ES2958507T3 - Procedimientos y composiciones para el tratamiento del hueso degenerado - Google Patents
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Abstract
La presente divulgación se refiere a métodos y composiciones para el tratamiento del hueso degenerado en un paciente. En algunas realizaciones, los métodos y composiciones divulgados en el presente documento son útiles en el tratamiento, la prevención o el retraso de la progresión de una enfermedad ósea relacionada con la degeneración ósea, como la osteoartritis ("OA"), la artritis reumatoide y la necrosis vascular. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimientos y composiciones para el tratamiento del hueso degenerado
Referencia cruzada aplicaciones relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio de la prioridad de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No.
62/328,313, presentada el 27 de abril de 2016.
Campo de la invención
La presente divulgación se refiere a composiciones para el tratamiento del hueso degenerado en un paciente. En algunas realizaciones, los procedimientos y composiciones divulgados en la presente memoria son útiles en el tratamiento, la prevención o el retraso de la progresión de una enfermedad ósea relacionada con la degeneración ósea, como la artrosis ("OA"), la artritis reumatoide y la necrosis avascular.
Antecedentes
Las zonas de hueso degenerado pueden provocar numerosos problemas a los pacientes. Por ejemplo, se cree que la aparición y progresión de la OA sintomática, la artritis reumatoide y la necrosis avascular están relacionadas con zonas de hueso degenerado en o adyacente a la zona afectada. Aunque las etiologías de estas enfermedades son diferentes, cada una de ellas suele asociarse a un dolor importante y a la pérdida de funcionalidad. Ralentizar, detener y reparar la degeneración ósea puede reducir el dolor y ralentizar, prevenir o invertir la progresión de la enfermedad.
Un ejemplo de patología que se cree que está relacionada con el hueso degenerado es la artrosis. La artrosis es la forma más común de artritis, afecta a manos, rodillas, caderas, columna vertebral y otras articulaciones, y es una de las principales causas de pérdida de productividad, ya que se calcula que afecta aproximadamente a 27 millones de estadounidenses. Fundación para la artritis: Que es la artrosis, disponible en http://www.arthritis.org/about-arthritis/types/osteoarthritis/what-is-osteoarthritis.php (última visita el 12 de abril de 2017).
La OA provoca daños en el cartílago de la articulación, dolor, hinchazón y problemas de movimiento. A medida que la OA progresa, el hueso de la región comienza a degenerarse, lo que da lugar a espolones óseos y a una mayor inflamación. La etiología de la OA no se conoce por completo, pero se cree que incluye causas tales como traumatismos('por ejemplo, fracturas), degeneración, inflamación, isquemia, anomalías articulares congénitas, defectos metabólicos, enfermedades endocrinas y neuropáticas e infecciones.
Los pacientes que presentan inicialmente una enfermedad ósea dolorosa relacionada con la degeneración ósea suelen recibir un tratamiento no quirúrgico. Los tratamientos no quirúrgicos son modestamente eficaces para aliviar temporalmente el dolor, pero no están exentos de riesgos. Por ejemplo, se ha informado de que la intervención farmacológicaí'por ejemplo, fármacos antiinflamatorios no esteroideos) se asocia a complicaciones importantes, tales como úlceras gástricas, accidentes cerebrovasculares e infartos de miocardio. En general, las intervenciones no quirúrgicas sólo son eficaces para aliviar el dolor causado por la enfermedad ósea y no ralentizan ni evitan la progresión de la enfermedad.
Cuando los pacientes fracasan en el tratamiento no quirúrgico de la enfermedad ósea, a menudo se recomienda la intervención quirúrgica, ya sea invasiva o mínimamente invasiva. Los enfoques quirúrgicos invasivos actuales pretenden alterar las fuerzas biomecánicas en zonas de la articulación afectada, ya sea desplazando el peso desde una zona de cartílago dañado a una zona de cartílago sano mediante osteotomía u otros medios, o sustituyendo completamente la articulación y restaurando la función biomecánica con el uso de herrajes de sustitución articular. Los abordajes quirúrgicos mínimamente invasivos incluyen el tratamiento de zonas de hueso degenerado, tales como las lesiones de médula ósea ("BML"), cuya presencia se ha asociado a la aparición y progresión de la OA. Véase, por ejemplo Sharkey, P. F. et al. Am. J. Orthop. (Belle Mead NJ) 2012, 41(9), 413-17. Los tratamientos mínimamente invasivos de la técnica anterior para la degeneración ósea incluyen la inyección de diversos cementos de fosfato de calcio ("CPC") en la zona del hueso degenerado, de forma que los CPC estabilizan biomecánicamente la articulación. Véase, por ejemplo Hisatome, T. et al., J. Biomed. Mater. Res. 2002, 59(3), 490 98 (creación de un acceso subcondral al cóndilo femoral preservando el cartílago articular mediante el uso de un material de aumento tal como un CPC debido a su resistencia mecánica y uso del CPC para rellenar un defecto grande a fin de evitar el colapso y proporcionar el soporte necesario para preservar el cartílago articular); Chatterjee, D. et al. Clin. Orthop. Relat. Res. 2015, 473(7), 2334-42 (divulga la inyección de un CPC con un tamaño de poro de 150-500 μm en el hueso subcondral para mejorar su integridad estructural y su resistencia biomecánica). Otros CPC de la técnica anterior se han utilizado para la fijación de fracturas o para rellenar vacíos o huecos óseos del sistema esquelético (por ejemplo, extremidades, craneofacial, columna vertebral y pelvis). Véase, por ejemplo Nishizuka, T. et al. PLoS One 2014, 9(8), e104603.
Es importante destacar que estos tratamientos de la técnica anterior tienen inconvenientes significativos cuando se utilizan para tratar enfermedades óseas tales como la OA. Por ejemplo, los abordajes quirúrgicos invasivos conllevan riesgos considerables, como infección, trombosis venosa profunda y, en casos extremos, la muerte. Además, las sustituciones articulares totales sólo son efectivas durante unos 20 años. Los tratamientos mínimamente invasivos de las enfermedades óseas anteriores también han demostrado ser ineficaces en pacientes con una degeneración ósea más avanzada. Véase, por ejemplo Chatterjee, D. et al. Clin. Orthop. Relat. Res. 2015, 473(7), 2334-42.
Por último, el uso de tanto tratamientos invasivos como no invasivos del estado de la técnica que proporcionan una estabilización biomecánica del hueso provoca un dolor postoperatorio significativo.
Adicionalmente, los tratamientos de la técnica anterior que proporcionan estabilización biomecánica del hueso tampoco abordan los factores causantes de la enfermedad ósea caracterizada por la degeneración ósea. Durante el inicio y la progresión de la enfermedad ósea, el hueso de la zona afectada está sometido a la agresión de mediadores inflamatorios y/o no inflamatorios. Estos mediadores emanan desde el espacio articular y atraviesan los canales de la placa ósea subcondral que unen el espacio articular y la zona afectada del hueso. La afluencia de estos mediadores provoca la degeneración del hueso y la acumulación de líquido dentro de la estructura trabecular debilitada, y da lugar a un dolor intenso debido a la activación de los nociceptores en el hueso subcondral. La agresión al hueso de la zona afectada se agrava en los casos más avanzados de enfermedad ósea debido a la destrucción de al menos una parte del cartílago articular, lo que a su vez provoca un aumento del flujo de mediadores desde el espacio articular, a través de la placa ósea cortical, y hacia la zona afectada del hueso.
Los CPC utilizados en el tratamiento de enfermedades óseas requieren varias características para poder tratar eficazmente la zona afectada del hueso, incluyendo capacidad de ser inyectable, fluidez, capacidad de fraguar, cohesión y adhesión al hueso. Lamentablemente, los CPC convencionales por lo general carecen de una o más de las características deseadas, lo que ha dificultado el desarrollo de CPC capaces de administrarse en una localización anatómica deseada de forma mínimamente invasiva. Los CPC por lo general se forman mezclando un sólido y un líquido para obtener una pasta apropiada para la inyección que posteriormente se fragua y cura tras su administración en la zona afectada del hueso. Los CPC de la técnica anterior están diseñados para tener una resistencia a la compresión y un módulo elástico elevados con el fin de proporcionar estabilización biomecánica a la zona afectada del hueso. Tales CPC se fabrican generalmente con altas proporciones de sólido a líquido, lo que da lugar a altas resistencias a la compresión y módulos elásticos y, en general, a una menor porosidad, pero estos CPC ofrecen una pobre capacidad de ser inyectable debido a las altas presiones de inyección requeridas y a una pobre fluidez, de manera que los materiales no rellenan adecuadamente el espacio de la zona afectada. Los CPC fabricados con estas elevadas relaciones sólido a líquido también pueden deshidratarse durante la inyección, dejando sólidos de cemento en la instrumentación e impidiendo que el CPC fragüe y curein situ.Los intentos de resolver estos problemas mediante la preparación de CPC con una menor proporción sólido a líquido han dado lugar a una cohesividad deficiente y a una falta de fraguado y/o curado posteriores a la administración debido a la naturaleza hidrofílica de la CPC y a su tendencia a mezclarse con los fluidos corporales. Adicionalmente, incluso cuando los materiales fabricados con estas proporciones más bajas de sólido a líquido son capaces de fraguar, no mantienen la cohesión o adhesión al hueso, de forma que no permanecen en la zona afectada tras su administración y, en su lugar, fluyen a través de la estructura ósea porosa.
Como resultado de estos desafíos, se dispone de un número muy limitado de CPC que tengan la combinación deseada de proporcionar estabilidad biomecánica a la zona afectada y, al mismo tiempo, mantener la capacidad de ser inyectable y la fluidez para rellenar la zona afectada del hueso. Véase, por ejemplo, Subchondroplasty® Procedure AccuFill® Bone Substitute Material (BSM), disponible en http://subchondroplastv.com/healthcareprofessionals-bsm.html (última visita el 18 de abril de 2017); véase también Tofighi, A. et al. J. Biomimetics Biomat. Tissue Eng'g 2009, 2, 39-28. Por desgracia, estas CPC, que se utilizan para tratar enfermedades óseas, se curan para formar biomateriales con un alto grado de porosidad, lo que provoca un dolor postoperatorio significativo. Véase, por ejemplo Farr, J.; Cohen, S. B. Oper. Tech. Sports Med. 2013, 21(2), 138-43; Eliaz, N.; Metoki, N. Materiales 2017, 10, 334.
Si bien la técnica anterior ha proporcionado ciertas CPC que incluyen un carbohidrato, estos materiales tienen tiempos de fraguado cortos o están hechos con altas proporciones de polvo a líquido y, de acuerdo con lo anterior, son insuficientemente entremezclables para proporcionar una preparación y administración fáciles directamente desde jeringas. Véase, por ejemplo Pek, Y. S. et al. Biomat. 2009, 30, 822-28; Ahmadzadeh-Asl, S. et al. Adv. Applied Ceramics 2011, 110(6), 340-45. El documento EP 1 237 585 describe composiciones autofraguantes consistentes en componentes líquidos y sólidos mezclados que permiten la formación de biomateriales endurecidos con una amplia gama de propiedades y prestaciones. El documento EP 1237 585 propone a) un componente líquido autogelificante termosensible, a base de agua, que comprende al menos un policationico y una fuente de fosfato, en el que el componente líquido es una solución termogelificante a un pH comprendido entre 6,5 y 7,4; b) un componente en polvo consistente en al menos dos fuentes de fosfato de calcio. La fuente de fosfato de calcio preferida incluye apatitas, fosfatos tricálcicos, fosfatos tetracálcicos y fosfatos dicálcicos. Los componentes sólidos y líquidos se mezclan para formar una lechada fluida que se fragua in situ en un biomaterial a base de fosfato de calcio.
De acuerdo con lo anterior, existe una necesidad en la técnica de opciones de tratamiento más seguras y eficaces que aborden las causas subyacentes de la enfermedad ósea asociada con el hueso degenerado con menos riesgo y efectos secundarios que los procedimientos de la técnica anterior.
Sumario de la invención
En el presente documento se describen procedimientos y composiciones para el tratamiento del hueso degenerado en un paciente que lo necesite. Los procedimientos de tratamiento del cuerpo humano o animal no son según las reivindicaciones. La presente invención se define en las reivindicaciones.
En un aspecto, se divulga en la presente memoria un biomaterial inyectable como se define en la reivindicación 1, a saber, un biomaterial inyectable que comprende (a) un componente sólido; y (b) un componente líquido que comprende un carbohidrato; en el que la proporción de componente sólido a componente líquido es de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 1 en masa o de aproximadamente 1 a aproximadamente 1 en masa; en el que el carbohidrato es hialuronato de sodio; en el que el componente sólido comprende 70-90 % de fosfato tricálcico alfa, 10-20 % de carbonato de calcio y 0,5-2 % de fosfato de calcio monobásico monohidratado (masa/masa), y en el que el biomaterial inyectable se fragua y cura para formar una estructura cristalina apatítica después de mezclar el componente sólido y el componente líquido.
En otro aspecto, se divulga en la presente memoria un procedimiento para fabricar un biomaterial inyectable como se define en la reivindicación 1, que comprende crear el componente líquido proporcionando una solución líquida, ajustando el pH de la solución líquida con un agente de ajuste del pH, y disolviendo el carbohidrato en la solución líquida para formar un componente líquido; proporcionando el componente sólido; y mezclando el componente líquido y el componente sólido para formar el biomaterial inyectable. Según la presente invención, el carbohidrato es ácido hialurónico presente como hialuronato de sodio.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se fragua durante un periodo de tiempo. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se cura durante un periodo de tiempo. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se fragua antes de curarse completamente.
En las realizaciones según la presente invención, el componente sólido comprende a-fosfato tricálcico (Ca<3>(PO<4)2>), carbonato de calcio (CaCO<3>), y fosfato monocálcico monohidratado (Ca(H<2>PO<4)2>H<2>O), el componente sólido comprende 70-90 % de fosfato tricálcico alfa, 10-20 % de carbonato de calcio, y 0,5-2 % de fosfato de calcio monobásico monohidratado (masa/masa). En algunas realizaciones, el componente sólido comprende 80-89 % de fosfato tricálcico alfa, 11-19 % de carbonato de calcio y 0,75-1,5 % de fosfato de calcio monobásico monohidratado (masa/masa). En algunas realizaciones, el componente sólido comprende 82-86 % de fosfato tricálcico alfa, 13-16 % de carbonato de calcio y 0,9-1,2 % de fosfato de calcio monobásico monohidratado (masa/masa). En algunas realizaciones, el componente sólido comprende un 84,3 % de fosfato tricálcico alfa, un 14,7 % de carbonato de calcio y un 1,02 % de fosfato de calcio monobásico monohidratado (masa/masa). En algunas realizaciones, el componente sólido comprende además al menos un compuesto iónico de al menos un oligoelemento que se encuentra de forma natural en el cuerpo humano. En algunas realizaciones, el al menos un compuesto iónico comprende un catión seleccionado del grupo que consiste en Na+,K+,Mg2+,Ca2+,Sr2+,H+, y mezclas de los mismos. En realizaciones adicionales, el al menos un compuesto iónico comprende un anión seleccionado del grupo que consiste en PO<4>3',HPO<4>2',H2PO<4>', P<2>O<7>4', CO<3>2', HCO<3>', SO<4>2', HSO<4>', Cl-, OH', F',SiO<4>4', y mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, el componente líquido comprende además una sal. En algunas realizaciones, la sal es una sal metálica. En algunas realizaciones, la sal se selecciona entre una sal de fosfato, una sal de silicato, una sal de cloruro, una sal de hidróxido y mezclas de las mismas. En algunas realizaciones, la sal comprende al menos uno de fosfato dibásico de sodio, silicato de sodio, cloruro de sodio e hidróxido de calcio.
En las realizaciones de la presente invención, el carbohidrato es ácido hialurónico, y el ácido hialurónico es hialuronato de sodio. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico comprende al menos un enlace cruzado. En algunas realizaciones, el ácido hialurónico procede de bacterias o animales.
En algunas realizaciones, el carbohidrato es soluble en agua. En algunas realizaciones, el componente líquido está en forma de hidrogel.
En algunas realizaciones, el carbohidrato está presente en el biomaterial inyectable a una concentración de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/ml. En algunas realizaciones, el carbohidrato está presente en el biomaterial inyectable a una concentración de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/ml. En algunas realizaciones, el carbohidrato está presente en el biomaterial inyectable a una concentración de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/ml. En algunas realizaciones, el carbohidrato está presente en el biomaterial inyectable a una concentración de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/ml. En algunas realizaciones, el carbohidrato está presente en el biomaterial inyectable a una concentración de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 mg/ml. En algunas realizaciones, el carbohidrato está presente en el biomaterial inyectable a una concentración de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 mg/ml. En algunas realizaciones, el carbohidrato está presente en el biomaterial inyectable a una concentración de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 mg/ml.
En algunas realizaciones, el carbohidrato tiene un peso molecular de aproximadamente 0,90 *10® g/mol a aproximadamente 1,0 ><107 g/mol. En algunas realizaciones, el carbohidrato tiene un peso molecular de aproximadamente 0,90 *10® g/mol a aproximadamente 5,0 *10® g/mol. En algunas realizaciones, el carbohidrato tiene un peso molecular de aproximadamente 0,90 *10® g/mol a aproximadamente 4,0 *10® g/mol. En algunas realizaciones, el carbohidrato tiene un peso molecular de aproximadamente 0,90 *10® g/mol a aproximadamente 3,0 *10® g/mol. En algunas realizaciones, el carbohidrato tiene un peso molecular de aproximadamente 1,5 *10® g/mol a aproximadamente 3,0*10® g/mol. En algunas realizaciones, el carbohidrato tiene un peso molecular de aproximadamente 1,7 *10® g/mol a aproximadamente 2,5 *10® g/mol. En algunas realizaciones, el carbohidrato es ácido hialurónico que tiene un peso molecular de aproximadamente 0,90 *10® g/mol y está presente en una concentración de aproximadamente ®,0 mg/ml. En algunas realizaciones, el carbohidrato es ácido hialurónico que tiene un peso molecular de aproximadamente 1,7 *10® g/mol y está presente en una concentración de aproximadamente ®,0 mg/ml. En algunas realizaciones, el carbohidrato es ácido hialurónico que tiene un peso molecular de aproximadamente 2,® *10® g/mol y está presente en una concentración de aproximadamente ®,0 mg/ml.
En algunas realizaciones, el peso molecular del carbohidrato es estable durante al menos 3 meses. En algunas realizaciones, el peso molecular del carbohidrato es estable durante al menos ® meses. En algunas realizaciones, el peso molecular del carbohidrato es estable durante al menos 1 año. En algunas realizaciones, el peso molecular del carbohidrato es estable durante al menos 2 años. En algunas realizaciones, el peso molecular del carbohidrato es estable durante al menos 3 años. En algunas realizaciones, el peso molecular del carbohidrato es estable durante al menos 4 años. En algunas realizaciones, el peso molecular del carbohidrato es estable durante al menos 5 años.
En algunas realizaciones, la proporción entre el componente sólido y el componente líquido es de aproximadamente 3 a aproximadamente 1 en masa. En algunas realizaciones, la proporción entre el componente sólido y el componente líquido es de aproximadamente 2 a aproximadamente 1 en masa. En algunas realizaciones, la proporción entre el componente sólido y el componente líquido es de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 1 en masa. En algunas realizaciones, la proporción entre el componente sólido y el componente líquido es de aproximadamente 1 a aproximadamente 1 en masa.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable es inyectable a través de una aguja o cánula antes de fijarse inicialmente. En algunas realizaciones, la aguja o cánula tiene un tamaño de al menos calibre 21. En algunas realizaciones, la aguja o cánula tiene un tamaño de al menos calibre 20. En algunas realizaciones, la aguja o cánula tiene un tamaño de al menos calibre 18. En algunas realizaciones, la aguja o cánula tiene un tamaño de al menos calibre 1®. En algunas realizaciones, la aguja o cánula tiene un tamaño de al menos calibre 15. En algunas realizaciones, la aguja o cánula tiene un tamaño de al menos calibre 14. En algunas realizaciones, la aguja o cánula tiene un tamaño de al menos calibre 12. En algunas realizaciones, la aguja o cánula tiene un tamaño de al menos calibre 10.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable no se deshidrata cuando se dispensa a través de una aguja o cánula. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable no se agarrota cuando se dispensa a través de una aguja o cánula.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable es cohesivo. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable permanece cohesivo durante su tiempo de fraguado inicial.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se adhiere al hueso. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable permanece adhesivo al hueso durante su tiempo de fraguado inicial.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se puede trabajar durante menos de aproximadamente ®0 minutos después de la mezcla del componente sólido y el componente líquido. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se puede trabajar durante menos de aproximadamente 50 minutos después de la mezcla del componente sólido y el componente líquido. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se puede trabajar durante menos de aproximadamente 40 minutos después de la mezcla del componente sólido y el componente líquido. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se puede trabajar durante menos de aproximadamente 30 minutos después de la mezcla del componente sólido y el componente líquido. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se puede trabajar durante menos de aproximadamente 20 minutos después de la mezcla del componente sólido y el componente líquido. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se puede trabajar durante menos de aproximadamente 10 minutos después de la mezcla del componente sólido y el componente líquido. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se puede trabajar durante menos de aproximadamente 5 minutos después de la mezcla del componente sólido y el componente líquido. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se puede trabajar durante menos de aproximadamente 4 minutos después de la mezcla del componente sólido y el componente líquido. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se puede trabajar durante menos de aproximadamente 3 minutos después de la mezcla del componente sólido y el componente líquido. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se puede trabajar durante menos de aproximadamente 2 minutos después de la mezcla del componente sólido y el componente líquido. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se puede trabajar durante menos de aproximadamente 1 minuto después de la mezcla del componente sólido y el componente líquido.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable fragua inicialmente en menos de aproximadamente 60 minutos después de mezclar el componente sólido y el componente líquido. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable fragua inicialmente en menos de aproximadamente 50 minutos después de mezclar el componente sólido y el componente líquido. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable fragua inicialmente en menos de aproximadamente 40 minutos después de mezclar el componente sólido y el componente líquido. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable fragua inicialmente en menos de aproximadamente 30 minutos después de mezclar el componente sólido y el componente líquido. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable fragua inicialmente en menos de aproximadamente 20 minutos después de mezclar el componente sólido y el componente líquido. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable fragua inicialmente en menos de aproximadamente 10 minutos después de mezclar el componente sólido y el componente líquido. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable fragua inicialmente en menos de aproximadamente 5 minutos después de mezclar el componente sólido y el componente líquido. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable fragua inicialmente en menos de aproximadamente 4 minutos después de mezclar el componente sólido y el componente líquido. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable fragua inicialmente en menos de aproximadamente 3 minutos después de mezclar el componente sólido y el componente líquido. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable fragua inicialmente en menos de aproximadamente 2 minutos después de mezclar el componente sólido y el componente líquido. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable fragua inicialmente en menos de aproximadamente 1 minuto después de mezclar el componente sólido y el componente líquido.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se cura completamente en menos de aproximadamente 96 horas después de la mezcla del componente sólido y el componente líquido. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se cura completamente en menos de aproximadamente 72 horas después de la mezcla del componente sólido y el componente líquido. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se cura completamente en menos de aproximadamente 48 horas después de la mezcla del componente sólido y el componente líquido. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se cura completamente en menos de aproximadamente 24 horas después de la mezcla del componente sólido y el componente líquido. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se cura completamente en menos de aproximadamente 12 horas después de la mezcla del componente sólido y el componente líquido. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se cura completamente en menos de aproximadamente 6 horas después de la mezcla del componente sólido y el componente líquido. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se cura completamente en menos de aproximadamente 5 horas después de la mezcla del componente sólido y el componente líquido. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se cura completamente en menos de aproximadamente 4 horas después de la mezcla del componente sólido y el componente líquido. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se cura completamente en menos de aproximadamente 3 horas después de la mezcla del componente sólido y el componente líquido. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se cura completamente en menos de aproximadamente 2 horas después de la mezcla del componente sólido y el componente líquido. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se cura completamente en menos de 1 hora aproximadamente después de la mezcla del componente sólido y el componente líquido.
En algunas realizaciones, el fraguado y curado inicial del biomaterial inyectable no da lugar a una liberación gaseosa.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable no altera significativamente el pH de los fluidos adyacentes cuando se dispone en un paciente.
En algunas realizaciones, el fraguado y curado inicial del biomaterial inyectable no altera significativamente la temperatura de los fluidos adyacentes cuando se dispone en un paciente.
