WO2010024549A2 - 서방형 골다공증치료제를 담지한 골충진재 - Google Patents

서방형 골다공증치료제를 담지한 골충진재 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a new bone filler in the form of gel & putty, which is added to the carrier as a bone filler used in fracture patients due to osteoporosis, thereby increasing the ease of use.
  • Naturally occurring bone is composed of two kinds of organic and inorganic.
  • Organics include growth factors, cartilage tissue, collagen and other proteins, and the inorganic components of bone include calcium phosphate.
  • Bone grafts should be biocompatible to be used to augment the natural regeneration process in the event of bone defects or injuries.
  • the ideal bone graft should be bone formation, that is, bone conduction at the same time as bone conduction, easy to be manipulated during surgery, and strength and properties should be maintained in vivo after transplantation.
  • DBM Demineralized Bone Matrix
  • demineralization improves the activity of bone-forming proteins in bone, resulting in increased bone induction and ease of handling, and the proportion of DBM in bone transplantation is gradually increasing. It is recognized as an effective therapeutic bone graft. Transplantation of such DBMs into wounds requires methods that delay absorption, bind to bone to increase activity, and ease handling.
  • DBM refers to a substance consisting of only a polymer by removing cells and minerals from bone, and is a substance that induces hard tissue regeneration, and is expected to be applied to various fields.
  • DBM has excellent bone regeneration ability and is mainly used as a filler in areas where bone regeneration is slow or impossible in orthopedic, dental and neurosurgery fields. It is also used to replace bone injuries and strengthen joint fixation, and to treat osteocysts, bone trauma, and fractures.
  • DBM is structurally incompatible with aqueous solution, it is difficult to maintain shape when transplanted by itself, and bone morphogenetic protein (BMP) found in DBM can be easily degraded in vivo. For this reason, shape maintenance is difficult, slow bone regeneration occurs, and there is a disadvantage of incomplete replacement.
  • BMP bone morphogenetic protein
  • the injectability is inferior, and thus, complex compositions such as gelatin, glycerol, poloxamer, and hyaluronic acid, which are organic polymers, are used to increase the formability, injectability, and content of conventional DBM products. It has been.
  • the stabilizers listed above could not satisfy both the formability, the injectability, the content and the biocompatibility. That is, the method of mixing gelatin and the like may improve the injectability of DBM, but it may be difficult to store and may have a short shelf life.
  • the purpose of the present invention is to produce a bone filler having a high bone regeneration promoting effect by generating a synergistic effect between alendronate and DBM by using a composite filler containing DBM or alendronate-supported calcium phosphate microspheres simultaneously.
  • the bone filler of the present invention includes demineralized bone, calcium phosphate (hydroxy apatite) as an active ingredient, Alendronate as an additive for treating osteoporosis, and Carboxy methyl cellulose (CMC) as a carrier.
  • demineralized bone calcium phosphate (hydroxy apatite) as an active ingredient
  • Alendronate as an additive for treating osteoporosis
  • Carboxy methyl cellulose (CMC) as a carrier.
  • DBM Demineralized bone matrix
  • Allogeneic allograft component removes only inorganic components, allogeneic implants containing only organic components and proteins.
  • Bone morphogenetic protein (BMP) a bone regeneration inducer included in DBM, induces new bone regeneration by promoting differentiation of mesenchymal stem cells into osteoblasts during bone formation.
  • Demineralized bone (DBM) powder alone is sold as a human tissue material, and the carrier (CMC, etc.) is also mixed and sold.
  • bone minerals It is the main component of bone minerals. It is known to have excellent biodegradability and biocompatibility, and is widely used as bone filler. When implanted in the human body, calcium phosphate is gradually degraded, providing calcium ions to help bone formation, thereby promoting bone formation. When used together with demineralized bone, synergistic effects occur and better bone regeneration promoting effects can be expected.
  • This component has an excellent effect of increasing bone density and reduces vertebral and hip fractures quickly and strongly.
  • a tasteless, odorless white powder obtained by reacting sodium monochlorate with alkaline cellulose. It is used for dyeing pastes, paper size agents, emulsion stabilizers for ice cream and margarine, and binders for paints and cosmetics.
  • CMC is used as a carrier, and it acts as a binder / adhesive to make the gel or putty form easy to use while maintaining the properties and stability of DBM and drug-supported calcium phosphate microspheres.
  • CMC is water soluble, so when it is transplanted into the human body, it can be easily diffused into feces.
