores do que ou iguais à temperatura de desvitrificação do material de fibra de vidro bioativo 210. Em geral, o formador de poro 240 é selecionado com base na temperatura na qual o material inicia a combustão, como pode ser determinado através de 10 análise térmica, como Análise Termogravimétrica (TGA) ou Análise Térmica Diferencial (DTA), ou uma combinação de TGA e DTA, como uma DTA/TGA simultânea que detecta tanto a perda de massa quanto resposta térmica. Por exemplo, a Tabela 1 mostra os resultados de uma análise de DTA/TGA de diversos materiais 15 para determinar o ponto de combustão exotérmica do material.

Tabela 1

Formador de poro Temperatura de combustão

Carbono ativado 621 °C

Flocos de grafite603°C

HPMC375°C

PMMA346C

Farinha de madeira317C

Amido de milho292C

Durante a etapa de cura 280, adaptada de modo que a etapa de remoção de formador de poro 3 50 ocorra em geral durante a etapa de formação de reação 330, o formador de poro combustão aumenta a temperatura do objeto formado de modo 2 0 substancialmente uniforme e em uma taxa aumentada por todo o objeto. Desse modo, a temperatura de formação de ligação desejada pode ser obtida de modo razoavelmente rápido. Uma vez que o formador de poro seja totalmente comburido, a

32/41 temperatura interna do artigo formado irá diminuir devido ao gradiente térmico entre a temperatura interna do objeto formado que resulta a partir da combustão de formador de poro e a temperatura do ambiente resultante na estufa ou forno. 0 5 resultado é que o perfil térmico do processo de cura 280 pode incluir uma excursão térmica brusca e breve em ou próximo à temperatura de desvitrificação da composição bioativa resultante da matriz tridimensional 110.

controle adicional sobre a etapa de cura 280 pode ser fornecido ao controlar o ambiente da estufa. Por exemplo, ar inerte ou estagnado no ambiente de estufa ou forno pode atrasar o ponto no qual os componentes voláteis 285 são removidos ou controlar a taxa na qual os componentes voláteis são removidos. Adicionalmente, a etapa de remoção de formador de poro 340 pode ser adicionalmente controlada pelo ambiente através da purga com um gás inerte, como nitrogênio, até a temperatura ser maior do que a temperatura de combustão do formador de poro, e quase aquela da temperatura de reação e formação de ligação desejada. Oxigênio pode ser introduzido 2 0 na temperatura alta de modo que, quando o formador de poro oxida, a temperatura dos materiais não voláteis pode ser localmente aumentada em ou acima da temperatura de transição de vidro dos precursores, ou em ou acima da temperatura de reação e formação de ligação, até o formador de poro ser 25 totalmente comburido. Nesse ponto, a temperatura pode ser reduzida para evitar a desvitrificação e/ou o crescimento de limites de grão de e dentro da estrutura resultante.

Referindo-se agora à Figura 8, uma modalidade alternativa da presente invenção é mostrada. Nessa 30 modalidade, um método alternativo 360 fornece um suporte de tecido à base de fibra formado a partir de fibra precursora 210. Conforme mostrado na Figura 8, a fibra precursora 210 é usada para formar um suporte de fibra de vidro na etapa 370,

33/41 em que o precursor é então aplicado na etapa 375, que é então formado por reação em uma composição bioativa na etapa 380.

Nesse método alternativo 360, a etapa de formação 370 pode ser similar ao método descrito acima com referência às Figuras 3 e 4, sendo que o suporte resultante não é totalmente convertido em uma composição bioativa ou convertido em uma composição bioativa que tem um nível baixo de bioatividade. Em outras palavras, na etapa de formação 370, a fibra precursora 210 e quaisquer aditivos que possam 10 ser utilizados para formar o suporte de fibra de vidro não convertem totalmente em um suporte bioativo. O pósprocessamento da etapa de aplicação 375 aplica os materiais precursores que podem converter totalmente o suporte material em uma composição bioativa, ou aumentar a bioatividade do 15 suporte material, na etapa de reação 380. Alternativamente, a etapa de formação 3 70 pode ser fibra precursora em lote sinterizada 210 para formar um material de suporte, embora esse método não forneça controle de distribuição de tamanho de poro e outras características que podem ser fornecidas 20 pelo método descrito acima, com referência à Figura 3 e Figura 4.

