KR101816231B1 - β-삼인산칼슘 입자코팅처리를 활용한 고성형성 골이식재의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명에 따른 β-삼인산칼슘 입자코팅처리를 활용한 고성형성 골이식재의 제조방법은,
생분해성 고분자 5 내지 20 중량부와 용매제 80 내지 95 중량부를 포함하는 현탁액을 제조하는 단계;
β-삼인산칼슘을 하소 처리하여 하소물을 제조하는 단계;
상기 하소물과 기공형성제를 10:6 내지 10:15의 중량비로 혼합하고 포트에 수용시킨 뒤 5시간 내지 7시간동안 포트밀을 통해 혼합하여 1차 혼합물을 제조하는 단계;
상기 1차 혼합물과 상기 현탁액을 1:1 내지 2:1의 중량비로 혼합하고 5분 내지 20분 동안 교반하여 2차 혼합물을 제조하는 단계;
상기 2차 혼합물을 탈포 처리 후 건조하는 단계;
건조된 상기 2차 혼합물을 소성시켜 소성체를 제조하는 단계;
상기 소성체를 가공하여 골이식재 제품을 제조하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 한다.

Description

β-삼인산칼슘 입자코팅처리를 활용한 고성형성 골이식재의 제조방법{A Manufacturing Method Of Bone Graft Material With High Formability Utilizing Particle Coating Of β-TCP}

본 발명은 β-삼인산칼슘 입자코팅처리를 활용한 고성형성 골이식재의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게 설명하면 높은 생체흡수성을 통해 자가골로의 치환성을 높였을 뿐 아니라, 높은 기계적 강도 및 취성 및 성형성을 나타내어 이식 시술 시 즉시 커팅 및 가공이 가능한 β-삼인산칼슘 입자코팅처리를 활용한 고성형성 골이식재의 제조방법에 관한 것이다.

뼈는 인체를 지탱하고 동작을 수행하는 기계적 기능 이외에도, 체내의 칼슘 이온농도를 조절하면서 칼슘의 저장고 역할을 하며, 골수에서 인체에 필요한 적혈구 및 백혈구를 생산하는 중요한 생리적 기능도 보유하고 있다.

일반적으로 외상, 종양, 기형 혹은 생리학적 현상 등에 의해 뼈조직이 손상된 경우, 그 부위에 골을 채워서 신생골을 생성시킨다. 이 때 골 결손부의 회복을 위한 가장 보편적인 방법은 다른 부위의 자신의 골을 일부 채취하여 이식하는 자가골 이식방법, 다른 사람의 뼈를 화학 처리하여 이식하는 동종골 이식방법, 동물의 뼈를 화학 처리하여 이식하는 이종골 이식방법 등이 있다.

일반적으로 가장 좋은 이식 방법인 자가골 이식방법은 이식을 수행하기 위한 자가골 채취를 위해 이차적인 수술이 필요하고, 필요한 만큼의 양을 얻기가 힘들며, 일반 개인의원에서 시행하기가 어렵다는 단점이 있다. 동종골 이식방법은 면역학적 거부 반응이 일어날 수 있다는 위험성이 있으며, 확률은 낮지만 AIDS나 간염과 같은 바이러스를 환자 내로 도입할 수 있는 위험이 있다. 이종골 이식 방법 역시 면역 반응의 문제점과 광우병 등의 문제가 발생할 경우 사용에 문제가 발생하게 되는 단점이 있다.

이에 충분한 양의 골을 쉽게 얻을 수 있으며, 질병에 대한 전염 가능성이 없고, 기존 이식재를 대체할 만한 성능을 갖는 생체 친화성이 우수하고 이식시 적절히 흡수되어 재생골로 치환될 수 있는 생분해성 골이식재에 대한 요구는 날로 증가하고 있다.

대표적인 인공골 물질로 수산화아파타이트(Hydroxyapatite, HA), 삼인산칼슘(Tricalcium phosphate, TCP) 등의 인산칼슘계 화합물, 바이오글래스(Bioglass), 칼슘 카보네이트(calcium carbonate) 등이 있다.

상기의 인공골 물질 가운데, 인산칼슘계 화합물인 수산화아파타이트와 삼인산칼슘(TCP)은 대표적인 생체재료로서 인공골의 원료로 각광받는 재료이다. 수산화아파타이트는 실제 뼈를 구성하는 무기성분과 결정학적, 화학적으로 유사하고 뼈와 직접 결합하는 특성이 있으나, 생체 내 낮은 용해성으로 인하여 계면에서 결합한 뼈가 더이상 안으로 자라 들어가지 못해 완전히 뼈로 치환되지 못하고 끝까지 남아있는 단점이 있다. 삼인산칼슘은 뼈와 직접 결합한다는 특성은 수산화아파타이트와 비슷하지만 생체 내에서 점점 용해되어 결국 없어지는 특성을 지니고 있다. 삼인산칼슘은 수산화아파타이트와 같이 인공골 재료, 상세하게는 골수복재(골의 결손 부위를 채워주는 골이식재; Bone filler)로 주로 이용된다.

최근에는 골수복재의 생체 흡수속도 조절을 위해 수산화아파타이트/삼인산칼슘을 복합화하기도 하는데, 골수복재용 삼인산칼슘은 치밀한 벌크 형태로 이용하기도 하고, 열린 기공으로 연결된 다공성 구조나 과립의 형태로 이용하고 있다. 과립형 외 치밀한 벌크(Bulk) 형태나 다공성 구조의 삼인산칼슘을 인공골로 이용하기 위해서는 충분한 강도를 유지해야하므로 높은 상대밀도를 갖도록 소결시켜야 한다.

더불어 생체 흡수성이 뛰어난 삼인산칼슘의 β상을 생체재료로 응용하기 위해서는 고밀도의 소결체를 얻는 것이 필수적이며, 이를 해결하기 위해 여러 소결방법이 시도되고 있다.

β-삼인산칼슘을 이용한 종래기술을 살펴보면, 대한민국 등록특허 제 10-0026686호에는 다공성의 뼈 부착부를 지닌 기재 및 피복 물질을 준비하고, 열에너지가 인가되는 동안 피복물질을 뼈 부착부의 일부 또는 전체에 피복하는 단계로 구성되는 신체삽입용 보철부품의 제조방법이 기재되어 있다.

이 방법은 피복물질로서 수산화아파타이트 및 β-삼인산칼슘을 사용하며, 피복시 1350℃ 이상의 온도로 가열시키며, 가열에 의해 피복물질을 흡수성의 α-삼인산칼슘으로 변환시켜 신체삽입용 보철부품을 제조하는 방법이다.

또한 대한민국 등록특허 제10-0095872호에는 고강도이며, 생체 안정성이 높은 재료로 이루어지는 입자의 표면에 생체 친화성이 높은 재료를 피복고정한 복합화 입자로 이루어지는 층을, 기공(氣孔)을 개재시키면서 고강도이며 생체 안정성이 높은 재료의 표면에 용착시키는 것을 특징으로 하는 의용재료 및 그 제조방법이 기재되어 있다.