  • the drug-supported calcium phosphate microspheres were prepared by a sol-gel process (water-in-oil emulsion and urea-mediated precipitation method) as shown in FIG. 2.
  • Drug release was about 20 to 40 percent in 8 weeks and drug efficacy could be maintained for about 4 to 6 months.
  • Such implantable calcium phosphate drug delivery formulations can overcome the disadvantages of current Alendronate oral administration, such as low bioavailability, frequent administration, fasting administration, upright posture, and more than 6 months of drug use in a single transplant Because it can be expected to be effective, it is expected to be useful for treating bone-related diseases.
  • Human bone tissue (demineralized bone powder) + sustained-release alendronate supported calcium phosphate (hydroxy apatite) microspheres + CMC is mixed to make a bone filler.
  • DBMs known to promote bone formation can be broadly classified into the following four types when describing DBM components that promote bone formation.
  • Growth factors in DBM typically BMPs, accelerate the invasion and differentiation of osteoblasts in cells and shorten bone formation.
  • the matrix of proteoglycan and collagen acts as a substrate to facilitate cell attachment and infiltration through bone conduction.
  • Sustained release drugs are drug delivery systems that are designed to release drugs slowly to increase their efficacy, or drug delivery systems in which drugs enter the body and dissolve in a certain amount.
  • Bisphosphonate drugs encapsulated in the calcium phosphate microsphere drug carrier of the present invention are useful drugs for treating osteoporosis, such as etidronate, EB-1053, clodronate, ibandronate, Risedroante, zoledronate, olpadronate and neridronate, and the like, in particular alendronate being most preferred. However, it is not limited thereto.
  • Alendronate (alendronate) is a medicine used for osteoporosis treatment.
  • the drug release rate of 40% for 2 months and the sustaining effect for 6 months or more can be obtained.
  • DBM alone can provide excellent bone regeneration promoting effect, but when treating osteoporosis fracture, adding calcium phosphate-supported osteoporosis therapeutic agent can provide better treatment effect because it provides calcium ion and osteoporosis treatment necessary for bone formation.
  • bFGF basic fibroblast growth factor
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • TGF- ⁇ 1 transforming growth factor
  • IGF insulin growth factor
  • PDGF platelet-derived growth factor
  • BMP-2, BMP-4, and BMP-7 bone morphogenic proteins
  • This is a calcium phosphate microspheres carrying sustained-release osteoporosis treatment is not limited to the disease called osteoporosis, but can be useful in places where bone regeneration, such as fractures, osteocytes, is needed if they carry various growth factors or BMP. It can also be used by supporting glucosamine, chondroitin, and heparin.
  • DBM and calcium phosphate microspheres may be used separately. However, when used alone, the particles disperse and easily flow along the liquid, but they can be prevented by kneading with the carrier. It also has a viscous shape that can be easily changed to match the shape of the place you want to use.
  • Carriers include glycerol, hyaluronic acid, alginate, agar, heparin, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxy ethyl cellulose, cellulose ether, sodium carboxymethyl cellulose, dextran sulfate, gelatin, collagen, saline , Poly (N-isopropylacrylamide) (PNIPAAm) hydrogels, pluronics, poly (propylene ppfumarate) (PPF), carboxymethylcellulose (CMC), dextran, starch, antifungal agents, antiviral agents , Antibacterial agents, vitamins, amino acids, peptides, fibronectin, immunosuppressants, and mixtures thereof.
  • PNIPAAm Poly (N-isopropylacrylamide) hydrogels, pluronics, poly (propylene ppfumarate) (PPF), carboxymethylcellulose (CMC), dextran, starch, antifungal agents,
  • CMC carboxymethyl cellulose
  • Drug-supported calcium phosphate microspheres, DBM, and carriers can be mixed with bone fillers to aid bone regeneration.
  • Figure 1 is an SEM image of calcium phosphate microspheres, (a) CaP-AL-0, (b) CaP-AL-1, (c) CaP-AL-2, (d) CaP-AL-2.
  • Figure 4 is a photograph showing the results of histological examination of the defect site
  • Figure 5 is a photograph showing a tube formation assay for confirming VEGF activity.
  • mice were sacrificed and the missing tibias were removed and biopsied.
  • the upper femur was measured for bone mineral density.