A etapa de precursor de aplicação 375 pode ser desempenhada em qualquer número de métodos para introduzir um precursor para o suporte de fibra de vidro produzido na etapa 25 370. Por exemplo, o precursor pode estar em uma solução coloidal que pode ser aplicada por imersão ao suporte, ou extraída a vácuo na matriz porosa do suporte de fibra. Alternativamente, o precursor pode estar em forma líquida ou dissolvido em um solvente que pode ser aplicado através de 30 imersão seguida por secagem. Ainda mais exemplos incluem deposição de vapor químico do precursor ou outra deposição de fase de gás das composições precursoras.

A etapa de reação 380 pode ser aquecendo a fibra

34/41 precursora de vidro com precursores aplicados em uma estufa ou fornalha para uma temperatura de formação de reação para uma duração de tempo suficiente para os precursores aplicados para reagir com a fibra precursora para formar a composição bioativa desejada. Nessa etapa de reação 380, os precursores aplicados na etapa 375 reagem com a fibra precursora 210 para formar a composição bioativa.

Em um exemplo do método alternativo 36 0, uma fibra de vidro de cálcio-sílica que tem aproximadamente 27,4% de cálcio e 72,6% de sílica é a fibra precursora 210 que pode ser prontamente fabricada em uma forma de fibra contínua. A fibra de vidro de cálcio-sílica é usada para formar uma matriz porosa tridimensional ao sinterizar a fibra de cálciosílica em forma cortada a aproximadamente 655°C por cerca de 30 minutos e resfriada para formar um suporte de fibra de vidro. Uma solução coloidal de precursores de óxidos de sódio (22% de Na₂O) , magnésio (19% de MgO), fósforo (14,8% de P₂O₅) , e potássio (44,4% de K₂0) é aplicada para carregar aproximadamente 27% de sólidos dos precursores para o suporte de fibra de vidro de cálcio-sílica e seca. O suporte com os precursores aplicados é disparado em uma estufa de ar estagnado a 800°C por aproximadamente 60 minutos para os precursores reagirem com a fibra de vidro de cálcio-sílica para formar uma composição bioativa que tem uma composição uniforme de 53% de SiO₂, 5% de MgO, 6% de Na₂O, 12% de K₂0, 20% de CaO, e 4% de P₂O₅ (em peso) .

Em uma modalidade da presente invenção, a resistência e durabilidade do suporte de tecido 100 pode ser aumentada ao recozer o objeto formado subsequentemente a ou durante a etapa de cura 280. Durante a etapa de formação de reação 330 quando os componentes não voláteis 275 são aquecidos até a temperatura de reação e formação de ligação e subsequentemente resfriados, gradientes térmicos dentro dos

35/41 materiais podem ocorrer durante uma subsequente fase de resfriamento. Gradientes térmicos no material durante o resfriamento podem induzir estresse interno que pré-carrega a estrutura com estresse que reduz de modo eficaz a quantidade de estresse externo que o objeto pode suportar antes da falha mecânica. O recozimento do suporte de tecido 100 envolve aquecer o objeto até uma temperatura que é o ponto de alívio de estresse do material, isto é, uma temperatura na qual o material de vidro ainda é duro o suficiente para manter seu formato e forma, mas o suficiente para que qualquer estresse interno seja aliviado. A temperatura de recozimento é determinada pela composição da estrutura resultante (isto é, a temperatura na qual a viscosidade do material amolece até o ponto de alívio de estresse) , e a duração do processo de recozimento é determinada pelo tamanho e espessura relativos da estrutura interna (isto é, o tempo no qual a temperatura alcança um estado estável por todo o objeto) . O processo de recozimento resfria lentamente em uma taxa que é limitada pela capacidade de calor, condutividade térmica, e coeficiente de expansão térmica do material. Em uma modalidade exemplificativa da presente invenção, um cilindro extrudado de quatorze milímetros de diâmetro de um suporte de tecido bioativo poroso que tem uma composição 13-93 pode ser recozido ao aquecer o objeto em uma estufa ou forno a 500°C por seis horas e resfriado em temperatura ambiente durante aproximadamente quatro horas.

