KR20190010565A - 퇴행한 골의 치료를 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 환자에서의 퇴행한 골의 치료를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 및 조성물은 골 퇴행과 연관된 골 질환, 예를 들면, 골관절염("OA"), 류마티스 관절염, 및 무혈관 괴사의 치료, 예방, 또는 진행의 지연에 유용하다.

Description

퇴행한 골의 치료를 위한 방법 및 조성물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 4월 27일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/328,313호의 우선권의 이득을 청구하고, 이의 내용은 본원에 참조로서 포함된다.
발명의 분야
본 개시내용은 환자에서의 퇴행한 골의 치료를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 및 조성물은 골 퇴행과 연관된 골 질환, 예를 들면, 골관절염("OA"), 류마티스 관절염, 및 무혈관 괴사의 치료, 예방, 또는 진행의 지연에 유용하다.
퇴행한 골의 부위는 환자에서 많은 문제를 야기할 수 있다. 예를 들면, 증후성 OA, 류마티스 관절염, 및 무혈관 괴사의 개시 및 진행은 환부 또는 환부에 인접한 퇴행한 골의 부위와 연관이 있는 것으로 생각된다. 이들 질환의 병인은 상이하지만, 각각은 상당한 통증 및 기능의 손실과 자주 관련된다. 골 퇴행의 지연, 정지, 및 복구는 통증을 감소시키고 질환 진행을 지연시키거나 예방하거나 역전시킬 수 있다.
퇴행한 골과 연관된 것으로 생각되는 병리학의 하나의 예는 OA이다. 골관절염은 손, 무릎, 둔부, 척추, 및 다른 관절에 발생하는 가장 흔한 형태의 관절염이고, 생산성 손실의 주요 원인이며, 대략 27,000,000명의 미국인에게 발생한 것으로 추정된다. 웹사이트[http://www.arthritis.org/about-arthritis/types/osteoarthritis/what-is-osteoarthritis.php](2017년 4월 12일에 마지막 방문)에서 이용 가능한 문헌[Arthritis Foundation: What is Osteoarthritis]의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다. OA는 관절의 연골에 대한 손상, 통증, 팽창, 및 및 운동 문제를 야기한다. OA가 진행됨에 따라, 그 영역의 골은 퇴행하기 시작하고, 뼈 돌기 및 추가의 염증을 야기한다. OA의 병인은 완전히 이해되지 않지만, 외상(예를 들면, 골절), 퇴행, 염증, 허혈, 선천성 관절 기형, 대사 결함, 내분비 및 신경병성 질환, 및 감염과 같은 원인을 포함하는 것으로 생각된다.
골 퇴행과 연관된 고통스러운 골 질환을 초기에 나타내는 환자는 일반적으로 비수술적으로 치료된다. 비수술적 치료는 일시적인 통증 완화에 보통 정도로 효과적이지만 위험이 없는 것은 아니다. 예를 들면, 약리학적 개입(예를 들면, 비스테로이드성 항염증성 약물)은 심각한 합병증, 예를 들면, 위궤양, 뇌졸중 및 심장 마비와 연관이 있는 것으로 보고되었다. 일반적으로 말하면, 비수술적 개입은 골 질환에 의해 유발된 통증의 완화에만 효과적이고 질환 진행을 지연시키거나 예방하지는 않는다.
환자가 골 질환의 비수술적 치료에 실패했을 때, 침습 또는 최소 침습에 관계 없이 수술적 개입이 종종 권고된다. 현재 침습 수술 접근은 골절술 또는 다른 수단에 의해 손상된 연골 부위로부터 건강한 연골 부위로 중량을 이동시키거나, 관절을 완전히 교체하고 관절 교체 하드웨어의 사용으로 생체역학적 기능을 복구함으로써, 아픈 관절 부위에서의 생체역학적 힘을 변경하는 것을 목표로 한다. 최소 침습 수술 접근은 퇴행한 골의 부위, 예를 들면, 골수 병변("BML")의 치료를 포함하고, 이의 존재는 OA의 개시 및 진행과 연관되어 있었다. 예를 들면, 문헌[Sharkey, P. F. et al. Am. J. Orthop.(Belle Mead NJ) 2012, 41(9), 413-17]을 참조하고, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 골 퇴행에 대한 최소 침습 선행 기술 치료는 다양한 인산칼슘 시멘트("CPC")를 퇴행한 골의 부위로 주사하여 CPC가 관절을 생체역학적으로 안정화시키는 것을 포함한다. 예를 들면, 문헌[Hisatome, T. et al., J. Biomed. Mater. Res. 2002, 59(3), 490-98](이의 기계적 강도로 인하여 CPC와 같은 증가 물질을 사용하여 관절 연골을 보존하면서 대퇴골 관절구로의 연골하 접근을 생성하고, CPC를 사용하여 큰 결함을 채워 붕괴를 방지하고 관절 연골을 보존하는데 필요한 지지를 제공함); 문헌[Chatterjee, D. et al. Clin. Orthop. Relat. Res. 2015, 473(7), 2334-42](이의 구조적 무결성 및 생체역학적 강도를 개선하기 위하여 기공 크기 150-500 ㎛의 CPC를 연골하 골로 주사하는 것이 개시됨)을 참조하고, 상기 모든 문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 다른 선행 기술 CPC는 골절 고정 또는 골격계(예를 들면, 사지, 두개안면, 척추, 및 골반)의 골 공동 또는 갭을 채우기 위하여 사용되어 왔다. 예를 들면, 문헌[Nishizuka, T. et al. PLoS One 2014, 9(8), e104603]을 참조하고, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
중요하게, 이들 선행 기술 치료는 OA와 같은 골 질환을 치료하는데 사용할 때 유의미한 단점을 갖는다. 예를 들면, 침습 수술 접근은 감염, 심부 정맥 혈전증, 및 극단적인 경우, 사망을 포함하는 상당한 위험을 수반한다. 게다가, 전체 관절 교체는 겨우 약 20년 동안 효과적이다. 골 질환에 대한 선행 기술 최소 침습 치료는 또한 더 진행된 골 퇴행을 갖는 환자에서 효과적이지 않은 것으로 나타났다. 예를 들면, 문헌[Chatterjee, D. et al. Clin. Orthop. Relat. Res. 2015, 473(7), 2334-42]을 참조하고, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 최종적으로, 골의 생체역학적 안정화를 제공하는 침습 및 비침습 선행 기술 치료의 사용은 둘 다 상당한 수술후 통증을 야기한다.
추가로, 골의 생체역학적 안정화를 제공하는 선행 기술 치료는 또한 골 퇴행을 특징으로 하는 골 질환의 원인 요소를 해결하지 못한다. 골 질환의 개시 및 진행 동안, 환부의 골은 염증성 및/또는 비염증성 매개체에 의해 손상된다. 이들 매개체는 관절 공간으로부터 나오고, 관절 공간 및 골의 환부를 연결하는 연골하 골판의 채널을 통해 통과한다. 이들 매개체의 유입은 골의 퇴행 및 약화된 소주 구조 내의 유체 축적을 유발하고, 연골하 골에서 통각수용기의 활성화로 인한 강력한 통증을 야기한다. 환부에서 골에 대한 손상은 관절 연골의 적어도 일부분의 파괴로 인하여 골 질환이 더 진행된 경우에 악화되고, 이는 결국 관절 공간으로부터 피질골판을 통해 골의 환부로의 매개체의 증가된 흐름을 야기한다.
골 질환의 치료에서 사용되는 CPC는 주사가능성, 유동성, 응고성, 응집성, 및 골에 대한 부착성을 포함하는 골의 환부를 효과적으로 치료하기 위한 몇몇 특징을 필요로 한다. 불행하게도, 통상적인 CPC는 전형적으로 하나 이상의 목적하는 특징에 대하여 부족함이 있고, 이는 최소 침습 방식으로 목적하는 해부학상 위치에 투여될 수 있는 CPC의 개발을 방해하였다. CPC는 전형적으로 고체와 액체를 혼합하여 골의 환부로의 투여 후 후속적으로 응고 및 경화되는 주사에 적합한 페이스트를 수득함으로써 형성된다. 선행 기술 CPC는 골의 환부에 생체역학적 안정화를 제공하기 위하여 높은 압축 강도 및 탄성 계수를 갖도록 설계된다. 이러한 CPC는 일반적으로 높은 고체 대 액체 비로 만들어지고, 높은 압축 강도 및 탄성 계수 및 일반적으로 낮은 다공성을 야기하지만, 이들 CPC는 요구되는 높은 주사 압력 및 불량한 유동성으로 인하여 불량한 주사가능성을 제공하고, 따라서 물질은 환부의 공간을 적절하게 채우지 못한다. 이들 높은 고체 대 액체 비로 만들어진 CPC는 주사 동안 탈수될 수 있고, 장치에 시멘트를 고체로 남겨 두고 CPC가 동일 계에서 응고 및 경화되는 것을 방지한다. 낮은 고체 대 액체 비를 갖는 CPC를 제조함으로써 이들 문제를 해결하려는 시도는 CPC의 친수성 성질 및 이의 체액과 혼합되는 경향으로 인하여 불량한 응집성 및 투여 후 응고 및/또는 경화의 부족을 야기하였다. 추가로, 심지어 이들 낮은 고체 대 액체 비를 갖는 물질이 응고될 수 있는 경우에도, 이들은 골에 대한 응집성 또는 부착성을 유지하지 못하고, 따라서 이들은 투여 후 환부에 남아 있지 못하며 대신에 다공성 골 구조를 통해 흐른다.