  • Femur and tibia on the other side were extracted and calcium content was measured.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • Angiogenesis occurs before bone formation when the fracture is restored.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • vascular endothelial cells Human Umbilical Vein Endothelial Cells (HUVEC)
  • UUVEC Human Umbilical Vein Endothelial Cells

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Abstract

인체탈회골(human demineralized bone matrix)에 골다공증치료제인 alendronate가 담지된 인산칼슘(hydroxy apatite) 마이크로스피어를 첨가하여 골다공증으로 인한 골절환자에게 사용하는 골충진재로써 캐리어를 첨가해 사용의 편의성을 높인 gel & putty 형태의 신형 골충진재이다.

Description

서방형 골다공증치료제를 담지한 골충진재
본 발명은 골다공증으로 인한 골절환자에게 사용하는 골충진재로써 캐리어를 첨가해 사용의 편의성을 높인 gel & putty 형태의 신형 골충진재에 관한 것이다.
자연 발생의 골은 유기물과 무기물 두가지로 이루어져 있다. 유기물은 성장인자, 연골조직, 콜라겐 및 다른 단백질을 포함하고, 골의 무기성분은 칼슘포스페이트를 포함한다.
골 이식물은 골에 결함이나 상처가 있을 때 자연적인 재생과정을 증대시키기 위하여 이용되는데 생체적합성이 있어야 한다. 또한 이상적인 골 이식물은 골형성, 즉 골전도와 동시에 골유도를 하며, 수술 시에 쉽게 조작될 수 있어야 하고 이식 후에도 강도와 성질이 생체내에서 그대로 유지될 수 있어야 한다.
탈회과정을 거친 DBM(탈회골기질;Demineralized Bone Matrix)은 골이 갖고 있는 골형성 단백질의 활성을 향상시켜 골유도능력이 증대하고 취급에 용이하여 골이식 수술에 DBM이 차지하는 비율이 점차적으로 증가하고 있으며 효율적인 치료용 골 이식재로 인정받고 있다. 이러한 DBM을 상처에 이식했을 때 흡수를 지연시키고 뼈와 결합하여 활성을 증가시키며 취급에 편이한 방법이 요구된다.
DBM은 뼈에서 세포와 무기질을 제거하여 고분자로만 이루어진 물질을 의미하며, 경조직 재생을 유도하는 물질로서 다양한 분야로의 응용이 기대되는 물질이다.
DBM은 골재생능력이 뛰어나 주로 정형외과, 치과, 신경외과 분야에서 골재생이 느리거나 불가능한 부위에 충진재로서 사용되고 있다. 또한 골손상부의 치환, 관절 고정 강화에도 사용이 되며, 골낭종, 골 외상, 골절 치료에도 사용되고 있다.
그러나 DBM은 구조적으로 수용액과 친화성이 떨어지며, 단독으로 이식시 형태유지가 어렵고 DBM에서 발견되는 골형성 단백질(BMP;Bone Morphogenetic Protein)이 생체내에서 쉽게 분해될 수 있다. 이런 이유로 인해 형태유지가 어렵고 느린 골재생이 일어나며 불완전한 대체가 될 단점이 있다. 또한 손상부위 주입시에 DBM 자체내에는 주입성이 없기 때문에 다른 물질과의 연계가 반드시 필요하다.
현재까지의 보고에 의하면 DBM의 불완전한 형태유지성으로 인해 주입성이 떨어지므로 종래 DBM제품의 형태유지성과 주입성과 함량을 증가시키기 위하여 유기 고분자인 젤라틴, 글리세롤, 폴록사머, 히알루논산 등의 복합조성물이 사용되어져 왔다. 하지만, 상기 열거한 안정화제는 형태유지성과 주입성과 함량과 생체적합성을 모두 만족시킬 수 없었다. 즉, 젤라틴 등을 혼합하는 방식은 DBM의 주입성을 향상시킬 수는 있으나 보관이 어렵고, 유효기간이 짧을 수 있다.
또한 유기합성고분자 등을 혼합하여 주입하는 방법도 보고되고 있으나 생체내에서 분해가 되지 않고 체액과 친화성이 떨어져서 신장에 부담이 생길 수 있다. 또한 글리세롤과 DBM의 혼합제품은 DBM의 함량이 현저히 낮아져 DBM의 골 재생작용이 느릴 수 있다.
따라서 생체적합하고 인체무해하며 DBM의 골재생 효과를 향상시키기 위한 복합조성물의 개발필요성이 제기되어 왔다.
