CN102600513A - 一种活性骨修复材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种活性骨修复材料及其制备方法，包括固态骨修复材料基体和BMP-2活性多肽，其中固态骨修复材料基体为α半水硫酸钙（α-CSH）、β磷酸三钙（β-TCP）的混合物与固化液混合后的产物；α半水硫酸钙（α-CSH）与β磷酸三钙（β-TCP）和固化液重量比为（1～100）：（1～100）：1。本发明制备方法配方简单，制备工艺易行。制备简单，生物相容性好。并具有低温、低真空、低能耗、低污染的特点。符合“软加工”（SoftProcessing）方式进行材料的合成要求。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，尤其是涉及一种制备简单，生物相容性好，效果显著的可注射可吸收骨修复材料及其制备方法。
背景技术
骨缺损一直是骨科面临的一个难题。近年来，伴随着微创外科的发展，可注射性骨替代物(injectable bone substitute，IBS)越来越受到各国学者的关注，已成为当今生物材料的研究热点之一。可注射性硫酸钙骨替代物和磷酸钙骨替代物是最常用的钙磷系统的材料，其操作简便，生物相容性好，能够注射入骨缺损处，原位固化，适应骨缺损进行塑形。但二者均有不足之处，可注射性硫酸钙骨替代物在体内的吸收快于新骨的形成，不适合用于修复较大的骨缺损和愈合时间较长的骨缺损;可注射性磷酸钙骨替代物也叫可注射性磷酸钙骨水泥，其降解缓慢，在体内存留时间长，达不到在治疗期内完全降解的要求，影响了新骨的长入，广泛应用受到一定程度的限制。
骨形态发生蛋白（bone morphogenetic proteins，BMP）属于转化生长因子β超家族成员，是一种多功能的细胞生长因子，BMP具有促进骨折愈合的能力，缩短了骨折的愈合周期。目前国内外对BMP在临床的骨诱导作用给予了很高的评价。其中BMP-2是最主要的骨形成调控因子之一。但天然BMP-2与材料复合后生物活性不能稳定发挥。按BMP-2核心功能区氨基酸序列合成的含1条24个氨基酸的短肽——BMP-2活性多肽，相关研究表明BMP-2活性多肽具有良好的诱导成骨能力。
本发明将BMP-2活性多肽复合到骨修复材料中，开发了一种活性骨修复材料。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备简单，生物相容性好，效果显著，可完全吸收的活性骨修复材料。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种活性骨修复材料，包括固态骨修复材料基体和BMP-2活性多肽。其中固态骨修复材料基体为α半水硫酸钙（α-CSH）、β磷酸三钙（β-TCP）的混合物与固化液混合后的产物。α半水硫酸钙（α-CSH）、β磷酸三钙（β-TCP）、固化液重量比为（1～100）：（1～100）：1。
更优的方案是：所述的α半水硫酸钙（α-CSH），粒径为10～30μm；所述β磷酸三钙（β-TCP）为 粒径为5～100μm。
更优的方案是：β-TCP为取健康成年牛股骨经煅烧粉碎后得到脱有机质骨颗粒，粒径为0.01mm～3mm。
更优的方案是：所述的固化液为蒸馏水或去离子水或磷酸盐缓冲液或柠檬酸/柠檬酸盐缓冲液或模拟体液等。
更优的方案是：所述β磷酸三钙（β-TCP）可替代为羟基磷灰石，所述的固化液为PBS（pH7.4的磷酸盐缓冲液）。
本发明的另一目的在于提供一种活性骨修复材料的制备工艺。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