En algunas realizaciones, el curado del biomaterial inyectable produce una estructura cristalina apatítica sustancialmente consistente con la de la hidroxiapatita. En algunas realizaciones, el curado del biomaterial inyectable produce una estructura cristalina apatítica que es al menos aproximadamente 90 % de hidroxiapatita. En algunas realizaciones, el curado del biomaterial inyectable produce una estructura cristalina apatítica que es al menos aproximadamente 95%de hidroxiapatita. En algunas realizaciones, el curado del biomaterial inyectable produce una estructura cristalina apatítica que es al menos aproximadamente 96 % de hidroxiapatita. En algunas realizaciones, el curado del biomaterial inyectable produce una estructura cristalina apatítica que es al menos aproximadamente 97 % de hidroxiapatita. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable produce una estructura cristalina apatítica que es al menos aproximadamente 98 % de hidroxiapatita. En algunas realizaciones, el curado del biomaterial inyectable produce una estructura cristalina apatítica que es al menos aproximadamente 99 % de hidroxiapatita. En algunas realizaciones, el curado del biomaterial inyectable produce una estructura cristalina apatítica que es mayor que aproximadamente 99 % de hidroxiapatita.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una proporción molar Ca/P de aproximadamente 1 a aproximadamente 2. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una proporción molar Ca/P de aproximadamente 1,3 a aproximadamente 1,8. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una proporción molar Ca/P de aproximadamente 1,4 a aproximadamente 1,7. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una proporción molar Ca/P de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 1,7. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una proporción molar Ca/P de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 1,667.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una resistencia a la compresión inferior a aproximadamente 20 MPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una resistencia a la compresión inferior a aproximadamente 15 MPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una resistencia a la compresión inferior a aproximadamente 10 MPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una resistencia a la compresión inferior a aproximadamente 9 MPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una resistencia a la compresión inferior a aproximadamente 8 MPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una resistencia a la compresión inferior a aproximadamente 7 MPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una resistencia a la compresión inferior a aproximadamente 6 MPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una resistencia a la compresión inferior a aproximadamente 5 MPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una resistencia a la compresión inferior a aproximadamente 4 MPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una resistencia a la compresión inferior a aproximadamente 3 MPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una resistencia a la compresión inferior a aproximadamente 2 MPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una resistencia a la compresión inferior a aproximadamente 1 MPa.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene un módulo elástico menor que aproximadamente 5 GPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene un módulo elástico menor que aproximadamente 4 GPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene un módulo elástico menor que aproximadamente 3 GPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene un módulo elástico menor que aproximadamente 2 GPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene un módulo elástico menor que aproximadamente 1 GPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene un módulo elástico menor que aproximadamente 0,5 GPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene un módulo elástico menor que aproximadamente 0,25 GPa.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable tiene una viscosidad de aproximadamente 5 Pa-s y aproximadamente 30 Pa s inmediatamente después de mezclar el componente sólido y el componente líquido, cuando se mide a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable tiene una viscosidad de aproximadamente 5 Pa s y aproximadamente 20 Pa s inmediatamente después de mezclar el componente sólido y el componente líquido, cuando se mide a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable tiene una viscosidad de aproximadamente 5 Pa s y aproximadamente 18 Pa s inmediatamente después de mezclar el componente sólido y el componente líquido, cuando se mide a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable no estabiliza biomecánicamente el hueso.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una densidad real de aproximadamente 1 g/cm3 a aproximadamente 4 g/cm3. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una densidad real de aproximadamente 1,5 g/cm3 a aproximadamente 3,5 g/cm3. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una densidad real de aproximadamente 1,83 g/cm3 a aproximadamente 3,14 g/cm3. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una densidad real de aproximadamente 2 g/cm3 a aproximadamente 3 g/cm3.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado comprende un diámetro de poro mediano menor que aproximadamente 1 μm. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado comprende un diámetro de poro mediano menor que aproximadamente 0,8 μm. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado comprende un diámetro de poro mediano menor que aproximadamente 0,6 μm. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado comprende un diámetro de poro mediano menor que aproximadamente 0,5 μm. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado comprende un diámetro de poro mediano menor que aproximadamente 0,4 μm. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado comprende un diámetro de poro mediano menor que aproximadamente 0,2 μm. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado comprende un diámetro de poro mediano menor que aproximadamente 0,15 μm.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado comprende una zona porosa total menor que aproximadamente 4 m2/g. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado comprende una zona porosa total menor que aproximadamente 3 m2/g. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado comprende una zona porosa total menor que aproximadamente 2 m2/g.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado comprende una porosidad suficiente para impedir el paso difusional de al menos uno de los mediadores inflamatorios y los mediadores no inflamatorios.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado es osteoinductor.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado es osteoconductor.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado es reabsorbible.
En algunas realizaciones, el curado del biomaterial inyectable produce menos de aproximadamente un 5 % de óxido de calcio. En algunas realizaciones, el curado del biomaterial inyectable produce menos de aproximadamente un 4 % de óxido de calcio. En algunas realizaciones, el curado del biomaterial inyectable produce menos de aproximadamente un 3 % de óxido de calcio. En algunas realizaciones, el curado del biomaterial inyectable produce menos de aproximadamente un 2 % de óxido de calcio. En algunas realizaciones, el curado del biomaterial inyectable produce menos de aproximadamente un 1 % de óxido de calcio.
En algunas realizaciones, el componente líquido es estéril. En algunas realizaciones, el componente sólido es estéril.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable es entremezclable.
En algunas realizaciones, el agente de ajuste del pH se selecciona entre un ácido orgánico y un ácido inorgánico. En algunas realizaciones, el agente de ajuste del pH se selecciona del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el agente de ajuste del pH se selecciona del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, el suministro del componente sólido comprende además el secado del componente sólido. En algunas realizaciones, el secado comprende exponer el componente sólido al calor durante un periodo de tiempo. En algunas realizaciones, el calor es al menos aproximadamente 165 °C. En algunas realizaciones, el período de tiempo comprende al menos aproximadamente 12 horas.
En otro aspecto, se divulga en la presente memoria un procedimiento para tratar un zona afectada de un hueso en un paciente que lo necesita, el procedimiento comprende identificar la zona afectada en el hueso del paciente; crear en el hueso una incisión a través de una pared cortical del hueso para proporcionar acceso a un espacio esponjoso degenerado en la zona afectada del hueso; administrar un volumen de un biomaterial inyectable de cualquier reivindicación anterior a través de la incisión a través de la pared cortical del hueso y en el espacio esponjoso degenerado. Las divulgaciones y realizaciones relativas a procedimientos de tratamiento del cuerpo humano o animal no forman parte de la materia reivindicada.
En algunas realizaciones, la zona afectada del hueso es adyacente a una articulación del paciente en la que éste experimenta una patología articular. En algunas realizaciones, la patología articular es una patología de la rodilla, el hombro, la muñeca, la mano, la columna vertebral, el tobillo, el codo o la cadera. En algunas realizaciones, la patología articular se selecciona del grupo que consiste en dolor, artrosis, artritis reumatoide, necrosis avascular y combinaciones de las mismas. En algunas realizaciones, el procedimiento es para el tratamiento de la artrosis en una articulación del paciente. En algunas realizaciones, la artrosis tiene un grado de Kellgren Lawrence (KL) de 1 3. En algunas realizaciones, la patología articular no está relacionada con la inestabilidad articular.
En algunas realizaciones, la zona afectada exhibe al menos uno de los cambios inflamatorios o degradativos como resultado de al menos uno de los mediadores inflamatorios y mediadores no inflamatorios.
En algunas realizaciones, los cambios inflamatorios o degradativos se identifican mediante MRI. En algunas realizaciones, la MRI es una MRI T2.
En algunas realizaciones, los cambios inflamatorios o degradativos están dispuestos en el hueso esponjoso.
En algunas realizaciones, la zona afectada está dispuesta entre aproximadamente 0 cm y aproximadamente 12,7 cm de la articulación del paciente (1 pulgada corresponde a 2,54 cm). En algunas realizaciones, la zona afectada está dispuesta entre aproximadamente 0 cm y aproximadamente 10,16 cm de la articulación del paciente. En algunas realizaciones, la zona afectada está dispuesta entre aproximadamente 0 cm y aproximadamente 7,62 cm de la articulación del paciente. En algunas realizaciones, la zona afectada está dispuesta entre aproximadamente 0 cm y aproximadamente 5,08 cm de la articulación del paciente. En algunas realizaciones, la zona afectada está dispuesta entre aproximadamente 0 cm y aproximadamente 2,54 cm de la articulación del paciente. En algunas realizaciones, la zona afectada está dispuesta entre aproximadamente 0 cm y aproximadamente 20 mm de la articulación del paciente. En algunas realizaciones, la zona afectada está situada entre aproximadamente 0 mm y aproximadamente 10 mm de la articulación del paciente. En algunas realizaciones, la zona afectada está situada entre aproximadamente 0 mm y aproximadamente 5 mm de la articulación del paciente. En algunas realizaciones, la zona afectada está situada entre aproximadamente 0 mm y aproximadamente 1 mm de la articulación del paciente.
En algunas realizaciones, la incisión es percutánea.
En algunas realizaciones, proporcionar el acceso al espacio esponjoso comprende crear un canal en el hueso del paciente para acoplar la incisión en la pared cortical del hueso al espacio esponjoso que comprende la zona afectada. En algunas realizaciones, el canal es perpendicular al eje largo del hueso. En algunas realizaciones, el canal no es perpendicular al eje largo del hueso. En algunas realizaciones, el canal está dentro de aproximadamente 12,7 cm de la placa subcondral proximal. En algunas realizaciones, el canal está dentro de aproximadamente10,16 cm de la placa subcondral proximal. En algunas realizaciones, el canal está dentro de aproximadamente 7,62 cm de la placa subcondral proximal. En algunas realizaciones, el canal está dentro de aproximadamente 5,08 cm de la placa subcondral proximal. En algunas realizaciones, el canal está dentro de aproximadamente 2,54 cm de la placa subcondral proximal. En algunas realizaciones, el canal está dentro de aproximadamente 20 mm de la placa subcondral proximal. En algunas realizaciones, el canal está dentro de aproximadamente 10 mm de la placa subcondral proximal. En algunas realizaciones, el canal está dentro de aproximadamente 5 mm de la placa subcondral proximal. En algunas realizaciones, el canal está dentro de aproximadamente 1 mm de la placa subcondral proximal. En algunas realizaciones, se accede al canal mediante una cánula que se coloca e inserta sin necesidad de instrumentación diana adicional.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además descomprimir y aspirar el contenido de la zona afectada antes de la administración del biomaterial inyectable a la zona afectada. En algunas realizaciones, la descompresión y la aspiración reducen la inflamación localizada en la zona afectada. En algunas realizaciones, la descompresión y la aspiración reducen la presión intraósea en la zona afectada. En algunas realizaciones, el contenido comprende un fluido. En algunas realizaciones, el fluido comprende al menos uno de mediadores inflamatorios y mediadores no inflamatorios.
En algunas realizaciones, el al menos un mediador inflamatorio comprende al menos uno de bradiquinina, histamina, prostaglandinas, ácido láctico, sustancia P, péptido intestinal vasoactivo, péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el al menos un mediador inflamatorio comprende una citocina inflamatoria. En algunas realizaciones, la citocina inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en AIMP1 (SCYE1), BMP2, CD40LG (TNFSF5), CSF1 (MCSF), CSF2 (GM-CSF), CSF3 (GCSF), FASLG (TNFSF6), GM-CSF, IFNA2, IFNG, IL-1, IL-6, IL-8, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IFN-<y>, LTA (TNFB), LTB, MIF, NAMPT, OSM, SPP1, TGF-p, TNF, TNF-a, TNFSF10 (TRAIL), TNFSF11 (RANKL), TNFSF13, TNFSF13B, TNFSF4 (OX40L), VEGFA, y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el al menos un mediador no inflamatorio comprende una enzima proteolítica. En algunas realizaciones, la enzima proteolítica se selecciona del grupo que consiste en metaloproteinasas de matriz (MMP), inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP), una desintegrina y metaloproteinasa con motivos de trombospondina (ADAM-TS), y mezclas de las mismas. En algunas realizaciones, el mediador inflamatorio comprende una quimiocina inflamatoria. En algunas realizaciones, la quimiocina inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en C5, CCL1 (I-309), CCL11 (eotaxina), CCL13 (MCP-4), CCL15 (MIP-1d), CCL16 (HCC-4), CCL17 (TARC), CCL2 (MCP-1), CCL20 (MIP-3a), CCL22 (MDC), CCL23 (MPIF-1), CCL24 (MPIF-2, Eotaxina-2, MPIF-2, Eotaxina-2), CCL26 (eotaxina-3), CCL3 (MIP-1A), CCL4 (MIP-1B), CCL5 (RANTES), CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2), CX3CL1, CXCL1 (GRO1, GRO-alfa, SCYB1), CXCL10 (INP10), CXCL11 (I-TAC, IP-9), CXCL12 (SDF1), CXCL13, CXCL2 (GRO2, GRO-beta, SCYB2), CXCL3, CXCL5 (ENA-78, LIX), CXCL6 (GCP-2), CXCL9 (MIG), y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el mediador inflamatorio comprende una interleucina. En algunas realizaciones, la interleucina se selecciona del grupo que consiste en IL13, IL15, IL16, IL17A, IL17C, IL17F, IL1A, IL1B, IL1RN, IL21, IL27, IL3, IL33, IL5, IL7, CXCL8, IL9, y mezclas de las mismas. En algunas realizaciones, el mediador inflamatorio comprende un mediador inflamatorio seleccionado del grupo que consiste en bradiquinina, péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), histamina, ácido láctico, factor de crecimiento nervioso (NGF), prostaglandinas, sustancia P, péptido intestinal vasoactivo y mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se administra a través de una cánula o aguja. En algunas realizaciones, la aguja o cánula tiene un tamaño de al menos calibre 21. En algunas realizaciones, la aguja o cánula tiene un tamaño de al menos calibre 20. En algunas realizaciones, la aguja o cánula tiene un tamaño de al menos calibre 18. En algunas realizaciones, la aguja o cánula tiene un tamaño de al menos calibre 16. En algunas realizaciones, la aguja o cánula tiene un tamaño de al menos calibre 15. En algunas realizaciones, la aguja o cánula tiene un tamaño de al menos calibre 14. En algunas realizaciones, la aguja o cánula tiene un tamaño de al menos calibre 12. En algunas realizaciones, la aguja o cánula tiene un tamaño de al menos calibre 10.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable no se deshidrata al ser dispensado a través de la aguja o cánula.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable no se agarrota cuando se dispensa a través de la aguja o cánula.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se administra a través de una cánula dirigible para minimizar el daño quirúrgico.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se inyecta en la zona afectada mientras se altera mínimamente la placa subcondral.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se inyecta en una capa entre aproximadamente 0 mm y aproximadamente 20 mm por encima o por debajo de la zona afectada, interrumpiendo mínimamente la placa subcondral. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se inyecta en una capa entre aproximadamente 0 mm y aproximadamente 10 mm por encima o por debajo de la zona afectada, interrumpiendo mínimamente la placa subcondral. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se inyecta en una capa entre aproximadamente 0 mm y aproximadamente 5 mm por encima o por debajo de la zona afectada, interrumpiendo mínimamente la placa subcondral. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se inyecta en una capa entre aproximadamente 0 mm y aproximadamente 1 mm por encima o por debajo de la zona afectada, interrumpiendo mínimamente la placa subcondral.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se administra en una zona que no es intrínseca a la estabilidad estructural del hueso.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además examinar artroscópicamente el espacio articular después de la inyección para asegurar la ausencia del biomaterial inyectable en la articulación.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable fluye en la porosidad del hueso esponjoso durante la administración en la zona afectada.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable permanece cohesivo y rellena sustancialmente los huecos óseos durante su administración en la zona afectada.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable recubre al menos parcialmente la interfaz entre el espacio esponjoso y una articulación adyacente para proporcionar una capa protectora al fraguar.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable impide el paso difusional de al menos uno de los mediadores inflamatorios y no inflamatorios desde el espacio articular adyacente a la zona afectada.
En algunas realizaciones, la capa protectora proporciona una capa de sacrificio para que los osteoclastos la consuman durante la remodelación ósea.
En algunas realizaciones, la administración del biomaterial inyectable no causa el blindaje de la tensión que resulta en el debilitamiento del hueso sin carga.
En algunas realizaciones, el procedimiento no causa dolor postoperatorio sustancial.
En algunas realizaciones, el procedimiento disminuye el dolor en la articulación.
En algunas realizaciones, el procedimiento ralentiza la progresión de la artrosis en la articulación.
En algunas realizaciones, el procedimiento es para el tratamiento de la artritis reumatoide en una articulación del paciente. En algunas realizaciones, el procedimiento ralentiza la progresión de la artritis reumatoide en la articulación.
En algunas realizaciones, el procedimiento ralentiza la progresión de la necrosis avascular en la articulación.
En otro aspecto, se divulga en la presente memoria un kit que comprende un componente sólido y un componente líquido para preparar un biomaterial inyectable como se divulga en la presente memoria e instrucciones para el uso del mismo.
En algunas realizaciones, las instrucciones son para un procedimiento de tratamiento de una zona afectada de un hueso en un paciente que lo necesita.
En algunas realizaciones, el tratamiento es para el dolor, la artrosis, la artritis reumatoide, la necrosis avascular, o combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el componente sólido y el componente líquido se disponen en recipientes estériles separados.
En algunas realizaciones, la configuración del envase permite que el componente sólido y el componente líquido permanezcan estables a 2 °C - 25 °C, durante al menos aproximadamente tres meses. En algunas realizaciones, la configuración del envase permite que el componente sólido y el componente líquido permanezcan estables a 2 °C - 25 °C, durante al menos aproximadamente seis meses. En algunas realizaciones, la configuración del envase permite que el componente sólido y el componente líquido permanezcan estables a 2 °C - 25 °C, durante al menos aproximadamente un año. En algunas realizaciones, la configuración del envase permite que el componente sólido y el componente líquido permanezcan estables a 2 °C - 25 °C, durante al menos aproximadamente dos años. En algunas realizaciones, la configuración del envase permite que el componente sólido y el componente líquido permanezcan estables a 2 °C - 25 °C, durante al menos aproximadamente tres años. En algunas realizaciones, la configuración del envase permite que el componente sólido y el componente líquido permanezcan estables a 2 °C - 25 °C, durante al menos aproximadamente cuatro años. En algunas realizaciones, la configuración del envase permite que el componente sólido y el componente líquido permanezcan estables a 2 °C - 25 °C, durante al menos aproximadamente cinco años.
En algunas realizaciones, el componente líquido se dispone en una jeringa estéril.
En algunas realizaciones, el componente sólido se dispone en una jeringa que posee un dispositivo de mezcla integrado para mezclarin situporciones previamente medidas del componente sólido y el componente líquido para formar el biomaterial inyectable. En algunas realizaciones, la jeringa es estéril.
En algunas realizaciones, el kit comprende además un Luer-Lock.
En algunas realizaciones, el kit comprende además un tapón.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra un esquema de una rodilla humana que comprende una zona de hueso degenerado.
Las figuras 2A-E muestran una descripción esquemática de una zona que comprende una porción del hueso degenerado de la figura 1
Las figuras 3A-B muestran un biomaterial inyectable según la presente divulgación en comparación con un biomaterial inyectable que carece de un carbohidrato, cada uno en solución salina tamponada con fosfato.
Las figuras 4A-D muestran biomateriales inyectables según la presente divulgación en comparación con un biomaterial inyectable que carece de un carbohidrato, cada uno en solución salina tamponada con fosfato.
Las figuras 5A-D muestran un biomaterial inyectable según la presente divulgación en comparación con un biomaterial inyectable que carece de un carbohidrato, tras la eliminación del exceso de solución salina tamponada con fosfato.
Las figuras 6A-D muestran secciones transversales de sawbone inyectadas con biomateriales inyectables según la presente divulgación en contraste con sawbone inyectado con un biomaterial inyectable que carece de carbohidrato.
Las figuras 7A-B muestran secciones transversales de sawbone inyectadas con biomateriales inyectables según la presente divulgación en contraste con sawbone inyectado con un biomaterial inyectable que carece de carbohidrato.
Las figuras 8A-B muestran los resultados de un experimento de barrera de difusión comparando el control con un biomaterial inyectable que carece de un carbohidrato y un biomaterial inyectable según la presente divulgación.
La figura 9 muestra un difractograma de polvo de rayos X de un biomaterial inyectable, después del fraguado y curado, según la presente divulgación.
La figura 10 muestra un espectrógrafo de infrarrojo por transformada de Fourier ("FT-IR") de un biomaterial inyectable según la presente divulgación.
Las figuras 11A-C muestran imágenes de microscopía electrónica de barrido ("SEM") de un biomaterial inyectable según la presente divulgación después de fraguado y curado.
Las figuras 12A-B muestran imágenes de tomografía microcomputarizada ("micro CT") de diferentes planos tomadas 6 semanas después de la administración de un biomaterial inyectable según la presente divulgación en hueso degenerado generado en conejos blancos de Nueva Zelanda esqueléticamente maduros.
La figura 13 muestra una imagen de un biomaterial inyectable según la presente divulgación inyectado en el cóndilo femoral canino.
La figura 14 muestra una imagen de un biomaterial inyectable según la presente divulgación inyectado en hueso de cadáver humano.
Descripción detallada de la invención
La presente divulgación se refiere a composiciones para el tratamiento del hueso degenerado en un paciente. En algunas realizaciones, las composiciones divulgadas en la presente memoria son útiles en el tratamiento, la prevención o el retraso de la progresión de una enfermedad ósea relacionada con la degeneración ósea, tal como la artrosis ("OA"), la artritis reumatoide y la necrosis avascular.
Los inventores han descubierto sorprendentemente que la adición de un carbohidrato a un biomaterial inyectable proporciona una composición inyectable, entremezclable, fluida, fraguable, curable y cohesiva que se adhiere al hueso. Además, los biomateriales inyectables divulgados en la presente memoria poseen una baja porosidad y una alta estabilidad dimensional que es deseable para su uso en el tratamiento mínimamente invasivo de diversas enfermedades óseas, una propiedad ausente en los biomateriales de la técnica anterior.
Sin querer estar limitados por la teoría, los inventores postulan que un biomaterial inyectable de baja porosidad y alta estabilidad dimensional sirve para detener la comunicación bioquímica que implica al espacio articular y al hueso adyacente. Los inventores sostienen que esta comunicación bioquímica es responsable de la aparición de una serie de síntomas de degeneración ósea, como el dolor y la acumulación de líquido, y que la degeneración ósea continuada puede facilitar la progresión de enfermedades óseas relacionadas con la degeneración ósea, como la artrosis, la artritis reumatoide y la necrosis avascular. A modo de ejemplo, cuando el cartílago y la membrana sinovial se lesionan, ya sea por un traumatismo o por un uso excesivo, ambos tejidos liberan un medio de mediadores inflamatorios y/o no inflamatorios. Estos mediadores penetran en el hueso a través de canales en el plano óseo cortical, estimulando el dolor a través de la activación de nociceptores, la acumulación de líquido y los cambios degenerativos en la zona afectada del hueso (tal como por la formación de una lesión en la médula ósea). Los inventores plantean la hipótesis de que, como resultado de esta comunicación bioquímica entre el espacio articular y el hueso adyacente, se altera la homeostasis de la zona afectada del hueso, lo que provoca una desregulación en la síntesis y degradación de las proteínas óseas, y se forma un bucle de retroalimentación positiva degenerativa responsable de la progresión de patologías tales como la OA. Bloquear el efecto de los mediadores inflamatorios y/o no inflamatorios causantes de la degeneración ósea es, por lo tanto, esencial para tratar, prevenir y/o retrasar la progresión de la enfermedad ósea.