여기에서 고강도이며 생체안정성이 높은 재료는 금속, 세라믹스 등이 될 수 있으며, 생체 친화성이 높은 재료는 수산화아파타이트, 삼인산칼슘 또는 바이오유리 등이 될 수 있다.

더불어 이러한 고강도 생체안정성 재료 중 세라믹 재료에 있어서는 원재료의 뭉침이 제조된 골이식재 제품의 균일 품질 재현성에 가장 큰 걸림돌이 되고 있으며, 이러한 문제를 해결할 필요성이 대두되는 실정이다.

본 발명은 상기 기술의 문제점을 극복하기 위해 안출된 것으로, 높은 생체흡수성을 통해 자가골로의 치환성을 높였을 뿐 아니라, 높은 기계적 강도 및 취성 및 성형성을 나타내어 이식 시술 시 즉시 커팅 및 가공이 가능한 β-삼인산칼슘 입자코팅처리를 활용한 고성형성 골이식재의 제조방법을 제공하는 것을 주요 목적으로 한다.

본 발명의 다른 목적은, β-삼인산칼슘을 상전이 온도 이하에서 하소 처리하여 원재료의 뭉침 현상을 최소화함으로써 화학적 고순도 및 화학적 조성과 결정상의 균일성을 확보할 수 있도록 하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은, β-삼인산칼슘 입자 간의 유리막 코팅(Micro-crystal coating)을 일어나게 하여 β-삼인산칼슘 계열 골이식재에서 나타날 수 있었던 취성 파괴 발생의 문제점을 해결함으로써 높은 성형성을 내면서도 취성파괴를 방지할 수 있도록 하여 으스러짐이나 깨짐 등의 문제를 해결하는 것이다.

본 발명의 추가 목적은, 생체 내에서의 반응성을 높임으로써 생체흡수성을 개선하여, 자가골로의 치환성을 보다 증진시킬 수 있도록 하는 소성 공정을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에 따른 β-삼인산칼슘 입자코팅처리를 활용한 고성형성 골이식재의 제조방법은, 생분해성 고분자 5 내지 20 중량부와 용매제 80 내지 95 중량부를 포함하는 현탁액을 제조하는 단계; β-삼인산칼슘을 하소 처리하여 하소물을 제조하는 단계; 상기 하소물과 기공형성제를 10:6 내지 10:15의 중량비로 혼합하고 포트에 수용시킨 뒤 5시간 내지 7시간동안 포트밀을 통해 혼합하여 1차 혼합물을 제조하는 단계; 상기 1차 혼합물과 상기 현탁액을 1:1 내지 2:1의 중량비로 혼합하고 5분 내지 20분 동안 교반하여 2차 혼합물을 제조하는 단계; 상기 2차 혼합물을 탈포 처리 후 건조하는 단계; 건조된 상기 2차 혼합물을 소성시켜 소성체를 제조하는 단계; 상기 소성체를 가공하여 골이식재 제품을 제조하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 한다.

더불어, 상기 생분해성 고분자는, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸키토산, 하이드록시프로필키토산, 하이드록시부틸키토산, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 활성형 폴리감마글루탐산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이며, 상기 용매제는, 에탄올인 것을 특징으로 한다.

덧붙여, 상기 기공형성제는, 염화소듐인 것을 특징으로 한다.

또한, 상기 2차 혼합물을 탈포 처리 후 건조하는 단계는, 상기 2차 혼합물을 탈포기를 이용하여 탈포 처리하는 단계와, 탈포 처리된 상기 2차 혼합물을 10 내지 30℃에서 2 내지 4시간 동안 1차 건조하는 단계 및, 1차 건조된 상기 2차 혼합물을 70 내지 90℃에서 20 내지 30시간 동안 2차 건조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 β-삼인산칼슘 입자코팅처리를 활용한 고성형성 골이식재의 제조방법은,

1) 높은 생체흡수성을 통해 자가골로의 치환성을 높였을 뿐 아니라, 높은 기계적 강도 및 취성 및 성형성을 나타내어 이식 시술 시 즉시 커팅 및 가공이 가능한 β-삼인산칼슘 입자코팅처리를 활용한 고성형성 골이식재의 제조방법을 제공하고,

2) β-삼인산칼슘을 상전이 온도 이하에서 하소 처리하여 원재료의 뭉침 현상을 최소화함으로써 화학적 고순도 및 화학적 조성과 결정상의 균일성을 확보할 수 있도록 하였으며,

3) β-삼인산칼슘 입자 간의 유리막 코팅(Micro-crystal coating)을 일어나게 하여 β-삼인산칼슘계 인공골재에서 나타날 수 있었던 취성 파괴 발생의 문제점을 해결함으로써 높은 성형성과 동시에 취성파괴를 방지하여 으스러짐이나 깨짐 등의 문제를 해결하였을 뿐 아니라,

4) 생체 내에서의 반응성을 높임으로써 생체흡수성을 개선하여, 자가골로의 치환성을 보다 증진시킬 수 있도록 β상의 삼인산칼슘이 단사정계를 갖는 고온상 α상으로 상전이될 수 있도록 하는 소성 공정을 제공한다.

도 1은 본 발명을 통해 제조된 골이식재의 사진.
도 2는 본 발명의 골이식재의 제조방법의 기본 순서를 나타낸 순서도.
도 3은 하소물을 제조하는 단계를 나타낸 순서도.
도 4는 2차 혼합물을 탈포 처리 후 건조하는 단계를 나타낸 순서도.
도 5는 소성체를 제조하는 단계를 나타낸 순서도.
도 6은 본 발명의 인공골재에 대한 정밀커팅 시험성적서.
도 7은 본 발명의 인공골재에 대한 낙하충격시험 성적서.
도 8은 본 발명의 인공골재에 대한 압축강도 및 기공률 성적서.

이하 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예를 상세하게 설명하도록 한다. 첨부된 도면은 축척에 의하여 도시되지 않았으며, 각 도면의 동일한 참조 번호는 동일한 구성 요소를 지칭한다.

도 1은 본 발명을 통해 제조된 골이식재의 사진이다.

도 1을 참조하여 설명하면, 본 발명의 β-삼인산칼슘 입자코팅처리를 활용한 고성형성 골이식재는, β-삼인산칼슘의 입자 코팅처리를 통해 100% 순수 β-삼인산칼슘(β-TCP) 재질의 인공뼈를 제조함으로써 하이드록시아파타이트(HA)계 골이식재의 문제점으로 지적되었던 낮은 생체흡수성을 개선하여, 자가골로의 치환성을 높임으로써 체내에서 빠르게 흡수되어 자가골로 치환될 수 있도록 하였다.