이들 도전의 결과로서, 골의 환부를 채울 수 있는 주사가능성 및 유동성을 유지하면서 환부에 생체역학적 안정성을 제공하는 목적하는 조합을 갖는 매우 제한된 수의 CPC가 이용 가능하다. 예를 들면, 웹사이트[http://subchondroplasty.com/healthcare-professionals-bsm.html](2017년 4월 18일에 마지막 방문)에서 이용 가능한 서브콘드로플래스티(Subchondroplasty®) 프로세저 아큐필(Procedure AccuFill)® 골 대체 물질(BSM)을 참조하고; 또한 문헌[Tofighi, A. et al. J. Biomimetics Biomat. Tissue Eng'g 2009, 2, 39-28]을 참조하고, 상기 모든 문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 불행하게도, 응고되어 높은 다공성으로 생체물질을 형성하는, 골 질환을 치료하는데 사용되는 이들 CPC는 수술 후 상당한 통증을 야기한다. 예를 들면, 문헌[Farr, J.; Cohen, S. B. Oper. Tech. Sports Med. 2013, 21(2), 138-43; Eliaz, N.; Metoki, N. Materials 2017, 10, 334]을 참조하고, 상기 모든 문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
선행 기술이 탄수화물을 포함하는 특정한 CPC를 제공하였지만, 이들 물질은 짧은 응고 시간을 갖거나 높은 분말 대 액체 비로 만들어지고, 따라서 용이한 제조 및 주사기로부터의 직접적인 투여를 제공하는데 불충분하게 혼합된다. 예를 들면, 문헌[Pek, Y. S. et al. Biomat. 2009, 30, 822-28; Ahmadzadeh-Asl, S. et al. Adv. Applied Ceramics 2011, 110(6), 340-45]을 참조하고; 상기 모든 문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
따라서, 선행 기술 방법보다 더 적은 위험성 및 부작용을 갖는 퇴행한 골과 연관된 골 질환의 근본적인 원인을 해결하는 더 안전하고 효과적인 치료법 선택에 대한 당해 분야의 요구가 존재한다.
퇴행한 골의 치료가 필요한 환자에서의 퇴행한 골의 치료를 위한 방법 및 조성물이 본원에 개시된다.
하나의 양상에서, 고체 성분 및 탄수화물을 포함하는 액체 성분을 포함하는 주사가능한 생체물질이 본원에 개시되고, 여기서 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 응고 및 경화되어 아파타이트 결정 구조를 형성한다.
또 다른 양상에서, 액체 용액을 제공하는 단계, 액체 용액의 pH를 pH 조절제로 조절하는 단계, 및 탄수화물을 액체 용액에 용해시켜 액체 성분을 형성하는 단계에 의해 액체 성분을 생성하는 단계; 고체 성분을 제공하는 단계; 및 액체 성분 및 고체 성분을 혼합하여 주사가능한 생체물질을 형성하는 단계를 포함하는 주사가능한 생체물질의 제조 방법이 본원에 개시된다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 일정 기간에 걸쳐 응고된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 일정 기간에 걸쳐 경화된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 완전히 경화되기 전에 응고된다.
일부 실시양태에서, 고체 성분은 금속 인산염 및 금속 탄산염 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 성분은 반응성 인산칼슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 성분은 α-인산삼칼슘(Ca3(PO4)2), 탄산칼슘(CaCO3), 및 인산일칼슘 일수화물(Ca(H2PO4)2 H2O) 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 성분은 70-90%의 알파 인산삼칼슘, 10-20%의 탄산칼슘, 및 0.5-2%의 인산칼슘 일염기 일수화물(질량/질량)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 성분은 80-89%의 알파 인산삼칼슘, 11-19%의 탄산칼슘, 및 0.75-1.5%의 인산칼슘 일염기 일수화물(질량/질량)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 성분은 82-86%의 알파 인산삼칼슘, 13-16%의 탄산칼슘, 및 0.9-1.2%의 인산칼슘 일염기 일수화물(질량/질량)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 성분은 84.3%의 알파 인산삼칼슘, 14.7%의 탄산칼슘, 및 1.02%의 인산칼슘 일염기 일수화물(질량/질량)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 성분은 인체에서 자연적으로 발생하는 1종 이상의 올리고원소의 1종 이상의 이온성 화합물을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 이온성 화합물은 Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Sr2+, H+, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 양이온을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 1종 이상의 이온성 화합물은 PO4 3-, HPO4 2-, H2PO4 -, P2O7 4-, CO3 2-, HCO3 -, SO4 2-, HSO4 -, Cl-, OH-, F-, SiO4 4-, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온을 포함한다.
일부 실시양태에서, 액체 성분은 염을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 염은 금속 염이다. 일부 실시양태에서, 염은 인산염 염, 규산염 염, 염화물 염, 수산화물 염, 및 이의 혼합물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 염은 인산나트륨 이염기, 규산나트륨, 염화나트륨, 및 수산화칼슘 중 1종 이상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 탄수화물은 덱스트란, 알기네이트, 카복시메틸셀룰로스, 및 히알루론산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 탄수화물은 히알루론산, 또는 이의 에스테르, 아실우레아, 아실 이소우레아, 디설파이드, 또는 아미드이다. 일부 실시양태에서, 히알루론산은 히알루로난, 히알루론산나트륨, 히알루론산칼륨, 히알루론산마그네슘, 히알루론산칼슘, 히알루론산암모늄, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히알루론산은 하나 이상의 가교 결합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 히알루론산은 박테리아 또는 동물로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 히알루론산은 황산화 히알루론산, 또는 이의 에스테르, 아실우레아, 아실 이소우레아, 카보머, 디설파이드, 또는 아미드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 히알루론산은 N-황산화 히알루론산, 또는 이의 에스테르, 아실우레아, 아실 이소우레아, 카보머, 디설파이드, 또는 아미드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 히알루론산은 히알루론산 에스테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 히알루론산 에스테르는 약 20 내지 100%의 양으로 에스테르화된다. 일부 실시양태에서, 에스테르화되지 않은 히알루론산은 유기 또는 무기 염기로 염화된다.
일부 실시양태에서, 탄수화물은 수용성이다. 일부 실시양태에서, 액체 성분은 하이드로겔의 형태이다.
일부 실시양태에서, 탄수화물은 주사가능한 생체물질 중에 약 0.1 내지 약 100 mg/mL의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 탄수화물은 주사가능한 생체물질 중에 약 0.1 내지 약 50 mg/mL의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 탄수화물은 주사가능한 생체물질 중에 약 0.1 내지 약 10 mg/mL의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 탄수화물은 주사가능한 생체물질 중에 약 1 내지 약 10 mg/mL의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 탄수화물은 주사가능한 생체물질 중에 약 2 내지 약 10 mg/mL의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 탄수화물은 주사가능한 생체물질 중에 약 4 내지 약 8 mg/mL의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 탄수화물은 주사가능한 생체물질 중에 약 5 내지 약 7 mg/mL의 농도로 존재한다.
일부 실시양태에서, 탄수화물은 약 0.90×106 Da 내지 약 1.0×107 Da의 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 탄수화물은 약 0.90×106 Da 내지 약 5.0×106 Da의 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 탄수화물은 약 0.90×106 Da 내지 약 4.0×106 Da의 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 탄수화물은 약 0.90×106 Da 내지 약 3.0×106 Da의 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 탄수화물은 약 1.5×106 Da 내지 약 3.0×106 Da의 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 탄수화물은 약 1.7×106 Da 내지 약 2.5×106 Da의 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 탄수화물은 약 0.90×106 Da의 분자량을 갖는 히알루론산이고, 약 6.0 mg/mL의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 탄수화물은 약 1.7×106 Da의 분자량을 갖는 히알루론산이고, 약 6.0 mg/mL의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 탄수화물은 약 2.6×106 Da의 분자량을 갖는 히알루론산이고, 약 6.0 mg/mL의 농도로 존재한다.
일부 실시양태에서, 탄수화물의 분자량은 3개월 이상 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 탄수화물의 분자량은 6개월 이상 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 탄수화물의 분자량은 1년 이상 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 탄수화물의 분자량은 2년 이상 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 탄수화물의 분자량은 3년 이상 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 탄수화물의 분자량은 4년 이상 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 탄수화물의 분자량은 5년 이상 동안 안정하다.