De acuerdo con lo anterior, los inventores se propusieron producir un biomaterial inyectable con baja porosidad y alta estabilidad dimensional, pero que pudiera prepararse utilizando relaciones sólido-líquido más bajas, lo que permitiría su uso en el tratamiento mínimamente invasivo de enfermedades óseas relacionadas con la degeneración ósea. Durante su investigación, los inventores descubrieron que las técnicas existentes utilizadas para producir dichos materiales inyectables generalmente daban como resultado materiales que mostraban propiedades deficientes de cohesión, adhesión, fraguado y curado, lo que hacía que tales materiales no fueran apropiados para su uso en el tratamiento mínimamente invasivo de enfermedades óseas. Del mismo modo, esas técnicas anteriores generalmente daban lugar a materiales con una elevada porosidad que serían poco apropiados para detener la comunicación bioquímica entre la zona afectada del hueso y el espacio articular adyacente. Véase, por ejemplo, Eliaz, N.; Metoki, N. Materiales 2017, 10, 334, en 13. Los inventores descubrieron entonces sorprendentemente que la adición de un carbohidrato a un biomaterial inyectable permitía obtener un material que podía prepararse con una menor proporción sólido-líquido pero que, no obstante, era capaz de fraguar, curar, mantener la cohesividad y la adherencia al hueso, y que poseía una baja porosidad y una alta estabilidad dimensional en comparación con los biomateriales inyectables preparados sin un carbohidrato agregado. En otras palabras, los inventores descubrieron que la adición de un carbohidrato proporcionaba un biomaterial inyectable que tenía la combinación crítica de capacidad de ser inyectable, entremezclado, fluidez, capacidad de fraguar y curar, a la vez que mantenía las propiedades deseadas de cohesividad, adhesividad, baja porosidad y alta estabilidad dimensional. De acuerdo con lo anterior, en una realización, la presente divulgación proporciona biomateriales inyectables que pueden prepararse utilizando una proporción sólido-líquido inferior a la que era posible anteriormente, manteniendo al mismo tiempo la cohesividad, la adherencia al hueso, la baja porosidad y la alta estabilidad dimensional de los materiales fabricados tradicionalmente con una proporción sólido-líquido superior. De acuerdo con lo anterior, los biomateriales inyectables divulgados son capaces de detener el flujo y evitar la entrada de mediadores inflamatorios y no inflamatorios en la zona afectada del hueso desde un espacio articular adyacente, sin sacrificar la capacidad deseable de entremezclarse, inyectarse, fluir, permanecer, fraguarse y curarse en la zona del hueso degenerado que se va a tratar sin ser eliminada por la función del intercambio normal de fluidos corporales. Estos materiales proporcionan esta sorprendente y única combinación de propiedades y, contrariamente al conocimiento común en la técnica, que se centraba en la provisión de materiales de alta resistencia a la compresión y módulo elástico, inesperadamente permiten un tratamiento superior de la enfermedad ósea vinculada a la degeneración ósea en comparación con composiciones anteriores.
Sin querer estar limitados por la teoría, los inventores postulan que los biomateriales inyectables divulgados en la presente memoria sirven para tratar las causas subyacentes de la enfermedad ósea ligada a la degeneración ósea eliminando y previniendo la recurrencia de la comunicación bioquímica entre la zona afectada del hueso y el espacio articular adyacente. Los biomateriales inyectables divulgados en la presente memoria proporcionan una barrera entre la zona afectada del hueso y el espacio articular adyacente que impide la entrada de mediadores inflamatorios y/o no inflamatorios desde el espacio articular, deteniendo la degradación mediada por, por ejemplo, enzimas proteolíticas y citocinas inflamatorias, y permitiendo que el hueso se recupere a través de la dinámica normal (resorción ósea). Por el contrario, los biomateriales inyectables anteriores abordaban los síntomas, pero no las causas subyacentes de la enfermedad ósea vinculada a la degeneración ósea.
Adicionalmente, los biomateriales inyectables divulgados poseen menor resistencia a la compresión que los materiales utilizados por lo general en la técnica anterior. Sin querer estar limitados por la teoría, los inventores postulan que, en contra de los conocimientos predominantes en la técnica, el suministro de un biomaterial inyectable que no estabiliza biomecánicamente una zona afectada del hueso proporciona resultados superiores en el tratamiento, la prevención y la ralentización de la progresión de la enfermedad ósea vinculada a la degeneración ósea. La sabiduría convencional en la técnica indicaba que los biomateriales inyectables (tales como los CPC) con alta resistencia a la compresión eran necesarios para tratar adecuadamente las patologías articulares proporcionando estabilización biomecánica. Contrariamente a esta sabiduría convencional, los inventores han descubierto sorprendentemente que al proporcionar un biomaterial inyectable más débil que no proporciona soporte biomecánico a la zona afectada, los procedimientos y composiciones divulgados no alteran artificialmente las fuerzas biomecánicas a las que está expuesta la articulación, proporcionando una metodología superior para abordar tales patologías. Sin querer estar limitados por la teoría, los inventores postulan que la provisión de soporte biomecánico a una zona de hueso degenerado puede ser perjudicial al desplazar el estrés y la tensión a un tejido por lo demás sano, lo que potencialmente puede dar lugar a la propagación de la enfermedad ósea y/o sus síntomas de acuerdo con la Ley de Wolff. Los inventores sostienen que esto se debe a la imposibilidad de recrear con exactitud la biomecánica saludable, que necesariamente se relaciona con una tensión indebida en otras localizaciones. Por ejemplo, las zonas sometidas a mucha tensión se volverán más gruesas y rígidas, mientras que las zonas sometidas a poca tensión se reabsorberán según la Ley de Wolff, que establece que el hueso de una persona o animal sano se adaptará a las cargas a las que esté sometido. Según la Ley de Wolff, si aumenta la carga sobre un hueso determinado, éste se remodelará con el tiempo para hacerse más fuerte y resistir ese tipo de carga. Sin embargo, estas respuestas biológicas normales no son posibles en las enfermedades óseas porque el bucle de retroalimentación bioquímica degenerativa presente en esas condiciones afecta negativamente, y puede cesar por completo, los procedimientos normales de remodelación ósea. De acuerdo con lo anterior, al no proporcionar soporte biomecánico, los procedimientos y composiciones divulgados permiten unas condiciones fisiológicas que permiten que la zona afectada del hueso se recupere y reconstruya a través de la remodelación ósea natural, ralentizando y/o invirtiendo de este modo la progresión de la enfermedad ósea, y previniendo la aparición y progresión de enfermedades óseas tales como la OA sintomática, la artritis reumatoide y la necrosis avascular, así como previniendo la propagación de la enfermedad o los síntomas a los tejidos sanos adyacentes.
En algunas realizaciones, la resistencia del biomaterial inyectable completamente fraguado y curado es menor que la proporcionada por los biomateriales inyectables de la técnica anterior. Por ejemplo, ciertos biomateriales inyectables de la técnica anterior poseen una resistencia a la compresión de aproximadamente 50 MPa, que es de 4 a 10 veces mayor que la resistencia media a la compresión de 5-15 MPa del hueso esponjoso sano. Véase, por ejemplo, Norian® SRS® Tiabia plateau fractures, Synthes®, disponible en http://www.rch.org.au/uploadedFiles/Main/Content/ortho/Norian_SRS_Tibia_plateau_fractur es.pdf (última visita el 24 de abril de 2017). En algunas realizaciones, la resistencia del biomaterial inyectable completamente fraguado y curado se caracteriza por una o más de la resistencia a la compresión y el módulo elástico. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una resistencia a la compresión inferior a aproximadamente 20 MPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una resistencia a la compresión inferior a aproximadamente 15 MPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una resistencia a la compresión inferior a aproximadamente 10 MPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una resistencia a la compresión inferior a aproximadamente 9 MPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una resistencia a la compresión inferior a aproximadamente 8 MPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una resistencia a la compresión inferior a aproximadamente 7 MPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una resistencia a la compresión inferior a aproximadamente 6 MPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una resistencia a la compresión inferior a aproximadamente 5 MPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una resistencia a la compresión inferior a aproximadamente 4 MPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una resistencia a la compresión inferior a aproximadamente 3 MPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una resistencia a la compresión inferior a aproximadamente 2 MPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una resistencia a la compresión inferior a aproximadamente 1 MPa.
En realizaciones adicionales, el módulo elástico del biomaterial inyectable completamente fraguado y curado es menor que el proporcionado por los biomateriales inyectables de la técnica anterior. En realizaciones adicionales, el módulo elástico del biomaterial inyectable completamente fraguado y curado se aproxima al del hueso subcondral sano. Sin querer estar limitados por la teoría, los inventores postulan que la provisión de un biomaterial inyectable que tenga un módulo elástico similar al del hueso subcondral sano reduce el riesgo de alterar la biomecánica natural y dar lugar a una mayor degradación ósea de acuerdo con la Ley de Wolffs (es decir, blindaje contra el estrés). Véase, por ejemplo, Eliaz, N.; Metoki, N. Materiales 2017, 10, 334, en 3. Por ejemplo, el módulo elástico de muestras de hueso subcondral humano es de aproximadamente 1,15 GPa. Véase, por ejemplo Choi, K. et al. J. Biomech. 1990, 23(11), 1103-13; véase también Brown, T. D.; Vrahas, M. S. J. Orthoped. Res. 1984, 2(1), 32-38 (donde se informa de un módulo elástico aparente de 1,372 GPa para tapones mecanizados de hueso subcondral); Mente, P. L.; Lewis, J. L. J. Orthoped. Res. 1994, 12(5), 637-47 (donde se informa de un módulo elástico calculado a partir de haces de hueso subcondral bovino "puro" de 2,3 ± 1,5 GPa). En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene un módulo elástico menor que aproximadamente 5 GPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene un módulo elástico menor que aproximadamente 4 GPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene un módulo elástico menor que aproximadamente 3 GPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene un módulo elástico menor que aproximadamente 2 GPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene un módulo elástico menor que aproximadamente 1 GPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene un módulo elástico menor que aproximadamente 0,5 GPa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene un módulo elástico menor que aproximadamente 0,25 GPa.
Además, los inventores descubrieron sorprendentemente que los biomateriales inyectables divulgados fraguan y curan sin emisión gaseosa significativa. Sin querer estar limitados por la teoría, los inventores postulan que la ausencia de liberación gaseosa durante el fraguado y el curado tras la administración da como resultado un biomaterial inyectable que no se expande durante el fraguado y el curado, reduciendo o eliminando de este modo el dolor postoperatorio en comparación con los materiales de la técnica anterior. Adicionalmente, los inventores postulan que la ausencia de liberación gaseosa durante el curado y el fraguado posteriores a la administración facilita la formación de una estructura con la porosidad disminuida deseada en comparación con los materiales de la técnica anterior. Los inventores postulan que la provisión de un biomaterial inyectable que no comprenda bicarbonato puede servir para evitar la liberación gaseosa y, de este modo, da como resultado un biomaterial con porosidad disminuida que no causa dolor postoperatorio.
Definiciones
El término "adherente al hueso", como se utiliza en la presente memoria con referencia a un biomaterial inyectable, se refiere a la demostración por parte de los materiales de una afinidad suficiente por el hueso, de forma que no se elimine fácilmente del lugar de la inyección por los fluidos corporales.
El término "enfermedad ósea", como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una enfermedad, afección o patología en un paciente que está relacionada con la degeneración ósea. Por ejemplo, la enfermedad ósea puede afectar a una articulación adyacente a un hueso degenerado.
El término "cohesivo", como se utiliza en la presente memoria con referencia a un biomaterial inyectable, se refiere a la capacidad de un material para adherirse a sí mismo y moldearse de forma que mantenga su forma de manera no transitoria durante un periodo de tiempo y rellene una zona afectada de hueso degenerado tras la inyección.
El término "curación", como se utiliza en la presente memoria con referencia a un biomaterial inyectable, se refiere al procedimiento mediante el cual los componentes del biomaterial inyectable reaccionan química y físicamente para formar la estructura cristalina final deseada. Un material que es "curado" ya no experimenta cambios apreciables en su resistencia a la compresión ni en su porosidad. Los términos "tiempo de curación" y "tiempo de curado", como se utilizan en la presente memoria con referencia a un biomaterial inyectable, se refieren al tiempo en el que el biomaterial inyectable está completamente curado. En algunas realizaciones, los biomateriales inyectables divulgados en la presente memoria se curan para formar una estructura cristalina apatítica.
El término "descompresión", como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un procedimiento para eliminar la presión en una estructura.
El término "tejido degenerado", como se utiliza en la presente memoria, se refiere al tejido que ha experimentado un cambio a una forma inferior o funcionalmente menos activa.
El término "hueso degenerado", como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una zona de hueso que ha experimentado un cambio a una forma inferior o menos activa funcionalmente. En algunas realizaciones, el hueso degenerado exhibe al menos un cambio seleccionado entre (1) formación de trabéculas de mayor fracción de volumen en relación con el hueso normal; (2) disminución de los valores mineral - a - matriz y carbonato - a -matriz en relación con el hueso normal; (3) aumento de la acumulación de fluido intraóseo en relación con el hueso normal; y (4) aumento de la infiltración en el espacio medular de una red fibrosa de colágeno en relación con el hueso normal.
El término "deshidratar", como se utiliza en la presente memoria con referencia a un biomaterial inyectable, se refiere a la separación del componente sólido y el componente líquido.
El término "fluido", como se utiliza en la presente memoria con referencia a un biomaterial inyectable, se refiere a cualquier material generalmente incompresible al que se puede hacer fluir bajo presión o gravedad.
El término "mediador inflamatorio", como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un componente biológico que induce una respuesta inflamatoria en un animal o un ser humano. Los mediadores inflamatorios incluyen, pero no se limitan, quimiocinas tales como C5, CCL1 (I-309), CCL11 (eotaxina), CCL13 (MCP-4), CCL15 (MIP-1d), CCL16 (HCC-4), CCL17 (TARC), CCL2 (MCP-1), CCL20 (MIP-3a), CCL22 (MDC), CCL23 (MPIF-1), CCL24 (MPIF-2, eotaxina-2, MPIF-2, eotaxina-2), CCL26 (eotaxina-3), CCL3 (MIP-1A), CCL4 (MIP-1B), CCL5 (RANTES), CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2), CX3CL1, CXCL1 (GRO1, GRO-alfa, SCYB1), CXCL 10 (INP10), CXCL11 (I-TAC, IP-9), CXCL 12 (SDF1), CXCL13, CXCL2 (GRO2, GRO-beta, SCYB2), CXCL3, CXCL5 (ENA-78, LIX), CXCL6 (GCP-2), CXCL9 (MIG); interleucinas, tales como IL13, IL15, IL16, IL17A, IL17C, IL17F, II,1A, IL1B, IL1RN, IL21, IL27, IL3, IL33, IL5, IL7, CXCL8, IL9; citocinas tales como AIMP1 (SCYE1), BMP2, CD40LG (TNFSF5), CSF1 (MCSF), CSF2 (GM-CSF), CSF3 (GCSF), FASLG (TNFSF6), GM-CSF, IFNA2, IFNG, IL-1, IL-6, IL-8, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IFN-<y>, LTA (TNFB), LTB, MIF, NAMPT, OSM, SPP1, TGF-p, TNF, TNF-a, TNFSF10 (TRAIL), TNFSF11 (RANKL), TNFSF13, TNFSF13B, TNFSF4 (OX40L), VEGFA; y otros mediadores inflamatorios, tales como la bradiquinina, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), la histamina, el ácido láctico, el factor de crecimiento nervioso (NGF), las prostaglandinas, la sustancia P y el péptido intestinal vasoactivo; y mezclas de los mismos. Los expertos en la técnica conocen otros mediadores inflamatorios.
El término "tiempo de fraguado inicial", como se utiliza en la presente memoria con referencia a un biomaterial inyectable, se refiere a la menor cantidad de tiempo entre (1) la mezcla del componente sólido y el componente líquido y (2) el punto donde una aguja Gilmore de 454 g, con un diámetro de punta de 1,06 mm (1/24 pulgada) no penetra una muestra del biomaterial inyectable de espesor uniforme de 5 mm (3/16 pulgada), la longitud de la punta de la aguja, en menos de 1 minuto.VéaseASTM C414-03 en 7.2, 8.2 (aprobado de nuevo en 2012).
El término "fraguado" o "fraguable", como se utiliza en la presente memoria con referencia a un biomaterial inyectable, se refiere a la capacidad del material inyectable para pasar del estado alcanzado en el punto (1) al punto (2) descrito anteriormente.
El término "inyectable", como se utiliza en la presente memoria con referencia a un biomaterial inyectable, se refiere a un material que es capaz de ser extruido de una jeringa utilizando no más que una presión manual aceptable aplicada a un vástago del émbolo. La presión aceptable de la mano es conocida por los expertos en la técnica. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable debe ser capaz de ser extruido de una jeringa sin el uso de una ventaja mecánica, tal como una jeringa accionada por tornillo. En algunas realizaciones, la jeringa es de 3 ml. En algunas realizaciones, la jeringa es de 5 ml. En algunas realizaciones, la jeringa es de 10 ml. En algunas realizaciones, la jeringa es una jeringa de 14 ml. En algunas realizaciones, un biomaterial inyectable es capaz de ser extruido de una jeringa utilizando no más de 6,80 kg de fuerza de extrusión a una velocidad de 6 ml/minuto. En algunas realizaciones, un biomaterial inyectable es capaz de ser extruido de una jeringa utilizando no más de 4,53 kg de fuerza de extrusión a una velocidad de 6 ml/minuto. En algunas realizaciones, un biomaterial inyectable es capaz de ser extruido de una jeringa usando no más de 3,40 kg de fuerza de extrusión a una velocidad de 6 ml/minuto. En algunas realizaciones, un biomaterial inyectable es capaz de ser extruido de una jeringa utilizando no más de 2,27 kg de fuerza de extrusión a una velocidad de 6 ml/minuto. En algunas realizaciones, la jeringa está acoplada a una cánula de calibre 11. En algunas realizaciones, la jeringa está acoplada a una cánula de calibre 14. En algunas realizaciones, la jeringa está acoplada a una cánula de calibre 15. En algunas realizaciones, la jeringa está acoplada a una cánula de calibre 18. En algunas realizaciones, la jeringa está acoplada a una cánula de calibre 21. En algunas realizaciones, la jeringa está acoplada a una cánula y el biomaterial inyectable debe fluir por toda la longitud de la cánula sin agarrotamiento ni deshidratación para considerarse inyectable. En algunas realizaciones, la cánula tiene aproximadamente 11 cm de longitud. En algunas realizaciones, la cánula tiene aproximadamente 15 cm de longitud.
El término "entremezclable", como se utiliza en la presente memoria con referencia a un biomaterial inyectable, se refiere a la capacidad de lograr la mezcla completa del componente sólido y el componente líquido cuando cada uno se dispone en una jeringa de 5 ml, en el que las jeringas se acoplan y el contenido se extruye entre las jeringas durante 1 minuto utilizando presión manual sin agarrotamiento o deshidratación visibles.
El término "macroporoso", como se utiliza en la presente memoria con referencia a un biomaterial inyectable, se refiere a un material que posee poros visibles macroscópicamente.
El término "diámetro de poro medio", como se utiliza en la presente memoria, se refiere al diámetro de poro correspondiente al 50 % del volumen total de intrusión de un gráfico de volumen de intrusión acumulativo frente al diámetro. Véase Webb, P. An introduction to the physical characterization of materials by mercury intrusion porosimetry with emphasis on reduction and presentation of experimental data, Micromeritics Instrument Corp. (2001).
El término "osteoconductor", como se utiliza en la presente memoria con referencia a un biomaterial inyectable, se refiere a la capacidad de un material osteogénico de servir como sustrato, andamio o armazón de apoyo al crecimiento de hueso nuevo que se perpetúa en el hueso nativo.
El término "osteogénico", como se utiliza en la presente memoria con referencia a un biomaterial inyectable, se refiere a la capacidad de un material para promover el crecimiento de nuevo tejido óseo. Los materiales osteogénicos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, aspirado de médula ósea, concentrado de aspirado de médula ósea, plasma rico en plaquetas, plasma pobre en plaquetas, autoinjertos de células somáticas, autoinjertos de células madre, aloinjertos de células madre y mezclas de los mismos. Otros materiales osteogénicos ejemplares son conocidos por los expertos en la técnica.
El término "osteoinductor", como se utiliza en la presente memoria con referencia a un biomaterial inyectable, se refiere a la capacidad de un material osteogénico para reclutar células del huésped que tengan el potencial de formar hueso nuevo y reparar el tejido óseo. Los biomateriales inyectables osteoinductores según la presente divulgación estimulan las células osteoprogenitoras para que se diferencien en osteoblastos que, a continuación, inician la formación de hueso nuevo. Los materiales osteoinductores ejemplares incluyen, pero no se limitan a, BMP2, BMP7, BMP9, PDGF y P15. Véase, por ejemplo Neiva, R. F. et al. J. Periodontol. 2008, 79(2), 291-99. Los expertos en la técnica conocen otros materiales osteoinductores.
El término "enzimas proteolíticas", como se utiliza en la presente memoria, se refiere a enzimas capaces de descomponer diversas proteínas. Las enzimas proteolíticas incluyen, pero no se limitan a, las metaloproteinasas de matriz (MMP), los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMP), una desintegrina y metaloproteinasa con motivos de trombospondina (ADAM-TS) y mezclas de las mismas. Los expertos en la técnica conocen otras enzimas proteolíticas.
El término "paciente", como se utiliza en la presente memoria, se refiere a humanos y no humanos, tales como primates, mascotas y animales de granja.
El término "reabsorbible", como se utiliza en la presente memoria con referencia a un biomaterial inyectable, se refiere a la capacidad de un material de descomponerse y asimilarse de nuevo en el organismo con el paso del tiempo.
El término "autofraguado", como se utiliza en la presente memoria con referencia a un biomaterial inyectable, se refiere a la capacidad del material para formar una estructura cristalina apatítica como resultado de la mezcla del componente sólido y el componente líquido. Por el contrario, ciertos materiales de la técnica anterior proporcionan una estructura cristalina apatítica, por ejemplo, mezclando hidroxiapatita preformada con un material formador de cemento. Además, algunos de estos materiales que forman el cemento (por ejemplo, los polímeros hinchables) carecen de estabilidad dimensional y son permeables, por lo que resultan inadecuados para impedir la entrada de mediadores inflamatorios y/o no inflamatorios procedentes de un espacio articular adyacente.
El término "agorratar", como se utiliza en la presente memoria con referencia a un biomaterial inyectable, se refiere a la rápida conversión del biomaterial inyectable en un material que no es inyectable.
El término "estable", como se utiliza en la presente memoria con referencia a un biomaterial inyectable, se refiere a la capacidad del biomaterial inyectable, o de sus precursores, de mantener suficientes propiedades físicas y/o químicas de forma que siga funcionando para su finalidad prevista de acuerdo con la presente divulgación después de transcurrido un periodo de tiempo. Por ejemplo, la estabilidad incluye, pero no se limita a, la capacidad del biomaterial inyectable para mezclarse, fraguar y/o curarse.
Los términos "placa ósea subcondral" y "placa ósea cortical" se utilizan en la presente memoria indistintamente, y se refieren a la delgada lámina cortical que se encuentra inmediatamente debajo del cartílago calcificado.
El término "área porosa total", como se utiliza en la presente memoria, se refiere a la suma total de todas las áreas de las paredes porosas derivadas del volumen de cada etapa de intrusión incremental. Suponiendo poros cilíndricos, la zona de la pared de cada etapaiesA,=4V/D,,dondeVi= volumen del poro yDi= diámetro del poro. Véase Webb, P. An introduction to the physical characterization of materials by mercury intrusion porosimetry with emphasis on reduction and presentation of experimental data, Micromeritics Instrument Corp. (2001).
Los términos "tratamiento", "que trata", "tratar", "terapia", "terapéutico" y similares se utilizan en la presente memoria para referirse en general al intento de obtener un efecto farmacológico, biológico y/o fisiológico deseado. El efecto puede ser profiláctico en términos de prevenir o retrasar total o parcialmente la aparición de una afección o síntoma de la misma y/o puede ser terapéutico en términos de estabilización parcial o completa, mejora o remedio de la afección o síntoma.
El término "densidad verdadera", como se utiliza en la presente memoria, se refiere a la masa dividida por el volumen sólido o volumen esquelético verdadero. La densidad real suele determinarse una vez que la sustancia se ha reducido a un tamaño de partícula tan pequeño que no admite vacíos internos. Véase Webb, P. An introduction to the physical characterization of materials by mercury intrusion porosimetry with emphasis on reduction and presentation of experimental data, Micromeritics Instrument Corp. (2001).
La densidad real puede medirse,por ejemplo,por picnometría de helio (tal como mediante el uso de un picnómetro AccuPyc II 1340).
El término "tiempo de trabajo", como se utiliza en la presente memoria con referencia a un biomaterial inyectable, se refiere a la cantidad máxima de tiempo entre (1) la mezcla del componente sólido y el componente líquido y (2) el punto donde el biomaterial inyectable deja de ser viable. El biomaterial inyectable es viable si, tras el tiempo transcurrido después de mezclar el componente sólido y el componente líquido durante un minuto e inyectar en una zona de hueso degenerado (o un sustituto tal como un modelo de sawbone), el biomaterial inyectable fluye para rellenar la porosidad de la zona de administración antes de fraguar. El biomaterial inyectable deja de ser viable si, tras el tiempo transcurrido después de mezclar el componente sólido y el componente líquido durante un minuto e inyectar en una zona de hueso degenerado (o un sustituto tal como un modelo de sawbone, el biomaterial inyectable fragua antes de rellenar la porosidad de la zona de administración. Las pruebas del tiempo de trabajo son conocidas para los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, ASTM C414-03 en 7.2, 8.2 (aprobado de nuevo en 2012).