이와 더불어 β-TCP계 골이식재의 문제점으로 지적되었던 낮은 기계적 강도 및 취성 파괴 발생에 관련한 문제점을 β-삼인산칼슘의 입자코팅처리를 통해 해결함으로써 기존 β-TCP계 골이식재의 단점이었던 강도와 취성을 보완하였을 뿐 아니라 골이식재 표면 및 내부의 압축강도, 밀도, 색상 등을 균일화하였다.

또한 본 발명의 β-삼인산칼슘 입자코팅처리를 활용한 고성형성 골이식재는 원재료인 β-삼인산칼슘의 하소 처리를 통해 원재료의 뭉침 현상을 최소화하여 화학적 고순도 및 화학적 조성과 결정상의 균일성을 확보하였으며, 제조된 골이식재의 성형성이 높아 이식 시술 시 즉시 커팅 및 가공이 가능하다는 장점이 있으며, 그 형태 역시 다양하게 제조될 수 있어 유정형의 입자형(Granule form) 및 도 1 에 나타난 바와 같은 정형된 형태를 갖춘 블록형(Block form)으로 가공될 수 있다.

이 때 입자형의 경우 외상골절 및 병변 골절 등으로 골손된 뼈 부위에 충진되어 자가골 형성을 돕는 대체재로서 이용될 수 있으며, 형태나 크기, 모양 등은 환자의 골손 부위의 상태나 크기, 모양에 따라 적절한 제품을 이용할 수 있다.

블록형의 경우 외상 및 일반적인 골결선 부위에 시술이 행해질 수 있으며, 골손부위 제거시 블록형을 시술자가 직접 커팅하여 이용할 수도 있으며, 도면에 나타난 바와 같이 다양한 형태로 가공된 블록형을 바로 삽입하여 시술하는 것 역시 가능하다. 환자의 상태에 따라 시술시간 및 마취시간의 단축을 요하는 환자의 경우에도 수술시간 단축을 위해 블록형을 삽입하여 이용할 수 있다.

이와 같은 본 발명의 β-삼인산칼슘 입자코팅처리를 활용한 고성형성 골이식재의 제조방법에 대해 도면과 함께 설명하면 다음과 같다.

도 2는 본 발명의 골이식재의 제조방법의 기본 순서를 나타낸 순서도이다.

도 2를 참조하여 설명하면, 본 발명의 β-삼인산칼슘 입자코팅처리를 활용한 고성형성 골이식재의 제조방법은, 기본적으로 생분해성 고분자 5 내지 20 중량부와 용매제 80 내지 95 중량부를 포함하는 현탁액을 제조하는 단계(S100);와, β-삼인산칼슘을 하소 처리하여 하소물을 제조하는 단계(S200); 및, 상기 하소물과 기공형성제를 10:6 내지 10:15의 중량비로 혼합하고 알루미나 포트에 수용시킨 뒤 5시간 내지 7시간동안 포트밀을 통해 혼합하여 1차 혼합물을 제조하는 단계(S300);와, 상기 1차 혼합물과 상기 현탁액을 1:1 내지 2:1의 중량비로 혼합하고 5분 내지 20분 동안 교반하여 2차 혼합물을 제조하는 단계(S400); 및, 상기 2차 혼합물을 탈포 처리 후 건조하는 단계(S500);와, 건조된 상기 2차 혼합물을 소성시켜 소성체를 제조하는 단계(S600); 및, 상기 소성체를 가공하여 골이식재 제품을 제조하는 단계(S700);를 포함하여 구성되는 것을 특징으로 한다. 이 때 각 단계에 대해 보다 상세히 서술하면 다음과 같다.

1. 현탁액을 제조하는 단계(S100)

본 발명의 고성형성 골이식재의 제조를 위해서는 골이식재 원재료의 성형성 및 가공성을 높이기 위한 성형제가 필요하다. 이 때 성형을 위해 혼합되는 것이 현탁액인데, 이러한 현탁액은 생분해성 고분자 5 내지 20 중량부와 용매제 80 내지 95 중량부를 포함하도록 제조되며, 보다 효과적으로 현탁액을 혼합하기 위해서는 현탁액 제조 시 핫플레이트를 이용한 가열 교반이 수행될 수 있다.

이 때 바람직하게는 생분해성 고분자로서 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸키토산, 하이드록시프로필키토산, 하이드록시부틸키토산, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 활성형 폴리감마글루탐산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이 이용될 수 있으며, 보다 바람직하게는 생분해성 고분자로서 에틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스 중 적어도 어느 하나 또는 이들을 혼합하여 이용할 수 있다.

용매제 역시 에탄올, 인산수소암모늄 용액, 이소프로필알코올, 메탄올, 아세톤, 젤라틴 용액 등이 이용될 수 있으며, 보다 바람직하게는 소성에 의해 용매제가 모두 증발된다 하더라도 용매제의 잔류 시 나타날 수 있는 생체 내 반응 등을 고려하여 용매제로서 에탄올을 이용하는 것이 가장 바람직하다.

도 3은 하소물을 제조하는 단계(S200)를 나타낸 순서도이다.

2. 하소물을 제조하는 단계(S200)

상술한 도 2와 함께 도 3을 참조하여 하소물을 제조하는 단계(S200)에 대해 설명하면 다음과 같다. 하소물을 제조하는 단계(S200)는 β-삼인산칼슘을 하소 처리하는 단계로서, 보다 상세히 설명하면 β-삼인산칼슘을 상전이 온도 이하에서 하소 처리, 즉 저온 소성 처리하여 원재료의 뭉침 현상을 최소화함으로써 화학적 고순도 및 화학적 조성과 결정상의 균일성을 확보할 수 있도록 한 공정이다. 더불어 이와 같은 하소 처리를 통해 최종적으로 제조되는 고성형성 골이식재에 있어 커팅 시 발생할 수 있는 으스러짐의 문제를 해결하여 시술자에 의한 골이식 시술시 필요에 따라 즉시 커팅이 가능한 특징을 부여하였다.

이러한 하소물을 제조하는 단계(S200)에 대해 도 3을 참조하여 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.

2-1. β-삼인산칼슘을 알루미나 도가니에 위치시키는 단계(S210)

하소물을 제조하기 위해서는 원재료인 β-삼인산칼슘을 하소 처리가 이루어질 알루미나 도가니에 위치시켜 하소 처리를 위한 준비 공정을 수행하여야 한다. 이 때 알루미나 도가니에 위치되는 원재료는 특정 부위에 열이 집중되는 것을 방지하여 하소 처리가 균일하게 이루어지게 하기 위해 균일한 두께로 용기에 수용되어 알루미나 도가니 내부에 위치되는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 이 때 β-삼인산칼슘을 얇은 패널이나 시트 형태로 펼침 처리하여 균일한 하소 처리가 수행되도록 한다. 더불어 알루미나 도가니에 수용되는 β-삼인산칼슘의 양은 1회 하소 처리를 위해 알루미나 도가니에 수용되는 양이 150g을 넘지 않도록 하는 것이 바람직하다.