Os suportes de tecido bioativo da presente invenção podem ser usados em procedimentos como uma osteotomia (por exemplo, no quadril, joelho, mão e mandíbula), um reparo de uma falha estrutural de uma espinha (por exemplo, uma prótese intervertebral, prótese de lâmina, prótese de sacro, prótese de corpo vertebral e prótese de faceta), um reforço de defeito de osso, cirurgia de revisão de fratura, cirurgia de

36/41 resseção de fratura, próteses de quadril e joelho, aumento de osso, extrações dentárias, artrodese de osso longo, artrodese de tornozelo e pé, incluindo implantes subtalares, e pinos de

parafuso	de fixação. Os suportes de tecido bioativo da
presente	invenção podem ser usados nos ossos longos, que
incluem,	mas não se limitam, às costelas, à clavícula, ao

fêmur, tíbia, e fíbula da perna, o úmero, rádio, e ulna do braço, metacarpos e metatarsos das mãos e pés, e as falanges dos dedos das mãos e dedos dos pés. Os suportes de tecido bioativo da presente invenção podem ser usados nos ossos curtos, que incluem, mas não se limitam, aos carpos e tarsos, a rótula, juntamente com os outros ossos sesamoides. Os suportes de tecido bioativo da presente invenção podem ser usados nos outros ossos, que incluem, mas não se limitam, ao crânio, mandíbula, esterno, as vértebras e o sacro. Em uma modalidade, os suportes de tecido da presente invenção têm altas capacidades de sustento de carga em comparação a dispositivos convencionais. Em uma modalidade, os suportes de tecido da presente invenção exigem material implantado menor em comparação a dispositivos convencionais. Adicionalmente, o uso do modo, auxiliar devido à os procedimentos menos resistência cirúrgicos invasivos, para implantar o mais facilmente cirúrgicos auxiliares.

desempenhados, e não exigem procedimentos subsequentes para remover instrumentos e fixações

Em uma aplicação específica, um suporte de tecido da presente invenção, fabricado conforme descrito acima, pode ser usado como um implante espinhal 800 conforme retratado na Figura 9 e Figura 10. Referindo-se à Figura 9 e Figura 10, o implante espinhal 800 inclui um corpo 810 que tem uma parede 820 dimensionada para engatamento dentro de um espaço S entre vértebras adjacentes V para manter o espaço S. 0 dispositivo

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800 é formado a partir de fibras de vidro bioativo que podem ser formadas no formato desejado que usa métodos de extrusão para formar um formato cilíndrico que pode ser cortado ou usinado no tamanho desejado. A parede 820 tem uma altura h que corresponde à altura H do espaço S. Em uma modalidade, a altura h da parede 820 é ligeiramente maior do que a altura H do espaço intervertebral S. A parede 820 é adjacente a e entre uma superfície de engate superior 840 e uma superfície de engate inferior 850 que são configuradas para engatar as vértebras adjacentes V conforme mostrado na Figura 10.

Em outra aplicação específica, um suporte de tecido da presente invenção, fabricado conforme descrito acima, pode ser usado como um implante de cunha de osteotomia 100 0 conforme retratado na Figura 11 e Figura 12. Referindo-se à Figura 11 e Figura 12, o implante de osteotomia 1000, em geral, pode ser descrito como uma cunha designada para conformar a uma seção transversão anatômica de, por exemplo, uma tíbia, fornecendo assim suporte mecânico para uma porção substancial de uma superfície tibial. O implante de osteotomia é formado a partir de fibras de vidro bioativo ligadas e fundidas em um material poroso que podem ser formadas a partir de um bloco retangular extrudado, e cortadas ou usinadas no formato de cunha contornado no tamanho desejado. Os aspectos proximais 1010 do implante 1000 é caracterizado por um contorno curvilíneo. Os aspectos distais 1020 conformam ao formato de um osso tibial em seu local implantado. A espessura do implante 1000 pode variar de cerca de cinco milímetros a cerca de vinte milímetros dependendo do tamanho e grau de deformidade do paciente. O grau de angulação entre as superfícies superior e inferior da cunha também pode ser variado.