Estructura ósea
Las enfermedades óseas suelen afectar a toda la articulación adyacente. La figura 1 muestra un esquema de una articulación afectada por una enfermedad ósea. El fémur 101 comprende el cartílago 102 y la superficie 103 articular femoral, mientras que la rótula 106 se muestra sobre el espacio 110 articular. La parte inferior de la figura 1 muestra el peroné 109 y la tibia 108, la última de las cuales comprende una zona de hueso 105 degenerado en la que se inserta una cánula 104. Una porción de la superficie 107 articular tibial está abarcada por la descripción 111, que se muestra con mayor detalle en los esquemas de las figuras. 2A-E, que se analizan con más detalle a continuación.
El hueso subcondral desempeña un papel crucial en el inicio y la progresión de enfermedades óseas tales como la OA. El término "hueso subcondral" se refiere a los componentes óseos distales al cartílago calcificado. El hueso subcondral comprende la placa ósea subcondral (también denominada placa ósea cortical) y el hueso trabecular subcondral (también denominado hueso esponjoso). La placa ósea subcondral y el hueso esponjoso no están divididos por un borde nítido, pero son entidades anatómicas distintas.
Como se muestra en las figuras. 2A-E, la placa ósea subcondral es una delgada lámina cortical, situada inmediatamente debajo del cartílago 205 calcificado. Esta placa ósea no es una estructura impenetrable, sino que posee una marcada porosidad. Está invadida por canales que proporcionan un enlace directo entre el cartílago calcificado articular y el hueso trabecular subcondral. Un gran número de vasos arteriales y venosos y/o nervios (colectivamente 202), penetran a través de los canales y envían ramas al cartílago 205 calcificado. La distribución y la intensidad de los canales dependen no sólo de la edad de los tejidos, sino también de la magnitud de las fuerzas de compresión que se transmiten a través del cartílago calcificado y el hueso subcondral dentro de las articulaciones y entre ellas. Estos canales se concentran preferentemente en las zonas de mayor tensión de la articulación. La forma y el diámetro del canal también difieren con el espesor de la placa cortical. Los canales son más estrechos y forman una malla arborescente en las regiones donde la placa es más gruesa, mientras que tienden a ser más anchos y se asemejan a ampollas donde la placa ósea subcondral es más fina.
De la placa ósea subcondral surgen las trabéculas de soporte, que son estructuras que forman parte del hueso trabecular y lo soportan, y que también incluyen una estructura ósea más profunda. El hueso trabecular subcondral ejerce importantes funciones de amortiguación y soporte en las articulaciones normales, y también puede ser importante para el suministro de nutrientes y el metabolismo del cartílago calcificado. En relación con la placa ósea subcondral 207, el hueso trabecular subcondral (no mostrado, pero dispuesto distalmente al espacio articular desde la placa ósea subcondral 207) es más poroso y metabólicamente activo, conteniendo vasos sanguíneos, nervios sensoriales y médula ósea. El hueso trabecular subcondral tiene una estructura no homogénea que varía con la distancia a la superficie 203/208 articular. Exhibe una importante anisotropía estructural y mecánica; es decir, las trabéculas óseas muestran una orientación espacial y un paralelismo preferentes.
El hueso subcondral es una estructura dinámica y está adaptado de forma única a las fuerzas mecánicas impuestas a través de la articulación. Además de los patrones de densidad ósea y las propiedades mecánicas, el hueso subcondral también ajusta dinámicamente la orientación trabecular y los parámetros de escala en una relación precisa con la tensión principal. La tensión mecánica también modifica el contorno y la forma del hueso subcondral mediante el modelado y la remodelación ósea. El hueso subcondral y el cartílago calcificado son estructuras dinámicas que soportan tensiones y desempeñan funciones complementarias en el soporte de carga de las articulaciones. El hueso subcondral soporta el cartílago 210 articular suprayacente y distribuye las cargas mecánicas por las superficies articulares con una transición gradual de la tensión y el esfuerzo. Un hueso subcondral rígido y menos flexible tiende a transmitir mayores cargas al cartílago suprayacente, lo que provoca daños y degeneración secundaria del cartílago. La carga transmitida al hueso subyacente aumenta sustancialmente tras el daño o la pérdida del cartílago articular.
El cartílago articular recubre el hueso subcondral y desempeña la función vital de mantener la homeostasis del entorno articular. Abarca el cartílago 210 superficial no calcificado y el cartílago 205 calcificado más profundo. El cartílago 205 calcificado es permeable al transporte de pequeñas moléculas y desempeña un papel importante en la interacción bioquímica entre el cartílago 210 no calcificado y el hueso subcondral. Está separado del cartílago 210 no calcificado por un límite denominado "tidemark" (204), una estructura dinámica que aparece como una línea basófila en los cortes histológicos. El tidemark 204 representa el frente de mineralización del cartílago 205 calcificado, y proporciona una transición gradual entre las dos regiones de cartílago disímiles. Las fibrillas de colágeno continuas atraviesan la marca tisular, lo que indica el fuerte vínculo entre el cartílago 210 no calcificado y el cartílago 205 calcificado. También existe un límite nítido entre el cartílago 205 calcificado y el hueso subcondral, denominado "línea de cemento" (206). Sin embargo, a diferencia del tidemark 204, no hay fibrillas de colágeno continuas que crucen la línea de cemento.
Dado el íntimo contacto entre el cartílago 210 articular y el hueso subcondral, forman una unidad funcional estrechamente compuesta denominada "unión osteocondral" (200). La unión 200 osteocondral es peculiarmente compleja, y consta de una capa de cartílago 210 no calcificado, el tidemark 204, el cartílago 205 calcificado, la línea 206 de cemento y el hueso subcondral.
En algunas realizaciones, la zona afectada del hueso está dispuesta a aproximadamente 50 mm o menos desde la superficie articular proximal al área ósea afectada. En algunas realizaciones, la zona afectada del hueso está situada a aproximadamente 40 mm o menos desde la superficie articular proximal a la zona afectada del hueso. En algunas realizaciones, la zona afectada del hueso está situada a aproximadamente 30 mm o menos desde la superficie articular proximal a la zona afectada del hueso. En algunas realizaciones, la zona afectada del hueso está situada a aproximadamente 20 mm o menos desde la superficie articular proximal a la zona afectada del hueso. En algunas realizaciones, la zona afectada del hueso está situada a aproximadamente 15 mm o menos desde la superficie articular proximal a la zona afectada del hueso. En algunas realizaciones, la zona afectada del hueso está situada a aproximadamente 10 mm o menos desde la superficie articular proximal a la zona afectada del hueso. En algunas realizaciones, la zona afectada del hueso está situada a aproximadamente 9 mm o menos desde la superficie articular proximal a la zona afectada del hueso. En algunas realizaciones, la zona afectada del hueso está situada a aproximadamente 8 mm o menos desde la superficie articular proximal a la zona afectada del hueso. En algunas realizaciones, la zona afectada del hueso está situada a aproximadamente 7 mm o menos desde la superficie articular proximal a la zona afectada del hueso. En algunas realizaciones, la zona afectada del hueso está situada a aproximadamente 6 mm o menos desde la superficie articular proximal a la zona afectada del hueso. En algunas realizaciones, la zona afectada del hueso está situada a aproximadamente 5 mm o menos desde la superficie articular proximal a la zona afectada del hueso. En algunas realizaciones, la zona afectada del hueso está situada a aproximadamente 4 mm o menos desde la superficie articular proximal a la zona afectada del hueso. En algunas realizaciones, la zona afectada del hueso está situada a 3 mm o menos desde la superficie articular proximal a la zona afectada del hueso. En algunas realizaciones, la zona afectada del hueso está situada a aproximadamente 2 mm o menos desde la superficie articular proximal a la zona afectada del hueso. En algunas realizaciones, la zona afectada del hueso está situada a aproximadamente 1 mm o menos desde la superficie articular proximal a la zona afectada del hueso.
Etiología de las enfermedades óseas
El cartílago articular es tanto aneural como avascular. Como tal, el cartílago es incapaz de generar directamente dolor, rigidez (por ejemplo, el síntoma de dolor al mover una articulación, el síntoma de pérdida de amplitud de movimiento o el signo físico de reducción de la amplitud de movimiento) o cualquiera de los síntomas que suelen describir los pacientes con enfermedades óseas. Por el contrario, el hueso subcondral, el periostio, los ligamentos periarticulares, el espasmo muscular periarticular, la membrana sinovial y la cápsula articular están muy inervados y pueden ser fuente de nocicepción en las enfermedades óseas. Adicionalmente, la interferencia (es decir, la comunicación bioquímica) entre el hueso subcondral, el cartílago 210 articular y el espacio 211 articular es crucial para el inicio y la progresión de la enfermedad ósea relacionada con la degeneración ósea, en términos de dolor, función y patología. Las alteraciones de cualquier tejido modularán las propiedades y funciones de otras partes de la unión 200 osteocondral. En esta región se produce una intensa transferencia de tensiones y una interferencia bioquímica cruzada que interviene en el mantenimiento y la degeneración de la articulación.
La permeabilidad del cartílago 205 calcificado y de la placa ósea subcondral 207 permite la comunicación cruzada, y proporciona canales de conexión entre el hueso subcondral y el espacio 211 articular. Los estudiosin vivodemostraron que las prostaglandinas, los leucotrienos y diversos factores de crecimiento liberados por los osteoblastos durante la remodelación del hueso subcondral podían alcanzar el cartílago 210 articular suprayacente. A la inversa, los factores inflamatorios y de estimulación de osteoclastos liberados por el cartílago 210 articular también conducen al deterioro del hueso subcondral a través del aumento de la remodelación ósea en la enfermedad ósea.
Durante las enfermedades óseas relacionadas con la degeneración ósea, las unidades funcionales de las articulaciones que comprenden cartílago y hueso subcondral pueden sufrir procedimientos de remodelación catabólica y anabólica incontrolados para adaptarse a las señales bioquímicas y biológicas locales. Los cambios en el cartílago y el hueso subcondral no son meras manifestaciones secundarias de la enfermedad ósea, sino que son componentes activos de la enfermedad que contribuyen a su gravedad. El aumento de la vascularización y la formación de microfisuras en las articulaciones durante las enfermedades óseas han sugerido la facilitación del movimiento de moléculas desde el espacio articular hasta el hueso subcondral yviceversaa través de los fluidos sinoviales y de la médula ósea. Varios factores biológicos y moléculas de señalización producidos en ambos tejidos pueden pasar de una zona a otra, afectando a la homeostasis del tejido vecino. Las citocinas secretadas, los factores de crecimiento y las moléculas de señalización que forman las unidades bioquímicas cartílago-hueso desempeñan funciones moduladoras para alterar la fisiopatología de las articulaciones durante las enfermedades óseas a través de vías tales como WNT (tipo sin alas), BMP (proteína morfogénica ósea), TGF-p (factor de crecimiento transformante p) y señalización MAPK (proteína cinasa activada por mitógenos). La estrecha proximidad del cartílago y el hueso subcondral ofrece una amplia oportunidad para inducir alteraciones físicas y funcionales entre ellos a través de la interacción molecular.
Como resultado de la interferencia bioquímica entre el espacio 211 articular y el hueso subcondral, se inicia una respuesta bioquímica degenerativa que se acelera a medida que los cambios biomecánicos comienzan a manifestarse en pacientes con enfermedad ósea. Tanto la placa 207 cortical subcondral como el hueso esponjoso muestran diferencias claras en su comportamiento durante la progresión de la enfermedad ósea y, por lo tanto, deben considerarse unidades separadas para comprender los acontecimientos de deformación articular. Durante la progresión de la enfermedad ósea, el recambio óseo subcondral puede multiplicarse por 20 en comparación con el recambio óseo normal. El hueso subcondral de los pacientes con enfermedades óseas segrega niveles elevados de fosfatasa alcalina (ALP), osteocalcina, osteopontina, IL-6, IL-8 y proteína homóloga de la anquilosis progresiva (ANKH), activador del plasminógeno urocinasa (uPA), prostaglandina y factores de crecimiento, tales como IGF-1, IGF-2 y TGF-p y colágeno de tipo 1, en comparación con el hueso subcondral normal. Estos factores bioquímicos secretados contribuyen a la formación de hueso, lo que sugiere una actividad anabólica ósea potenciada de los osteoblastos del hueso subcondral, ejemplificada por la formación de osteofitos y la esclerosis observada en las enfermedades óseas. Sin embargo, la actividad de formación ósea del hueso subcondral no va necesariamente acompañada de una mineralización equivalente. La formación de hueso nuevo inmaduro no mineralizado puede dar lugar a abundantes osteoides en el hueso subcondral (tanto a nivel de la placa cortical como a nivel del hueso trabecular), lo que provoca el efecto contrario en las propiedades del tejido.
Los mediadores inflamatorios presentes en el líquido sinovial también contribuyen a las actividades catabólicas de los condrocitos que conducen a la remodelación de la matriz extracelular del cartílago. Las quimiocinas, citocinas y proteasas secretadas por los condrocitos y presentes en el líquido sinovial alteran las capacidades bioquímicasfpor ejemplo, catabólicas) y funcionales del cartílago. Durante la enfermedad ósea, se ha descubierto que los condrocitos secretan TNF-a, lL-1, enzima convertidora de IL1p (caspasa-1) y receptor tipo 1 de IL-1. La concentración a la que los condrocitos sintetizan la IL-1 es capaz de inducir la activación de enzimas proteolíticas, tales como las metaloproteinasas de la matriz (MMP), las agrecanasas, una desintegrina y metaloproteinasa con motivos de trombospondina (ADAM-TS) y otros genes catabólicos en regiones de depleción de la matriz en el cartílago afectado. Adicionalmente, en estas condiciones, se estimula a los condrocitos para que expresen moléculas asociadas la hipertrofia condrocitaria y a la diferenciación terminal, tales como el VEGF, el factor de transcripción 2 relacionado con la runa (RUNX2) y la MMP-13. La secreción de factores angiogénicos tales como el VEGF aumenta la vascularidad dentro de las capas profundas del cartílago articular facilitando, junto con la presencia de microfisuras, el transporte molecular de mediadores inflamatorios y/o no inflamatorios por difusión desde el espacio articular y hacia el cartílago articular y el hueso subcondral. Nervios finos, no mielinizados (fibras C y nervios simpáticos) acompañan también a estos vasos y enervan tejidos normalmente aneurales, fuente de dolor de las enfermedades óseas. Además, la IL-6, en combinación con otras citocinas como la IL1p, puede hacer que los osteoblastos pasen de un fenotipo normal a un fenotipo esclerótico. Todos estos actores potencian y estimulan el procedimiento de remodelación ósea, alterando la fisiología del hueso subcondral.
Estos mediadores inflamatorios y/o no inflamatorios también afectan a la nocicepción en el tejido sinovial y el hueso subcondral. Los nociceptores abarcan una amplia gama de receptores para ligandos que cambian las propiedades de estas neuronas, de modo que requieren umbrales más bajos para activar potenciales de acción o incluso se disparan espontáneamente cuando se activan los receptores. Estos ligandos incluyen, pero no se limitan, citocinas, quimiocinas, neuropéptidos y prostaglandinas, que en algunas realizaciones forman parte del medio bioquímico de la articulación afectada. Como resultado de esta sensibilización periférica, el movimiento articular dentro del intervalo normal se vuelve doloroso (fenómeno conocido como alodinia mecánica).
Además, mediadores inflamatorios tales como la bradiquinina, la histamina, las prostaglandinas, el ácido láctico, la sustancia P, el péptido intestinal vasoactivo, el factor de crecimiento nervioso (NGF) y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) se liberan en la articulación desde, por ejemplo, los fibroblastos sinoviales y migran hacia el hueso subcondral y la membrana sinovial, activando los nociceptores, situados en esas regiones. Estos mediadores reducen el umbral de activación de los nociceptores, haciéndolos más propensos a responder a estímulos dolorosos tanto no nocivos como nocivos. A medida que la enfermedad progresa, cada vez más de estos mediadores acumulados en la articulación migran al espacio subcondral y a la membrana sinovial, desencadenando así un ciclo autoperpetuador de generación de dolor.
A medida que el daño progresa, la degeneración del hueso subcondral se hace radiográficamente visible. La gravedad del daño articular en la radiografía puede guardar poca relación con la gravedad del dolor experimentado. Sin embargo, utilizando modalidades de imagen tales como la resonancia magnética ("MRI"), se han relacionado con el dolor de rodilla asociaciones estructurales significativas tales como la degeneración ósea, el desgaste óseo subarticular, la sinovitis y el derrame.
Sin querer estar limitados por la teoría, los inventores postulan que las composiciones divulgadas en la presente memoria abordan estas cuestiones rompiendo la comunicación biológica entre el espacio articular y la zona afectada del hueso, aspirando opcionalmente mediadores inflamatorios y/o no inflamatorios del hueso subcondral y rellenando posteriormente los poros interconectados de la zona afectada con un biomaterial inyectable. La figura 2A muestra un esquema de una realización ejemplar de una articulación enferma que puede tratarse según la presente divulgación. Las figuras 2A-E son una descripción del área de hueso 105 degenerado mostrada en la figura 1. La unión 200 osteocondral comprende una zona de hueso 209 degenerado, rodeada de vasos sanguíneos y/o nervios 202. Un fluido biológico que comprende mediadores inflamatorios y/o no inflamatorios 201 ha permeado desde el espacio 211 articular pasando por la superficie 203/208 articular a través del cartílago 210 articular, el tidemark 204, el cartílago 205 calcificado y se ha acumulado en la zona degenerada del hueso 209. En una realización ejemplar mostrada en la figura 2B, la cánula 211 se inserta en la zona del hueso 209 degenerado y el fluido 201 biológico se aspira a través de la cánula 211 y se extrae. Como se muestra en la figura 2C, el biomaterial 212 inyectable preparado según la presente divulgación rellena la zona de hueso 209 degenerado en la zona afectada. Como se muestra en la figura 2D, el biomaterial inyectable se cura para formar un material 213 de baja porosidad y alta estabilidad dimensional, deteniendo así la comunicación bioquímica hacia y desde el espacio articular y protegiendo la zona afectada y las células circundantes. Además, el biomaterial inyectable permanece en su lugar durante un periodo de tiempo, impidiendo la reinfiltración de estos mediadores inflamatorios y/o no inflamatorios. De acuerdo con lo anterior, la comunicación bioquímica entre la zona afectada del hueso y el espacio articular se detiene bloqueando la porosidad que conecta la zona afectada del hueso y el espacio articular, rompiendo temporalmente la comunicación bioquímica y permitiendo que la zona afectada del hueso se recupere. Al proteger la zona afectada del hueso de estos agentes, se previene la degeneración artrósica de la articulación. Esto último resulta de la prevención de una mayor degeneración bioquímica del hueso y de los tejidos meniscales y cartilaginosos adyacentes, y del alivio del correspondiente dolor en la articulación. Adicionalmente, ciertos biomateriales inyectables según la presente divulgación proporcionan una reparación biomecánica de la zona afectada, tal como por ejemplo mediante la provisión de superficies osteoconductoras y/u osteoinductoras para fomentar los procedimientos naturales de curación ósea, desplazando el equilibrio daño/reparación hacia la reparación. Esta realización ejemplar se muestra en la figura 2E, donde los osteoclastos 214 reabsorben el biomaterial 213 inyectable curado y los osteoblastos 215 comienzan a construir hueso nuevo y sano 216. Es importante destacar que las composiciones y los procedimientos divulgados en la presente memoria logran los efectos previstos, a saber, el cese de las causas subyacentes de la enfermedad ósea vinculada a la degeneración ósea, sin alterar aún más la estabilidad biomecánica de la articulación que se está tratando o causar un dolor postoperatorio significativo que puede estar asociado con la expansión del volumen del gas. Por lo tanto, ofrecen varias ventajas sobre los tratamientos anteriores para las enfermedades óseas.
Identificación del hueso para el tratamiento (no entra en el ámbito de las reivindicaciones)
En algunas realizaciones, una zona afectada para el tratamiento según las composiciones y los procedimientos divulgados en la presente memoria es identificada por el uso de MRI. En realizaciones adicionales, la MRI es una MRI de rodilla. En realizaciones adicionales, la MRI es una MRI de tobillo. En algunas realizaciones, la MRI es una MRI con soporte de peso. En algunas realizaciones, la MRI es abierta. En algunas realizaciones, la MIR es una MRI abierta vertical. En realizaciones adicionales, la MRI es una MRI de baja intensidad de campo. En realizaciones adicionales, la MRI es una MRI de campo ultraalto. En realizaciones adicionales, la MRI es una MRI de las extremidades. En realizaciones adicionales, la MRI es una MRI con escáner de cuerpo entero. En algunas realizaciones, la zona afectada se identifica por señales hiperintensas en imágenes de MRI saturadas de grasa ponderadas en T2. En algunas realizaciones, el valor T1p de la MRI, un indicador de la degradación temprana del cartílago, es elevado en el cartílago que recubre las lesiones de médula ósea, siendo el nivel de degradación del cartílago proporcional a la intensidad de la señal T1p en una lesión de médula ósea. En realizaciones adicionales, la zona afectada se identifica mediante gammagrafías óseas con Tecnecio-99. En algunas realizaciones, la zona afectada se identifica mediante fluoroscopia.
Sin querer estar limitados por la teoría, los inventores postulan que las áreas afectadas del hueso que se piensa están asociadas con la artritis están dispuestas a menos de 50 mm, 10 mm o 1 mm de la articulación. De acuerdo con lo anterior, en algunas realizaciones, los procedimientos y composiciones divulgados en la presente memoria se utilizan para tratar zonas óseas afectadas situadas entre aproximadamente 0 mm y aproximadamente 50 mm de la articulación. En realizaciones adicionales, la zona afectada del hueso está situada entre aproximadamente 0 mm y aproximadamente 10 mm de la articulación. En realizaciones adicionales, la zona afectada del hueso está situada entre aproximadamente 0 mm y aproximadamente1 mm de la articulación. En algunas realizaciones, la zona afectada del hueso está situada a aproximadamente 40 mm o menos de la articulación. En algunas realizaciones, la zona afectada del hueso está situada a aproximadamente 20 mm o menos de la articulación. En algunas realizaciones, la zona afectada del hueso está situada a aproximadamente 15 mm o menos de la articulación. En algunas realizaciones, la zona afectada del hueso está situada a aproximadamente 10 mm o menos de la articulación. En algunas realizaciones, la zona afectada del hueso está situada a aproximadamente 9 mm o menos de la articulación. En algunas realizaciones, la zona afectada del hueso está situada a aproximadamente 8 mm o menos de la articulación. En algunas realizaciones, la zona afectada del hueso está situada a aproximadamente 7 mm o menos de la articulación. En algunas realizaciones, la zona afectada del hueso está situada a aproximadamente 6 mm o menos de la articulación. En algunas realizaciones, la zona afectada del hueso está situada a aproximadamente 5 mm o menos de la articulación. En algunas realizaciones, la zona afectada del hueso está situada a aproximadamente 4 mm o menos de la articulación. En algunas realizaciones, la zona afectada del hueso está situada a 3 mm o menos de la articulación. En algunas realizaciones, la zona afectada del hueso está situada a aproximadamente 2 mm o menos de la articulación. En algunas realizaciones, la zona afectada del hueso está situada a aproximadamente 1 mm o menos de la articulación.
En algunas realizaciones, la zona afectada del hueso comprende una lesión de médula ósea. En realizaciones adicionales, la zona afectada del hueso comprende un espacio óseo esponjoso degenerado.
En algunas realizaciones, la localización de la administración del biomaterial inyectable se determina estudiando una imagen previamente capturada de la zona afectada. En realizaciones adicionales, el lugar de administración del biomaterial inyectable se determina utilizando una guía adicional durante la cirugía. En algunas realizaciones, la guía adicional comprende imágenes fluoroscópicas en tiempo real. En realizaciones adicionales, el guiado adicional comprende dispositivos robóticos. En realizaciones adicionales, la guía adicional comprende refuerzos para mantener la articulación en una posición coherente con las imágenes previamente capturadas de la articulación. En realizaciones adicionales, la orientación adicional comprende el uso de una o más etiquetas. En algunas realizaciones, la una o más etiquetas comprenden etiquetas radiactivas. En algunas realizaciones, las etiquetas radiactivas comprenden Tecnecio-99. En algunas realizaciones, la una o más etiquetas comprenden marcadores fiduciales de etiquetas radiactivas.
Biomateriales inyectables
El biomaterial inyectable divulgado en la presente memoria es un material fisiológicamente compatible que rellena la porosidad en la zona afectada del hueso que es sintomática de enfermedad ósea. Ciertas propiedades del biomaterial inyectable, a saber, que es inyectable, entremezclable, fluido, cohesivo y adherente al hueso, permiten que el biomaterial rellene la porosidad que existe en la zona afectada del hueso sin que los fluidos corporales lo eliminen fácilmente.