2-2. 알루미나 도가니를 1차 승온시키는 단계(S220)

다음으로 β-삼인산칼슘을 수용한 알루미나 도가니를 분당 2 내지 4℃의 승온 속도로 80 내지 100 분간 1차 승온시키는 단계가 수행된다. 이 때 승온 전의 알루미나 도가니의 온도는 실온 범위, 즉 10 내지 30℃를 가정하며, 승온 속도는 분당 2 내지 4℃라고 하였으나 3℃ 내외 범위로 조절되는 것이 보다 바람직하다. 이 때 1차 승온에 따라 알루미나 도가니는 바람직하게는 270 내지 330℃까지 승온되며, 보다 바람직하게는 290 내지 310℃, 가장 바람직하게는 300℃ 내외로 승온된다. 이 때 승온 과정에 따라 알루미나 도가니의 1차 하소 처리가 이루어지며, 이 경우 1차 하소 처리에 의해 β-삼인산칼슘 원재료에 포함될 수 있었던 습기 등이 제거될 수 있으며, 기타 불순물의 휘발 등이 이루어질 수 있다.

2-3. 알루미나 도가니를 2차 승온시키는 단계(S230)

1차 승온 및 1차 하소 처리가 완료되면, 상기 β-삼인산칼슘이 수용된 알루미나 도가니를 2차 승온시키는 단계(S230)가 수행된다. 이 때 2차 승온 시에는 분당 1.5 내지 3.5℃의 승온 속도로 75 내지 90 분간 2차 승온이 이루어지게 되며, 바람직하게는 승온 속도를 분당 2.5 내지 3.5℃ 내외로 조절하는 것이 바람직하다. 더불어 이러한 승온 처리에 의해 알루미나 도가니는 바람직하게는 580 내지 620℃ 내외로 승온되며, 보다 바람직하게는 600℃ 내외로 승온 처리된다. 승온 과정에 따라 1차 승온 처리에서 휘발되지 않았던 잔류 불순물 등의 휘발이 이루어질 수 있다.

2-4. 알루미나 도가니를 등온 유지하여 소성하는 단계(S240)

2차 승온이 완료된 알루미나 도가니는 150 내지 200분 간 등온 유지되어 본격적인 소성 단계를 거치게 된다. 이 때 소성 처리가 이루어지는 알루미나 도가니의 온도는 상술한 2차 승온 처리 단계에서 승온된 온도인 580 내지 620℃ 내외이며, 바람직하게는 600℃ 선에서 조절됨이 바람직하다. 소성 처리 시간은 150 내지 200분 범위에서 조절될 수 있으며, 보다 바람직하게는 180분 내외 동안 소성 처리를 수행하는 것이 원재료의 균일한 하소 처리를 위해서는 가장 바람직하다.

2-5. 소성된 하소물을 자연 서냉하고 도어를 개방하는 단계(S250)

소성 처리가 완료되면, 알루미나 도가니를 별도로 냉각시키는 것이 아닌 알루미나 도가니의 가열 및 온도 유지를 중단하고 휴지시켜 소성된 하소물에 대한 자연 서냉이 이루어지게 한다. 이 때 자연 서냉 시간은 작업장의 온도 및 습도, 압력 조건에 따라 달라질 수 있음은 물론이며, 180 내지 200 ℃ 까지 서냉이 완료되는 경우 알루미나 도가니의 도어를 개방하여 냉각 효과를 높이도록 한다.

이 때 200℃ 범위까지는 도어를 개방하지 않은 상태에서 자연 냉각이 이루어지게 함으로써 급냉으로 인해 원재료인 β-삼인산칼슘 입자에 크랙이 발생하는 것을 방지할 수 있으며, 200℃ 이하에서는 도어를 개방하여 서서히 냉각 속도를 높이는 것이 바람직하다.

또한 이와 같은 하소 처리 시 하소 처리 효율을 보다 높이기 위해 하소 처리의 반복 수행 공정이 포함될 수 있는데, 반복 하소 처리를 통해 미처 전처리 되지 못한 β-삼인산칼슘 입자에 대한 하소 처리 효율을 높여 보다 고른 하소 처리를 가능케 한다. 이를 위한 추가 공정에 대해 설명하면 다음과 같다.

2-6. 소성된 하소물을 꺼내어 교반시키는 단계(S260)

알루미나 도가니의 도어를 오픈하고 자연 서냉되어 알루미나 도가니의 온도가 80 내지 120℃ 내외, 바람직하게는 100℃ 이하로 서냉됨에 따라 소성된 하소물을 알루미나 도가니 내에서 꺼내어 주걱 등을 이용하여 교반하는 공정이 더 수행될 수 있다. 이 때 교반 작업을 통해 하소물의 고른 하소 처리 여부를 육안으로 검시할 수 있으며, 만약 하소 처리가 부족하다고 판단되는 경우 반복 하소 처리를 위해 다음의 공정이 수행될 수 있다.

2-7. 하소 처리 반복 수행 단계(S270)

상술한 소성된 하소물을 꺼내어 교반시키는 단계(S260)에서 교반 작업을 수행한 검시자에 의해 하소 처리가 부족하다고 판단되는 경우, 예를 들어 원재료의 뭉침 현상이 나타거나, 하소 처리된 원재료가 고른 색상을 나타내지 않는 경우 상기 β-삼인산칼슘을 알루미나 도가니에 위치시키는 단계(S210) 내지 상기 소성된 하소물을 꺼내어 교반시키는 단계(S260)를 1주기로 하여 하소 처리를 1 내지 3회 범위, 바람직하게는 1 내지 2회 범위에서 반복 수행할 수 있다. 더불어 하소 처리의 반복 수행이 필요하지 않다고 여겨지는 경우, 하소 처리가 완료된 하소물을 밀폐 처리하여 외부의 습기 등으로부터 차단한 후 다음 공정을 준비하게 된다.

3. 1차 혼합물을 제조하는 단계(S300)

β-삼인산칼슘의 하소 처리가 완료되어 하소물이 준비되면, 상기 하소물과 기공형성제를 10:6 내지 10:15의 중량비로 혼합하고 포트, 보다 바람직하게는 알루미나 포트에 수용시킨 뒤 5시간 내지 7시간동안 포트밀을 통해 혼합하여 1차 혼합물을 제조하게 된다. 이 때 기공형성제로서는 염화소듐, 염화칼륨, 염화암모늄, 불화소듐의 무기염이 이용될 수 있으나, 가장 바람직하게는 기공형성제로서 염화소듐을 이용한다.

더불어 하소물과 기공형성제의 배합비는 10:6 내지 10:15의 중량비 범위에서 조절될 수 있으며, 10:6에 가까울수록 기공율이 낮아지며 강도가 높아지고, 10:16에 가까울수록 기공율이 높아지며 강도가 낮아지는 특성을 보인다. 따라서 인공뼈는 이식 부위에 따라 필요로 하는 흡수성과 강도가 각기 다른 바, 이식 부위에 따라 하소물과 기공형성제의 배합비를 조절할 수 있다. 이 때 배합비가 10:15를 초과하는 경우에는 10:15의 경우와 별다른 기공율의 차이를 나타내지 않으므로, 원료비 절감을 위해서는 10:15 중량비를 넘어가지 않도록 하는 것이 바람직할 것이다.