DBM 이나 alendronate 담지 인산칼슘 마이크로스피어를 동시에 함유한 복합충진재를 사용함으로써 alendronate와 DBM간에 시너지 효과를 발생시켜 높은 골 재생 촉진 효과를 가지는 골충진재를 생산하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 골충진재는 주성분으로 탈회골, 인산칼슘(hydroxy apatite)을, 첨가제로서 골다공증 치료제인 Alendronate를 그리고 캐리어로서 Carboxy methyl cellulose (CMC)를 포함한다.
1. 주요 성분의 효능
1) Demineralized bone matrix (DBM) : 탈회골
동종골 성분 중 무기질 성분만을 제거하여 유기질 성분과 단백질만이 포함된 동종 이식물. DBM에 포함된 골재생유도물질인 뼈형성단백질(bone morphogenetic protein, BMP)이 골 형성 과정에서 간엽줄기세포를 골모세포(osteoblast)로의 분화를 촉진시킴으로써 새로운 뼈의 재생을 유도한다.
탈회골(DBM) 분말 단독으로는 인체조직재로 판매가 이루어지고 있으며 여기에 캐리어(CMC등)가 혼합되어 판매가 되기도 한다.
2) 인산칼슘 (hydroxy apatite)
뼈 무기질의 주성분이다. 생분해성 및 생체적합성이 우수한 것으로 알려져 있으며 뼈 충진재로 많이 사용되고 있다. 인체 내에 이식해주면 인산칼슘이 서서히 분해되면서 뼈 형성에 도움이 되는 칼슘이온을 제공해줌으로써 뼈의 형성을 촉진한다. 탈회골과 함께 사용하면 시너지효과가 발생하여 더 좋은 골재생 촉진효과를 기대할 수 있다.
3) Alendronate
골다공증치료제로 사용되고 있으며 폐경 후 여성 골다공증 치료와 남성의 골다공증 치료에 좋은 효능 효과를 보인다. 이 성분은 골밀도 증가 효과가 우수하며 척추골절과 고관절 골절을 신속하고 강력하게 감소시킨다.
4) Carboxy methyl cellulose (CMC)
알칼리 섬유소에 모노클로르아세트산나트륨을 작용시켜 얻는 무미 무취의 흰색 가루. 염색용 풀, 제지용의 사이즈제, 아이스크림이나 마가린의 유화 안정제, 페인트나 화장품의 점결제 따위로 쓴다. 본 제품에서 CMC를 캐리어로 사용했으며 DBM 및 약물담지 인산칼슘 마이크로스피어의 특성 및 안정성을 유지해주면서 사용하기 쉬운 gel이나 putty 형태로 만들어 주는 점결제/점착제 역할을 한다. CMC는 수용성이라서 인체내로 이식이 되면 확산 되어 쉽게 배설물로 배출이 가능하다.
2. 서방형 alendronate 담지 인산칼슘(hydroxy apatite) 마이크로스피어의 제조공정
도 2와 같은 솔-젤 공정(water-in-oil emulsion 및 urea-mediated precipitation 방법)으로 약물이 담지된 인산칼슘 마이크로스피어를 제조하였다.
1) 에멀전화(유중수)
2) 온도적으로 유도된 CaP마이크로스피어 형성
3) 알렌드로네이트의 CaP마이크로스피어들로의 in-situ 혼성
- 약물방출은 8주간 20 ~ 40 퍼센트 정도였으며 약효는 약 4 ~ 6개월 유지할 수 있다.
- 이러한 이식형 인산칼슘 약물전달체 제형은, 현재 알렌드로네이트 경구투여제의 단점인, 낮은 생체이용률, 빈번한 투여, 공복 시 투여, 직립자세 유지 등의 단점을 극복할 수 있고, 한번 이식으로 6개월 이상의 약물효과를 기대할 수 있으므로 골관련 질환치료에 유용하게 쓰일 수 있을 것으로 기대된다.
3. 서방형 약물담지 인산칼슘 마이크로스피어 & DBM 복합충진재의 제조방법
인체조직(탈회골 powder) + 서방형 alendronate 담지 인산칼슘(hydroxy apatite) 마이크로스피어 + CMC 를 혼합하여 골충진재를 만든다.
제품용도에 따라 페이스트, 스폰지, 겔 및 퍼티형태로 가공한다.