일부 실시양태에서, 고체 성분 대 액체 성분의 비는 질량을 기준으로 약 3 대 약 1이다. 일부 실시양태에서, 고체 성분 대 액체 성분의 비는 질량을 기준으로 약 2 대 약 1이다. 일부 실시양태에서, 고체 성분 대 액체 성분의 비는 질량을 기준으로 약 1.5 대 약 1이다. 일부 실시양태에서, 고체 성분 대 액체 성분의 비는 질량을 기준으로 약 1 대 약 1이다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 초기 응고 전에 니들 또는 캐뉼라를 통해 주사가능하다. 일부 실시양태에서, 니들 또는 캐뉼라는 21 게이지 이상의 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 니들 또는 캐뉼라는 20 게이지 이상의 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 니들 또는 캐뉼라는 18 게이지 이상의 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 니들 또는 캐뉼라는 16 게이지 이상의 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 니들 또는 캐뉼라는 15 게이지 이상의 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 니들 또는 캐뉼라는 14 게이지 이상의 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 니들 또는 캐뉼라는 12 게이지 이상의 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 니들 또는 캐뉼라는 10 게이지 이상의 크기를 갖는다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 니들 또는 캐뉼라를 통해 분산될 때에 탈수되지 않는다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 니들 또는 캐뉼라를 통해 분산될 때에 고착되지 않는다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 응집성이다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 이의 초기 응고 시간 동안 응집성을 유지한다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 골에 부착된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 이의 초기 응고 시간 동안 골에 부착성을 유지한다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 60분 미만 동안 작업가능하다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 50분 미만 동안 작업가능하다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 40분 미만 동안 작업가능하다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 30분 미만 동안 작업가능하다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 20분 미만 동안 작업가능하다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 10분 미만 동안 작업가능하다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 5분 미만 동안 작업가능하다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 4분 미만 동안 작업가능하다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 3분 미만 동안 작업가능하다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 2분 미만 동안 작업가능하다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 1분 미만 동안 작업가능하다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 60분 미만에 초기 응고된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 50분 미만에 초기 응고된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 40분 미만에 초기 응고된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 30분 미만에 초기 응고된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 20분 미만에 초기 응고된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 10분 미만에 초기 응고된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 5분 미만에 초기 응고된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 4분 미만에 초기 응고된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 3분 미만에 초기 응고된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 2분 미만에 초기 응고된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 1분 미만에 초기 응고된다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 96시간 미만에 완전히 경화된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 72시간 미만에 완전히 경화된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 48시간 미만에 완전히 경화된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 24시간 미만에 완전히 경화된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 12시간 미만에 완전히 경화된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 6시간 미만에 완전히 경화된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 5시간 미만에 완전히 경화된다. 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 4시간 미만에 완전히 경화된다. 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 3시간 미만에 완전히 경화된다. 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 2시간 미만에 완전히 경화된다. 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 1시간 미만에 완전히 경화된다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질의 초기 응고 및 경화는 기체 방출을 야기하지 않는다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 환자에 배치된 때에 인접한 유체의 pH를 유의적으로 변경하지 않는다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질의 초기 응고 경화는 환자에 배치된 때에, 인접한 유체의 온도를 유의적으로 변경하지 않는다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질의 경화는 하이드록시아파타이트의 것과 실질적으로 일치하는 아파타이트 결정 구조를 수득한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질의 경화는 약 90% 이상의 하이드록시아파타이트인 아파타이트 결정 구조를 수득한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질의 경화는 약 95% 이상의 하이드록시아파타이트인 아파타이트 결정 구조를 수득한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질의 경화는 약 96% 이상의 하이드록시아파타이트인 아파타이트 결정 구조를 수득한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질의 경화는 약 97% 이상의 하이드록시아파타이트인 아파타이트 결정 구조를 수득한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질의 경화는 약 98% 이상의 하이드록시아파타이트인 아파타이트 결정 구조를 수득한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질의 경화는 약 99% 이상의 하이드록시아파타이트인 아파타이트 결정 구조를 수득한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질의 경화는 약 99% 초과의 하이드록시아파타이트인 아파타이트 결정 구조를 수득한다.
일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 1 내지 약 2의 Ca/P 몰비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 1.3 내지 약 1.8의 Ca/P 몰비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 1.4 내지 약 1.7의 Ca/P 몰비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 1.5 내지 약 1.7의 Ca/P 몰비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 1.5 내지 약 1.667의 Ca/P 몰비를 갖는다.
일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 20 MPa 미만의 압축 강도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 15 MPa 미만의 압축 강도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 10 MPa 미만의 압축 강도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 9 MPa 미만의 압축 강도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 8 MPa 미만의 압축 강도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 7 MPa 미만의 압축 강도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 6 MPa 미만의 압축 강도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 5 MPa 미만의 압축 강도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 4 MPa 미만의 압축 강도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 3 MPa 미만의 압축 강도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 2 MPa 미만의 압축 강도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 1 MPa 미만의 압축 강도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 5 GPa 미만의 탄성 계수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 4 GPa 미만의 탄성 계수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 3 GPa 미만의 탄성 계수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 2 GPa 미만의 탄성 계수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 1 GPa 미만의 탄성 계수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 0.5 GPa 미만의 탄성 계수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 0.25 GPa 미만의 탄성 계수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 실온에서 측정시, 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 직후 약 5 Pa·s 내지 약 30 Pa·s의 점도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 실온에서 측정시, 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 직후 약 5 Pa·s 내지 약 20 Pa·s의 점도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 실온에서 측정시, 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 직후 약 5 Pa·s 내지 약 18 Pa·s의 점도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 생체역학적으로 골을 안정화시키지 않는다.
일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 1 g/cm3 내지 약 4 g/cm3의 진밀도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 1.5 g/cm3 내지 약 3.5 g/cm3의 진밀도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 1.83 g/cm3 내지 약 3.14 g/cm3의 진밀도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 2 g/cm3 내지 약 3 g/cm3의 진밀도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 1 ㎛ 미만의 중앙 기공 직경을 포함한다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 0.8 ㎛ 미만의 중앙 기공 직경을 포함한다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 0.6 ㎛ 미만의 중앙 기공 직경을 포함한다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 0.5 ㎛ 미만의 중앙 기공 직경을 포함한다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 0.4 ㎛ 미만의 중앙 기공 직경을 포함한다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 0.2 ㎛ 미만의 중앙 기공 직경을 포함한다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 0.15 ㎛ 미만의 중앙 기공 직경을 포함한다.
일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 4 m2/g 미만의 총 기공 면적을 포함한다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 3 m2/g 미만의 총 기공 면적을 포함한다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 2 m2/g 미만의 총 기공 면적을 포함한다.
일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 염증성 매개체 및 비염증성 매개체 중 하나 이상의 확산성 통과를 방지하는데 충분한 다공성을 포함한다.
일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 골유도성(osteoinductive)이다.
일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 골전도성(osteoconductive)이다.
일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 재흡수성이다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질의 경화는 약 5% 미만의 산화칼슘을 수득한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질의 경화는 약 4% 미만의 산화칼슘을 수득한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질의 경화는 약 3% 미만의 산화칼슘을 수득한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질의 경화는 약 2% 미만의 산화칼슘을 수득한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질의 경화는 약 1% 미만의 산화칼슘을 수득한다.
일부 실시양태에서, 액체 성분은 무균이다. 일부 실시양태에서, 고체 성분은 무균이다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 혼합가능하다.
일부 실시양태에서, pH 조절제는 유기산 및 무기산으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, pH 조절제는 시트르산, 포름산, 아세트산, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, pH 조절제는 염산, 인산, 질산, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 고체 성분의 제공은 고체 성분의 건조를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 건조는 고체 성분을 일정 기간에 걸쳐 열에 노출시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 열은 약 165℃ 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 일정 기간은 약 12시간 이상을 포함한다.
또 다른 양상에서, 골의 환부의 치료가 필요한 환자에서 골의 환부를 치료하는 방법으로서, 환자의 골에서 환부를 확인하는 단계; 골에서 골의 피질 벽을 통해 절개를 생성하여, 골의 환부에서 퇴행한 해면 공간에 대한 접근을 제공하는 단계; 임의의 이전 청구항의 주사가능한 생체물질의 부피를 골의 피질 벽을 통한 절개를 통해 퇴행한 해면 공간으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 실시양태에서, 골의 환부는 환자가 관절 병리를 겪고 있는 환자의 관절에 인접한다. 일부 실시양태에서, 관절 병리는 무릎, 어깨, 손목, 손, 척추, 발목, 팔꿈치, 또는 둔부의 병리이다. 일부 실시양태에서, 관절 병리는 통증, 골관절염, 류마티스 관절염, 무혈관 괴사, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 방법은 환자의 관절 내 골관절염의 치료를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 골관절염은 1-3의 켈그렌 로렌스(KL: Kellgren Lawrence) 등급을 갖는다. 일부 실시양태에서, 관절 병리는 관절 불안정과 관련이 없다.
일부 실시양태에서, 환부는 염증성 매개체 및 비염증성 매개체 중 하나 이상의 결과로서 염증성 또는 분해성 변화 중 하나 이상을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 염증성 또는 분해성 변화는 MRI에 의해 확인된다. 일부 실시양태에서, MRI는 T2 MRI이다.
일부 실시양태에서, 염증성 또는 분해성 변화는 해면골에 위치한다.
일부 실시양태에서, 환부는 환자의 관절로부터 약 0 인치 내지 약 5 인치에 위치한다. 일부 실시양태에서, 환부는 환자의 관절로부터 약 0 인치 내지 약 4 인치에 위치한다. 일부 실시양태에서, 환부는 환자의 관절로부터 약 0 인치 내지 약 3 인치에 위치한다. 일부 실시양태에서, 환부는 환자의 관절로부터 약 0 인치 내지 약 2 인치에 위치한다. 일부 실시양태에서, 환부는 환자의 관절로부터 약 0 인치 내지 약 1인치에 위치한다. 일부 실시양태에서, 환부는 환자의 관절로부터 약 0 인치 내지 약 20 mm에 위치한다. 일부 실시양태에서, 환부는 환자의 관절로부터 약 0 mm 내지 약 10 mm에 위치한다. 일부 실시양태에서, 환부는 환부는 환자의 관절로부터 약 0 mm 내지 약 5 mm에 위치한다. 일부 실시양태에서, 환부는 환부는 환자의 관절로부터 약 0 mm 내지 약 1 mm에 위치한다.