포트밀을 통한 혼합 처리 시 볼 밀(ball mill)의 회전 속도는 80 내지 120rpm, 보다 바람직하게는 100rpm 내외로 조절될 수 있으며, 혼합 처리 시간은 5 내지 7시간, 보다 바람직하게는 6시간 내외로 혼합 처리를 수행하는 것이 바람직하다. 이 때 혼합을 위해 포트밀에 2차 혼합물을 수용시킬 때 혼합물의 최대량은 포트밀 체적의 70% 이상을 넘지 않게, 보다 바람직하게는 65%를 넘지 않도록 하는 것이 바람직하다.

4. 2차 혼합물을 제조하는 단계(S400)

상술한 바와 같이 β-삼인산칼슘의 하소물과 기공형성제의 혼합 분쇄를 이용하여 1차 혼합물이 제조되고 나면, 상기 1차 혼합물과 상기 현탁액을 1:1 내지 2:1의 중량비로 혼합하고 5분 내지 20분 동안 교반하여 2차 혼합물을 제조하는 단계(S400)가 수행된다.

이 때 혼합된 2차 혼합물은 1200 내지 1500 cPs 범위의 점도, 즉 글리세린과 유사한 점도를 나타내도록 1차 혼합물과 현탁액의 중량비를 조절하여 혼합 처리될 수 있다.

도 4는 2차 혼합물을 탈포 처리 후 건조하는 단계(S500)를 나타낸 순서도.

5. 2차 혼합물을 탈포 처리 후 건조하는 단계(S500)

상술한 도 2와 함께 도 4를 참조하여 본 발명의 2차 혼합물을 탈포 처리 후 건조하는 단계(S500)에 대해 설명하도록 한다. 상술한 바와 같이 제조된 2차 혼합물은 200 내지 1500 cPs 범위의 점도를 나타내는데, 상술한 바와 같이 제조된 2차 혼합물은 기공형성제를 포함하고 있다. 이 때 2차 혼합물에 대한 탈포 처리를 수행하여 기공형성제를 내부에서 균일화하는 작업이 수행된다. 탈포 처리 후에는 건조 과정을 거쳐 불필요한 현탁액을 증발시켜 후술할 소성체 제조 공정을 준비하게 된다.

이 때 도 4를 참조하여 본 발명의 2차 혼합물을 탈포 처리 후 건조하는 단계(S500)의 세부 공정에 대해 설명하면 다음과 같다.

5-1. 2차 혼합물을 탈포기를 이용하여 탈포 처리하는 단계(S510)

혼합이 완료된 2차 혼합물은 탈포기를 이용한 탈포 처리 공정을 거치게 된다. 이 때 기공 발생을 억제하고 성형성을 높이기 위해서는 금형에 2차 혼합물을 수용시킨 뒤 압축 성형하는 기존의 방식이 이용될 수도 있으나, 그 외에 다른 방법이 이용될 수도 있음은 물론이다.

본 발명의 β-삼인산칼슘 입자코팅처리를 활용한 고성형성 골이식재의 제조방법에서는 탈포 처리를 수행하게 되는 2차 혼합물이 1200 내지 1500 cPs의 상대적 저점도 상태를 나타내므로, 바람직하게는 압축 성형을 통한 건식 탈포처리 보다는 진공 탈포기를 이용한 습식 탈포처리를 수행하는 것이 보다 바람직하며, 진공 상태에서 별도의 외부 압력을 가하지 않고 2차 혼합물 내부에 있는 기공을 제어함으로써 내부 기공 크기의 균일화를 수행하게 된다. 이와 같이 진공 탈포기를 통해 습식 탈포 처리를 수행함으로써 보다 해면골의 구조와 유사한 골이식재를 제조할 수 있다.

또한 이와 같은 습식 탈포 처리 시 금형틀을 이용하여 압축 성형하는 방식의 탈포 제어 방식에 비해 골이식재의 성형 가능 범위가 증대되기 때문에, 넓은 범위의 골 결손이 발생하더라도 그 결손을 메울 수 있는 골이식재의 제조가 가능하다는 장점을 함께 나타냄은 물론이다.

5-2. 탈포 처리된 2차 혼합물을 1차 건조하는 단계(S520)

탈포 처리가 완료된 2차 혼합물은 10 내지 30℃의 실온 범위에서 2 내지 4시간 동안 1차 건조가 수행된다. 이 때 1차 건조 단계를 통해 2차 혼합물에 포함되어 있던 현탁액의 1차 증발이 일어날 뿐 아니라, 탈포 처리된 2차 혼합물에 대한 안정화가 동시에 수행되어 내부에 포함되어 있던 직경 1000μm 이상의 매크로 기공이 함께 제거될 수 있다.

더불어 이와 같은 탈포 처리 시 2차 혼합물에 포함되어 있던 현탁액의 일부가 층 형태로 상층에 분리될 수 있는데, 이 때 분리된 현탁액을 스포이드 등을 통해 제거하는 공정이 함께 수행될 수 있다.

5-3. 2차 혼합물을 2차 건조하는 단계(S530)

1차 건조가 완료된 2차 혼합물은 건조기를 통해 2차 건조가 수행되게 되는데, 이 때 2차 건조를 위해 70 내지 90℃의 온도 범위에서 건조가 수행되며, 건조 시간은 20 내지 30시간 내외에서 조절된다. 이와 같은 2차 건조 작업은 본격적인 현탁액 증발을 위한 것이며, 보다 바람직하게는 80℃ 내외의 온도 범위에서 약 24시간 동안 건조 작업을 수행하여 본격적인 소성을 위한 준비 작업을 수행하도록 한다. 더불어 2차 건조 동안 2차 혼합물이 안정화됨은 물론이며, 상술한 탈포 처리 단계를 통해 직경이 제어된 기공들이 2차 혼합물 내에서 균일화되어 균일하게 분포된다.

도 5는 소성체를 제조하는 단계(S600)를 나타낸 순서도이다.

6. 소성체를 제조하는 단계(S600)

상술한 도 2와 함께 도 5를 참조하여 본 발명의 β-삼인산칼슘 입자코팅처리를 활용한 고성형성 골이식재를 제조하기 위해 수행되는 소성체 제조 공정에 대해 설명하도록 한다. 이와 같은 소성체 제조 공정은 건조된 상기 2차 혼합물을 소성시켜 소성체를 제조하는 것으로서, 소성 공정을 통해 치밀도가 향상된 소성체를 제조할 수 있음은 물론이며, 소성 공정을 통해 β-삼인산칼슘의 α상으로의 상전이를 일으켜 생체 내에서의 반응성을 높임으로써 생체흡수성을 개선하여, 자가골로의 치환성을 보다 증진시킬 수 있다. 더불어 이와 같은 소성 공정을 통해 제조되는 소성체는 소결의 특징으로 인해 입성장이 일어나 소성체에 포함된 성분들의 입경을 일정 범위 상승시킬 수 있음은 물론이다.