步骤一：将1g α-CSH粉末按照固液比为（0.1～10g）/ml的比例放入无水乙醇中，充分搅拌，使α-CSH粉末分散于无水乙醇中，制备成α-CSH—无水乙醇混悬液A；
步骤二：β-TCP颗粒倒入混悬液A中再次充分搅拌5min～60min，充分混合得到混悬液B；
步骤三：将混悬液B放入37℃电热通风干燥箱中，使无水乙醇自然挥发，干燥至恒重制备得到颗粒状的β-TCP/α-CSH复合人工骨颗粒C。
步骤四：将复合人工骨颗粒C与蒸馏水分别按照1～40g：1ml的固液比混合后固化，即得到固态可吸收人工骨D，并用Co60照射消毒。
步骤五：无菌条件下将BMP-2活性多肽用双蒸水溶解，将消毒后的固态可吸收人工骨D浸泡在BMP-2活性多肽溶液中10min～90min，然后在10-5的负压下抽吸5～50 分钟，反复2～10次，待BMP-2活性多肽溶液完全进入材料后即得到活性人工骨修复材料E，将E取出密封，置于4℃保存。
本制备方法配方简单，制备工艺易行。制备简单，生物相容性好。并具有低温、低真空、低能耗、低污染的特点。符合“软加工”（Soft Processing）方式进行材料的合成要求。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明：
实施例1
步骤一：将1g α-CSH粉末按照固液比为0.1g/ml的比例放入无水乙醇中，充分搅拌，使α-CSH粉末分散于无水乙醇中，制备成α-CSH—无水乙醇混悬液A；
步骤二：将1gβ-TCP颗粒倒入混悬液A中再次充分搅拌20min，充分混合得到混悬液B；
步骤三：将混悬液B放入37℃电热通风干燥箱中，使无水乙醇自然挥发，干燥至恒重制备得到颗粒状的β-TCP/α-CSH复合人工骨颗粒C。
步骤四：将复合人工骨颗粒C与蒸馏水分别按照10g：1ml的固液比混合后固化，即得到固态可吸收人工骨D，并用Co60照射消毒。
步骤五：无菌条件下将0.1g BMP-2活性多肽用5ml双蒸水溶解，将消毒后的固态可吸收人工骨D浸泡在BMP-2活性多肽溶液中30min，然后在10-5的负压下抽吸15分钟，反复50次，待BMP-2活性多肽溶液完全进入材料后即得到活性人工骨修复材料E，将E取出密封，置于4℃保存。
实施例2
步骤一：将1g α-CSH粉末按照固液比为0.1g/ml的比例放入无水乙醇中，充分搅拌，使α-CSH粉末分散于无水乙醇中，制备成α-CSH—无水乙醇混悬液A；
步骤二：将1g羟基磷灰石颗粒倒入混悬液A中再次充分搅拌20min，充分混合得到混悬液B；
步骤三：将混悬液B放入37℃电热通风干燥箱中，使无水乙醇自然挥发，干燥至恒重制备得到颗粒状的羟基磷灰石/α-CSH复合人工骨颗粒C。
步骤四：将复合人工骨颗粒C与去离子水分别按照10g：1ml的固液比混合后固化，即得到固态可吸收人工骨D，并用Co60照射消毒。
步骤五：无菌条件下将50mg BMP-2活性多肽用5ml双蒸水溶解，将消毒后的固态可吸收人工骨D浸泡在BMP-2活性多肽溶液中30min，然后在10-5的负压下抽吸20 分钟，反复8次，待BMP-2活性多肽溶液完全进入材料后即得到活性人工骨修复材料E，将E取出密封，置于4℃保存。
实施例3
步骤一：将1g α-CSH粉末按照固液比为0.3g/ml的比例放入无水乙醇中，充分搅拌，使α-CSH粉末分散于无水乙醇中，制备成α-CSH—无水乙醇混悬液A；
步骤二：β-TCP颗粒倒入混悬液A中再次充分搅拌20min，充分混合得到混悬液B；
步骤三：将混悬液B放入37℃电热通风干燥箱中，使无水乙醇自然挥发，干燥至恒重制备得到颗粒状的β-TCP/α-CSH复合人工骨颗粒C。
步骤四：将复合人工骨颗粒C与2wt%的柠檬酸溶液分别按照5g：1ml的固液比混合后固化，即得到固态可吸收人工骨D，并用Co60照射消毒。