일부 실시양태에서, 절개는 경피이다.
일부 실시양태에서, 해면 공간에 대한 접근의 제공은 환자의 골에서 채널을 생성하여 골의 피질 벽의 절개를 환부를 포함하는 해면 공간에 커플링시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 채널은 골의 장축에 수직이다. 일부 실시양태에서, 채널은 골의 장축에 수직이 아니다. 일부 실시양태에서, 채널은 근위 연골하판으로부터 약 5 인치 내에 있다. 일부 실시양태에서, 채널은 근위 연골하판으로부터 약 4 인치 내에 있다. 일부 실시양태에서, 채널은 근위 연골하판으로부터 약 3 인치 내에 있다. 일부 실시양태에서, 채널은 근위 연골하판으로부터 약 2 인치 내에 있다. 일부 실시양태에서, 채널은 근위 연골하판으로부터 약 1 인치 내에 있다. 일부 실시양태에서, 채널은 근위 연골하판의 약 20 mm 내에 있다. 일부 실시양태에서, 채널은 근위 연골하판의 약 10 mm 내에 있다. 일부 실시양태에서, 채널은 근위 연골하판의 약 5 mm 내에 있다. 일부 실시양태에서, 채널은 근위 연골하판의 약 1 mm 내에 있다. 일부 실시양태에서, 채널은 추가의 표적화 장치의 필요없이 배치되고 삽입되는 캐뉼라에 의해 접근된다.
일부 실시양태에서, 방법은 주사가능한 생체물질을 환부에 투여하기 전에, 환부의 내용물을 감압하고 흡인하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 감압 및 흡인은 환부 내 편재된 염증을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 감압 및 흡인은 환부에서 골내 압력을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 내용물은 유체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유체는 염증성 매개체 및 비염증성 매개체 중 하나 이상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 염증성 매개체는 브래디키닌, 히스타민, 프로스타글란딘, 락트산, 물질 P, 혈관작용성 장 펩타이드, 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(CGRP), 및 이의 혼합물 중 1종 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 염증성 매개체는 염증성 시토카인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 염증성 시토카인은 AIMP1(SCYE1), BMP2, CD40LG(TNFSF5), CSF1(MCSF), CSF2(GM-CSF), CSF3(GCSF), FASLG(TNFSF6), GM-CSF, IFNA2, IFNG, IL-1, IL-6, IL-8, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IFN-γ, LTA(TNFB), LTB, MIF, NAMPT, OSM, SPP1, TGF-β, TNF, TNF-α, TNFSF10(TRAIL), TNFSF11(RANKL), TNFSF13, TNFSF13B, TNFSF4(OX40L), VEGFA, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 비염증성 매개체는 단백질분해 효소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단백질분해 효소는 기질 메탈로프로테이나제(MMP), 메탈로프로테이나제의 조직 억제제(TIMP), 트롬보스폰딘 모티프를 갖는 디스인테그린 및 메탈로프로테이나제(ADAM-TS), 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 염증성 매개체는 염증성 케모카인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 염증성 케모카인은 C5, CCL1(I-309), CCL11(에오탁신), CCL13(MCP-4), CCL15(MIP-1d), CCL16(HCC-4), CCL17(TARC), CCL2(MCP-1), CCL20(MIP-3a), CCL22(MDC), CCL23(MPIF-1), CCL24(MPIF-2, 에오탁신-2, MPIF-2, 에오탁신-2), CCL26(에오탁신-3), CCL3(MIP-1A), CCL4(MIP-1B), CCL5(RANTES), CCL7(MCP-3), CCL8(MCP-2), CX3CL1, CXCL1(GRO1, GRO-알파, SCYB1), CXCL10(INP10), CXCL11(I-TAC, IP-9), CXCL12(SDF1), CXCL13, CXCL2(GRO2, GRO-베타, SCYB2), CXCL3, CXCL5(ENA-78, LIX), CXCL6(GCP-2), CXCL9(MIG), 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 염증성 매개체는 인터류킨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인터류킨은 IL13, IL15, IL16, IL17A, IL17C, IL17F, IL1A, IL1B, IL1RN, IL21, IL27, IL3, IL33, IL5, IL7, CXCL8, IL9, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 염증성 매개체는 브래디키닌, 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(CGRP), 히스타민, 락트산, 신경 성장 인자(NGF), 프로스타글란딘, 물질 P, 혈관작용성 장 펩타이드, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성 매개체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 캐뉼라 또는 니들을 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 니들 또는 캐뉼라는 21 게이지 이상의 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 니들 또는 캐뉼라는 20 게이지 이상의 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 니들 또는 캐뉼라는 18 게이지 이상의 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 니들 또는 캐뉼라는 16 게이지 이상의 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 니들 또는 캐뉼라는 15 게이지 이상의 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 니들 또는 캐뉼라는 14 게이지 이상의 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 니들 또는 캐뉼라는 12 게이지 이상의 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 니들 또는 캐뉼라는 10 게이지 이상의 크기를 갖는다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 니들 또는 캐뉼라를 통해 분산될 때에 탈수되지 않는다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 니들 또는 캐뉼라를 통해 분산될 때에 고착되지 않는다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 조종가능한 캐뉼라를 통해 투여되어 수술적 손상을 최소화한다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 연골하판을 최소로 방해하면서, 환부에 주사된다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 연골하판을 최소로 방해하면서, 환부의 위 또는 아래 약 0 mm 내지 약 20 mm의 층에 주사된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 연골하판을 최소로 방해하면서, 환부의 위 또는 아래 약 0 mm 내지 약 10 mm의 층에 주사된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 연골하판을 최소로 방해하면서, 환부의 위 또는 아래 약 0 mm 내지 약 5 mm의 층에 주사된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 연골하판을 최소로 방해하면서, 환부의 위 또는 아래 약 0 mm 내지 약 1 mm의 층에 주사된다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 골의 구조적 안정성에 내재되지 않은 부위에 투여된다.
일부 실시양태에서, 방법은 주사후 관절 공간을 관절경으로 검사하여, 관절 내 주사가능한 생체물질의 부재를 보장하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 환부로의 투여 동안 해면골의 기공으로 흘러 들어간다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 환부로의 투여 동안 응집성을 유지하고 골 공극을 실질적으로 채운다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 해면 공간과 인접한 관절 사이의 계면을 적어도 부분적으로 코팅하여, 응고시 보호층을 제공한다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 인접한 관절 공간으로부터 환부로의 염증성 매개체 및 비염증성 매개체 중 하나 이상의 확산성 통과를 방지한다.
일부 실시양태에서, 보호층은 골 재형성 동안 소모되는 파골을 위한 희생층을 제공한다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질의 투여는 무부하(unloaded) 골의 약화를 야기하는 응력 차단(stress shielding)을 유발하지 않는다.
일부 실시양태에서, 방법은 실질적인 수술후 통증을 유발하지 않는다.
일부 실시양태에서, 방법은 관절 내 통증을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 방법은 관절 내 골관절염의 진행을 지연시킨다.
일부 실시양태에서, 방법은 환자의 관절 내 류마티스 관절염의 치료를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 방법은 관절 내 류마티스 관절염의 진행을 지연시킨다.
일부 실시양태에서, 방법은 관절 내 무혈관 괴사의 진행을 지연시킨다.
또 다른 양상에서, 본원에 개시된 주사가능한 생체물질을 제조하기 위한 고체 성분 및 액체 성분 및 이의 사용 설명서를 포함하는 키트가 본원에 개시된다.
일부 실시양태에서, 설명서는 골의 환부의 치료가 필요한 환자에서 골의 환부를 치료하는 방법에 대한 것이다.
일부 실시양태에서, 치료는 통증, 골관절염, 류마티스 관절염, 무혈관 괴사, 또는 이의 조합을 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 고체 성분 및 액체 성분은 개별 무균 용기 내에 위치한다.
일부 실시양태에서, 포장 구성은 고체 성분 및 액체 성분이 2℃-25℃에서 약 3개월 이상 동안 안정하게 유지되도록 한다. 일부 실시양태에서, 포장 구성은 고체 성분 및 액체 성분이 2℃-25℃에서 약 6개월 이상 동안 안정하게 유지되도록 한다. 일부 실시양태에서, 포장 구성은 고체 성분 및 액체 성분이 2℃-25℃에서 약 1년 이상 동안 안정하게 유지되도록 한다. 일부 실시양태에서, 포장 구성은 고체 성분 및 액체 성분이 2℃-25℃에서 약 2년 이상 동안 안정하게 유지되도록 한다. 일부 실시양태에서, 포장 구성은 고체 성분 및 액체 성분이 2℃-25℃에서 약 3년 이상 동안 안정하게 유지되도록 한다. 일부 실시양태에서, 포장 구성은 고체 성분 및 액체 성분이 2℃-25℃에서 약 4년 이상 동안 안정하게 유지되도록 한다. 일부 실시양태에서, 포장 구성은 고체 성분 및 액체 성분이 2℃-25℃에서 약 5년 이상 동안 안정하게 유지되도록 한다.