A Figura 12 ilustra um método para o uso do implante de cunha de osteotomia 1000 para realinhar um joelho

38/41 angulado de modo anormal. Uma incisão transversal é produzida em um aspecto mediai de uma tíbia enquanto deixa uma porção lateral da tíbia intacta e alinha a porção superior 1050 e a porção inferior 1040 da tíbia em um ângulo predeterminado para criar um espaço 1030. O implante formatado substancialmente em cunha 1000 é inserido no espaço 1030 para estabilizar porções da tíbia conforme a mesma cicatriza na posição desejada com o implante 1000 dissolve no corpo conforme descrito no presente documento. Pinos de fixação podem ser aplicados conforme necessário para estabilizar a tíbia conforme o osso regenera e cicatriza o sítio do implante.

Em geral, o uso de um suporte de tecido ósseo reabsorvível da presente invenção como um enxerto de osso envolve procedimentos cirúrgicos que são similares ao uso de enxertos de osso de autoenxerto ou aloenxerto. O enxerto de osso pode ser comumente desempenhado como um único procedimento se material suficiente é usado para preencher e estabilizar o sítio de implante. Em uma modalidade, pinos de fixação podem ser inseridos no osso natural circundante, e/ou no interior e através do suporte de tecido ósseo reabsorvível. O suporte de tecido ósseo reabsorvível é inserido no interior do sítio e fixado em posição. A área é então fechada e após um certo período de cicatrização e maturação, o osso irá regenerar e se tornar solidamente fundido.

O uso de um suporte de tecido ósseo reabsorvível da presente invenção como um reforço de defeito de osso envolve procedimentos cirúrgicos que podem ser desempenhados como um único procedimento, ou múltiplos procedimentos em estágios ou fases de reparo. Em uma modalidade, um suporte de tecido reabsorvível da presente invenção é colocado no sítio de defeito de osso, e anexado ao osso com o uso pinos de fixação

39/41 ou parafusos. Alternativamente, o suporte de tecido reabsorvível pode ser externamente presos no lugar com o uso de aparelhos. A área é então fechada e após um certo período de cicatrização e maturação, o osso irá regenerar para reparar o defeito.

Um método de preenchimento de um defeito em um osso inclui o preenchimento de um espaço no osso com um suporte de tecido reabsorvível que compreende fibras bioativas ligadas em uma matriz porosa, em que a matriz porosa tem uma distribuição de tamanho de poro para facilitar o crescimento interno do tecido ósseo; e anexar o suporte de tecido reabsorvível ao osso.

Um método de tratamento de uma osteotomia inclui o preenchimento de um espaço no osso com um suporte de tecido reabsorvível que compreende fibras bioativas ligadas em uma

matriz	porosa, em que a matriz porosa	tem uma distribuição	de
tamanho	de poro para facilitar	o	crescimento interno	de
tecido	ósseo; e anexar o suporte	de	tecido reabsorvível	ao
osso.	Um método de tratamento	de	uma falha estrutural	de

uma vértebra inclui o preenchimento de um espaço no osso com um suporte de tecido reabsorvível que compreende fibras bioativas ligadas em uma matriz porosa, em que a matriz porosa tem uma distribuição de tamanho de poro para facilitar o crescimento interno de tecido ósseo; e anexar o suporte de tecido reabsorvível ao osso.