또한 본 발명의 소성체 제조 공정은 β-삼인산칼슘 입자 간의 유리막 코팅(Micro-crystal coating)을 일어나게 하여 β-삼인산칼슘에서 나타날 수 있었던 취성파괴 발생의 문제점을 해결함으로써 높은 성형성을 나타냄과 동시에 취성파괴를 방지하여 으스러짐이나 깨짐 등의 문제를 해결하였다.

이와 같은 본 발명의 소성체를 제조하는 단계(S600)에 대한 세부 구성을 도 5와 함께 설명하면 다음과 같다.

6-1. 2차 혼합물을 전기로에 위치시키는 단계(S610)

소성체 제조를 위해서는 먼저 건조된 2차 혼합물을 소성을 위한 전기로에 위치시켜야 한다. 이 때 전기로에 위치되는 2차 혼합물은 현탁액이 증발된 상태로서 블록 등의 형태로 굳어진 형상을 갖고 있다. 이와 같은 2차 혼합물을 받침대에 받친 채 전기로에 위치시켜, 후술할 소성 공정을 준비하게 된다.

6-2. 전기로를 1차 승온시키는 단계(S620)

건조가 완료된 2차 혼합물이 전기로 내부에 준비되면, 전기로의 1차 승온이 진행된다. 이 때 전기로는 작업장과 동일한 실온 범위, 즉 10 내지 30℃를 나타내는 것을 기준으로 하며, 이러한 전기로를 분당 2 내지 4℃의 승온 속도로 80 내지 100 분간 승온하여 1차 소성을 위한 준비를 수행하게 된다. 이 때 가장 바람직하게는 전기로를 분당 3℃ 내외의 승온 속도로 약 90분 간 승온하게 된다.

6-3. 1차 소성을 수행하는 단계(S630)

전기로의 1차 승온이 완료되어 270 내지 330℃, 바람직하게는 300℃ 내외에 도달한 전기로는 2 내지 4시간 동안 유지되어 전기로 내부에 수용된 2차 혼합물에 대한 1차 소성이 진행된다. 이 때 약 300℃라는 상대적 저온에서의 소성인 1차 소성 공정에서는 잔류할 수 있는 현탁액의 제거가 수행된다.

6-4. 전기로를 2차 승온시키는 단계(S640)

1차 소성이 완료되어 잔류 현탁액이 제거된 2차 혼합물이 수용된 전기로는 분당 1 내지 3℃의 승온 속도로 80 내지 100분 간 2차 승온되어 2차 소성을 위한 준비를 수행한다. 이 때 바람직하게는 전기로를 분당 2 내지 3℃의 승온 속도, 가장 바람직하게는 2.5 내지 3℃의 승온 속도로 약 90분 간 승온하게 된다.

6-5. 2차 소성을 수행하는 단계(S650)

2차 승온이 완료되어 570 내지 630℃, 바람직하게는 약 600℃ 내외에 도달한 전기로는 1 내지 3시간 동안 유지되어 2차 혼합물의 2차 소성을 수행하게 된다. 이 때 600℃ 범위에서의 2차 소성에서는 포함된 β-삼인산칼슘 간의 입성장이 일어나 소성체에 포함된 삼인산칼슘의 입경이 증가하며, 미세다공 및 거대다공이 형성되어 100 내지 700μm 범위의 기공이 분포하게 된다.

6-6. 전기로를 3차 승온시키는 단계(S660)

2차 소성이 완료되어 입성장 및 다공 형성이 일어난 2차 혼합물이 수용된 전기로는 당 1 내지 3℃의 승온 속도로 2 내지 4시간 동안 승온되어 마지막 3차 소성을 위한 준비를 수행하게 된다. 이 때 보다 바람직하게는 2.5 내지 3℃의 승온 속도로 3 내지 4시간 동안 승온이 진행된다.

6-7. 3차 소성을 수행하는 단계(S670)

3차 승온이 완료되어 1200 내지 1250℃, 가장 바람직하게는 1230℃ 내외에 도달한 전기로는 14시간 내지 16시간 동안 유지되어 내부에 수용된 2차 혼합물에 대한 3차 소성이 수행된다. 이 때 3차 소성에서는 2차 혼합물에 포함된 β-삼인산칼슘의 상전이 온도인 약 1180℃ 이상의 온도에서 소성이 진행되므로, β상의 삼인산칼슘이 단사정계를 갖는 고온상 α상으로 상전이되게 된다.

이러한 α상으로 상전이에 의해 체액과의 반응성이 올라가 생체 내에서의 반응성을 높임으로써 생체흡수성을 개선하여, 자가골로의 치환성을 보다 증진시킬 수 있게 됨은 물론이며, 더불어 상술한 3차 승온 단계 및 3차 소성 단계는 총 16시간 내지 20시간 동안 수행되게 되며, 상술한 소성 단계가 단계적 승온 및 소성으로 이루어져 상전이에 따른 균열을 최소화함으로써 재료의 강도 저하를 최소화하여 취성 저하 문제를 해결하였다.

또한 이와 같은 3차 소성에서의 고온 소성을 통해 소성체의 밀도를 높일 수 있어, 보다 고밀도의 소성체를 얻을 수 있게 됨은 물론이다. 그러나 이때 소성 온도가 1,250℃를 초과하는 경우 소성체의 치밀도가 과도하게 높아져 내부에 포함된 거대다공이 소멸될 우려가 있으므로, 소성 온도는 1,250℃를 초과하지 않는 것이 바람직하다.

6-8. 소성체를 자연 서냉시킨 후 전기로에서 꺼내는 단계(S680)

3차 소성이 완료된 소성체는 고온의 전기로 내부에 수용되어 있다. 이 때 전기로에 별도의 냉각을 수행하여 소성체를 냉각시킬 수 있으나, 그 경우 소성된 소성체의 표면이나 내부에 크랙이 발생하여 소성체의 강도를 저하시킬 우려가 존재한다. 따라서 상기 3차 소성이 완료된 상기 전기로를 200℃ 이하에 도달할 때까지 자연 서냉시킴으로써 소성체의 강도 저하 없이 서서히 자연 서냉이 일어나도록 하며, 200℃ 이하, 바람직하게는 150 내지 200℃에 도달한 소성체를 전기로에서 꺼내 소성 공정을 완료하도록 한다.

6-9. 소성체 검사 및 소성 반복 수행 단계(S690)

소성이 완료되어 전기로에서 꺼내진 소성체는 소성 수행 여부를 확인하는 검사를 수행하게 되는데, 이 때 검사 단계에 있어서는 색상 판별 검사 및 결정화도 검사, 인 대비 칼슘 함량 검사 등이 수행될 수 있다.