일부 실시양태에서, 액체 성분은 무균 주사기 내에 배치된다.
일부 실시양태에서, 고체 성분은 고체 성분 및 액체 성분의 미리 측정된 부분을 동일 계에서 혼합하여 주사가능한 생체물질을 형성하기 위한 일체형 혼합 장치를 갖는 주사기 내에 배치된다. 일부 실시양태에서, 주사기는 무균이다.
일부 실시양태에서, 키트는 루어락(Luer-Lock)을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 키트는 말단 캡을 추가로 포함한다.
도 1은 퇴행한 골의 면을 포함하는 인간 무릎의 도식을 보여준다.
도 2A-E는 도 1의 퇴행한 골의 일부분을 포함하는 면의 도식적 설명선을 보여준다.
도 3A-B는 본 개시내용에 따른 주사가능한 생체물질을 탄수화물이 결핍된 주사가능한 생체물질과 비교하여 보여주고, 각각은 인산염 완충 식염수 중에 있다.
도 4A-D는 본 개시내용에 따른 주사가능한 생체물질을 탄수화물이 결핍된 주사가능한 생체물질과 비교하여 보여주고, 각각은 인산염 완충 식염수 중에 있다.
도 5A-D는 과량의 인산염 완충 식염수의 제거 후, 본 개시내용에 따른 주사가능한 생체물질을 탄수화물이 결핍된 주사가능한 생체물질과 비교하여 보여준다.
도 6A-D는 본 개시내용에 따른 주사가능한 생체물질이 주사된 소본(sawbone)의 단면을 탄수화물이 결핍된 주사가능한 생체물질이 주사된 소본과 대조하여 보여준다.
도 7A-B는 본 개시내용에 따른 주사가능한 생체물질이 주사된 소본의 단면을 탄수화물이 결핍된 주사가능한 생체물질이 주사된 소본과 대조하여 보여준다.
도 8A-B는 탄수화물이 부족한 주사가능한 생체물질인 대조군과 본 개시내용에 따른 주사가능한 생체물질을 비교하는 확산 장벽 실험의 결과를 보여준다.
도 9는 응고 및 경화 후, 본 개시내용에 따른 주사가능한 생체물질의 x선 분말 회절도를 보여준다.
도 10은 본 개시내용에 따른 주사가능한 생체물질의 푸리에 변환 적외선("FT-IR") 분광도를 보여준다.
도 11A-C는 응고 및 경화 후, 본 개시내용에 다른 주사가능한 생체물질의 주사 전자 현미경("SEM") 이미지를 보여준다.
도 12A-B는 골격이 성숙한 뉴질랜드 화이트 토끼(New Zealand White rabbit)에서 생성된 퇴행한 골에 본 개시내용에 따른 주사가능한 생체물질을 투여한 후 6주가 걸린 상이한 면으로부터의 마이크로 컴퓨터 단층촬영("마이크로 CT") 이미지를 보여준다.
도 13은 개 대퇴 관절구에 주사된 본 개시내용에 따른 주사가능한 생체물질의 이미지를 보여준다.
도 14는 인간 사체 골에 주사된 본 개시내용에 따른 주사가능한 생체물질의 이미지를 보여준다.
본 개시내용은 환자에서의 퇴행한 골의 치료를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 및 조성물은 골 퇴행과 연관된 골 질환, 예를 들면, 골관절염("OA"), 류마티스 관절염, 및 무혈관 괴사의 치료, 예방, 또는 진행의 지연에 유용하다.
본 발명자들은 놀랍게도 주사가능한 생체물질에 탄수화물을 첨가하는 것이 골에 부착되는 주사가능한, 혼합가능한, 유동성, 응고성, 경화성, 응집성 조성물을 제공한다는 것을 발견하였다. 추가로, 본원에 개시된 주사가능한 생체물질은 다양한 골 질환의 최소 침습 치료에서 사용을 위하여 바람직한 낮은 다공성 및 높은 치수 안정성을 갖고, 이는 선행 기술의 생체물질에 부재하는 성질이다.
이론과 결부되는 것을 원하지 않지만, 본 발명자들은 낮은 다공성 및 높은 치수 안정성의 주사가능한 생체물질이 관절 공간 및 인접 골을 포함하는 생화학적 소통의 정지를 제공한다고 가정한다. 본 발명자들은 이러한 생화학적 소통이 통증 및 유체 축적을 포함한 골 퇴행의 다수의 증상의 개시의 원인이 되고, 계속된 골 퇴행이 골 퇴행과 연관된 골 질환, 예를 들면, OA, 류마티스 관절염, 및 무혈관 괴사의 진행을 촉진할 수 있다고 가정한다. 예시의 방식으로, 외상으로부터이든 과용으로부터이든, 연골 및 활막이 손상됨에 따라, 염증성 및/또는 비염증성 매개체의 환경은 두 조직으로부터 방출된다. 이들 매개체는 피질 골 면에서 채널을 통해 골로 들어가고, 이는 골의 환부에서(예를 들면, 골수 병변의 형성에 의해) 통각수용기 활성화, 유체 축적, 및 퇴행성 변화를 통해 통증을 자극한다. 본 발명자들은 관절 공간과 인접한 골 사이의 이러한 생화학적 소통의 결과로서, 골 단백질의 합성 및 분해에서 조절이상을 야기하는 골의 환부의 항상성이 방해되고, OA와 같은 병리의 진행의 원인이 되는 퇴행성 양성 피드백 루프가 형성된다고 가정한다. 염증성 및/또는 비염증성 매개체 유발 골 퇴행의 효과를 차단하는 것은 따라서 골 질환의 치료, 예방, 및/또는 진행의 지연에 필수적이다.
따라서, 본 발명자들은 낮은 다공성 및 높은 치수 안정성을 갖지만 낮은 고체 대 액체 비를 사용하여 제조될 수 있었던 주사가능한 생체물질을 제조하기 시작했고, 이는 골 퇴행과 연관된 골 질환의 최소 침습 치료에서 이들의 사용을 가능하게 한다. 이들의 연구 동안, 본 발명자들은 이러한 주사가능한 물질을 제조하는데 사용되는 기존의 기술이 일반적으로 불량한 응집성, 부착성, 응고성 및 경화성 성질을 증명하고, 이러한 물질을 골 질환의 최소 침습 치료에서 사용에 부적합하게 만드는 물질을 야기한다는 것을 확인하였다. 유사하게, 이들 선행 기술은 일반적으로 골의 환부와 인접한 관절 공간 사이에 생화학적 소통을 정지시키는데 불량하게 적합할 것인 높은 다공성의 물질을 야기하였다. 예를 들면, 문헌[Eliaz, N.; Metoki, N. Materials 2017, 10, 334, at 13]을 참조하고, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 본 발명자들은 그 다음 놀랍게도 주사가능한 생체물질에 탄수화물을 첨가하는 것이 낮은 고체 대 액체 비로 제조될 수 있음에도 불구하고, 응고 및 경화되고 골에 대한 응집성 및 부착성을 유지할 수 있었으며, 첨가된 탄수화물이 없이 제조된 주사가능한 생체물질과 비교하여 낮은 다공성 및 높은 치수 안정성을 보유한 물질을 가능하게 한다는 것을 발견하였다. 다시 말해서, 본 발명자들은 탄수화물의 첨가가 응집성, 부착성, 낮은 다공성, 및 높은 치수 안정성의 목적하는 성질을 유지하면서, 주사가능성, 혼합가능성, 유동성, 응고성 및 경화성의 임계적 조합을 갖는 주사가능한 생체물질을 제공하였다는 것을 발견하였다. 따라서, 하나의 실시양태에서, 본 개시내용은 골에 대한 응집성, 부착성, 전통적으로 더 높은 고체 대 액체로 만들어지는 물질의 낮은 다공성, 및 높은 치수 안정성을 유지하면서, 이전에 가능한 것보다 낮은 고체 대 액체를 사용하여 제조될 수 있는 주사가능한 생체물질을 제공한다. 따라서, 개시된 주사가능한 생체물질은 정상 체액 교환의 기능에 의해 제거되는 것 없이 치료되는 퇴행한 골의 부위에서 혼합되고 주사되고 이로 흐르고 응고 및 경화를 유지할 수 있는 바람직한 능력을 희생시키지 않으면서, 인접한 관절 공간으로부터 골의 환부로의 염증성 및 비염증성 매개체의 흐름을 저지하고 침투를 방지할 수 있다. 이들 물질은 이러한 놀랍고 독특한 성질의 조합을 제공하고, 당해 분야의 통상적인 지식과 대조적으로, 선행 조성물과 비교하여 예상외로 골 퇴행과 연관된 골 질환의 우수한 치료를 가능하게 하는 높은 압축 강도 및 탄성 계수 물질의 제공에 초점을 맞춘다.