4. 원료약품 및 분량
표 1 원료약품 및 분량
품명 성분명 함유량
탈회골(DBM) POWDER 인체조직(탈회골) 10~80 %
약물담지 인산칼슘 마이크로스피어 1~50% alendroante 담지 인산칼슘 마이크로스피어 10~80 %
용제(캐리어) 3~8 % CMC 수용액 10~80 %
5. 장점
1) DBM
탈회로 노출된 BMP성분으로 골 주위의 mesenchymal stem cell을 DBM 내로 유도하여 골모세포로 분화, 내연골화를 통해 골 형성을 할 수 있게 세포의 지지체 역할을 하고 있다. 또한 DBM 중의 소량 잔류된 칼슘성분은 칼슘포스페이트의 침착 공간을 위한 핵으로 작용하여 골의 석회화를 용이하게 하는 역할도 하고 있다. 이와 같이 골 형성을 촉진시키는 것으로 알려져 있는 DBM은 골 형성 촉진을 유발하는 DBM 성분을 기술하면 크게 다음의 4가지로 분류할 수 있다.
- DBM 중의 소량의 칼슘 성분은 칼슘포스페이트 침착의 핵으로 작용하여, 석회화를 용이하게 함.
- proteoglycan과 콜라겐과 같은 유기물질의 분해는 주위세포에 대한 화학주성으로 작용하여 세포의 유인작용을 함.
- DBM 중의 성장인자, 대표적으로 BMP는 세포의 골아세포의 침윤 및 분화를 촉진하여 뼈의 형성 과정을 단축시킴.
- proteoglycan과 콜라겐 등의 matrix는 골전도 작용을 통해 세포의 부착 및 침윤을 용이하게 하는 기질로 작용함.
이상, DBM의 네 가지 성분에 의한 골전도(osteoconduction)와 골유도(osteoinduction)를 통해 골 상처부위에서 골 형성을 촉진시키는 촉진제의 역할을 하고 있다.
2) 서방형 골다공증치료제 담지 인산칼슘 마이크로스피어
서방형(sustained release) 치료제란, 약물이 서서히 방출돼 약효시간을 늘리도록 설계된 약물전달체 즉 약물이 몸속으로 들어가 일정한 양으로 녹는 약물전달시스템을 말한다.
본 발명의 인산칼슘 마이크로스피어 약물전달체 내에 봉입되어 있는 비스포스포네이트계 약물은 골다공증 치료에 유용한 약물로서, 에티드로네이트(etidronate), EB-1053, 클로드로네이트(clodronate), 이반드로네이트(ibandronate), 리세드로네이트(risedroante), 졸레드로네이트(zoledronate), 올파드로네이트(olpadronate) 및 네리드로네이트(neridronate)등을 포함하며, 특히 알렌드로네이트(alendronate)가 가장 바람직하다. 그러나 이에 한정되지 않는다.
알렌드로네이트(alendronate)는 골다공증치료제로 사용되고 있는 의약품이고 솔-젤 공정으로 인산칼슘 마이크로스피어에 담지하면 2달간 40%의 약물 방출속도, 약효는 6개월 이상 유지하는 서방효과를 얻을 수 있다. DBM 단독으로도 탁월한 골재생 촉진효과를 얻을 수 있지만 골다공증으로 인한 골절치료시 골다공증치료제 담지 인산칼슘 마이크로스피어를 첨가하면 뼈형성시 필요한 칼슘이온 및 골다공증 치료제를 제공해주므로 더 좋은 치료효과를 기대할 수 있다.
또한 골다공증이라는 질병에 국한되는 것이 아니라 담지 된 물질을 다양하게 변화시켜 사용가능하다. bFGF(basic fibroblast growth factor), VEGF(vascular endothelial growth factor), TGF-β1(transforming growth factor), IGF(insulin growth factor), PDGF(platelet-derived growth factor)등 성장인자를 담지 할 수 있다. 특히 bFGF와 VEGF는 DBM과 함께 사용할 경우 골재생촉진에 시너지 효과를 발휘해 골다공증 환자뿐만 아니라 일반 골절환자와 골낭종 환자에게 사용할 수 있는 성장인자 담지 인산칼슘 마이크로스피어 제작도 가능하다. DBM의 골재생효과에 중요한 역할을 하는 BMP-2, BMP-4, BMP-7 (bone morphogenic protein)를 인산칼슘 마이크로스피어에 담지해 DBM의 효능을 더해줄 수도 있다.
이는 서방형 골다공증치료제 담지 인산칼슘 마이크로스피어가 골다공증이라는 질병에만 국한되지 않고 다양한 성장인자나 BMP 등을 담지 한다면 골절, 골낭종등 골재생이 필요한 곳에도 유용하게 사용 될 수 있다. 글루코사민, 콘드로이틴, 헤파린등 을 담지 시켜 사용할 수도 있다.