Los biomateriales inyectables divulgados en la presente memoria comprenden un componente sólido y un componente líquido que comprende un carbohidrato. Los biomateriales inyectables divulgados en la presente memoria pueden prepararse mezclando el componente sólido y el componente líquido. Los biomateriales inyectables divulgados en la presente memoria fraguan y se curan para formar una estructura cristalina apatítica después de la mezcla del componente sólido y el componente líquido. El componente sólido proporciona un material sólido, o una mezcla de materiales, que reacciona cuando se combina con el componente líquido para formar la estructura cristalina apatítica. El componente líquido proporciona un medio para que los componentes del componente sólido se mezclen y reaccionen para formar la estructura cristalina apatítica. En algunas realizaciones, el componente sólido comprende un fosfato de calcio. En algunas realizaciones, el componente líquido comprende agua. En algunas realizaciones, el componente sólido y/o el componente líquido incluyen componentes adicionales.
El componente líquido de los biomateriales inyectables divulgados en la presente memoria incluye un carbohidrato. Aunque el carbohidrato en sí puede no ser un líquido, cuando se proporciona como constituyente del componente líquido, se disuelve o suspende en este. En algunas realizaciones, el componente líquido está en forma de gel o hidrogel.
Las proporciones reivindicadas de componente sólido a componente líquido proporcionan un biomaterial inyectable que es inyectable. Si bien se han divulgado materiales de la técnica anterior que comprenden un componente sólido y un componente líquido que comprende un carbohidrato, estos materiales utilizan una proporción polvolíquido más alta que la que se puede lograr según la presente divulgación. Véase, por ejemplo Ahmadzadeh-Asl, S. et al. Adv. Applied Ceramics 2011, 110(6), 340-45. De acuerdo con lo anterior, estos materiales no son entremezclables y requieren elevadas fuerzas de extrusión para dispensar la totalidad del material, lo que da lugar a composiciones que no pueden administrarse fácilmente de forma mínimamente invasiva con la facilidad de los biomateriales inyectables divulgados actualmente. Por el contrario, los biomateriales inyectables de la presente divulgación son fácilmente entremezclables, de manera que el componente sólido y el componente líquido pueden suministrarse en jeringas separadas, que se acoplan entre sí, los contenidos se entremezclan y luego se administran directamente a una zona de hueso degenerado. Esta propiedad no sólo proporciona un biomaterial inyectable con mayor comodidad, facilidad de mezcla y uso, sino que también reduce la posibilidad de contaminación. Por el contrario, los materiales de la técnica anterior fabricados utilizando proporciones más altas de polvo a líquido carecen de capacidad de entremezclarse, de modo que deben mezclarse manualmente en un recipiente y transferirse posteriormente a una jeringa, tal como mediante una espátula, lo que aumenta los cambios por contaminación y compromete la esterilidad. Véase, por ejemplo Ahmadzadeh-Asl, S. et al. Adv. Applied Ceramics 2011, 110(6), 340-45, en 341.
Los inventores han descubierto sorprendentemente que, contrariamente a la sabiduría convencional, las proporciones reducidas de polvo a líquido alcanzables con los biomateriales inyectables según la presente divulgación todavía son capaces de fraguar en un tiempo comercialmente factible, permanecer cohesivos, adhesivos al hueso y proporcionar la fuerza reducida deseada por los inventores para evitar la estabilización biomecánica. Además, los materiales de la técnica anterior que utilizaban carbohidratos comenzaban con materiales capaces de fraguar, y añadían un carbohidrato para mejorar la fluidez y la capacidad de ser inyectable. Por el contrario, los inventores descubrieron sorprendentemente que la adición de un carbohidrato a biomateriales inyectables que no eran capaces de fraguar o permanecer cohesivos sorprendentemente eran capaces de fraguar y permanecer cohesivos en virtud de la adición del carbohidrato.
En realizaciones adicionales, el biomaterial inyectable comprende hueso, tal como autoinjertos, aloinjertos y sustitutos óseos artificiales o sintéticos. En ciertas realizaciones, el biomaterial inyectable comprende uno o más de plasma rico en plaquetas ("PRP"), plasma pobre en plaquetas ("PPP"), aspirado de médula ósea ("BMA"), concentrado de aspirado de médula ósea ("BMAC"), o lisados celulares. En realizaciones adicionales, el biomaterial inyectable comprende al menos un material polimérico.
En algunas realizaciones, los biomateriales inyectables divulgados en la presente memoria son autofraguantes. En algunas realizaciones, los biomateriales inyectables autofraguantes divulgados en la presente memoria fraguan y se curan para formar un biomaterial inyectable completamente fraguado y curado que tiene una fase principal de hidroxiapatita. En realizaciones adicionales, la fase principal es al menos 95 % de hidroxiapatita. Véase ASTM F1185-03 (aprobado previamente 2014), en 4.2; ISO 13175-3 (2012), en 4.2.2.
En algunas realizaciones, los biomateriales inyectables divulgados en la presente memoria son fluidos. Por el contrario, los materiales de la técnica anterior carecen de la fluidez suficiente para poder ser inyectados en una zona de hueso degenerado de forma que fluyan y rellenen sustancialmente la zona. Aunque algunos materiales de la técnica anterior podían inyectarse, dejaban de fluir cuando cesaba la contrapresión. De acuerdo con lo anterior, estos materiales tienden a permanecer residentes en el lugar inmediato de administración, en lugar de fluir para rellenar el aumento de porosidad presente en la zona de hueso degenerado. Adicionalmente, estos materiales tienden a fraguar antes de ser administrados en su totalidad, y/o se agarrotan en la instrumentación. De acuerdo con lo anterior, estos materiales eran incapaces de proporcionar la barrera necesaria para impedir la afluencia de mediadores inflamatorios y/o no inflamatorios procedentes del espacio articular adyacente.
En algunas realizaciones, el componente sólido puede comprender múltiples constituyentes. En algunas realizaciones, los constituyentes reaccionan para formar una estructura cristalina apatítica. En algunas realizaciones, los componentes se suministran como polvos sólidos. En algunas realizaciones, los tamaños de partícula de los polvos de los constituyentes pueden ajustarse para efectuar los tiempos de fraguado y curado deseados. Por ejemplo, el tamaño de las partículas de los componentes puede reducirse para permitir una reacción más rápida con otros componentes, acortando así el tiempo de fraguado inicial. A la inversa, el tamaño de las partículas de los componentes puede aumentarse para que la reacción con otros componentes sea más lenta, alargando así el tiempo de fraguado inicial. Véase, por ejemplo Bohner, M. et al. J. Mater. Chem. 2008, 18, 5669 75.
En algunas realizaciones, el componente sólido está sustancialmente libre de bicarbonato.
De acuerdo con ciertos aspectos de la presente invención, el material inyectable puede inyectarse en el hueso para rellenar la zona afectada. En algunas realizaciones, el volumen de inyección de biomaterial es desde aproximadamente 1 a aproximadamente 6 ml. En algunas realizaciones, el volumen de inyección de biomaterial es de aproximadamente 6 ml. En algunas realizaciones, el volumen de inyección de biomaterial es de aproximadamente 5 ml. En algunas realizaciones, el volumen de inyección de biomaterial es de aproximadamente 4 ml. En algunas realizaciones, el volumen de inyección de biomaterial es de aproximadamente 3 ml. En algunas realizaciones, el volumen de inyección de biomaterial es de aproximadamente 2 ml. En algunas realizaciones, el volumen de inyección de biomaterial es de aproximadamente 1 ml. Sin querer estar limitados por la teoría, los inventores postulan que el biomaterial inyectable divulgado en la presente memoria protege la zona afectada del hueso de mediadores inflamatorios y/o no inflamatorios, deteniendo, previniendo y/o revirtiendo la degeneración de la unión. Estos efectos se deben a la prevención de una mayor degeneración bioquímica del hueso y de los tejidos meniscales y cartilaginosos adyacentes, y al alivio del correspondiente dolor en la articulación. Adicionalmente, los biomateriales inyectables divulgados en la presente memoria permiten la reparación biomecánica de la zona afectada, tal como mediante la provisión de superficies osteoconductoras y/u osteoinductoras para estimular los procedimientos naturales de curación ósea, desplazando el equilibrio daño/reparación hacia la reparación. Es importante destacar que los biomateriales inyectables divulgados en la presente memoria logran sus efectos atendidos, a saber, el cese de las causas subyacentes de la enfermedad ósea, sin alterar aún más la estabilidad biomecánica de la articulación que se está tratando o causar dolor postoperatorio significativo que puede estar asociado con la expansión de volumen de gas.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable tiene una viscosidad apropiada tal que puede inyectarse en la zona afectada desde una jeringa a través de una cánula de calibre 10-21. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable puede inyectarse utilizando presión aplicada por no más de la fuerza promedio de la mano y los dedos. Los intervalos típicos de fuerza promedio de la mano y los dedos son conocidos en la técnica, y se divulgan, por ejemplo, en el documento DiDomenico, A.; Nussbaum, M. A. Ergonomics 2003, 46(15), 1531-1548.
En algunas realizaciones, un biomaterial inyectable es capaz de ser extruido de una jeringa usando no más de 6,80 Kg de fuerza de extrusión a una tasa de 6 ml/minuto. En algunas realizaciones, un biomaterial inyectable es capaz de ser extruido de una jeringa utilizando no más de 4,56 Kg de fuerza de extrusión a una velocidad de 6 ml/minuto. En algunas realizaciones, un biomaterial inyectable es capaz de ser extruido de una jeringa utilizando no más de 2,27 Kg de fuerza de extrusión a una velocidad de 6 ml/minuto.
En algunas realizaciones, la fluidez comprende una fluidez suficiente para que el biomaterial inyectable fluya hacia la porosidad del hueso en la zona afectada antes de su fraguado y/o curado inicial. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable fluye hacia la porosidad del hueso como resultado de la presión ejercida por la mano sobre la jeringa de la que se expulsa.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable divulgado en la presente memoria es cohesivo. La cohesividad del biomaterial inyectable se manifiesta en la capacidad del material para resistir la separación de fases (porejemplo, la deshidratación) durante el tiempo necesario para preparar e inyectar el material en la zona afectada, manteniendo simultáneamente una fluidez suficiente para que el material pueda seguir inyectándose y fluyendo a través de la porosidad del hueso degenerado.
En algunas realizaciones, el componente líquido tiene un pH que puede modificarse para conseguir los tiempos de trabajo, fraguado inicial y curado deseados. Véase, por ejemplo Bohner, M. et al. J. Mater. Chem. 2008, 18, 5669 75.
Por ejemplo, si se desean tiempos de trabajo, fraguado inicial y curado más bajos, puede reducirse el pH del componente líquido. En algunas realizaciones, el pH del componente líquido está entre aproximadamente 3 y aproximadamente 8. En algunas realizaciones, el pH del componente líquido está entre aproximadamente 3 y aproximadamente 7. En algunas realizaciones, el pH del componente líquido está entre aproximadamente 3 y aproximadamente 6. En algunas realizaciones, el pH del componente líquido está entre aproximadamente 4 y aproximadamente 6. En algunas realizaciones, el pH del componente líquido está entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6. En algunas realizaciones, el pH de los componentes líquidos es de aproximadamente 6. En algunas realizaciones, el pH del componente líquido se ajusta utilizando un agente de ajuste del pH. En algunas realizaciones, el agente de ajuste del pH se selecciona entre un ácido orgánico y un ácido inorgánico. En algunas realizaciones, el agente de ajuste del pH se selecciona del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el agente de ajuste del pH se selecciona del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el agente de ajuste del pH es ácido cítrico.
En algunas realizaciones, el componente líquido comprende una sal cuya concentración también puede modificarse para modificar los tiempos de trabajo, fraguado inicial y curado deseados. Por ejemplo, si se desea reducir los tiempos de trabajo, fraguado inicial y curado, puede aumentarse la concentración de sal de la solución de fraguado. En algunas realizaciones, la solución líquida comprende una sal presente en una concentración de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 M. En realizaciones adicionales, la concentración de la sal es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 M. En realizaciones adicionales, la concentración de la sal es de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,4 M. En realizaciones adicionales, la concentración de la sal es de aproximadamente 0,3 M. En algunas realizaciones, la sal es fosfato dibásico de sodio, silicato de sodio, cloruro de sodio, hidróxido de calcio, o mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, la sal es fosfato sódico dibásico.
En algunas realizaciones, el componente líquido comprende agua como disolvente.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se cura para formar un material que tiene una proporción molar de calcio a fósforo ("Ca/P") de aproximadamente 1 a aproximadamente 2. En realizaciones adicionales, el material tiene una proporción molar Ca/P de aproximadamente 1,3 a aproximadamente 1,8. En realizaciones adicionales, el material tiene una proporción molar Ca/P de aproximadamente 1,4 a aproximadamente 1,7. En realizaciones adicionales, el material tiene una proporción molar Ca/P de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 1,7. En realizaciones adicionales, el material tiene una proporción molar Ca/P de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 1,667. Las proporciones Ca/P pueden determinarse según procedimientos conocidos en la técnica. En algunas realizaciones, la proporción Ca/P se calcula teóricamente. En algunas realizaciones, la proporción Ca/P se calcula mediante espectroscopia de masas de plasma acoplado inductivamente ("ICP-MS"). En algunas realizaciones, la proporción Ca/P se calcula mediante cromatografía iónica.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable divulgado en la presente memoria es adherente al hueso. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable demuestra una adherencia suficiente al hueso, de modo que permanece residente en el lugar de administración durante el tiempo suficiente para evitar la reinfiltración de mediadores inflamatorios y/o no inflamatorios y permitir la curación del hueso dañado. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable permanece sustancialmente residente en el lugar de administración hasta aproximadamente 30 días. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable permanece sustancialmente residente en el lugar de administración hasta aproximadamente 2 meses. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable permanece sustancialmente residente en el lugar de administración hasta aproximadamente 3 meses. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable permanece sustancialmente residente en el lugar de administración hasta aproximadamente 6 meses. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable permanece sustancialmente residente en el lugar de administración hasta aproximadamente un año. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable permanece sustancialmente residente en el lugar de administración hasta aproximadamente 18 meses. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable permanece sustancialmente residente en el lugar de administración hasta aproximadamente 2 años. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable permanece sustancialmente residente en el lugar de administración hasta aproximadamente 30 meses. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable permanece sustancialmente residente en el lugar de administración hasta aproximadamente 3 años. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable es residente en el lugar de administración hasta que el biomaterial inyectable se reabsorbe completamente. La reabsorción es el procedimiento mediante el cual los osteoclastos descomponen el biomaterial inyectable y lo sustituyen por hueso sano. Véase, por ejemplo Sheikh, Z. et al. Materiales, 2015, 8, 7913-25. En algunas realizaciones, la adherencia del biomaterial inyectable al hueso impide la permeación de mediadores inflamatorios y/o no inflamatorios en la zona afectada, permitiendo que el hueso degenerado sane y/o se repare. En algunas realizaciones, la curación y/o reparación del hueso degenerado previene daños adicionales en el cartílago.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable es reabsorbible con el tiempo. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se reabsorbe completamente en aproximadamente 30 días. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se reabsorbe completamente en aproximadamente 2 meses. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se reabsorbe completamente en aproximadamente 3 meses. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se reabsorbe completamente en aproximadamente 6 meses. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se reabsorbe completamente en aproximadamente un año. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se reabsorbe completamente en aproximadamente 18 meses. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se reabsorbe completamente en aproximadamente 2 años. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se reabsorbe completamente en aproximadamente 30 meses. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se reabsorbe completamente en aproximadamente 3 años.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable divulgado en la presente memoria es macroporoso cuando está fraguado o curado. La macroporosidad permite la infiltración de células endógenas del hospedador. Sin querer ceñirse a la teoría, los inventores postulan que la macroporosidad permite a las células endógenas estimular la remodelación ósea en la zona afectada.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable posee suficiente cohesión antes del fraguado y curado de tal manera que permanece en el lugar de administración, pero carece de la resistencia a la compresión posterior al curado que se requeriría para alterar o apoyar sustancialmente la biomecánica existente de la articulación o estabilizar biomecánicamente la zona afectada.
De acuerdo con lo anterior, una inyección que cambie la distribución de la tensión dentro de un hueso cambiará también la estructura del hueso. Además, la provisión de apoyo biomecánico a una zona de hueso degenerado por sí sola no aborda las causas subyacentes de la enfermedad ósea y/o sus síntomas y puede provocar un aumento de la inestabilidad biomecánica en otras zonas de la articulación según la ley de Wolff. De acuerdo con lo anterior, los procedimientos y composiciones de la presente divulgación no evitan directamente una mayor degeneración del hueso proporcionando soporte biomecánico, sino que proporcionan un entorno bioquímico a la zona afectada del hueso que lo protege del efecto de los agentes inflamatorios y/o no inflamatorios y, de este modo, permite que el hueso se cure de forma natural y recupere su estado original sin la intervención de la Ley de Wolff.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable divulgado en la presente memoria incluye un componente osteoinductor. Los biomateriales inyectables osteoinductores según la presente divulgación tienen la capacidad de hacer que las células precursoras (tales como los osteoprogenitores o las células madre mesenquimales) se diferencien en osteoblastos que inician entonces la formación de hueso nuevo en la zona afectada, facilitando de este modo la reconstrucción del hueso sano. Los componentes osteoinductores ejemplares apropiados para su uso en los biomateriales inyectables divulgados en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, proteínas morfogenéticas óseas ("BMP", por ejemplo, rhBMP-2), factores de crecimiento transformantes(por ejemplo, factor de crecimiento transformante beta o "TGF-beta"), células de osteoblastos, polímeros tales como el ácido hialurónico, el polihidroxietilmetacrilato ("Poly-HEMA"); metales tales como el titanio; diversas formas de fosfatos cálcicos incluyendo la hidroxiapatita, el fosfato tricálcico, cerámicas naturales tales como la hidroxiapatita y la hidroxiapatita/carbonato de calcio, incluidas las derivadas del exoesqueleto de coral; cerámicas sintéticas no sinterizadas de fosfato de calcio tales como el fosfato tricálcico, el fosfato dicálcico dihidrato, el fosfato dicálcico anhidro, la hidroxiapatita, el fosfato de calcio bifásico y el fosfato octacálcico; fosfatos cálcicos sintéticos sinterizados, tales como pirofosfato, hidroxiapatita, fosfato de calcio bifásico, fosfato tricálcico y apatita carbonatada; otras cerámicas, tales como óxido de aluminio, Bioglass®y Pyrex®; compuestos, tales como hidroxiapatita/poli(D,L-lactida), y otras especies orgánicas conocidas para inducir la formación ósea por los expertos en la técnica. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se prepara utilizando una suspensión diluida de colágeno tipo I. En algunas realizaciones, el componente osteoinductor es BMP. En algunas realizaciones, el componente osteoinductor es el TGF-beta. En algunas realizaciones, el componente osteoinductor se selecciona entre PRP, PPP, medio condicional de BMA, BMAC, lisado de BMA, lisados celulares y mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, los biomateriales inyectables divulgados en la presente memoria incluyen un componente osteoconductor. Los biomateriales inyectables osteoconductores según la presente divulgación proporcionan un andamiaje o armazón para el crecimiento de hueso nuevo que es perpetuado por el hueso nativo, facilitando de este modo la reconstrucción de hueso sano. Los osteoblastos del hueso nativo están sostenidos por biomateriales inyectables osteoconductores a medida que forman hueso nuevo. Los componentes osteoconductores ejemplares apropiados para su uso en los biomateriales inyectables divulgados en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, matriz ósea desmineralizada ("DBM"), colágeno, autoinjerto, aloinjerto, andamios sintéticos y mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, las propiedades osteoconductoras y/u osteoinductoras son proporcionadas por médula ósea, plasma sanguíneo, hueso morselizado del paciente o materiales disponibles comercialmente. En algunas realizaciones, las propiedades osteoconductoras y/u osteoinductoras son proporcionadas por hidroxiapatita, fosfato tricálcico, CaSÜ<4>y/u otros materiales conocidos por los expertos en la técnica.
En algunas realizaciones, los biomateriales inyectables divulgados en la presente memoria tienen un tiempo de trabajo suficiente para permitir a un experto en la materia administrar el biomaterial inyectable a una zona afectada en un paciente después de mezclar el componente sólido y el componente líquido antes de la transición del biomaterial inyectable a un material que ya no es inyectable.
En algunas realizaciones, las propiedades del biomaterial inyectable divulgado en la presente memoria se obtienen después de la inyección. Por ejemplo, en algunas realizaciones el biomaterial inyectable es menos adherente al hueso antes de la inyección, pero se vuelve más adherente al hueso después de la inyección en la zona afectada.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se vuelve más adherente al hueso después del fraguado inicial.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se vuelve más adherente al hueso después del curado.
En algunas realizaciones, el fraguado o curado del biomaterial inyectable no es significativamente exotérmico. En algunas realizaciones, el fraguado o curado del biomaterial inyectable es isotérmico. La liberación de calor durante el fraguado y/o curado del biomaterial inyectablein situpuede provocar daños en los tejidos circundantes, por lo que un biomaterial inyectable que se fragua y/o cura isotérmicamente puede evitar daños en estos tejidos.
En algunas realizaciones, el carbohidrato se selecciona del grupo que consiste en dextrano, alginato, carboximetilcelulosa y ácido hialurónico. En algunas realizaciones, el carbohidrato es ácido hialurónico. En algunas realizaciones, la inclusión de ácido hialurónico en el biomaterial inyectable mejora la capacidad de entremezclarse, fluidez y cohesión del biomaterial inyectable, a la vez que proporciona un material que fragua y se cura para formar una estructura cristalina apatítica. En algunas realizaciones, la inclusión de ácido hialurónico en el biomaterial inyectable debilita el biomaterial inyectable para evitar la estabilización biomecánica. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable que incluye ácido hialurónico divulgado en la presente memoria presenta propiedades antiinflamatorias, que funcionan para amortiguar el medio inflamatorio que causa la destrucción del hueso subcondral.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se adhiere al hueso. En realizaciones adicionales, el biomaterial inyectable se une al hueso. En realizaciones adicionales, el biomaterial inyectable se adhiere al hueso. En algunas realizaciones, los enlaces se forman por procedimientos biológicosin situ.