이론과 결부되는 것을 원하지 않고, 본 발명자들은 본원에 개시된 주사가능한 생체물질이 골의 환부와 인접한 관절 공간 사이의 생화학적 소통을 제거하고 재발을 방지함으로써 골 퇴행과 연관된 골 질환의 근본적인 원인을 치료하는 것을 제공한다고 가정한다. 본원에 개시된 주사가능한 생체물질은 골의 환부와 인접한 관절 공간 사이에 관절 공간으로부터의 염증성 및/또는 비염증성 매개체의 침투를 방지하는 장벽을 제공하여, 예를 들면, 단백질분해 효소 및 염증성 시토카인에 의해 매개된 퇴행을 정지시키고, 정상적인 역학(골 재흡수)을 통해 골이 회복되도록 한다. 대조적으로, 선행의 주사가능한 생체물질은 증상을 해결하지만, 골 퇴행과 연관된 골 질환의 근본적인 원인을 해결하지는 않았다.
추가로, 개시된 주사가능한 생체물질은 선행 기술에서 전형적으로 사용되는 물질보다 낮은 압축 강도를 갖는다. 이론과 결부되는 것은 원하지 않고, 본 발명자들은 당해 분야의 우세한 지식과 대조적으로, 골의 환부를 생체역학적으로 안정화시키지 않는 주사가능한 생체물질의 제공이 골 퇴행과 연관된 골 질환의 치료, 예방, 및 진행의 지연에서 우수한 결과를 제공한다고 가정한다. 당해 분야에서 통상적인 지식은 생체역학적 안정화를 제공함으로써 관절 병리를 적절하게 치료하는데 높은 압축 강도를 갖는 주사가능한 생체물질(예를 들면, CPC)이 필요하다고 지시하였다. 이러한 통상적인 지식과 대조적으로, 본 발명자는 놀랍게도 환부에 대한 생체역학적 지지를 제공하지 않는 더 약한 주사가능한 생체물질을 제공함으로써 개시된 방법 및 조성물이 관절이 노출된 곳에 생체역학적 힘을 인공적으로 변경하지 않는다는 것을 발견하였고, 이는 이러한 병리를 해결하는 우수한 방법론을 제공한다. 이론과 결부되는 것을 원하지 않고, 본 발명자들은 퇴행한 골의 부위에 대한 생체역학적 지지의 제공이 달리 건강한 조직에 대한 응력 및 압박을 이동시킴으로써 유해할 수 있다고 가정하고, 이는 잠재적으로 울프의 법칙에 따라 골 질환 및/또는 이의 증상의 확산을 야기한다. 본 발명자들은 이것이 건강한 생체역학의 정확한 재현의 불가능성으로 인한 것으로 가정하고, 이는 필수적으로 다른 위치에 대한 과도한 압박과 관련이 있다. 예를 들면, 높은 응력의 부위는 두꺼워지고 단단해질 것인 반면, 낮은 응력의 부위는 울프의 법칙에 따라 재흡수될 것이고, 이는 건강한 사람 또는 동물의 골이 그 위치한 곳 아래의 부하에 적응할 것을 나타낸다. 울프의 법칙을 기초로, 특정한 골 위의 부하가 증가하는 경우, 골은 시간에 따라 그 자신을 재형성하여 어느 정도의 부하에 저항하기 위하여 더 강해질 것이다. 그러나, 이들 정상적인 생물학적 반응은 골 질환에서 가능하지 않고, 이는 이들 병태에 존재하는 퇴행성 생화학적 피드백 루프는 악영향을 미치고 정상적인 골 재형성 과정을 완전히 중단시킬 수 있기 때문이다. 따라서, 생체역학적 지지를 제공하지 않음으로서, 개시된 방법 및 조성물은 골의 환부가 천연 골 재형성, 따라서, 골 질환의 진행의 지연 및/또는 역전, 및 골 질환, 예를 들면, 증후성 OA, 류마티스 관절염, 및 무혈관 괴사의 개시 및 진행의 예방, 뿐만 아니라 인접한 건강한 조직에의 질환 또는 증상의 확산을 예방함으로써 골의 환부가 회복되고 재건되도록 하는 생리학적 조건을 가능하게 한다.
일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질의 강도는 선행 기술의 주사가능한 생체물질에 의해 제공되는 것보다 작다. 예를 들면, 특정한 선행 기술의 주사가능한 생체물질은 건강한 해면골의 평균 5-15 MPa 압축 강도보다 4-10배인 대략 50 MPa의 압축 강도를 갖는다. 예를 들면, 웹사이트[http://www.rch.org.au/uploadedFiles/Main/Content/ortho/Norian_SRS_Tibia_plateau_fractures.pdf](2017년 4월 24일에 마지막 방문)에서 이용 가능한 노리안(Norian)® SRS® 경골 고평부 골절, 신테스(Synthes)®를 참조하고, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질의 강도는 압축 강도 및 탄성 계수 중 하나 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 20 MPa 미만의 압축 강도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 15 MPa 미만의 압축 강도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 10 MPa 미만의 압축 강도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 9 MPa 미만의 압축 강도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 8 MPa 미만의 압축 강도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 7 MPa 미만의 압축 강도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 6 MPa 미만의 압축 강도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 5 MPa 미만의 압축 강도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 4 MPa 미만의 압축 강도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 3 MPa 미만의 압축 강도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 2 MPa 미만의 압축 강도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 1 MPa 미만의 압축 강도를 갖는다.
추가의 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질의 탄성 계수는 선행 기술의 주사가능한 생체물질에 의해 제공되는 것보다 작다. 추가의 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질의 탄성 계수는 건강한 연골하 골의 것에 가깝다. 이론과 결부되는 것을 원하지 않고, 본 발명자들은 건강한 연골하 골의 것과 유사한 탄성 계수를 갖는 주사가능한 생체물질의 제공이 자연적인 생체역학을 변경하고 울프의 법칙(즉, 응력 차단)에 따른 추가의 골 분해를 야기하는 위험성을 감소시킨다고 가정한다. 예를 들면, 문헌[Eliaz, N.; Metoki, N. Materials 2017, 10, 334, at 3]을 참조한다. 예를 들면, 인간 연골하 골의 샘플의 탄성 계수는 약 1.15 GPa인 것으로 보고되었다. 예를 들면, 문헌[Choi, K. et al. J. Biomech. 1990, 23(11), 1103-13]을 참조하고, 또한 문헌[Brown, T. D.; Vrahas, M. S. J. Orthoped. Res. 1984, 2(1), 32-38](연골하 골의 가공된 캡을 위한 1.372 GPa의 분명한 탄성 계수가 보고됨); 문헌[Mente, P. L.; Lewis, J. L. J. Orthoped. Res. 1994, 12(5), 637-47](2.3±1.5 GPa의 "순수한" 소 연골하 골 빔으로부터 계산된 탄성 계수가 보고됨)을 참조하고, 상기 모든 문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 5 GPa 미만의 탄성 계수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 4 GPa 미만의 탄성 계수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 3 GPa 미만의 탄성 계수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 2 GPa 미만의 탄성 계수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 1 GPa 미만의 탄성 계수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 0.5 GPa 미만의 탄성 계수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질은 약 0.25 GPa 미만의 탄성 계수를 갖는다.
게다가, 본 발명자들은 놀랍게도 개시된 주사가능한 생체물질이 유의미한 기체 배출 없이 응고 및 경화된다는 것을 발견하였다. 이론과 결부되는 것을 원하지 않고, 본 발명자들은 투여 후 응고 및 경화 동안 기체 방출의 부재가 주사가능한 생체물질이 응고 및 경화 동안 확장하지 않고, 따라서 선행 기술 물질과 비교하여 수술후 통증의 감소 또는 제거를 야기한다고 가정한다. 추가로, 본 발명자들은 투여 후 응고 및 경화 동안 기체 방출의 부재가 선행 기술 물질과 비교하여 목적하는 감소된 다공성을 갖는 구조의 형성을 촉진한다고 가정한다. 본 발명자들은 중탄산염을 포함하지 않는 주사가능한 생체물질의 제공이 기체 방출을 방지할 수 있고, 따라서 수술후 통증을 유발하지 않는 감소된 다공성의 생체물질을 야기한다고 가정한다.
정의
주사가능한 생체물질과 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "골에 부착된"은 이것이 체액에 의해 주사 부위로부터 용이하게 제거되지 않도록 하는 골에 대한 충분한 친화력의 물질 증명을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "골 질환"은 골 퇴행과 연관되는 환자에서 질환, 병태, 또는 병리를 지칭한다. 예를 들면, 골 질환은 퇴행한 골에 인접한 관절에 영향을 미칠 수 있다.
주사가능한 생체물질과 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "응집성"은 이것이 이의 형상을 일정 기간 동안 비일시적으로 유지하고 주사 후 퇴행한 골의 환부를 채우도록 하는 물질의 그 자신에 부착되고 성형되는 능력을 지칭한다.