3) 사용이 편리한 gel, putty type 골 충진재
DBM과 인산칼슘 마이크로스피어를 개별적으로 사용하여도 무방하다. 하지만 단독 사용시 입자가 흩어지며 쉽게 액체를 따라 흐르게 되지만 캐리어와 함께 반죽해 사용함으로써 이를 방지할 수 있다. 또한 점성을 가지고 있어 모양이 쉽게 변할 수 있어서 사용하고자 하는 곳의 모양에 맞도록 변화가 가능하다.
캐리어는 글리세롤, 히알루론산, 알기네이트(alginate), 아가, 헤파린, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 소디움 카복시메틸셀룰로오스, 덱스트란 설페이트, 젤라틴, 콜라겐, 살린, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드) (PNIPAAm) 하이드로겔, 플루로닉스(pluronics), 폴리(프로필렌 ㅍ푸푸마레이트) (PPF), 카복시메틸셀룰로오스(CMC), 덱스트란, 스타치, 항진균제, 항바이러스제, 항박테리아제, 비타민, 아미노산, 펩티드, 파이브로넥틴, 면역억제제 및 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
본 발명에서는 카복시메틸셀룰로오스(CMC)를 사용하였다. 그러나 그 사용이 하나에만 국한되지 않는다.
4) 그 외 첨가 가능 물질
약물담지 인산칼슘 마이크로스피어와 DBM, 캐리어를 혼합한 골충진재는 그 외에도 골재생에 도움을 주는 여러 물질을 첨가 시킬 수 있다.
해면골조각, 치밀골조각, 트리칼슘인산, 다이칼슘인산, 펜타칼슘 하이드록시아파타이트(pentacalcium hydroxylapatite), 테트라칼슘 포스페이트 모녹사이드(tetracalcium phosphate monoxide), 무수칼슘설페이트, 칼슘 설페이트 헤미하이드레이트(calcium sulfate hemihydrate), 칼슘 설페이트 디하이드레이트(calcium sulfate dihydrate), 키토산, 콜라겐, 덱스트란, 스타치, 항진균제, 항바이러스제, 항박테리아제, 비타민, 아미노산, 펩티드, 파이브로넥틴, 면역억제제 또한 첨가 물질로 사용이 가능하며 2종 이상 첨가도 가능하다.
DBM이나 알렌드로네이트 담지 인산칼슘 마이크로스피어를 각각 단독으로 사용했을 때도 어느 정도의 골 재생촉진 효과를 보였지만 두 가지 성분이 동시에 들어간 복합충진재를 사용한 실험군에서는 상처가 거의 완치되었다 (도 3).
즉 복합체에서는 알렌드로네이트와 DBM간에 시너지효과가 발생해서 가장 좋은 골 재생 촉진 효과를 볼 수 있었다.
도 1은 칼슘 포스페이트 마이크로스피어의 SEM 이미지로서, (a) CaP-AL-0, (b) CaP-AL-1, (c) CaP-AL-2, (d) CaP-AL-2.
도 2는 칼슘 포스페이트 마이크로스피어 내로의 in-situ drug loading을 나타낸 사진,
도 3은 Rat tibia 부위 X-ray 촬영 사진,
도 4는 결손부위의 조직검사결과를 나타낸 사진,
도 5는 VEGF 활성을 확인하기 위한 tube formation assay를 나타낸 사진.
실험1; alendronate 담지 인산칼슘마이크로스피어의 In vivo 복합 충진재의 골 재생 촉진 효과 평가
본 연구에서 개발한 복합충진재의 골재생촉진효과를 확인하기 위해 골다공증동물모델의 tibia에 2 mm의 결손을 낸 후 아래와 같은 4가지 조건으로 충진하였다. (도 3)
① carrier단독
② DBM단독
③ alendronate담지 인산칼슘 마이크로스피어
④ 복합충진재.
- 4주 경과한 다음 X-ray촬영으로 골재생정도를 알아보았다.
- X-ray결과를 보면 DBM이나 alendronate담지 인산칼슘 마이크로스피어를 각각 단독으로 사용했을 때도 어느 정도의 골 재생촉진 효과를 보였지만 두 가지 성분이 동시에 들어간 복합충진재를 사용한 실험군에서는 상처가 거의 완치되었다 (도 3).