步骤五：无菌条件下将5mgBMP-2活性多肽用1ml双蒸水溶解，将消毒后的固态可吸收人工骨D浸泡在BMP-2活性多肽溶液中60min，然后在10-5的负压下抽吸35 分钟，反复3次，待BMP-2活性多肽溶液完全进入材料后即得到活性人工骨修复材料E，将E取出密封，置于4℃保存。
实施例4
步骤一：将1g α-CSH粉末按照固液比为0.1g/ml的比例放入无水乙醇中，充分搅拌，使α-CSH粉末分散于无水乙醇中，制备成α-CSH—无水乙醇混悬液A；
步骤二：将1gβ-TCP颗粒倒入混悬液A中再次充分搅拌20min，充分混合得到混悬液B；
步骤三：将混悬液B放入37℃电热通风干燥箱中，使无水乙醇自然挥发，干燥至恒重制备得到颗粒状的β-TCP/α-CSH复合人工骨颗粒C。
步骤四：将复合人工骨颗粒C与蒸馏水分别按照10g：1ml的固液比混合后固化，即得到固态可吸收人工骨D，并用Co60照射消毒。
步骤五：无菌条件下将1mg BMP-2活性多肽用0.5ml双蒸水溶解，将消毒后的固态可吸收人工骨D浸泡在BMP-2活性多肽溶液中70min，然后在10-5的负压下抽吸25 分钟，反复5次，待BMP-2活性多肽溶液完全进入材料后即得到活性人工骨修复材料E，将E取出密封，置于4℃保存。
实施例5
步骤一：将1g α-CSH粉末按照固液比为0.1g/ml的比例放入无水乙醇中，充分搅拌，使α-CSH粉末分散于无水乙醇中，制备成α-CSH—无水乙醇混悬液A；
步骤二：将2gβ-TCP颗粒倒入混悬液A中再次充分搅拌20min，充分混合得到混悬液B；
步骤三：将混悬液B放入37℃电热通风干燥箱中，使无水乙醇自然挥发，干燥至恒重制备得到颗粒状的β-TCP/α-CSH复合人工骨颗粒C。
步骤四：将复合人工骨颗粒C与蒸馏水分别按照10g：1ml的固液比混合后固化，即得到固态可吸收人工骨D，并用Co60照射消毒。
步骤五：无菌条件下将20mg BMP-2活性多肽用双蒸水溶解，将消毒后的固态可吸收人工骨D浸泡在BMP-2活性多肽溶液中10min，然后在10-4的负压下抽吸10 分钟，反复10次，待BMP-2活性多肽溶液完全进入材料后即得到活性人工骨修复材料E，将E取出密封，置于4℃保存。
实施例6
步骤一：将2g α-CSH粉末按照固液比为0.1g/ml的比例放入无水乙醇中，充分搅拌，使α-CSH粉末分散于无水乙醇中，制备成α-CSH—无水乙醇混悬液A；
步骤二：将1gβ-TCP颗粒倒入混悬液A中再次充分搅拌20min，充分混合得到混悬液B；
步骤三：将混悬液B放入37℃电热通风干燥箱中，使无水乙醇自然挥发，干燥至恒重制备得到颗粒状的β-TCP/α-CSH复合人工骨颗粒C。
步骤四：将复合人工骨颗粒C与蒸馏水分别按照10g：1ml的固液比混合后固化，即得到固态可吸收人工骨D，并用Co60照射消毒。
步骤五：无菌条件下将10mg BMP-2活性多肽用3ml双蒸水溶解，将消毒后的固态可吸收人工骨D浸泡在BMP-2活性多肽溶液中20min，然后在10-5的负压下抽吸15 分钟，反复5次，待BMP-2活性多肽溶液完全进入材料后即得到活性人工骨修复材料E，将E取出密封，置于4℃保存。
实施例7
步骤一：将1g α-CSH粉末按照固液比为0.2g/ml的比例放入无水乙醇中，充分搅拌，使α-CSH粉末分散于无水乙醇中，制备成α-CSH—无水乙醇混悬液A；
步骤二：将1gβ-TCP颗粒倒入混悬液A中再次充分搅拌20min，充分混合得到混悬液B；
步骤三：将混悬液B放入37℃电热通风干燥箱中，使无水乙醇自然挥发，干燥至恒重制备得到颗粒状的β-TCP/α-CSH复合人工骨颗粒C。
步骤四：将复合人工骨颗粒C与蒸馏水分别按照10g：1ml的固液比混合后固化，即得到固态可吸收人工骨D，并用Co60照射消毒。