En ciertas realizaciones, el biomaterial inyectable está en forma de fluido. En realizaciones adicionales, el biomaterial inyectable está en forma de un líquido viscoso que tiene una viscosidad entre aproximadamente 5 Pa s y aproximadamente 30 Pa s a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la viscosidad está entre aproximadamente 5 Pa s y aproximadamente 25 Pa s. En algunas realizaciones, la viscosidad está entre aproximadamente 5 Pa-s y aproximadamente 24 Pa-s. En algunas realizaciones, la viscosidad está entre aproximadamente 5 Pa s y aproximadamente 23 Pa s. En algunas realizaciones, la viscosidad está entre aproximadamente 5 Pa s y aproximadamente 22 Pa s. En algunas realizaciones, la viscosidad está entre aproximadamente 5 Pa s y aproximadamente 21 Pa s. En algunas realizaciones, la viscosidad está entre aproximadamente 5 Pa s y aproximadamente 20 Pa s. En algunas realizaciones, la viscosidad está entre aproximadamente 5 Pa-s y aproximadamente 19 Pa-s. En algunas realizaciones, la viscosidad está comprendida entre aproximadamente 5 Pa-s y aproximadamente 18 Pa-s. En algunas realizaciones, la viscosidad está entre aproximadamente 5 Pa-s y aproximadamente 17 Pa-s. En algunas realizaciones, la viscosidad está entre aproximadamente 5 Pa s y aproximadamente 16 Pa s. En algunas realizaciones, la viscosidad está entre aproximadamente 5 Pa-s y aproximadamente 15 Pa-s. En algunas realizaciones, la viscosidad está entre aproximadamente 5 Pa-s y aproximadamente 14 Pa s. En algunas realizaciones, la viscosidad está entre aproximadamente 5 Pa s y aproximadamente 13 Pa s. En algunas realizaciones, la viscosidad está entre aproximadamente 5 Pa s y aproximadamente 12 Pa s. En algunas realizaciones, la viscosidad está entre aproximadamente 5 Pa-s y aproximadamente 11 Pa-s. En algunas realizaciones, la viscosidad está comprendida entre aproximadamente 5 Pa s y aproximadamente 10 Pa-s. En algunas realizaciones, la viscosidad se mide inmediatamente después de la mezcla del componente sólido y el componente líquido. En realizaciones adicionales, el biomaterial inyectable está en forma de semisólido. En realizaciones adicionales, el biomaterial inyectable está en forma de gel. En realizaciones adicionales, el biomaterial inyectable está en forma de hidrogel. En realizaciones adicionales, el biomaterial inyectable está en forma de dispersión. En realizaciones adicionales, el biomaterial inyectable está en forma de lechada.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable permanece en su estado original tras la preparación y/o la inyección. En realizaciones adicionales, el biomaterial inyectable pasa inicialmente a un estado menos fluido tras la preparación y/o la inyección.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se convierte de líquido a semisólido tras la preparación y/o la inyección. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se convierte de líquido a semisólido tras la preparación y/o la inyección durante un tiempo de trabajo. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se convierte de líquido a semisólido tras la preparación y/o la inyección durante un tiempo de fraguado inicial. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se convierte de líquido a semisólido tras la preparación y/o la inyección durante un tiempo de curado. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable pasa de ser un líquido a formar un gel tras la preparación y/o la inyección. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable pasa de ser un líquido a formar un gel tras la preparación y/o la inyección durante un tiempo de trabajo. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable pasa de ser líquido a formar un gel tras la preparación y/o la inyección durante un tiempo de fraguado inicial. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se convierte de líquido a gel tras la preparación y/o la inyección durante un tiempo de curado. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se convierte de líquido a sólido tras la preparación y/o la inyección. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se convierte de líquido a sólido tras la preparación y/o la inyección durante un tiempo de trabajo. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se convierte de líquido a sólido tras la preparación y/o la inyección durante un tiempo de fraguado inicial. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se convierte de líquido a sólido tras la preparación y/o la inyección durante un tiempo de curado.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se suministra en una jeringa. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se suministra en una jeringa acoplada a una cánula. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se inyecta en el hueso para formar un biomaterial inyectablein situ.En algunas realizaciones, se crea una abertura en el hueso antes de inyectar el biomaterial inyectable.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se forma en una jeringa. En algunas realizaciones, el componente sólido se dispone en una primera jeringa. En algunas realizaciones, el componente líquido se dispone en una segunda jeringa. En algunas realizaciones, al menos una de las jeringas primera y segunda comprende un sistema de mezcla integrado. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se proporciona inyectando el contenido de la segunda jeringa en la primera jeringa, combinando así el componente sólido y el componente líquido. En algunas realizaciones, el componente sólido y el componente líquido se mezclan mediante extrusión repetida entre la primera y la segunda jeringas. En algunas realizaciones, el componente sólido y el componente líquido se mezclan mediante el uso del sistema de mezcla integrador. Los sistemas de mezcla integrados son conocidos en la técnica, tales como el sistema Medmix® P y el sistema F. Véase, por ejemplo, Bone-C6ment Delivery System (P-System), disponible en https://www.medmix.ch/portfolio-item/bone-cement-delivery-system-psystem/ (última visita el 20 de abril de 2017). En algunas realizaciones, la primera jeringa está acoplada a la segunda jeringa. En algunas realizaciones, el acoplamiento es por cierre Luer. En algunas realizaciones, el cierre Luer se desconecta y la primera jeringa se tapa con un tapón. En algunas realizaciones, la mezcla en la primera jeringa se mezcla a continuación utilizando el sistema de mezcla integrado para formar el biomaterial inyectable.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable y/o los recipientes en los que éste o sus precursores se almacenan son estériles. En algunas realizaciones, la esterilidad comprende una condición en la que un objeto tiene un nivel de garantía de esterilidad (SAL) de 10'3 o menos. En realizaciones adicionales, la esterilidad comprende una condición en la que un objeto tiene un SAL de 10'6 o menos. En algunas realizaciones, el SAL se determina de acuerdo con las directrices actuales de la FDA para productos sanitarios. En algunas realizaciones, el material inyectable es estéril hasta 5 años.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable tiene una vida útil de al menos aproximadamente 3 meses. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable tiene una vida útil de al menos aproximadamente 6 meses. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable tiene una vida útil de al menos aproximadamente 1 año. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable tiene una vida útil de al menos aproximadamente 18 meses. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable tiene una vida útil de al menos aproximadamente 2 años. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable tiene una vida útil de al menos aproximadamente 3 años. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable tiene una vida útil de al menos aproximadamente 4 años. En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable tiene una vida útil de al menos aproximadamente 5 años.
Procedimientos de tratamiento (los procedimientos de tratamiento del cuerpo humano o animal no están cubiertos por las reivindicaciones)
Las composiciones y procedimientos divulgados en la presente memoria son útiles para el tratamiento del hueso degenerado en un paciente. En algunas realizaciones, el hueso degenerado está dispuesto en una zona afectada del hueso. En algunas realizaciones, la zona o hueso afectado es una región ósea que exhibe cambios inflamatorios y/o degradativos como resultado de mediadores inflamatorios y/o no inflamatorios. En algunas realizaciones, los procedimientos y composiciones divulgados en la presente memoria son útiles para el tratamiento de enfermedades óseas en un paciente.
En algunas realizaciones, los procedimientos y las composiciones divulgados en la presente memoria son útiles para el tratamiento del dolor articular en una zona afectada. En algunas realizaciones, los procedimientos y composiciones divulgados en la presente memoria son útiles para el tratamiento del dolor óseo en una zona afectada. En algunas realizaciones, los procedimientos y composiciones divulgados en la presente memoria son útiles para el tratamiento del dolor artrítico en una zona afectada. En algunas realizaciones, la zona afectada es una rodilla. En realizaciones adicionales, la zona afectada es una cadera. En realizaciones adicionales, la zona afectada es un hombro. En realizaciones adicionales, la zona afectada es un tobillo. En realizaciones adicionales, la zona afectada es una muñeca. En realizaciones adicionales, la zona afectada es un codo. En realizaciones adicionales, la zona afectada es una vértebra. En realizaciones adicionales, la zona afectada es una mano.
En algunas realizaciones, los procedimientos y composiciones divulgados en la presente memoria son útiles para el tratamiento de la artritis en una articulación afectada. En algunas realizaciones, la artritis es OA. En algunas realizaciones, la artritis es reumatoide. En algunas realizaciones, la articulación afectada es una rodilla. En realizaciones adicionales, la articulación afectada es una cadera. En realizaciones adicionales, la articulación afectada es un hombro. En realizaciones adicionales, la articulación afectada es un tobillo. En realizaciones adicionales, la articulación afectada es una muñeca. En realizaciones adicionales, la articulación afectada es un codo. En realizaciones adicionales, la articulación afectada es una vértebra. En realizaciones adicionales, la articulación afectada es una articulación proximal a una mano.
En algunas realizaciones, los procedimientos y composiciones divulgados en la presente memoria son útiles para el tratamiento de la necrosis avascular. En algunas realizaciones, la articulación afectada es una rodilla. En realizaciones adicionales, la articulación afectada es una cadera. En realizaciones adicionales, la articulación afectada es un hombro. En realizaciones adicionales, la articulación afectada es un tobillo. En realizaciones adicionales, la articulación afectada es una muñeca. En realizaciones adicionales, la articulación afectada es un codo. En realizaciones adicionales, la articulación afectada es una vértebra. En realizaciones adicionales, la articulación afectada es una articulación proximal a una mano.
En algunas realizaciones, los procedimientos y composiciones divulgados en la presente memoria son útiles para el tratamiento de defectos osteocondrales focales en un hueso afectado. En algunas realizaciones, el hueso afectado es un cóndilo femoral. En algunas realizaciones, el hueso afectado es una cabeza humeral. En algunas realizaciones, el hueso afectado es un astrágalo. En algunas realizaciones, el hueso afectado es un capitelo del húmero. En algunas realizaciones, el hueso afectado es un codo. En algunas realizaciones, el hueso afectado es una muñeca. En algunas realizaciones, el hueso afectado es un hueso de la mano. En algunas realizaciones, el hueso afectado es un dedo del pie. En algunas realizaciones, los procedimientos y composiciones divulgados en la presente memoria son útiles para el tratamiento de una cabeza femoral. En algunas realizaciones, los procedimientos y composiciones divulgados en la presente memoria son útiles para el tratamiento de un acetábulo. En algunas realizaciones, los procedimientos y composiciones divulgados en la presente memoria son útiles para el tratamiento de una meseta tibial.
En algunas realizaciones, la zona afectada es un entorno hermético y lleno de presión. De acuerdo con lo anterior, en algunas realizaciones, los procedimientos divulgados en la presente memoria comprenden la etapa de descomprimir o aspirar la zona afectada. En algunas realizaciones, la etapa de obtener acceso a la zona afectada proporciona la descompresión de la zona afectada.
En algunas realizaciones, las composiciones y procedimientos divulgados en la presente memoria se utilizan para rellenar vacíos o huecos óseos que no son intrínsecos a la estabilidad de la estructura ósea. Por lo general, estos vacíos o huecos óseos no son regiones con una integridad biomecánica deficiente.
En algunas realizaciones, los procedimientos divulgados en la presente memoria rompen la comunicación bioquímica entre el espacio articular y la zona afectada del hueso. En algunas realizaciones, los procedimientos divulgados en la presente memoria proporcionan una capa protectora alrededor de la zona afectada del hueso contra mediadores inflamatorios y/o no inflamatorios. En algunas realizaciones, los procedimientos divulgados en la presente memoria disminuyen el dolor asociado a la artritis. En algunas realizaciones, los procedimientos divulgados en la presente memoria ralentizan la progresión de la artritis. En algunas realizaciones, los procedimientos divulgados en la presente memoria detienen la progresión de la artritis.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se administra a la zona afectada a través de una cánula. En algunas realizaciones, la cánula tiene un calibre entre 10 y 21. En algunas realizaciones, la cánula tiene un trócar integrado para permitir la penetración en el hueso cortical y la formación de un sello hermético a los fluidos en la zona afectada. En algunas realizaciones, la cánula está fenestrada para permitir la inyección direccional del biomaterial inyectable. En algunas realizaciones, la cánula no es fenestrada. En algunos casos, la cánula está diseñada para facilitar ya sea la inyección direccional del biomaterial a través de unas fenestraciones situadas en la pared de la cánula o a través de una abertura en el extremo distal de la cánula. De acuerdo con este tipo de sistema, se proporciona una cánula exterior y dos cánulas interiores. La cánula exterior está provista de fenestraciones en la pared de la cánula y una punta distal abierta. La primera cánula interior está provista de fenestraciones en la pared de la cánula y una punta distal cerrada. La segunda cánula interior incluye una abertura en el extremo distal y no presenta fenestraciones en la pared lateral de la cánula. A continuación, el usuario puede seleccionar la primera cánula interior para insertarla en la cánula exterior, con lo que, cuando la primera cánula interior se acopla a una jeringa y se extruye el contenido, se consigue una inyección direccional. Alternativamente, el usuario puede seleccionar la segunda cánula interior para insertarla en la cánula exterior, con lo que cuando la segunda cánula interior se acopla a una jeringa y se extruye el contenido, se consigue la inyección a través de la punta distal. Las cánulas fenestradas y no fenestradas, tales como las agujas de aspiración y acceso a la médula ósea Ranfac, son conocidas en la técnica. En algunas realizaciones, la cánula es dirigible para minimizar el daño quirúrgico debido a la necesidad de crear un acceso más intrusivo a las zonas afectadas que se encuentran en lugares de difícil acceso. Las cánulas dirigibles, tales como la Osseon® Osseoflex® SN, son conocidas en la técnica. En algunas realizaciones, tras la inyección se retira la jeringa de la cánula y se utiliza una varilla para empujar el biomaterial inyectable restante dispuesto en la cánula hacia la zona afectada.
En algunas realizaciones, el biomaterial inyectable se inyecta sin aumentar la presión intraósea postoperatoria, lo que resulta en un dolor postoperatorio mínimo o nulo que puede asociarse con la expansión de volumen por el gas.
De acuerdo con ciertos aspectos, el procedimiento produce una reducción del dolor a corto plazo en ≤ 7 días y continúa reduciendo el dolor y previniendo el reemplazo total de la articulación durante > 2 años, según la puntuación analógica visual (VAS) o cualquier otra medida clínica aceptada para el dolor y/o la función.
En algunas realizaciones, se requiere que los pacientes mantengan un soporte de peso parcial y utilicen ayudas ambulatorias en el postoperatorio. En algunas realizaciones, se permite el soporte de peso completo en el postoperatorio. En algunas realizaciones, se requiere fisioterapia posterior a la intervención. En algunas realizaciones, los pacientes requieren cuidados, observación y seguimiento rutinarios tras la intervención.
En algunas realizaciones, los procedimientos divulgados en la presente memoria comprenden además la aplicación de estimulación eléctrica al hueso para promover la curación ósea.
Kits
En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un kit que comprende un biomaterial inyectable como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-14 e instrucciones para el uso del mismo.
En algunas realizaciones, el kit comprende dos jeringas. En algunas realizaciones, un componente sólido se dispone en una primera jeringa y un componente líquido se dispone en una segunda jeringa. Cuando se mezclan, el componente sólido y el componente líquido forman el biomaterial inyectable. En algunas realizaciones, al menos una de las jeringas del kit comprende un dispositivo de mezcla integrado para mezclarinsitu porciones previamente medidas de ingredientes de cada una de las jeringas primera y segunda, en las que los ingredientes forman el biomaterial inyectable tras su combinación. En algunas realizaciones, el kit incluye un cierre Luer. En algunas realizaciones, el kit comprende un tapón. En algunas realizaciones, el kit comprende una cánula. En algunas realizaciones, la cánula comprende una cánula interior y una cánula exterior. En algunas realizaciones, al menos una de las jeringas se dispone en una bolsa sellada para proteger el contenido de la humedad. En algunas realizaciones, la bolsa está hecha de papel de aluminio reforzado con nailon.
En algunas realizaciones, el kit comprende herramientas para huesos. En algunas realizaciones, las herramientas óseas están adaptadas para proporcionar un canal en el hueso en el que se inyecta el biomaterial inyectable. En algunas realizaciones, el kit comprende un relleno óseo para sellar el extremo abierto del canal en el hueso en el que se inyecta el biomaterial inyectable. En algunas realizaciones, el kit que incluye las herramientas óseas es distinto del kit que incluye el componente sólido y el componente líquido.
En algunas realizaciones, al menos una parte del kit y su contenido son estériles. En algunas realizaciones, la esterilidad comprende una condición en la que un objeto tiene un nivel de garantía de esterilidad (SAL) de 10-3 o menos. En realizaciones adicionales, la esterilidad comprende una condición en la que un objeto tiene un SAL de 10-6 o menos. En algunas realizaciones, el SAL se determina de acuerdo con las directrices actuales de la FDA para productos sanitarios. En algunas realizaciones, las jeringas son estériles.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos describen y demuestran además realizaciones dentro del alcance de la presente divulgación. Los ejemplos se dan únicamente con fines ilustrativos y no deben interpretarse como limitaciones de la presente divulgación.
Ejemplo 1: Diagnóstico de un paciente que necesita tratamiento (a título ilustrativo)
Se describe en la presente memoria un diagnóstico ejemplar de un paciente que necesita tratamiento para una enfermedad ósea según la presente divulgación.
Un paciente presenta dolor en una articulación, por ejemplo la articulación de la rodilla. El dolor y la actividad se evalúan mediante una puntuación clínica tal como KOOS, IKDC y/o la escala de actividad de Tegner Lysholm, que revela un aumento del dolor y una disminución de la función en relación con una articulación no afectada. Véase, por ejemplo Collins, N. J. et al. Arthritis Care Res. (Hoboken) 2011,63(011), S208-228. La radiografía convencional no revela una causa evidente del mismo. De acuerdo con lo anterior, el paciente se somete a una MRI T2 para identificar una zona de degeneración ósea, visible como una zona blanca intensa en el resultado de la MRI.
Ejemplo 2: Procedimiento de tratamiento de un paciente (a título ilustrativo)
Se describe en la presente memoria un procedimiento ejemplar de tratamiento de una enfermedad ósea en un paciente que lo necesita según la presente divulgación.
El área quirúrgica se cubre y limpia utilizando protocolos quirúrgicos estándar. Se secuestra la pierna del paciente y se coloca una unidad de minifluoroscopia para poder obtener vistas anteroposteriores y laterales adecuadas de la rodilla. El lugar de inicio adecuado se determina en función de la localización de la zona afectada del hueso. Se determina la trayectoria de la cánula y se practica una incisión en la piel del paciente en un lugar que permita acceder a la zona afectada del hueso.
Se utiliza un trocar de una aguja de aspiración de médula ósea para acceder a una zona adyacente a la zona afectada y se inserta la punta de la aguja de aspiración de médula ósea y se perfora a través de la corteza restante y en la zona afectada o adyacente del hueso. Opcionalmente, la fluoroscopia está presente en la sala de operaciones para permitir la verificación de la ubicación del instrumento. Opcionalmente, se utiliza un alambre de Kirschner para perforar la corteza hasta el lugar de la inyección y se coloca una cánula sobre el alambre de Kirschner. Se retira el trócar de la cánula y, opcionalmente, se aspira el contenido de la zona afectada del hueso, por ejemplo mediante succión. Opcionalmente, se proporcionan una cánula exterior y dos cánulas interiores. La cánula exterior está provista de fenestraciones en la pared de la cánula y una punta distal abierta. La primera cánula interior está provista de fenestraciones en la pared de la cánula y una punta distal cerrada. La segunda cánula interior incluye una abertura en el extremo distal y no presenta fenestraciones en la pared lateral de la cánula. A continuación, el usuario puede seleccionar la primera cánula interior para insertarla en la cánula exterior, con lo que, cuando la primera cánula interior se acopla a una jeringa y se extruye el contenido, se consigue una inyección direccional. Alternativamente, el usuario puede seleccionar la segunda cánula interior para insertarla en la cánula exterior, con lo que cuando la segunda cánula interior se acopla a una jeringa y se extruye el contenido, se consigue la inyección a través de la punta distal.
A continuación, se prepara una jeringa que comprende un biomaterial inyectable según la presente divulgación y se acopla a la cánula. Se aplica presión a la jeringa haciendo que el biomaterial inyectable se inyecte a través de la cánula en una cantidad suficiente para rellenar la zona degenerada del hueso en la zona afectada. La administración puede ser perpendicular con respecto al eje longitudinal del hueso o en ángulo con respecto al eje longitudinal del hueso. Opcionalmente, se deja reposar el biomaterial inyectable en la zona afectada durante 5-30 minutos antes de retirar la cánula. Durante este tiempo, el tiempo de trabajo y/o el tiempo de fraguado inicial del biomaterial inyectable pueden expirar. La fijación inicial del biomaterial inyectable puede reducir la eliminación del biomaterial inyectable de la zona afectada por fluidos, tal como fluidos corporales o fluidos de la irrigación quirúrgica. Durante la extracción, se puede extrudir opcionalmente biomaterial inyectable adicional en el espacio para rellenar el espacio en el que residía la cánula.
Se obtienen imágenes fluoroscópicas finales para confirmar la ubicación adecuada del biomaterial inyectado y se inserta un artroscopio en la rodilla para verificar que no se ha extravasado biomaterial inyectable en la cápsula (por ejemplo, que no se produce extrusión del biomaterial inyectable en el espacio articular tras la implantación, como a través de las microfisuras).
La artroscopia se utiliza opcionalmente para tratar otros problemas corregibles (por ejemplo, desgarros meniscales, osteofitos, etc.) durante el procedimiento. Se retira la cánula del paciente y se cierra la incisión, por ejemplo mediante suturas simples.
Tras la evaluación clínica después de un periodo de un mes, el paciente muestra una mejora en las puntuaciones clínicas, tales como KOOS, iKd C, y/o Escala de Actividad de Tegner Lysholm.
Ejemplo 3: Componentes sólidos ejemplares
Se describen en la presente memoria componentes sólidos ejemplares según la presente divulgación.
Componente sólido 1
Se preparó un lote de 98,5 g de componente sólido como sigue. Se pesaron como polvos cantidades separadas de 83,0 g de fosfato tricálcico alfa ("a-TCP", Ca3(PO4)2), 14,5 g de carbonato de calcio (CaCO<3>) y 1,00 g de fosfato de calcio monobásico monohidratado ("fosfato monocálcico monohidratado," Ca(H<2>PO<4)2>H<2>O) y se secaron por separado a una temperatura de al menos 165 °C, durante la noche, durante al menos 12 horas. A continuación, los polvos secos se combinaron en un tarro y se mezclaron mediante agitación manual durante 10 minutos para producir un lote de 98,5 g del componente sólido 1 que contenía 84,3% de fosfato tricálcico alfa, 14,7% de carbonato de calcio y 1,02% de fosfato de calcio monobásico monohidratado (masa/masa).
A continuación, se dispensaron alícuotas del componente sólido resultante en jeringas estériles con dispositivos de mezcla integrados (Medmix Systems AG, Rotkreuz, Suiza). En jeringas estériles de 3 ml se dispensaron 1,50 g del componente sólido 1. En jeringas estériles de 14 ml se dispensaron 4,00 g del componente sólido 1.
Se llevó a cabo un análisis del tamaño de las partículas de los polvos componentes utilizando un Malvern MasterSizer 2000 para garantizar el cumplimiento de un conjunto de especificaciones ejemplares del tamaño de las partículas como se detalla en la tabla 1 a continuación.
Tabla 1: Mediciones ejemplares del tamaño de las partículas de los componentes sólidos
El tamaño de las partículas de alfa-TCP y carbonato de calcio se midió mediante difracción láser de una dispersión acuosa. El tamaño de las partículas de fosfato de calcio monobásico monohidratado se midió mediante difracción láser de una dispersión de isopropanol. Las mediciones del tamaño de las partículas se realizaron de acuerdo con USP <429>, cuyo contenido se incorpora en la presente memoria por referencia en su totalidad. El análisis del tamaño de las partículas se realizó con el programa MasterSizer 2000. Los tamaños de partícula medidos resultaron estar dentro del intervalo aceptable para cada componente.
Componente sólido 2
Se preparó un lote de 100 g de componente sólido como sigue. Se pesaron como polvos cantidades separadas de 83,0 g de fosfato tricálcico alfa ("a-TCP", Ca3(PO4)2), 16,0 g de carbonato de calcio (CaCO<3>) y 1,00 g de fosfato de calcio monobásico monohidratado ("fosfato monocálcico monohidratado," Ca(H<2>PO<4)2>H<2>O) y se secaron por separado a una temperatura de al menos 165 °C, durante la noche, durante al menos 12 horas. A continuación, los polvos secos se combinaron en un recipiente y se mezclaron mediante agitación manual durante 10 minutos para producir un lote de 100 g del componente sólido 2 que contenía un 83,0% de fosfato tricálcico alfa, un 16,0% de carbonato de calcio y un 1,00% de fosfato de calcio monobásico monohidratado (masa/masa).
A continuación, se dispensaron alícuotas del componente sólido resultante en jeringas estériles con dispositivos de mezcla integrados (Medmix Systems AG, Rotkreuz, Suiza). En jeringas estériles de 3 ml se dispensaron 1,50 g del componente sólido 2. En jeringas estériles de 14 ml se dispensaron 4,00 g del componente sólido 2.
Ejemplo 4: Componentes líquidos ejemplares
Se describen en la presente memoria componentes líquidos ejemplares 1-3 según la presente divulgación. Los componentes líquidos 4-7 no se ajustan a las reivindicaciones.
Componente líquido de control
Se preparó un componente líquido de control que carecía de carbohidratos disolviendo fosfato dibásico de sodio en agua estéril para inyección hasta una concentración de 0,30 M. Una vez disuelto completamente, el pH de la solución se ajustó a aproximadamente pH 6 utilizando ácido cítrico.
A continuación, se dispensaron alícuotas del componente líquido resultante en jeringas estériles (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ). En jeringas estériles de 3 ml se dispensaron 1,50 ml del componente líquido de control. En jeringas estériles de 5 ml se dispensaron 4,00 ml del componente líquido de control.
Componente líquido 1
Un componente líquido que comprende ácido hialurónico se preparó disolviendo fosfato dibásico de sodio en agua estéril para inyección hasta una concentración de 0,30 M. Una vez disuelto completamente, el pH de la solución se ajustó a aproximadamente pH 6 utilizando ácido cítrico. Se agregó hialuronato de sodio con un peso molecular medio de 0,90 *106 hasta una concentración final de 6,0 mg/ml.
A continuación, se dispensaron alícuotas del componente líquido resultante en jeringas estériles (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ). En jeringas estériles de 3 ml se dispensaron 1,50 ml del componente líquido. En jeringas estériles de 5 ml se dispensaron 4,00 ml del componente líquido.
Componente líquido 2
Un componente líquido que comprende ácido hialurónico se preparó disolviendo fosfato dibásico de sodio en agua estéril para inyección hasta una concentración de 0,30 M. Una vez disuelto completamente, el pH de la solución se ajustó a aproximadamente pH 6 utilizando ácido cítrico. Se agregó hialuronato de sodio con un peso molecular medio de 1,7 *106 hasta una concentración final de 6,0 mg/ml.
A continuación, se dispensaron alícuotas del componente líquido resultante en jeringas estériles (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ). En jeringas estériles de 3 ml se dispensaron 1,50 ml del componente líquido. En jeringas estériles de 5 ml se dispensaron 4,00 ml del componente líquido.