즉 복합체에서는 alendronate와 DBM간에 시너지효과가 발생해서 가장 좋은 골 재생 촉진 효과를 볼 수 있었다.
- X-ray촬영한 후 쥐를 희생시켜 결손 있는 tibia는 적출해서 조직검사를 수행하고 위쪽 femur는 골밀도 측정하였다. 반대쪽 femur하고 tibia는 적출한 다음에 칼슘함량을 측정하였다.
조직검사결과 (도 4) control에 비해 DBM이나 alendronate 단독으로도 상당한 양의 뼈 형성을 촉진하였지만 alendronate-DBM 복합체 조건에서 가장 좋은 뼈재생 촉진효과를 관찰할 수 있었다.
- 대퇴골과 tibia를 적출해서 72시간 이상 탈회 처리한 다음 칼슘함량을 측정한 결과 CMC로 충진했을때의 칼슘함량은 정상적인 쥐의 90%로 나왔고 DBM이나 alendronate단독으로 처리했을 때 각각 3%, 8% 증가되었다 (표 1). 복합체를 사용했을 때는 가장 높은 칼슘함량이 측정되었고 정상적인 수준으로 회복된 것으로 결과가 나왔다.
표 2 정상적인 Rat 및 골다공증 동물모델의 칼슘함량측정
실험군 칼슘함량(gram/Bone 100gram) 칼슘비율(실험군/대조군)
Normal Rat 21.23 ± 0.27 100.00 ± 1.26 %
골다공증 CMC only 19.26 ± 0.42 90.74 ± 2.18%
DBM 19.95 ± 0.80 93.99 ± 4.02%
ALN-HAp 20.82 ± 0.48 98.08 ± 2.32%
DBM + ALN-HAp 21.59 ± 0.93 101.73 ± 4.31%
- 이러한 결과를 다른 방법으로 다시 확인하기 위해 골밀도측정을 수행하였다 (표 3). 골밀도 측정결과를 요약해보면 캐리어군에서는 골밀도가 정상적인 쥐의 66% 불과했고 DBM이나 alendronate 담지 인산칼슘마이크로스피어로 치료했을 때 DBM은 골밀도에 거의 영향을 미치지 못했으나 alendronate는 21% 증가시켰다. DBM 단독으로는 효과 거의 없었지만 alendronate 담지 인산칼슘마이크로스피어와 함께 사용한 조건, 즉 복합충진재를 사용한 조건에서 시너지효과가 발생해서 가장 좋은 골밀도상증효과를 보여줬다. 캐리어 단독조건보다 약 26%를 증가시켰고 정상적인 수준으로 회복되었다.
표 3 정상적인 Rat 및 골다공증 동물모델의 골밀도 측정
실험군 칼슘함량(gram/Bone 100gram) 칼슘비율(실험군/대조군)
Normal Rat 0.2025 ± 0.0154 100.00 ± 7.60 %
골다공증 CMC only 0.1340 ± 0.0031 66.17 ± 2.31%
DBM 0.1442 ± 0.0079 71.21 ± 5.46%
ALN-HAp 0.1765 ± 0.0038 87.16 ± 2.15%
DBM + ALN-HAp 0.1880 ± 0.0027 92.84 ± 1.44%
실험 2: 성장인자 담지 인산칼슘 마이크로스피어의 개발 및 in vitro 실험
- DBM의 골재생 촉진 효과를 강화시키기 위해 개발한 약물담지 인산칼슘 마이크로스피어 시스템에 다양한 성장인자를 담지하여 DBM과 복합화시키고자 한다. 성장인자는 혈관내피세포성장인자인 신생혈관 형성 성장인자 (VEGF)를 담지하였다. VEGF를 선택한 이유는 아래와 같다.
a) 신생혈관형성을 촉진하는 대표적인 인자, 상처치유과정을 가속화함.
b) 골절이 회복될 때 뼈형성보다 혈관 형성이 먼저 일어남.
골절 혈관 및 뼈 손상 상처부위 혈액(영양분 및 산소)공급 중단.
신생혈관형성 혈액공급회복 골형성을 통해서 뼈재생 치유.
c) VEGF와 BMP-2가 같이 존재하면 골형성을 촉진하는 시너지 효과 보임.