주사가능한 생체물질과 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "경화되다"는 주사가능한 생체물질의 성분이 화학적 및 물리적으로 반응하여 최종 목적하는 결정 구조를 형성하는 과정을 지칭한다. "경화된" 물질은 더 이상 압축 강도 또는 다공성에서 상당한 변화를 겪지 않는다. 주사가능한 생체물질과 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "경화 시간" 및 "경화되는 시간"은 주사가능한 생체물질이 완전히 경화되는 시간을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 주사가능한 생체물질은 경화되어 아파타이트 결정 구조를 형성한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "감압(decompression)"은 구조에서 압력을 제거하는 과정을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "퇴행한 조직"은 더 낮거나 더 적은 기능적 활성 형태로의 변화를 겪은 조직을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "퇴행한 골"은 더 낮거나 더 적은 기능적 활성 형태로의 변화를 겪는 골을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 퇴행한 골은 (1) 정상 골에 비해 더 높은 부피율의 소주의 형성; (2) 정상 골에 비해 감소된 미네랄 대 기질 및 탄산염 대 기질 값; (3) 정상 골에 비해 증가된 골내 유체 축적; 및 (4) 정상 골에 비해 섬유상 콜라겐 네트워크의 골수 공간으로의 증가된 침윤으로부터 선택된 하나 이상의 변화를 나타낸다.
주사가능한 생체물질과 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "탈수되다"는 고체 성분과 액체 성분의 분리를 지칭한다.
주사가능한 생체물질과 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "유동성"은 압력 또는 중력하에 흐르는 것이 유발될 수 있는 임의의 일반적으로 비압축성 물질을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "염증성 매개체"는 동물 또는 인간에서 염증 반응을 유도하는 생물학적 성분을 지칭한다. 염증성 매개체는 케모카인, 예를 들면, C5, CCL1(I-309), CCL11(에오탁신), CCL13(MCP-4), CCL15(MIP-1d), CCL16(HCC-4), CCL17(TARC), CCL2(MCP-1), CCL20(MIP-3a), CCL22(MDC), CCL23(MPIF-1), CCL24(MPIF-2, 에오탁신-2, MPIF-2, 에오탁신-2), CCL26(에오탁신-3), CCL3(MIP-1A), CCL4(MIP-1B), CCL5(RANTES), CCL7(MCP-3), CCL8(MCP-2), CX3CL1, CXCL1(GRO1, GRO-알파, SCYB1), CXCL10(INP10), CXCL11(I-TAC, IP-9), CXCL12(SDF1), CXCL13, CXCL2(GRO2, GRO-베타, SCYB2), CXCL3, CXCL5(ENA-78, LIX), CXCL6(GCP-2), CXCL9(MIG); 인터류킨, 예를 들면, IL13, IL15, IL16, IL17A, IL17C, IL17F, IL1A, IL1B, IL1RN, IL21, IL27, IL3, IL33, IL5, IL7, CXCL8, IL9; 시토카인, 예를 들면, AIMP1(SCYE1), BMP2, CD40LG(TNFSF5), CSF1(MCSF), CSF2(GM-CSF), CSF3(GCSF), FASLG(TNFSF6), GM-CSF, IFNA2, IFNG, IL-1, IL-6, IL-8, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IFN-γ, LTA(TNFB), LTB, MIF, NAMPT, OSM, SPP1, TGF-β, TNF, TNF-α, TNFSF10(TRAIL), TNFSF11(RANKL), TNFSF13, TNFSF13B, TNFSF4(OX40L), VEGFA; 및 다른 염증성 매개체, 예를 들면, 브래디키닌, 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(CGRP), 히스타민, 락트산, 신경 성장 인자(NGF), 프로스타글란딘, 물질 P, 및 혈관작용성 장 펩타이드; 및 이의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다른 염증성 매개체는 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
주사가능한 생체물질과 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "초기 응고 시간"은 1분 미만으로 (1) 고체 성분 및 액체 성분의 혼합과 (2) 1/24 인치(1.06 mm)의 팁 직경을 갖는 1 lb.(454 g) 길모어(Gilmore) 니들이 니들 팁 길이인 3/16 인치(5 mm)의 균일한 두께의 주사가능한 생체물질의 샘플을 관통하지 못하는 지점 사이의 가장 짧은 시간량을 지칭한다. 문헌[ASTM C414-03 at 7.2, 8.2(reapproved 2012)]을 참조하고, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 주사가능한 생체물질과 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "응고되다" 또는 "응고성"은 상기 기재된 지점 (1)에서 달성된 상태로부터 지점 (2)로 전이하는 주사가능한 물질의 능력을 지칭한다.
주사가능한 생체물질과 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같은 "주사가능한"은 플런저 막대에 적용된 허용되는 손 압력 이하를 사용하여 주사기로부터 압출될 수 있는 물질을 지칭한다. 허용되는 손 압력은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 기계적 이점, 예를 들면, 스크류 구동 주사기의 사용 없이 주사기로부터 압출될 수 있어야 한다. 일부 실시양태에서, 주사기 3 mL 주사기이다. 일부 실시양태에서, 주사기는 5 mL 주사기이다. 일부 실시양태에서, 주사기는 10 mL 주사기이다. 일부 실시양태에서, 주사기는 14 mL 주사기이다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 6 mL/분의 속도에서 15 lb. 이하의 압출력을 사용하여 주사기로부터 압출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 6 mL/분의 속도에서 10 lb. 이하의 압출력을 사용하여 주사기로부터 압출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 6 mL/분의 속도에서 7.5 lb. 이하의 압출력을 사용하여 주사기로부터 압출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 6 mL/분의 속도에서 5 lb. 이하의 압출력을 사용하여 주사기로부터 압출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 주사기는 11 게이지 캐뉼라에 커플링된다. 일부 실시양태에서, 주사기는 14 게이지 캐뉼라에 커플링된다. 일부 실시양태에서, 주사기는 15 게이지 캐뉼라에 커플링된다. 일부 실시양태에서, 주사기는 18 게이지 캐뉼라에 커플링된다. 일부 실시양태에서, 주사기는 21 게이지 캐뉼라에 커플링된다. 일부 실시양태에서, 주사기는 캐뉼라에 커플링되고, 주사가능한 생체물질은 반드시 고착 또는 탈수 없이 이의 전체가 캐뉼라의 길이 아래로 흘러야 주사가능한 것으로 간주된다. 일부 실시양태에서, 캐뉼라는 약 11 cm 길이이다. 일부 실시양태에서, 캐뉼라는 약 15 cm 길이이다.
주사가능한 생체물질과 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "혼합가능한"은 각각 5 mL 주사기 내에 배치될 때 고체 성분 및 액체 성분의 완전한 혼합을 달성하는 능력을 지칭하고, 여기서 주사기는 커플링되고 내용물은 가시적인 고착 또는 탈수 없이 손 압력을 사용하여 1분 동안 주사기에서 압출된다.
주사가능한 생체물질과 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "매크로다공성"은 육안으로 보이는 기공을 갖는 물질을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "중앙 기공 직경"은 누적 침투 부피 대 직경 플롯으로부터 50% 총 침투 부피에 상응하는 기공 직경을 지칭한다. 문헌[Webb, P. An introduction to the physical characterization of materials by mercury intrusion porosimetry with emphasis on reduction and presentation of experimental data, Micromeritics Instrument Corp.(2001)]을 참조하고, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
주사가능한 생체물질과 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "골전도성"은 천연 골에 의해 영구화되는 새로운 골 성장을 지지하는 기질, 스캐폴드 또는 프레임워크로서 역할을 하는 골형성 물질의 능력을 지칭한다.
주사가능한 생체물질과 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "골형성"은 새로운 골 조직의 성장을 촉진하는 물질의 능력을 지칭한다. 예시적인 골형성 물질은 골수 흡인물, 골수 흡인 농축물, 혈소판 풍부 혈장, 혈소판 결핍 혈장, 체세포 자가이식편, 줄기 세포 자가이식편, 줄기 세포 동종이식편, 및 이의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다른 예시적인 골형성 물질은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
주사가능한 생체물질과 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "골유도성"은 새로운 골의 형성 및 골 조직의 회복에 대한 가능성을 갖는 호스트로부터 세포를 모집하는 골형성 물질의 능력을 지칭한다. 본 개시내용에 따른 골유도성 주사가능한 생체물질은 골조상세포를 자극하여 골아세포로 분화시킨 다음 새로운 골 형성을 시작한다. 예시적인 골유도성 물질은 BMP2, BMP7, BMP9, PDGF, 및 P15를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예를 들면, 문헌[Neiva, R. F. et al. J. Periodontol. 2008, 79(2), 291-99]을 참조하고, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 다른 골유도성 물질은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "단백질분해 효소"는 다양한 단백질을 분해할 수 있는 효소를 지칭한다. 단백질분해 효소는 기질 메탈로프로테이나제(MMP), 메탈로프로테이나제의 조직 억제제(TIMP), 트롬보스폰딘 모티프를 갖는 디스인테그린 및 메탈로프로테이나제(ADAM-TS), 및 이의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다른 단백질분해 효소는 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "환자"는 인간 및 비인간, 예를 들면, 영장류, 애완동물 및 가축을 지칭한다.
주사가능한 생체물질과 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "재흡수성"은 시간에 따라 분해되고 신체로 다시 동화되는 물질의 능력을 지칭한다.
주사가능한 생체물질과 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "자가 응고"는 고체 성분 및 액체 성분의 혼합의 결과로서 아파타이트 결정 구조를 형성하는 물질의 능력을 지칭한다. 대조적으로, 특정한 선행 기술 물질은, 예를 들면, 미리 형성된 하이드록시아파타이트를 시멘트 형성 물질과 혼합함으로써 아파타이트 결정 구조를 제공한다. 게다가, 특정한 이러한 시멘트 형성 물질(예를 들면, 팽윤성 중합체)는 치수 안정성이 부족하고 투과성이며, 따라서 인접한 관절 공간으로부터 염증성 및/또는 비염증성 매개체의 침투를 방지하는데 부적절하다.