Componente líquido 3
Un componente líquido que comprende ácido hialurónico se preparó disolviendo fosfato dibásico de sodio en agua estéril para inyección hasta una concentración de 0,30 M. Una vez disuelto completamente, el pH de la solución se ajustó a aproximadamente pH 6 utilizando ácido cítrico. Se agregó hialuronato de sodio con un peso molecular medio de 2,6 *106 hasta una concentración final de 6,0 mg/ml.
A continuación, se dispensaron alícuotas del componente líquido resultante en jeringas estériles (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ). En jeringas estériles de 3 ml se dispensaron 1,50 ml del componente líquido. En jeringas estériles de 5 ml se dispensaron 4,00 ml del componente líquido.
Componente líquido 4
Un componente líquido que comprende ácido algínico se prepara disolviendo fosfato dibásico de sodio en agua estéril para inyección hasta una concentración de 0,30 M. Una vez completamente disuelto, el pH de la solución se ajusta a aproximadamente pH 6 utilizando ácido cítrico. Se agrega alginato sódico (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) hasta una concentración final de 6,0 mg/ml.
A continuación, se dispensan alícuotas del componente líquido resultante en jeringas estériles (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ). En jeringas estériles de 3 ml se dispensan 1,50 ml del componente líquido. En jeringas estériles de 5 ml se dispensan 4,00 ml del componente líquido.
Componente líquido 5
Un componente líquido que comprende quitosano se prepara disolviendo fosfato de sodio dibásico en agua estéril para inyección hasta una concentración de 0,30 M. Una vez completamente disuelto, el pH de la solución se ajusta a aproximadamente pH 6 utilizando ácido cítrico. Se agrega quitosano de peso molecular medio (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) hasta una concentración final de 6,0 mg/ml.
A continuación, se dispensan alícuotas del componente líquido resultante en jeringas estériles (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ). En jeringas estériles de 3 ml se dispensan 1,50 ml del componente líquido. En jeringas estériles de 5 ml se dispensan 4,00 ml del componente líquido.
Componente líquido 6
Un componente líquido que comprende celulosa se prepara disolviendo fosfato de sodio dibásico en agua estéril para inyección hasta una concentración de 0,30 M. Una vez completamente disuelto, el pH de la solución se ajusta a aproximadamente pH 6 utilizando ácido cítrico. Se agrega celulosa microcristalina (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) hasta una concentración final de 6,0 mg/ml.
A continuación, se dispensan alícuotas del componente líquido resultante en jeringas estériles (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ). En jeringas estériles de 3 ml se dispensan 1,50 ml del componente líquido. En jeringas estériles de 5 ml se dispensan 4,00 ml del componente líquido.
Componente líquido 7
Un componente líquido que comprende dextrano se prepara disolviendo fosfato de sodio dibásico en agua estéril para inyección hasta una concentración de 0,30 M. Una vez completamente disuelto, el pH de la solución se ajusta a aproximadamente pH 6 utilizando ácido cítrico. Se agrega dextrano deLeuconostoc spp.con un peso molecular relativo de 450.000-650.000 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) hasta una concentración final de 6,0 mg/ml.
A continuación, se dispensan alícuotas del componente líquido resultante en jeringas estériles (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ). En jeringas estériles de 3 ml se dispensan 1,50 ml del componente líquido. En jeringas estériles de 5 ml se dispensan 4,00 ml del componente líquido.
Ejemplo 5: Preparación de biomateriales inyectables
Se describe en la presente memoria la preparación de biomateriales inyectables ejemplares según la presente divulgación.
Los biomateriales inyectables indicados en la tabla 2 a continuación se prepararon según el siguiente procedimiento. Una primera jeringa que contenía el componente sólido indicado descrito en el ejemplo 3 y que comprendía un dispositivo de mezcla integrado se acopló mediante cierre Luer a una segunda jeringa que contenía el componente líquido indicado descrito en el ejemplo 4. El contenido de la primera jeringa se expulsó a la segunda jeringa. Se retiraron el cierre Luer y la segunda jeringa y se acopló un tapón a la primera jeringa. Se accionó el dispositivo de mezcla integrado y se mezcló el contenido de la primera jeringa durante un minuto. El biomaterial inyectable resultante puede entonces dispensarse mediante la retirada del tapón y la extrusión del contenido, ya sea directamente o a través de una cánula o jeringa acoplada a la primera jeringa.
Tabla 2: Biomateriales inyectables ejemplares
Ejemplo 6: Comparación de biomateriales inyectables con y sin carbohidratos
Se describe en la presente memoria una comparación de biomateriales inyectables ejemplares según la presente divulgación con materiales que carecen de un carbohidrato.
Muestras del biomaterial inyectable de control y biomaterial inyectable 3 fueron preparadas como se indica en el ejemplo 5. Inmediatamente después de la preparación, las jeringas que contenían cada composición se acoplaron a agujas de calibre 18. El contenido de las respectivas jeringas se expulsó a viales separados, cada uno de los cuales contenía 10,0 ml de solución salina tamponada con fosfato ("PBS") a 37 °C. Los viales se colocaron en una placa agitadora a 125 rpm durante 15 minutos. Tras retirarlos de la placa agitadora, los viales se fotografiaron inmediatamente como se muestra en las figuras. 3A-B. Como se muestra en la figura 3A, el biomaterial inyectable de control (es decir, carente de carbohidrato) produjo una mezcla de polvo no fraguada que estaba parcialmente suspendida en la solución y uniformemente asentada en el fondo del vial. El asentamiento uniforme del material indica una falta de fraguado y cohesividad, e indica que este material no es apropiado para el tratamiento del hueso degenerado como se describe en la presente memoria. Por el contrario, la figura 3B demuestra que un biomaterial inyectable según la presente divulgación (es decir, biomaterial inyectable 3) es cohesivo y se fija para formar un material apropiado para el tratamiento del hueso degenerado según la presente divulgación.
Ejemplo 7: Segunda comparación de biomateriales inyectables con y sin carbohidratos
Se describe en la presente memoria una comparación de biomateriales inyectables ejemplares según la presente divulgación con materiales que carecen de un carbohidrato.
En otro ejemplo en el que se comparan las propiedades de biomateriales inyectables según la presente divulgación fabricados utilizando carbohidratos de pesos moleculares variables con materiales que carecen de un carbohidrato, se prepararon por separado composiciones del biomaterial inyectable de control, biomaterial inyectable 1, biomaterial inyectable 2 y biomaterial inyectable 3 como se indica en el ejemplo 5. Inmediatamente después de la preparación, las jeringas que contenían cada composición se acoplaron a agujas de calibre 18. El contenido de las respectivas jeringas se expulsó a viales separados, cada uno de los cuales contenía 10,0 ml de PBS a 37 °C. Los viales se colocaron en una placa agitadora a 125 rpm durante 15 minutos. Tras retirarlos de la placa agitadora, los viales se fotografiaron inmediatamente como se muestra en las figuras. 4A-D. Como se muestra en la figura 4A, el biomaterial inyectable de control (es decir, carente de carbohidrato) produce una mezcla de polvo no fraguada, parcialmente suspendida en la solución y uniformemente asentada en el fondo del vial. El asentamiento uniforme del material indica una falta de fraguado y cohesividad, e indica que este material no es apropiado para el tratamiento del hueso degenerado como se describe en la presente memoria. Por el contrario, la figura 4B (biomaterial inyectable 1), la figura 4C (biomaterial inyectable 2), y la figura 4D (biomaterial inyectable 3) demuestran que los biomateriales inyectables según la presente divulgación hechos utilizando carbohidratos que tienen una variedad de pesos moleculares son cohesivos y se fijan para formar materiales apropiados para el tratamiento del hueso degenerado según la presente divulgación.
Las figuras 5A-D muestran los mismos materiales que las figuras. 4A-D tras eliminar el exceso de PBS con pipeta, lavar el material con PBS adicional (3 * 10 ml) y secar (100 °C, 3 horas). Como se muestra en la figura 5A, el biomaterial inyectable de control (es decir, carente de carbohidrato) produce una mezcla de polvo suelto no fraguado distribuido uniformemente por el fondo del vial. El asentamiento uniforme del material indica una falta de fraguado y cohesividad, e indica que este material no es apropiado para el tratamiento del hueso degenerado como se describe en la presente memoria. Por el contrario, las figuras. 5B-D demuestran que los biomateriales inyectables según la presente divulgación hechos utilizando carbohidratos que tienen una gama de pesos moleculares son cohesivos y se fijan para formar materiales apropiados para el tratamiento del hueso degenerado según la presente divulgación.
Masa de los biomateriales inyectables mostrados en las figuras. 4A-D y las figuras 5A-D se midieron antes y después de eliminar el exceso de líquido. El biomaterial inyectable de control (es decir, carente de carbohidrato) mostrado en la figura 4A y la figura 5A conservó sólo el 54 % de su masa, lo que representa una pérdida considerable en la cantidad de material formado. Por el contrario, los biomateriales inyectables según la presente divulgación mostrados en las figuras. 4B-D y las figuras 5B-D retuvieron el 92 %, 95 % y 88 % de sus masas, respectivamente, lo que demuestra un rendimiento mucho mayor del material deseado.
Ejemplo 8: Evaluación de biomateriales inyectables en Sawbone
Se describe en la presente memoria la evaluación de biomateriales inyectables ejemplares según la presente divulgación cuando se inyectan en sawbone en comparación con materiales que carecen de un carbohidrato. El sawbone proporciona un modelo útil para la evaluación del rendimiento de los biomateriales inyectables en el hueso del paciente, ya que imita la porosidad del hueso esponjoso. Véase, por ejemplo Patel, P. S. D. et al. BMC Musculoskeletal Disorders 2008, 9, 137.
El bloque de celda abierta sawbones 15 PCF (1522-524, Pacific Research Laboratories, Vashon Island, WA) se separó en varios bloques de muestra utilizando una sierra para metales. En una cara plana y nivelada de cada bloque de muestra se perforó un orificio de aproximadamente 6 mm de diámetro y 12 mm de profundidad para simular una zona del hueso degenerado. Cada bloque de muestra se sumergió en PBS a 37 °C. se acoplaron agujas de calibre 18 a jeringas que contenían composiciones del biomaterial inyectable de control, biomaterial inyectable 1, biomaterial inyectable 2, y biomaterial inyectable 3, preparadas por separado como se indica en el ejemplo 5. Cada aguja se insertó en el lateral de un bloque de muestra y en la zona degenerada simulada del hueso, y se inyectaron las composiciones. Tras permanecer 15 minutos en la solución de PBS calentada, los bloques de muestras se sacaron del medio y se lavaron con agua desionizada para eliminar los restos de cemento, en parte para imitar el funcionamiento normal de los fluidos corporales. Los bloques se agitaron para eliminar el exceso de agua, se secaron con aire comprimido y se fotografiaron como se muestra en las figuras. 6A-D. Como se muestra en la figura 6A, ninguna cantidad perceptible del biomaterial inyectable de control (es decir, carente de carbohidrato) permaneció y se fijó en el defecto, dejando el defecto sustancialmente inalterado. Por el contrario, como se muestra en las figuras. 6B-D, el biomaterial inyectable 1, el biomaterial inyectable 2, y el biomaterial inyectable 3 con diversos pesos moleculares demostraron cohesión y se fijaron para rellenar sustancialmente los defectos en los bloques de muestra de sawbone. Estos resultados demuestran la utilidad de los biomateriales inyectables según la presente divulgación para retener la cohesividad y adherirse a una sustancia similar al hueso para rellenar y proteger eficazmente un material que imita una zona de hueso degenerado en un paciente.
Ejemplo 9: Segunda evaluación de biomateriales inyectables en sawbone
Se describe en la presente memoria la evaluación de biomateriales inyectables ejemplares según la presente divulgación cuando se inyectan en sawbone en comparación con materiales que carecen de un carbohidrato.
En otro ejemplo en el que se comparan las propiedades de los biomateriales inyectables según la presente divulgación con materiales que carecen de un carbohidrato, se prepararon por separado composiciones del biomaterial inyectable de control y del biomaterial inyectable 3 como se indica en el ejemplo 5. Se prepararon dos muestras aproximadamente cilíndricas de bloque de celda abierta sawbones 15 PCF (1522-524, Pacific Research Laboratories, Vashon Island, WA) utilizando una sierra para metales. En una cara plana y nivelada de cada bloque de muestra se perforó un orificio de aproximadamente 6 mm de diámetro y 12 mm de profundidad para simular una zona del hueso degenerado. Cada bloque de muestra se sumergió en PBS a 37 °C. se acoplaron agujas de calibre 18 a jeringas que contenían composiciones del Biomaterial inyectable de control y del Biomaterial inyectable 3. Cada aguja se insertó en el lateral de un bloque de muestra y en la zona degenerada simulada del hueso, y se inyectaron las composiciones. Tras permanecer 15 minutos en la solución de PBS calentada, los bloques de muestras se sacaron del medio y se lavaron con agua desionizada para eliminar los restos de cemento, en parte para imitar el funcionamiento normal de los fluidos corporales. Los bloques se agitaron para eliminar el exceso de agua, se secaron con aire comprimido, se cortaron transversalmente a través del defecto simulado con una sierra para metales, se fotografiaron como se muestra en las figuras. 7A-B. Como se muestra en la figura 7A, poco del biomaterial inyectable de control(es decir, carente de carbohidrato) permaneció y se fijó en el defecto, dejando el defecto sustancialmente inalterado. Por el contrario, como se muestra en la figura 7B, el biomaterial inyectable 3, preparado según la presente divulgación, era cohesivo y se fijaba para rellenar sustancialmente el defecto en el sawbone. Estos resultados demuestran la utilidad de los biomateriales inyectables según la presente divulgación para retener la cohesividad y adherirse a una sustancia similar al hueso para rellenar y proteger eficazmente un material que imita una zona de hueso degenerado en un paciente.
Ejemplo 10: Evaluación de la permeabilidad difusional de biomateriales inyectables
Se describe en la presente memoria la evaluación de las propiedades de permeabilidad difusional de biomateriales inyectables ejemplares según la presente divulgación en comparación con, entre otros, una composición de control que carece de un carbohidrato.
En un experimentoin vitro, la permeabilidad difusional de biomateriales inyectables según la presente divulgación se comparó con biomateriales inyectables que carecen de un carbohidrato. En este experimento se utilizaron un conjunto de bandejas de dos partes Transwells® (Corning Inc., Corning, NY), que comprenden un compartimento inferior con múltiples pocillos receptores que se acoplan con un compartimento superior que incluye los pocillos correspondientes que se acoplan con los pocillos receptores pero incluyen una membrana en su base. Véase Transwell® Permeable Supports Selection and Use Guide, disponible en http://csmedia2.coming.com/LifeSciences/Media/pdf/transwell_guide.pdf (última visita el 24 de abril de 2017). Los Transwells® son útiles para medir los materiales de prueba de permeabilidad depositados en las membranas llenando los pocillos receptores con un líquido de control, fijando la bandeja superior a la bandeja inferior y colocando un líquido que contenga un soluto (por ejemplo, un indicador de color) encima de los materiales de prueba. La cantidad de soluto que penetra en los materiales de ensayo y las membranas para difundirse en el líquido de control de los pocillos inferiores puede evaluarse entonces, cualitativa o cuantitativamente (por ejemplo, mediante espectroscopia de absorción).
En este experimento, se realizaron tres pruebas de permeabilidad: (1) una membrana de control que no incluye biomaterial inyectable (mostrada en la columna (i) de las figuras. 8A-B), (2) una membrana tratada con biomaterial inyectable de control (es decir, carente de carbohidrato) (mostrada en la columna (ii) de las figuras. 8A-B), y (3) una membrana tratada con biomaterial inyectable 3 (mostrada en la columna (iii) de las figuras. 8A-B). El pocillo inferior se llenó con PBS y la bandeja superior se fijó a la bandeja inferior. El biomaterial inyectable de control y el biomaterial inyectable 3 se prepararon como se describe en el ejemplo 5. Estos materiales se extruían de la jeringa sobre cada membrana según correspondiera, y a continuación se agregaría 1 ml de una solución 0,026 M (0,25 g/40 ml) de rojo de alizarina sobre el material en cada uno de los pocillos de la bandeja superior. A continuación, el conjunto de la bandeja se incubó durante toda la noche a 37 °C y se fotografió como se muestra en la figura 8A. A continuación, se retiró la bandeja superior y se fotografiaron los resultados en la figura 8B. Como se muestra en las figuras. 8A-B, el líquido teñido fue capaz de penetrar la membrana en la columna (i) así como la membrana tratada con biomaterial inyectable de control en la columna (ii), pero se bloqueó suatancialmente su penetración en la membrana tratada con biomaterial inyectable 3 según la presente divulgación mostrada en la columna (iii). Estos resultados demuestran la eficacia de la barrera difusional proporcionada por los biomateriales inyectables según la presente divulgación en comparación con las composiciones de control que carecen de un carbohidrato.
La cuantificación de este experimento se realiza preparando soluciones madre de rojo de alizarina y creando una curva de calibración midiendo la absorción de diversas diluciones a una longitud de onda de 450 nm. A continuación, las soluciones finales pasadas por Transwells® se miden a 450 nm y se correlacionan con una absorbancia específica basada en la extrapolación. Se espera que los resultados expresados como porcentaje permeado demuestren la eficacia de la barrera difusional proporcionada por los biomateriales inyectables según la presente divulgación en comparación con las composiciones de control que carecen de un carbohidrato.
Ejemplo 11: Procedimientos para comprobar el tiempo de trabajo y la capacidad de ser inyectable
Se describen en la presente memoria pruebas de tiempo de trabajo e capacidad de ser inyectable de biomateriales inyectables ejemplares según la presente divulgación.
El tiempo de trabajo y la capacidad de ser inyectable se evalúan utilizando los procedimientos detallados en ASTM C414-03 en 7.2, 8.2 (aprobado de nuevo 2012).
En resumen, porciones de aproximadamente 0.5 oz (15 g) del biomaterial inyectable son extruidas a intervalos deseados y aplicadas con llana sobre superficies horizontales lisas, limpias y secas. El biomaterial inyectable se considera viable si permanece en la posición aplicada sin seguir la llana, o sin curvarse detrás de la llana mientras se extiende. El biomaterial inyectable deja de ser viable cuando no consigue mantenerse en la posición aplicada mientras se extiende.
El tiempo de trabajo y la capacidad de ser inyectable también fueron probados usando una jeringa de 14 ml del biomaterial inyectable 6, preparado como se revela en el ejemplo 5. Tras la preparación, se dejó reposar la jeringa durante 5 minutos. La jeringa se acopló a una cánula de calibre 15 y el contenido pudo expulsarse utilizando la presión normal de la mano. La presión necesaria para la capacidad de ser inyectable también se mide con un Instron 3342.
El tiempo de trabajo también fue probado en una muestra de biomaterial inyectable 3, preparado como se indica en el ejemplo 5. Todo el volumen del biomaterial inyectable se extruyó sobre una superficie limpia y se formó una bola. El material se consideraba viable cuando la superficie era pegajosa al tacto de una mano enguantada seca, como indicaba la presencia de un residuo visible en el dedo del guante. Se consideró que el material dejaba de ser viable cuando la superficie dejaba de ser pegajosa al tacto de una mano enguantada seca, como indicaba la ausencia de residuos visibles en el dedo del guante. La prueba de pegajosidad se repitió cada 15 segundos. Se determinó que el tiempo de trabajo era de aproximadamente 6 minutos y 15 segundos.
Ejemplo 12: Procedimientos de ensayo de la viscosidad
Se describen en la presente memoria pruebas de viscosidad de biomateriales inyectables ejemplares según la presente divulgación.
Se preparó una muestra de biomaterial inyectable 1 como se indica en el ejemplo 5. El material resultante se extruyó directamente en un reómetro modelo AR 1000 a 25 °C. Se utilizó una placa de acero inoxidable de 1 grado de 60 mm con una separación de truncamiento de 28 μm a una velocidad de giro de 1s-1. Una vez estabilizada tras 10 segundos, se registró la viscosidad. La viscosidad es de 18,69 Pa-s.
Ejemplo 13: Procedimientos para comprobar la cohesión
Se describe en la presente memoria una prueba de cohesión de biomateriales inyectables ejemplares según la presente divulgación.
Se preparó una muestra de biomaterial inyectable 3 como se indica en el ejemplo 5. Inmediatamente después de la preparación, se acopló una jeringa que contenía la composición a una aguja de calibre 18. El contenido de la jeringa se expulsó a un vial que contenía 10,0 ml de PBS a 37 °C. El material era visualmente cohesivo y no se deshacía en la solución.
Ejemplo 14: Procedimientos para comprobar el tiempo de fraguado inicial
Se describe en la presente memoria una prueba para el tiempo de fraguado inicial de biomateriales inyectables ejemplares según la presente divulgación.
El biomaterial inyectable 3 se fabricó según el ejemplo 5. Se acopló una cánula de calibre 14 a la jeringa y se expulsó el contenido sobre un plato de aluminio. La superficie se golpeó uniformemente con una espátula de borde recto. El resto del material se extendió en el recipiente de mezcla hasta alcanzar un espesor uniforme de 5 mm (3/16 de pulgada). El recipiente se sumergió en PBS a 37 °C, durante 15 minutos y después se retiró. Tras la extracción, una aguja Gilmore de 454 g (1 lb), con un diámetro de punta de 1,06 mm (1/24 pulgada), penetró en la muestra a lo largo de la punta de la aguja, en más de 1 minuto, estableciendo un tiempo de fraguado inicial no mayor que 15 minutos. Véase ASTM C414-03 en 7.2, 8.2 (aprobado de nuevo en 2012).
Pruebas adicionales a intervalos de 15 segundos proporcionan una evaluación más refinada del tiempo de fraguado inicial.
Ejemplo 15: Procedimientos de ensayo de la fuerza de extrusión
Se describe en la presente memoria una fuerza de extrusión de prueba para biomateriales inyectables ejemplares según la presente divulgación.
Un biomaterial inyectable según la presente divulgación se prepara como se divulga en la presente memoria. El material se carga en una jeringa de 10 ml con un diámetro interno de punta de 800 mm, y la jeringa se carga en una máquina de ensayo de fuerza de extrusión controlada por ordenador, tal como una Zwick/Roell-HCr 25/400, ajustada a una velocidad de la cruceta de 5 mm min-1. El biomaterial inyectable se extruye mediante una carga de compresión montada verticalmente en la parte superior del émbolo. Se espera que los biomateriales inyectables según la presente divulgación se extruyan completamente utilizando una fuerza máxima menor que aproximadamente 150 N.
Ejemplo 16: Pruebas de difracción de rayos X de la composición de fases
Se describen en la presente memoria procedimientos para probar la fase de biomateriales inyectables ejemplares según la presente divulgación. Los requisitos ASTM e ISO exigen un contenido mínimo de hidroxiapatita del 95 % de las fases cristalinas y una fracción de masa máxima de óxido de calcio del<1>% de las fases cristalinas. Véase ASTM F1185-03 (aprobado previamente 2014), en 4.2; ISO 13175-3 (2012), en 4.2.2.
El biomaterial inyectable 3 se fabricó según el ejemplo 5. La muestra se inyectó en PBS a 37 °C y se dejó reposar durante aproximadamente 16 horas. El sólido resultante se recogió, se trituró en un mortero de circonio y se sinterizó (1 hora, 1.100 °C) antes de dejarlo enfriar a temperatura ambiente y someterlo a análisis por difracción de rayos X ("DRX") a 1,2°/min con un intervalo de barrido de °20 utilizando un equipo de difracción de rayos X de sobremesa Rigaku Mini flex II modelo 2005H302. Como se muestra en la figura 9, sólo se detectaron fases cristalinas y ausencia de material amorfo. Además, se identificaron los picos característicos de la hidroxiapatita y se determinó que el porcentaje de hidroxiapatita era mayor que 99%. Véase International Center for Diffraction Data ("ICDD") 9-342. Se comprobó que la cantidad de óxido de calcio era menor que 1%. Véase ICDD 4-777.
Ejemplo 17: Pruebas FT-IR de la composición de las fases
Se describen en la presente memoria procedimientos para probar la fase de biomateriales inyectables ejemplares según la presente divulgación.
El biomaterial inyectable 3 se fabricó según el ejemplo 5. La muestra se inyectó en PBS a 37 °C y se dejó reposar durante aproximadamente 16 horas. El sólido resultante se recogió, se molió en un mortero de circonio y se sinterizó (1 hora, 1.100 °C) antes de dejarlo enfriar a temperatura ambiente y ser sometido a FTIR. Como se muestra en la figura 10, se observaron las siguientes bandas características para la hidroxiapatita: Bandas de absorción de PO43' en 563, 598, 961, 1019 y 1086 cirr1; las bandas de OH' están presentes en 629 y 3570 cirr1. No se observaron otras bandas. Este espectro indicaba que se había formado hidroxiapatita sin la presencia de otras fases minerales.