Um método para fabricar uma prótese óssea sintética inclui misturar fibra bioativa com um aglutinante, um formador de poro e um líquido para fornecer um lote plasticamente moldável; amassar o lote moldável para distribuir a fibra bioativa com o formador de poro e o aglutinante, sendo o lote moldável uma massa homogênea de fibra bioativa emaranhada e sobreposta; formar o lote

40/41 moldável em um formato desejado para fornecer uma forma formatada; secar a forma formatada para remover o líquido;

aquecer a forma formatada para remover o aglutinante e o formador de poro; e aquecer a forma formatada até uma primária e uma fonte de de ligação que usa uma fonte calor secundária para formar de calor ligações entre a fibra de vidro bioativo emaranhada e sobreposta.

Em uma modalidade, a presente invenção divulga o uso de precursores para formar uma matriz porosa que tem uma composição bioativa através de uma reação química que leva à transformação de um conjunto de substâncias químicas (os precursores) em outra substância química (a composição bioativa). As formas de reação em temperaturas elevadas que são sustentadas durante um período de tempo.

Em uma modalidade, a presente invenção divulga o uso de fibras ligadas em uma matriz porosa que tem uma composição bioativa, em que a matriz porosa tem uma distribuição de tamanho de poro para facilitar o crescimento interno de tecido ósseo para o tratamento de um defeito de osso.

Em uma modalidade, a presente invenção divulga o uso de fibras ligadas em uma matriz porosa que tem uma composição bioativa, em que a matriz porosa tem uma distribuição de tamanho de poro para facilitar o crescimento interno de tecido ósseo para o tratamento de uma osteotomia.

Em uma modalidade, a presente invenção divulga o uso de fibras ligadas em uma matriz porosa que tem uma composição bioativa, em que a matriz porosa tem uma distribuição de tamanho de poro para facilitar o crescimento interno de tecido ósseo para o tratamento de diversas partes de uma coluna espinhal.

A presente invenção foi descrita em detalhes no presente documento em relação a certas modalidades

41/41 ilustrativas e específicas da mesma, e não deve considerada limitada a tais, pois inúmeras modificações possíveis sem divergir do espírito e escopo reivindicações anexas ser são das

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. MÉTODO PARA FABRICAR UMA PRÓTESE ÓSSEA SINTÉTICA, caracterizado por compreender:

misturar uma fibra de vidro com um agente de ligação, um formador de poro, e um líquido para fornecer um lote plasticamente moldável, em que uma fibra de vidro e o agente de ligação têm uma composição que é um precursor para uma composição bioativa;

misturar o lote plasticamente moldável para distribuir uma fibra de vidro com o agente de ligação e o formador de poro, para fornecer um moldável em lote de uma massa homogênea, sendo uma fibra de vidro disposta em uma relação de sobreposição e emaranhada;

formar o moldável em lote em um formato desejado para fornecer uma forma formatada;

secar a forma formatada para remover substancialmente todo o líquido;

remover o formador de poro; e aquecer a forma formatada para reagir uma fibra de vidro com o agente de ligação para formar um suporte de fibra poroso que tem a composição bioativa.
2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado em que o agente de ligação compreende um oxido de cálcio.
3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado em que o agente de ligação compreende um fosfato.
4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado em que o agente de ligação compreende uma mistura de um oxido de cálcio e um fosfato.
5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado em que uma fibra de vidro compreende uma fibra de vidro de sílica.

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6 . MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado em que uma fibra de vidro compreende fibra de cálcio-silicato com um teor de óxido de cálcio menor do que 30% em peso. 5 7. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado em que uma fibra de vidro compreende uma fibra

de vidro de fosfato.

8 . MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado em que o agente de ligação compreende um 10 revestimento na fibra de vidro. 9. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado em que a forma formatada é aquecida até uma temperatura que excede uma temperatura de desvitrificação da composição bioativa. 15 10 . MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1,

caracterizado em que compreende ainda uma etapa de aplicar um material precursor à forma formatada, e uma segunda etapa de aquecimento para reagir uma fibra de vidro com o material precursor.

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CaO