색상 판별 검사는 상기 소성체의 색상을 기기 또는 육안을 통해 판별하는 검사로서, 소성이 완료된 소성체는 미백색의 색상을 나타내야 한다. 소성체의 색상이 미백색을 나타내지 않는 경우, 상기 전기로에 위치시키는 단계 내지 상기 소성체를 상기 전기로에서 꺼내는 단계를 1주기로 하여 소성 처리를 1 내지 3회 반복 수행함으로써 소성체의 색상이 미백색을 나타내도록 한다.

더불어 본 발명의 소성체는 인 대비 칼슘 함량(Ca/P) 비율이 1.5 내지 1.6이며, 95 내지 100%의 결정화도를 나타내어야 하는데, 이 때 인 대비 칼슘 함량이나 결정화도가 상술한 기준을 미치지 못했을 경우에도 상기 전기로에 위치시키는 단계 내지 상기 소성체를 상기 전기로에서 꺼내는 단계를 1주기로 하여 소성 처리를 1 내지 3회 반복 수행함으로써 인 대비 칼슘 함량이나 결정화도가 상술한 기준을 충족시키도록 한다.

7. 골이식재 제품을 제조하는 단계(S700)

상술한 공정을 통해 소성체를 제조하는 단계(S600)가 완료되면, 완성된 소성체를 분쇄 및 가공 처리하여 도 1과 같은 골이식재 제품을 제조하게 된다. 이 때 가공 처리를 위해서는 클린 룸 내에서 공정을 진행하게 되며, 소성채의 분쇄 시 입자형 골이식재 제품이, 절단 가공 시 블록형 골이식재 제품을 얻을 수 있다.

더불어 가공이 완료된 골이식재 제품은 증류수 및 초음파세척기를 이용한 1 내지 5회 세척을 통해 표면에 잔류할 수 있는 기타 먼지와 같은 불순물을 제거하고 건조 과정을 거쳐 포장됨으로써 최종 골이식재 제품으로 제조된다.

도 6은 본 발명의 인공골재에 대한 정밀커팅 시험성적서이다.

도 6에 본 발명의 β-삼인산칼슘 입자코팅처리를 활용한 고성형성 골이식재의 제조방법에 따라 제조된 고성형성 골이식재에 대한 정밀커팅 시험성적서가 나타나 있다. 도 6에 나타난 바와 같이, 본 발명의 β-삼인산칼슘 입자코팅처리를 활용한 고성형성 골이식재는 커팅칼을 사용하여 제공된 시편을 커팅 처리하더라도 시편이 으스러지지 않고 그 모양이나 형태가 유지되는 것을 확인할 수 있으며, 이를 통해 β-삼인산칼슘 입자코팅처리 방식을 통해 제조된 고성형성 골이식재의 성형성 및 커팅성을 확인할 수 있다.

도 7은 본 발명의 인공골재에 대한 낙하충격시험 성적서이다.

도 7에 본 발명의 β-삼인산칼슘 입자코팅처리를 활용한 고성형성 골이식재의 제조방법에 따라 제조된 고성형성 골이식재에 대한 자유낙하 충격시험 성적서가 나타나 있다. 도 7에 나타난 바와 같이, 본 발명의 β-삼인산칼슘 입자코팅처리를 활용한 고성형성 골이식재는 1,500mm 높이에도 자유 낙하를 수행하더라도 파괴가 나타나지 않음을 확인할 수 있으며, 이를 통해 β-삼인산칼슘 계열 골이식재에서 문제로 지적되었던 취성파괴 발생의 문제점을 해결하였음을 확인할 수 있다.

도 8은 본 발명의 인공골재에 대한 압축강도 및 기공률 성적서이다.

도 8에 β-삼인산칼슘 입자코팅처리를 활용한 고성형성 골이식재의 제조방법에 따라 제조된 고성형성 골이식재에 대한 압축강도 실험 및 기공률 검사 결과가 나타나 있다.

압축강도 실험에 있어서는 ASTM D695 실험방법을 통해 실험을 수행하였으며, 시험기기는 Universal Testing Machine을 이용하였다. 시험속도는 1.3mm/min 이며, 30,000N의 로드셀을 이용하여 실험을 수행하였다. 압축강도 실험에 사용된 시료는 가로 15mm * 세로 14mm * 높이 27mm로 절단된 시편이며, 시험환경은 (25±2)℃의 실온 및 (45±5)%의 습도 환경에서 이루어졌다. 이 때 시험 결과에 따르면, 본 발명의 고성형성 골이식재는 평균 0.95MPa의 압축강도를 나타냄을 확인할 수 있다.

기공률 검사는 Micromeritics 사의 Autopore IV9500을 통해 시험을 수행하였으며, 시험 결과에 따르면 본 발명의 고성형성 골이식재는 겉보기 밀도 1.00 g/cm³ 및 61.1%의 기공률을 나타냄을 확인할 수 있다.

지금까지 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 β-삼인산칼슘 입자코팅처리를 활용한 고성형성 골이식재의 제조방법의 구성 및 작용을 상기 설명 및 도면에 표현하였지만 이는 예를 들어 설명한 것에 불과하여 본 발명의 사상이 상기 설명 및 도면에 한정되지 않으며, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 변화 및 변경이 가능함은 물론이다.

S100 : 현탁액을 제조하는 단계
S200 : 하소물을 제조하는 단계
S210 : β-삼인산칼슘을 알루미나 도가니에 위치시키는 단계
S220 : 알루미나 도가니를 1차 승온시키는 단계
S230 : 알루미나 도가니를 2차 승온시키는 단계
S240 : 알루미나 도가니를 등온 유지하여 소성하는 단계
S250 : 소성된 하소물을 자연 서냉하고 도어를 개방하는 단계
S260 : 소성된 하소물을 꺼내어 교반시키는 단계
S270 : 하소 처리 반복 수행 단계
S300 : 1차 혼합물을 제조하는 단계
S400 : 2차 혼합물을 제조하는 단계
S500 : 2차 혼합물을 탈포 처리 후 건조하는 단계
S510 : 2차 혼합물을 탈포기를 이용하여 탈포 처리하는 단계
S520 : 탈포 처리된 2차 혼합물을 1차 건조하는 단계
S530 : 2차 혼합물을 2차 건조하는 단계
S600 : 소성체를 제조하는 단계
S610 : 2차 혼합물을 전기로에 위치시키는 단계
S620 : 전기로를 1차 승온시키는 단계
S630 : 1차 소성을 수행하는 단계
S640 : 전기로를 2차 승온시키는 단계
S650 : 2차 소성을 수행하는 단계
S660 : 전기로를 3차 승온시키는 단계
S670 : 3차 소성을 수행하는 단계
S680 : 소성체를 자연 서냉시킨 후 전기로에서 꺼내는 단계
S690 : 소성체 검사 및 소성 반복 수행 단계
S700 : 골이식재 제품을 제조하는 단계

Claims (12)