Ejemplo 18: Microscopía electrónica de barrido de biomateriales inyectables
Se describen en la presente memoria micrografías electrónicas de barrido de biomateriales inyectables según la presente divulgación.
Se preparó una muestra de biomaterial inyectable 3 como se indica en el ejemplo 5. El material resultante se inyectó en PBS a 37 °C y se dejó reposar durante aproximadamente 16 horas. Tras el secado (100 °C, durante 3 horas), las muestras se fracturaron y se obtuvieron imágenes mediante microscopía electrónica de barrido ("SEM"). Como se muestra en las figuras. 11A-C, las imágenes SEM representativas muestran estructuras cristalinas nanométricas, entrelazadas e interconectadas, típicas de una estructura cristalina de hidroxiapatita.
Ejemplo 19: Procedimientos de análisis elemental
Se describen en la presente memoria procedimientos para probar la composición elemental de biomateriales inyectables ejemplares según la presente divulgación. Los requisitos ASTM e ISO exigen un contenido máximo de determinados elementos en las composiciones utilizadas para el cemento óseo. Véase ASTMF1185-03 (aprobado de nuevo 2014), en 4.3; ISO 13175-3 (2012), en 4.1.
El biomaterial inyectable 3 se fabricó según el ejemplo 5. La muestra se inyectó en PBS a 37 °C y se dejó reposar durante aproximadamente 16 horas. El sólido resultante se recogió y se trituró en un mortero de circonio. A continuación se dividió el material, sinterizando la muestra 1 (1 hora, 1.100 °C) antes de dejarla enfriar a temperatura ambiente, y la muestra 2 que no es sinterizada. A continuación, ambas muestras se sometieron a análisis por ICP-MS. Se realizaron pruebas por triplicado con cada muestra para confirmar los resultados. Los resultados fueron sustancialmente los mismos, y conformes a la especificación, tanto con sinterización como sin ella. En la tabla 3 figuran los resultados de estos experimentos.
Tabla 3: Resultados del análisis elemental ICP-MS del biomaterial inyectable 3 con y sin sinterización
Ejemplo 20: Procedimientos para comprobar la temperatura de reacción
Se describen en la presente memoria procedimientos de prueba ejemplares para medir la temperatura de reacción de fraguado de biomateriales inyectables según la presente divulgación.
Las características energéticas de la reacción de fraguado se ensayan en un biomaterial inyectable preparado de acuerdo con el ejemplo 5. El material resultante se extruye en un molde térmico exotérmico fabricado con politetrafluoroetileno (PTFE), poli(etilentereftalato), polioximetileno, polietileno de alta densidad o polietileno de peso molecular ultraalto (UHMWPE) y equipado con un termopar de alambre de calibre No. 24, o dispositivo similar, colocado con su unión en el centro del molde a una altura de 3,0 mm en la cavidad interna. El émbolo se asienta inmediatamente con una pinza en C o una prensa apropiada para producir la altura de la probeta de 6,0 mm. Al producirse el asentamiento del émbolo, se retira el exceso de material y la abrazadera en C o la prensa para el resto del procedimiento. La temperatura se registra continuamente con respecto al tiempo desde el inicio de la mezcla del componente líquido y el componente sólido hasta que se observa el enfriamiento. La temperatura máxima registrada se indica con una precisión de 1 °C.
Se prueban al menos tres muestras independientes. Véase ASTM 451-16, en 76. Se espera que los resultados indiquen que la reacción de fraguado es sustancialmente isotérmica y no modifica significativamente la temperatura en las inmediaciones del material de fraguado.
Ejemplo 21: Procedimientos de ensayo de la resistencia a la compresión
Se describen en la presente memoria procedimientos ejemplares para probar la resistencia a la compresión de biomateriales inyectables según la presente divulgación.
Se probó la resistencia a la compresión del biomaterial inyectable 3 preparado de acuerdo con el ejemplo 5. Se acopló una cánula de calibre 14 a la jeringa y se expulsó la mezcla en un molde sumergido en PBS a 37 °C mediante presión manual para producir probetas en forma de cilindros de aproximadamente 12 mm de altura y 6 mm de diámetro. Transcurridas 24 horas, se retiraron las muestras y se limaron de modo que los extremos de cada muestra quedaran planos paralelos. A continuación, las muestras se sometieron a ensayos de resistencia a la compresión utilizando un medidor de fuerza Omega modelo DFG35-100 utilizado para leer la fuerza de rotura a 12,7 mm/minuto, que proporcionó la resistencia a la compresión. Véase ASTM F451-16, en 7.9. Se registraron un total de tres lecturas de resistencia a la compresión para cada muestra. Los resultados indicaron una resistencia a la compresión de 5,7 ± 1 MPa.
Ejemplo 22: Procedimientos de control de la estabilidad dimensional
Se describen en la presente memoria procedimientos ejemplares para probar la estabilidad dimensional de biomateriales inyectables según la presente divulgación.
Se produce un biomaterial inyectable según los ejemplos divulgados en la presente memoria. Transcurridos cinco minutos desde el inicio de la mezcla, se acopla una cánula de calibre 14 a la jeringa y se expulsa la mezcla a un molde de aproximadamente 12 mm de altura y 6 mm de diámetro sumergido en PBS a 37 °C mediante presión manual. Transcurridos 15 minutos, se expulsan las muestras del molde y se miden su altura y diámetro con calibradores digitales. A continuación, las muestras se sumergen en PBS a 37 °C, durante otras 24 horas, tras lo cual se vuelve a medir su altura y diámetro. A continuación, la muestra se seca en un horno (60 °C, 24 horas). Se registra un total de tres lecturas para cada muestra durante la primera, segunda y tercera mediciones. Se espera que los resultados no indiquen ningún cambio significativo en la altura o el diámetro entre la primera, la segunda y la tercera lectura, lo que indica una gran estabilidad dimensional. Se espera que el cambio máximo en cualquier dimensión a lo largo de las tres pruebas sea menor que 10%, menor que 7,5%, menor que 5 % o menor que 3%.
Ejemplo 23: Procedimientos para comprobar la formación ósea in vivo
Se describen en la presente memoria pruebasin vivode formación ósea en conejos utilizando biomateriales inyectables ejemplares según la presente divulgación.
Se abrió la piel de conejos blancos de Nueva Zelanda esqueléticamente maduros y se reflejó el periostio utilizando un elevador perióstico en la cara medial del fémur distal. Los defectos bilaterales de tamaño crítico (6 mm de diámetro y 10 mm de profundidad) se crearon utilizando una fresa plana de 6 mm y se controlaron con un indicador de profundidad. El epicóndilo medial se utilizó como punto de referencia anatómico. Los defectos se prepararon bajo irrigación salina para minimizar el daño térmico. Los defectos se lavaron con solución salina estéril durante la preparación y al finalizar para eliminar el hueso residual. Los defectos se rellenaron con aproximadamente 0,3 ml de biomaterial inyectable 6 (preparado según el ejemplo 5) utilizando una espátula hasta la altura de la corteza original. La piel se cerró con Dexon 3-0. Se administró analgesia postoperatoria a los animales y se les devolvió a sus jaulas. Los animales fueron libres de movilizarse y soportar peso en el postoperatorio según su tolerancia. Se realizó un seguimiento diario de los animales, que incluía cambios en la piel, el pelo, los ojos y las mucosas, así como en el patrón de comportamiento y la actividad somatomotora y del sistema nervioso central.
A las 6-12 semanas después de la implantación los animales fueron eutanasiados y los fémures derecho e izquierdo cosechados y fotografiados con una cámara digital. Se examinó la integridad general de la incisión cutánea junto con los tejidos subcutáneos macroscópicos y subyacentes. Los órganos internos (corazón, hígado, pulmones y bazo) se extirparon, fotografiaron y conservaron en formol neutro tamponado al 10 % hasta su procesamiento posterior. Tras la fijación, se incrustaron los órganos internos, se seccionaron y se tiñeron con hematoxilina y eosina (H&E). Los fémures recogidos se radiografiaron en los planos anteroposterior y lateral utilizando un Faxitron HP y una película de mamografía de alta resolución a 24 kV durante 45 segundos. También se tomaron cortes de microtomografía computarizada ("micro CT") de animales representativos utilizando un escáner de microtomografía computarizadain vivoInveon con el fin de obtener imágenes de alta resolución de la formación ósea y la resorción del artículo de ensayo. Se escanearon los fémures distales y las imágenes brutas se reconstruyeron en datos DICOM utilizando el software de Siemens. Se examinaron las imágenes en los planos axial, sagital y coronal para evaluar la calidad general de las zonas de cicatrización y cualquier reacción local. Como se muestra en las figuras. 12A-B, el biomaterial inyectable (mostrado en blanco sólido) permanece residente en el lugar de administración 6 semanas después de la implantación.
Se realizan análisis adicionales a las 6, 12, 18 y 26 semanas después de la implantación para determinar si se detecta formación de hueso nuevo mediante tomografía microcomputarizada.
Ejemplo 24: Administración de biomateriales inyectables a caninos
Se describen en la presente memoria pruebasinvivo de biomateriales inyectables ejemplares según la presente divulgación en caninos.
Los animales fueron anestesiados mediante la administración intramuscular de maleato de acepromazina inyectable como premedicación a una dosis de 1,1 mg/kg. Posteriormente, se administró a los animales Telazol® (Tiletamina HCl y Zolazepam HCl, Zoetis) por vía intramuscular como anestésico a una dosis de 9,9 mg/kg para permitir la inserción del tubo endotraqueal antes de la anestesia con isoflurano a una tasa del 1,5-2 %. Por último, se administró a los animales una inyección de buprenorfina por vía intramuscular a una dosis de 2,2-6,6 |jg/kg para garantizar una cirugía sin dolor. Se afeitó todo el pelo alrededor de la articulación de la rodilla y se retiró el pelo sobrante de la zona quirúrgica con una gasa empapada en alcohol. La limpieza final de la zona quirúrgica se realizó con un bastoncillo de preparación de clorhexidina al 2 %/isopropilo al 70 % con tinte para garantizar la cobertura, comenzando en el centro de la zona quirúrgica y aplicándolo en el sentido de las agujas del reloj en círculos cada vez mayores hasta que toda la zona estuviera limpia.
Se realizaron dos incisiones mediales o laterales para exponer la fascia sobre el fémur distal y la tibia proximal. A través de estas incisiones, y de una en una, se introdujo una cánula de calibre 15 y cuatro pulgadas en el hueso del fémur distal o de la tibia proximal mediante presión manual. Las imágenes fluoroscópicas en directo confirmaron la colocación apropiada. Se retiró el trócar de la cánula y se acopló a la cánula una jeringa que contenía biomaterial inyectable 3 preparado como se describe en el ejemplo 5, seguido de la extrusión del material desde la jeringa, a través de la cánula, y hacia el lugar de administración. La inyección se supervisó mediante fluoroscopia y se logró una inyección satisfactoria.
Se dejó fraguar el biomaterial inyectable durante 15 minutos tras el inicio de la mezcla. La cánula se dejó en su sitio. Los animales fueron eutanasiados utilizando Euthasol® intravenoso a una dosis de 0.22 ml/kg A continuación, se disecó la fascia para exponer el hueso. Se extrajo el hueso del animal cortando por encima y por debajo de la articulación afectada. Las muestras resultantes se fijaron en epoxi y se seccionaron a lo largo del plano sagital. Como se muestra en la figura 13, el biomaterial 1302 inyectable curado se introdujo en la porosidad existente del hueso esponjoso en el cóndilo femoral. También se muestra la cánula 1301 todavía residente en el lugar de administración.
Ejemplo 25: Administración de biomateriales inyectables en huesos de cadáver humano
Se describen en la presente memoria pruebasin vivode biomateriales inyectables ejemplares según la presente divulgación en huesos de cadáver humano.
Se realizaron cirugías en la articulación de la rodilla de cadáveres humanos. Los especímenes se colocaron adecuadamente y se practicó una incisión en los lados medial y lateral para permitir la inserción de una cánula en el fémur distal o en la meseta tibial. Se introdujo una cánula exterior de calibre 11 en el hueso esponjoso, se retiró el trocar y se insertó una cánula interior de calibre 15 en la cánula exterior para permitir la inyección a través de una punta distal abierta o una fenestración lateral. Se colocó un artroscopio en la rodilla para controlar la extravasación del cemento en el espacio articular y un fluoroscopio para permitir la visualización de la colocación del instrumental quirúrgico y el biomaterial inyectable.
Una jeringa que contiene biomaterial inyectable 3 preparado como se describe en el ejemplo 5 fue acoplada a la cánula interna, seguido por la extrusión del material desde la jeringa, a través de la cánula, y dentro del sitio de administración usando la fuerza normal de la mano, sin contrapresión que impidiera la inyección. No se observaron fugas del material inyectable en el espacio articular ni en el instrumental quirúrgico. Se realizó una disección en el espacio esponjoso posterior a la inyección. Como se muestra en la figura 14, el biomaterial 1402 inyectable curado se introdujo en la porosidad existente del hueso esponjoso del hueso de cadáver de fémur distal humano. El vacío 1401 muestra el lugar en el que se colocó la cánula.
Combinaciones
Se aprecia que ciertas características de la presente divulgación, que son, para mayor claridad, descritas en el contexto de realizaciones separadas, también se pueden proporcionar en combinación en una sola realización.
Por el contrario, diversas características de la presente divulgación, que son, por brevedad, descritas en el contexto de una sola realización, también pueden ser proporcionadas por separado o en cualquier subcombinación apropiada. Todas las combinaciones de las realizaciones se incluyen específicamente en la presente divulgación y se describen en la presente memoria como si todas y cada una de las combinaciones se describieran individual y explícitamente. Además, todas las subcombinaciones enumeradas en las realizaciones que describen dichas variables también se incluyen específicamente en la presente divulgación y se divulgan en la presente memoria como si todas y cada una de dichas subcombinaciones de factores se divulgaran individual y explícitamente en la presente memoria.
Equivalentes
Los expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de determinar, mediante experimentación rutinaria, numerosos equivalentes a las realizaciones específicas descritas en la presente memoria.
Claims (16)
1. Un biomaterial inyectable que comprende:
(a) un componente sólido; y
(b) un componente líquido que comprende un carbohidrato;
en el que el biomaterial inyectable se fragua y cura para formar una estructura cristalina apatítica después de la mezcla del componente sólido y el componente líquido;
en el que la proporción entre el componente sólido y el componente líquido es de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 1 en masa o de aproximadamente 1 a aproximadamente 1 en masa;
en el que el carbohidrato es hialuronato de sodio; y
en el que el componente sólido comprende un 70-90 % de fosfato tricálcico alfa, un 10-20 % de carbonato de calcio y un 0,5-2 % de fosfato de calcio monobásico monohidratado (masa/masa).
2. Un procedimiento de fabricación del biomaterial inyectable de la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento:
(a) crear el componente líquido mediante:
(i) proporcionar una solución líquida;
(ii) ajustar el pH de la solución líquida con un agente de ajuste del pH; y
(iii) disolver el carbohidrato en la solución líquida para formar el componente líquido;
(b) proporcionar el componente sólido; y
(c) mezclar el componente líquido y el componente sólido para formar el biomaterial inyectable.
3. El biomaterial inyectable o procedimiento de cualquier reivindicación anterior, en el que el componente sólido comprende 80-89 % de fosfato tricálcico alfa, 11-19 % de carbonato de calcio y 0,75-1,5 % de fosfato de calcio monobásico monohidratado (masa/masa).
4. El biomaterial inyectable o procedimiento de cualquier reivindicación anterior, en el que el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una proporción molar Ca/P de aproximadamente 1 a aproximadamente 2, de aproximadamente 1,3 a aproximadamente 1,8, de aproximadamente 1,4 a aproximadamente 1,7, de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 1,7, o de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 1,667.
5. El biomaterial inyectable o procedimiento de cualquier reivindicación anterior, en el que el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una resistencia a la compresión menor que aproximadamente 10 MPa, menor que aproximadamente 9 MPa, menor que aproximadamente 8 MPa, menor que aproximadamente 7 MPa, menor que aproximadamente 6 MPa, menor que aproximadamente 5 MPa, menor que aproximadamente 4 MPa, menor que aproximadamente 3 MPa, menor que aproximadamente 2 MPa, o menor que aproximadamente 1 MPa.
6. El biomaterial inyectable o procedimiento de cualquier reivindicación anterior, en el que el componente sólido comprende 82-86 % de fosfato tricálcico alfa, 13-16 % de carbonato de calcio y 0,9-1,2 % de fosfato de calcio monobásico monohidratado (masa/masa).
7. El biomaterial inyectable o procedimiento de cualquier reivindicación anterior, en el que el componente sólido comprende 84,3 % de fosfato tricálcico alfa, 14,7 % de carbonato de calcio y 1,02 % de fosfato de calcio monobásico monohidratado (masa/masa).
8. El biomaterial inyectable o procedimiento de cualquier reivindicación anterior, en el que el carbohidrato está presente en el biomaterial inyectable a una concentración de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/ml, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/ml, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/ml, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/ml, de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 mg/ml, de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 mg/ml, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 mg/ml.
9. El biomaterial inyectable o procedimiento de cualquier reivindicación anterior, en el que el carbohidrato tiene un peso molecular desde aproximadamente 0,90 *10® g/mol a aproximadamente 1,0 *107 g/mol, desde aproximadamente 0,90 *10® g/mol a aproximadamente 5,0 *10® g/mol, desde aproximadamente 0,90 *10® g/mol a aproximadamente 4,0 *10® g/mol, desde aproximadamente 0,90 *10® g/mol a aproximadamente 3,0 *10® g/mol, desde aproximadamente 1,5 *106 g/mol a aproximadamente 3,0X106 g/mol, o desde aproximadamente 1,7 *106 g/mol a aproximadamente 2,5 *106 g/mol.
10. El biomaterial inyectable o procedimiento de cualquier reivindicación anterior, en el que el hialuronato de sodio tiene un peso molecular de aproximadamente 0,90 *106 g/mol y está presente en una concentración de aproximadamente 6,0 mg/ml, un peso molecular de aproximadamente 1,7 *106 g/mol y está presente en una concentración de aproximadamente 6,0 mg/ml, o un peso molecular de aproximadamente 2,6 *106 g/mol y está presente en una concentración de aproximadamente 6,0 mg/ml.
11. El biomaterial inyectable o procedimiento de cualquier reivindicación anterior, en el que el biomaterial inyectable es inyectable a través de una aguja o cánula antes del fraguado inicial, en el que la aguja o cánula tiene un tamaño de al menos 21 de calibre, al menos 20 de calibre, al menos 18 de calibre, al menos l6 de calibre, al menos 15 de calibre, al menos 14 de calibre, al menos 12 de calibre, o al menos 10 de calibre.
12. El biomaterial inyectable o procedimiento de cualquier reivindicación anterior, en el que el biomaterial inyectable es viable durante menos de aproximadamente 60 minutos después de la mezcla del componente sólido y el componente líquido, menos de aproximadamente 50 minutos después de la mezcla del componente sólido y el componente líquido, menos de aproximadamente 40 minutos después de la mezcla del componente sólido y el componente líquido, menos de aproximadamente 30 minutos después de la mezcla del componente sólido y el componente líquido, menos de aproximadamente 20 minutos después de la mezcla del componente sólido y el componente líquido, menos de aproximadamente 10 minutos después de mezclar el componente sólido y el componente líquido, menos de aproximadamente 5 minutos después de mezclar el componente sólido y el componente líquido, menos de aproximadamente 4 minutos después de mezclar el componente sólido y el componente líquido, menos de aproximadamente 3 minutos después de mezclar el componente sólido y el componente líquido, menos de aproximadamente 2 minutos después de mezclar el componente sólido y el componente líquido, o menos de aproximadamente 1 minuto después de mezclar el componente sólido y el componente líquido.
13. El biomaterial inyectable o procedimiento de cualquier reivindicación anterior, en el que el biomaterial inyectable fragua inicialmente en menos de aproximadamente 60 minutos después de mezclar el componente sólido y el componente líquido, menos de aproximadamente 50 minutos después de mezclar el componente sólido y el componente líquido, menos de aproximadamente 40 minutos después de mezclar el componente sólido y el componente líquido, menos de unos 30 minutos después de mezclar el componente sólido y el componente líquido, menos de aproximadamente 20 minutos después de mezclar el componente sólido y el componente líquido, menos de aproximadamente 10 minutos después de mezclar el componente sólido y el componente líquido, menos de aproximadamente 5 minutos después de mezclar el componente sólido y el componente líquido, menos de aproximadamente 4 minutos después de mezclar el componente sólido y el componente líquido, menos de aproximadamente 3 minutos después de mezclar el componente sólido y el componente líquido, menos de aproximadamente 2 minutos después de mezclar el componente sólido y el componente líquido, o menos de aproximadamente 1 minuto después de mezclar el componente sólido y el componente líquido.
14. El biomaterial inyectable o procedimiento de cualquier reivindicación anterior, en el que el biomaterial inyectable completamente fraguado y curado tiene una densidad verdadera de aproximadamente 1 g/cm3 a aproximadamente 4 g/cm3, de aproximadamente 1,5 g/cm3 a aproximadamente 3,5 g/cm3, de aproximadamente 1,83 g/cm3 a aproximadamente 3,14 g/cm3, o de aproximadamente 2 g/cm3 a aproximadamente 3 g/cm3.
15. Un kit que comprende:
(a) el componente sólido y el componente líquido para preparar el biomaterial inyectable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14; y
(b) instrucciones de uso de los mismos.
16. El kit de la reivindicación 15, en el que el componente sólido se dispone en una jeringa que posee un dispositivo de mezcla integrado para mezclar in situ porciones previamente medidas del componente sólido y el componente líquido para formar el biomaterial inyectable.
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KR101919906B1 (ko) * | 2017-02-16 | 2018-11-19 | 한국과학기술원 | 생체 모방형 고신축성 전도성 건식 접착 패치, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 웨어러블 기기 |
CA3086956A1 (en) | 2018-01-02 | 2019-07-11 | Cartiheal (2009) Ltd. | Implantation tool and protocol for optimized solid substrates promoting cell and tissue growth |
EP3999136A1 (en) * | 2019-07-19 | 2022-05-25 | Graftys | Bone cement with hyaluronic acid |
AU2021214578A1 (en) * | 2020-01-31 | 2022-09-08 | Wright Medical Technology, Inc. | Improved bone graft substitute formulation |
DE202021004032U1 (de) | 2020-08-29 | 2022-10-10 | BioScientific Designs d.o.o | Ein steriles Medizinprodukt als Knochenersatz, Zubereitung und Verwendung |
WO2024026121A1 (en) * | 2022-07-28 | 2024-02-01 | RevBio, Inc. | Adhesive compositions with tunable porosity and acidity content and methods of use thereof |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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US5968253A (en) * | 1998-07-31 | 1999-10-19 | Norian Corporation | Calcium phosphate cements comprising antimicrobial agents |
US20030158302A1 (en) * | 1999-12-09 | 2003-08-21 | Cyric Chaput | Mineral-polymer hybrid composition |
ATE247495T1 (de) * | 1999-12-09 | 2003-09-15 | Biosyntech Canada Inc | Mineral-polymer hybrid-zusammensetzung |
JP2002058736A (ja) | 2000-08-17 | 2002-02-26 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | 骨充填用組成物、骨充填用医療用具及び骨充填用キット |
US7294187B2 (en) * | 2001-01-24 | 2007-11-13 | Ada Foundation | Rapid-hardening calcium phosphate cement compositions |
TW200400062A (en) | 2002-04-03 | 2004-01-01 | Mathys Medizinaltechnik Ag | Kneadable, pliable bone replacement material |
AU2003236068B2 (en) * | 2002-06-19 | 2006-09-07 | Dr. H.C. Robert Mathys Stiftung | Hydraulic cement based on calcium phosphate for surgical use |
JP4940126B2 (ja) * | 2004-03-08 | 2012-05-30 | ドクトル.ハー.ツェー.ロベルト マシーズ スティフツング | 外科用のリン酸カルシウムをベースとする水硬セメント |
CA2616421A1 (en) | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Mathys Ag Bettlach | Solid precursor for the preparation of a pasty bone replacement material by admixture of a liquid. |
EP1891984A1 (en) * | 2006-08-24 | 2008-02-27 | Graftys | Macroporous and highly resorbable apatitic calcium-phosphate cement |
WO2008077257A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Mathys Ag Bettlach | Precursor for the preparation of a pasty bone replacement material by admixture of a liquid |
CA2863381C (en) * | 2012-01-31 | 2021-11-16 | The University Of Toledo | Injectable, biodegradable bone cements and methods of making and using same |
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