- VEGF를 담지한 후 담지된 VEGF의 활성이 그대로 유지되어 있는지, 즉 담지과정 중에서 VEGF가 파괴되었는지를 확인하기 위해 phosphate buffered saline으로 VEGF를 용출시킨 후 tube formation assay를 수행하였다. VEGF는 혈관내피성장인자로서 활성이 있으면 혈관내피세포인 Human Umbilical Vein Endothelial Cell (HUVEC)을 3차원 배양조건에서 조직화시켜 tube 모양을 만들 수 있다. 측정한 결과 (도 5), 예상대로 담지 된 VEGF는 온전한 활성을 갖고 있었다. VEGF만 담지한 인산칼슘마이크로스피어 뿐만 아니라 DBM도 어느 정도 혈관생성 활성을 가지고 있었으며 VEGF를 담지한 인산칼슘마이크로스피어와 DBM을 함께 사용한 군에서 양성 대조군(VEGF)과 유사하게 혈관 생성이 일어남을 볼 수 있다.

Claims (10)

  1. 탈회골 분말과 서방형 약물 담지 인산칼슘(hydroxy apatite) 마이크로스피어 및 캐리어(carrier)를 포함하는 골충진재.
  2. 제1항에 있어서, 상기 서방형 약물은 비스포스포네이트계 약물로써 EB-1053, 세드로네이트(risedroante), 에티드로네이트(etidronate), 클로드로네이트(clodronate), 드로네이트(neridronate), 이반드로네이트(ibandronate), 졸레드로네이트(zoledronate), 올파드로네이트(olpadronate) 및 알렌드로네이트(alendronate)로 이루어진 군으로 선택되는 것을 특징으로 하는 골충진재.
  3. 제2항에 있어서, 상기 비스포스포네이트계 약물은 알렌드로네이트(alendronate)인 것을 특징으로 하는 골충진재.
  4. 제1항에 있어서, 상기 캐리어(carrier)는 글리세롤, 히알루론산, 알기네이트(alginate), 아가, 헤파린, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 소디움 카복시메틸셀룰로오스, 덱스트란 설페이트, 젤라틴, 콜라겐, 살린, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드) (PNIPAAm) 하이드로겔, 플루로닉스(pluronics), 폴리(프로필렌 ㅍ푸푸마레이트) (PPF), 카복시메틸셀룰로오스(CMC), 덱스트란, 스타치, 항진균제, 항바이러스제, 항박테리아제, 비타민, 아미노산, 펩티드, 파이브로넥틴, 면역억제제 중 선택되는 1종 또는 1종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 골충진재.
  5. 제4항에 있어서, 상기 캐리어는 CMC인 것을 특징으로 하며, CMC 농도가 3~8%인 것을 특징으로 하는 골충진재.
  6. 제3항에 있어서, 상기 알렌드로네이트를 1~50 중량% 함유하고 있는 인산칼슘 마이크로스피어를 10~80 중량%, 탈회골 분말을 10~80중량%, 캐리어를 10~80중량% 로 포함하는 것을 특징으로 하는 골충진재.
  7. 제1항에 있어서, 상기 골충진재는 페이스트, 스폰지, 겔 및 퍼티 형태로 가공되는 것을 특징으로 하는 골충진재.
  8. 제1항에 있어서, 골재생에 도움을 주는 해면골조각, 치밀골조각, 트리칼슘인산, 다이칼슘인산, 펜타칼슘 하이드록시아파타이트(pentacalcium hydroxylapatite), 테트라칼슘 포스페이트 모녹사이드(tetracalcium phosphate monoxide), 무수칼슘설페이트, 칼슘 설페이트 헤미하이드레이트(calcium sulfate hemihydrate), 칼슘 설페이트 디하이드레이트(calcium sulfate dihydrate), 키토산, 콜라겐, 덱스트란, 스타치, 항진균제, 항바이러스제, 항박테리아제, 비타민, 아미노산, 펩티드, 파이브로넥틴, 면역억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 골충진재.
  9. 제1항에 있어서, 상기 약물은 골다공증환자 뿐만 아니라 일반 환자에게 사용할 수 있는 성장인자 담지 인산칼슘 마이크로스피어를 포함하는 것을 특징으로 하는 골충진재.
  10. 제9항에 있어서, 상기 성장인자는 혈관내피 성장인자(VEGF), 기본 섬유아세포 성장인자(bFGF), 형질전환 성장인자 베타(TGF-β), 혈소판-유래의 성장인자(PDGF), 인슐린 성장인자(IGF), BMP-2, BMP-4, BMP-7(뼈 형성 단백질)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 골충진재.
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