步骤五：无菌条件下将50mg BMP-2活性多肽用5ml双蒸水溶解，将消毒后的固态可吸收人工骨D浸泡在BMP-2活性多肽溶液中30min，然后在10-5的负压下抽吸30 分钟，反复6次，待BMP-2活性多肽溶液完全进入材料后即得到活性人工骨修复材料E，将E取出密封，置于4℃保存。
实施例8
步骤一：将1g α-CSH粉末按照固液比为0.1g/ml的比例放入无水乙醇中，充分搅拌，使α-CSH粉末分散于无水乙醇中，制备成α-CSH—无水乙醇混悬液A；
步骤二：将1g羟基磷灰石颗粒倒入混悬液A中再次充分搅拌20min，充分混合得到混悬液B；
步骤三：将混悬液B放入37℃电热通风干燥箱中，使无水乙醇自然挥发，干燥至恒重制备得到颗粒状的β-TCP/α-CSH复合人工骨颗粒C。
步骤四：将复合人工骨颗粒C与蒸馏水分别按照10g：1ml的固液比混合后固化，即得到固态可吸收人工骨D，并用Co60照射消毒。
步骤五：无菌条件下将10 mg BMP-2活性多肽用2ml双蒸水溶解，将消毒后的固态可吸收人工骨D浸泡在BMP-2活性多肽溶液中30min，然后在10-5的负压下抽吸35 分钟，反复6次，待BMP-2活性多肽溶液完全进入材料后即得到活性人工骨修复材料E，将E取出密封，置于4℃保存。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种活性骨修复材料，其特征在于：包括固态骨修复材料基体和BMP-2活性多肽，其中固态骨修复材料基体为α半水硫酸钙（α-CSH）、β磷酸三钙（β-TCP）的混合物与固化液混合后的产物；α半水硫酸钙（α-CSH）与β磷酸三钙（β-TCP）和固化液重量比为（1～100）：（1～100）：1。
2.如权利要求1所述活性骨修复材料，其特征在于：所述的α半水硫酸钙（α-CSH）的粒径为10～30μm；所述β磷酸三钙（β-TCP）的粒径为5～100μm。
3.如权利要求1所述活性骨修复材料，其特征在于：所述的β磷酸三钙为取健康成年牛股骨经煅烧粉碎后得到脱有机质骨颗粒，粒径为0.01mm～3mm。
4.如权利要求1所述活性骨修复材料，其特征在于：所述的固化液为蒸馏水或去离子水或磷酸盐缓冲液或柠檬酸或柠檬酸盐缓冲液。
5.如权利要求1所述活性骨修复材料，其特征在于：所述β磷酸三钙（β-TCP）可用羟基磷灰石替代，所述的固化液为含pH7.4的磷酸盐缓冲液。
6.一种活性骨修复材料的制备工艺，其特征在于，采用如下技术方案：
步骤一：将1g α-CSH粉末放入无水乙醇中充分搅拌，每0.1～10g的α-CSH粉末配1ml无水乙醇，使α-CSH粉末分散于无水乙醇中，制备成α-CSH—无水乙醇混悬液A；
步骤二：β-TCP颗粒倒入混悬液A中再次充分搅拌5min～60min，充分混合得到混悬液B；
步骤三：将混悬液B放入37℃电热通风干燥箱中，使无水乙醇自然挥发，干燥至恒重制备得到颗粒状的β-TCP/α-CSH复合人工骨颗粒C；
步骤四：将复合人工骨颗粒C与蒸馏水分别按照1～40g：1ml的固液比混合后固化，即得到固态可吸收人工骨D，并用Co60辐照消毒；
步骤五：无菌条件下将BMP-2活性多肽用双蒸水溶解，将消毒后的固态可吸收人工骨D浸泡在BMP-2活性多肽溶液中10min～90min，然后在10-5的负压下抽吸5～50 分钟，反复2～10次，待BMP-2活性多肽溶液完全进入材料后即得到活性人工骨修复材料E，将E取出密封，置于4℃保存。
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2011
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