1. β-삼인산칼슘 입자코팅처리를 활용한 고성형성 골이식재의 제조방법으로서,
   생분해성 고분자 5 내지 20 중량부와 용매제 80 내지 95 중량부를 포함하는 현탁액을 제조하는 단계;
   β-삼인산칼슘을 하소 처리하여 하소물을 제조하는 단계;
   상기 하소물과 기공형성제를 10:6 내지 10:15의 중량비로 혼합하고 포트에 수용시킨 뒤 5시간 내지 7시간동안 포트밀을 통해 혼합하여 1차 혼합물을 제조하는 단계;
   상기 1차 혼합물과 상기 현탁액을 1:1 내지 2:1의 중량비로 혼합하고 5분 내지 20분 동안 교반하여 2차 혼합물을 제조하는 단계;
   상기 2차 혼합물을 탈포 처리 후 건조하는 단계;
   건조된 상기 2차 혼합물을 소성시켜 소성체를 제조하는 단계;를 포함하되,
   상기 2차 혼합물을 탈포 처리 후 건조하는 단계는,
   상기 2차 혼합물을 진공 탈포기를 이용하여 진공 상태에서 탈포 처리하는 단계와, 탈포 처리된 상기 2차 혼합물을 10 내지 30℃에서 2 내지 4시간 동안 1차 건조하는 단계 및, 1차 건조된 상기 2차 혼합물을 70 내지 90℃에서 20 내지 30시간 동안 2차 건조하고,
   상기 2차 혼합물을 제조하는 단계는,
   상기 2차 혼합물의 점도가 1200 내지 1500 cPs가 되도록 상기 1차 혼합물과 상기 현탁액을 1:1 내지 2:1의 중량비 범위에서 혼합하는 것을 특징으로 하는, β-삼인산칼슘 입자코팅처리를 활용한 고성형성 골이식재의 제조방법.
2. 제 1항에 있어서,
   상기 생분해성 고분자는,
   에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸키토산, 하이드록시프로필키토산, 하이드록시부틸키토산, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 활성형 폴리감마글루탐산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이며,
   상기 용매제는,
   에탄올인 것을 특징으로 하는, β-삼인산칼슘 입자코팅처리를 활용한 고성형성 골이식재의 제조방법.
3. 제 1항에 있어서,
   상기 기공형성제는,
   염화소듐인 것을 특징으로 하는, β-삼인산칼슘 입자코팅처리를 활용한 고성형성 골이식재의 제조방법.
4. 삭제
5. 삭제
6. 제 1항에 있어서,
   상기 하소물을 제조하는 단계는,
   상기 β-삼인산칼슘을 알루미나 도가니에 위치시키는 단계와,
   상기 알루미나 도가니를 실온으로부터 분당 2 내지 4℃의 승온 속도로 80 내지 100 분간 1차 승온시키는 단계와,
   상기 1차 승온된 알루미나 도가니를 분당 1.5 내지 3.5℃의 승온 속도로 75 내지 90 분간 2차 승온시키는 단계 및,
   상기 2차 승온된 알루미나 도가니를 150 내지 200분 간 등온 유지하여 소성하는 단계와,
   상기 소성된 하소물을 180 내지 200 ℃ 까지 자연 서냉시킨 후 상기 알루미나 도가니의 도어를 개방하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, β-삼인산칼슘 입자코팅처리를 활용한 고성형성 골이식재의 제조방법.
7. 제 6항에 있어서,
   상기 도어를 개방하는 단계 후에는,
   상기 소성된 하소물을 상기 알루미나 도가니 내에서 80 내지 120℃까지 자연 서냉시킨 후 꺼내어 교반시키는 단계를 더 포함하며,
   상기 하소물을 제조하는 단계는,
   상기 알루미나 도가니에 위치시키는 단계 내지 상기 소성된 하소물을 꺼내어 교반시키는 단계를 1주기로 하여 하소 처리를 1 내지 2회 수행하는 것을 특징으로 하는, β-삼인산칼슘 입자코팅처리를 활용한 고성형성 골이식재의 제조방법.
8. 제 1항에 있어서,
   상기 소성체를 제조하는 단계는,
   건조된 상기 2차 혼합물을 전기로에 위치시키는 단계와,
   상기 전기로를 실온으로부터 분당 2 내지 4℃의 승온 속도로 80 내지 100 분간 1차 승온시키는 단계와,
   상기 1차 승온된 전기로를 2 내지 4시간 동안 유지하여 1차 소성을 수행하는 단계 및,
   상기 1차 소성이 완료된 상기 전기로를 분당 1 내지 3℃의 승온 속도로 80 내지 100분 간 2차 승온시키는 단계와,
   상기 2차 승온된 전기로를 1 내지 3시간 동안 유지하여 2차 소성을 수행하는 단계 및,
   상기 2차 소성이 완료된 상기 전기로를 분당 1 내지 3℃의 승온 속도로 2 내지 4시간 동안 3차 승온시키는 단계,
   상기 3차 승온된 전기로를 14시간 내지 16시간 동안 유지하여 3차 소성을 수행하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, β-삼인산칼슘 입자코팅처리를 활용한 고성형성 골이식재의 제조방법.
9. 제 8항에 있어서,
   상기 1차 소성을 수행하는 단계는,
   상기 1차 승온된 상기 전기로가 270 내지 330℃에 도달함에 따라 1차 소성을 수행하고,
   상기 2차 소성을 수행하는 단계는,
   상기 2차 승온된 상기 전기로가 570 내지 630℃에 도달함에 따라 2차 소성을 수행하며,
   상기 3차 소성을 수행하는 단계는,
   상기 3차 승온된 상기 전기로가 1200 내지 1250℃에 도달함에 따라 3차 소성을 수행하는 것을 특징으로 하는, β-삼인산칼슘 입자코팅처리를 활용한 고성형성 골이식재의 제조방법.
10. 제 8항에 있어서,
    상기 3차 소성을 수행하는 단계 후에는,
    상기 3차 소성이 완료된 상기 전기로를 200℃ 이하에 도달할 때까지 자연 서냉시킨 후 소성이 완료된 상기 소성체를 상기 전기로에서 꺼내는 단계;를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, β-삼인산칼슘 입자코팅처리를 활용한 고성형성 골이식재의 제조방법.
11. 제 10항에 있어서,
    상기 소성체를 제조하는 단계는,
    상기 전기로에 위치시키는 단계 내지 상기 소성체를 상기 전기로에서 꺼내는 단계를 1주기로 하여, 상기 소성체가 미백색을 나타낼 때까지 소성 처리를 1 내지 3회 반복 수행하는 것을 특징으로 하는, β-삼인산칼슘 입자코팅처리를 활용한 고성형성 골이식재의 제조방법.
12. 제 8항 내지 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 소성체는,
    인 대비 칼슘 함량(Ca/P) 비율이 1.5 내지 1.6이며, 95 내지 100%의 결정화도를 나타내는 것을 특징으로 하는, β-삼인산칼슘 입자코팅처리를 활용한 고성형성 골이식재의 제조방법.

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