주사가능한 생체물질과 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "고착되다"는 주사가능한 생체물질의 주사가능하지 않은 물질로의 빠른 전환을 지칭한다.
주사가능한 생체물질과 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "안정한"은 이것이 일정 기간이 경과한 후에 본 개시내용에 따른 이의 의도된 목적을 위하여 여전히 기능하도록 충분한 물리적 및/또는 화학적 성질을 유지하는 주사가능한 생체물질, 또는 이의 전구체의 능력을 지칭한다. 예를 들면, 안정성은 주사가능한 생체물질의 혼합, 응고, 및/또는 경화 능력을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "연골하 골판" 및 "피질골판"은 상호 교환적으로 사용되며, 석회화 연골 바로 아래에 위치한 얇은 피질 라멜라를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "총 기공 면적"은 각각의 증가하는 침입 단계의 부피로부터 유래된 모든 기공 벽 면적의 총 합을 지칭한다. 원통형 기공이라고 가정하면, 각각 단계의 벽 면적 i 는 A i = 4 V i /D i 이고, 여기서 V i = 기공 부피 및 D i = 기공 직경이다. 문헌[b, P. An introduction to the physical characterization of materials by mercury intrusion porosimetry with emphasis on reduction and presentation of experimental data, Micromeritics Instrument Corp.(2001)]을 참조하고, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료", "치료하는", "치료법", "치료적" 등은 일반적으로 목적하는 약리학적, 생물학적, 및/또는 생리학적 효과를 수득하려는 시도를 지칭한다. 효과는 병태 또는 이의 증상의 완전하거나 부분적인 예방 또는 이의 개시 지연의 관점에서 예방적일 수 있고/있거나 병태 또는 증상의 부분적 또는 완전한 안정화, 완화, 또는 치유의 관점에서 치료적일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "진밀도"는 고체 또는 진정한 골격 부피로 나눈 질량을 지칭한다. 진밀도는 일반적으로 성분이 내부 공극을 수용하지 못할 정도로 작은 입자 크기로 감소된 후 측정된다. 문헌[Webb, P. An introduction to the physical characterization of materials by mercury intrusion porosimetry with emphasis on reduction and presentation of experimental data, Micromeritics Instrument Corp.(2001)]을 참조하고, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 진밀도는 예를 들면, 헬륨 비중측정법으로(예를 들면, AccuPyc II 1340 비중병을 사용하여) 측정될 수 있다.
주사가능한 생체물질과 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "작업 시간"은 (1) 고체 성분 및 액체 성분의 혼합과 (2) 주사가능한 생체물질이 더 이상 작업가능하지 않는 지점 사이의 최대 시간량을 지칭한다. 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분을 1분 동안 혼합하고 퇴행한 골(또는 소본 모델과 같은 대체물)의 부위로 주사된 후 경과 시간 후, 주사가능한 생체물질이 흘러 응고 전에 투여 부위의 기공을 채우는 경우에 작업가능하다. 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분을 1분 동안 혼합하고 퇴행한 골(또는 소본 모델과 같은 대체물)의 부위로 주사된 후 경과 시간 후, 주사가능한 생체물질이 투여의 부위의 기공을 채우기 전에 응고되는 경우에 더 이상 작업가능하지 않다. 작업 시간에 대한 시험은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[ASTM C414-03 at 7.2, 8.2(reapproved 2012)]을 참조하고, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
골 구조
골 질환은 종종 인접한 관절 전체에 영향을 미친다. 도 1은 골 질환의 영향을 받은 관절의 도식을 보여준다. 대퇴골(101)은 연골(102) 및 대퇴부 관절 표면(103)을 포함하고, 슬개골(106)은 관절 공간(110) 위에 보여진다. 도 1의 하부는 비골(109) 및 경골(108)을 보여주고, 이의 후자는 캐뉼라(104)가 삽입되는 퇴행한 골의 부위(105)를 포함한다. 경골 관절 표면(107)의 부분은 설명선(111)에 의해 둘러싸이고, 이는 하기 더 상세하게 논의되는 도 2A-E의 도면에서 더 상세하게 보여진다.
연골하 골은 골 질환, 예를 들면, OA의 개시 및 진행에서 중요한 역할을 한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "연골하 골"은 석회화 연골에 원위에 위치한 골 성분을 지칭한다. 연골하 골은 연골하 골판(피질골판으로도 알려짐) 및 연골하 소주골(해면골로도 알려짐)을 포함한다. 연골하 골판 및 해면골은 날카로운 경계선으로 나뉘지 않지만, 그럼에도 불구하고 별개의 해부학적 독립체이다.
도 2A-E에서 볼 수 있듯이, 연골하 골판은 석회화 연골(205) 바로 아래에 위치한 얇은 피질 라멜라이다. 이 골판은 불투과성이 아니며, 오히려 뚜렷한 다공성을 갖는다. 이는 관절 석회화 연골과 연골하 소주골 사이의 직접적인 연결을 제공하는 채널에 의해 침입된다. 많은 수의 동맥 및 정맥 혈관 및/또는 신경(총괄하여 202)은 채널을 통해 투과하고 석회화 연골(205)로 분지를 보낸다. 채널의 분포 및 강도는 조직의 연령 뿐만 아니라 관절 사이에서 석회화 연골 및 연골하 골을 통해 전이되는 압축력의 정도에 따라 좌우된다. 이들 채널은 관절의 강하게 응력을 받는 부위에서 우선적으로 집중된다. 채널 형상 및 직경은 또한 피질 판의 두께에 따라 상이하다. 채널은 판이 두꺼워지는 영역에서 더 좁고 나무형 메쉬를 형성하는 반면, 이들은 연골하 골판이 얇아지는 곳에서 더 넓고 팽대부와 유사한 경향이 있다.
연골하 골판으로부터 소주골의 부분이고 이를 지지하는 구조인 지지 소주가 발생하고, 또한 더 깊은 골 구조를 포함한다. 연골하 소주골은 정상 관절에서 중요한 충격 흡수 및 지지 기능을 행사하고, 또한 석회화 연골 영양 공급 및 대사작용에 중요할 수 있다. 연골하 골판(207)과 관련하여, 연골하 소주골(도시되지 않았지만, 연골하 골판(207)으로부터 관절 공간의 원위에 위치함)은 더 다공성이고 대사적으로 활성이며, 혈관, 감각 신경, 및 골수를 함유한다. 연골하 소주골은 관절 표면(203/208)으로부터 거리가 다양한 비균일 구조를 갖는다. 이는 유의미한 구조적 및 기계적 이방성을 나타내고; 즉, 골 소주는 바람직한 공간적 방위 및 평행성을 보여준다.
연골하 골은 역학적 구조이고, 관절을 가로질러 부과된 기계적 힘에 고유하게 적응된다. 골 밀도 패턴 및 기계적 성질 이외에, 연골하 골은 또한 주요 응력과의 정밀한 관계에서 소주 방향 및 규모 파라미터를 역학적으로 조절한다. 기계적 응력은 또한 골 형성 및 재형성을 사용하여 연골하 골의 윤곽 및 형상을 변형한다. 연골하 골 및 석회화 연골은 관절의 부하 보유에서 상호보완적인 역할을 하는 역학적 응력 보유 구조이다. 연골하 골은 위에 놓인 관절 연골(210)을 지지하고, 응력 및 압박에서의 점진적인 전이와 함께 관절 표면을 가로질러 기계적 부하를 분산시킨다. 단단하고 덜 유연한 연골하 골은 위에 있는 연골에 증가된 부하를 전이하는 경향이 있고, 이는 이차 연골 손상 및 퇴행을 야기한다. 위에 있는 골에 대한 부하 전이는 관절 연골 손상 또는 손실 후 실질적으로 증가된다.
관절 연골은 연골하 골 위에 있고, 관절 환경의 항상성을 유지하는 생체 기능을 제공한다. 이는 표피상 비석회화 연골(210) 및 더 깊은 석회화 연골(205)을 포함한다. 석회화 연골(205)은 소분자 수송에 투과성이고, 비석회화 연골(210)과 연골하 골 사이의 생화학적 상호작용에 중요한 역할을 한다. 이는 조직학적 부분에서 호염기성 선으로서 나타나는 역학적 구조인 "기준선(tidemark)"(204)로 분리는 경계에 의해 비석회화 연골(210)로부터 분리된다. 기준선(204)은 석회화 연골(205)의 광물화 앞을 나타내고, 2개의 상이한 연골 영역 사이의 점진적인 전이를 제공한다. 연속 콜라겐 원섬유는 기준선을 가로지르고, 이는 비석회화 연골(210)과 석회화 연골(205) 사이의 강한 연결을 나타낸다. 또한 "시멘트 선"(206)이라고 불리는 석회화 연골(205)과 연골하 골 사이의 날카로운 경계선이 존재한다. 기준선(204)과 달리, 그러나, 연속 콜라겐 원섬유는 시멘트 선을 가로지르지 않는다.
관절 연골(210)과 연골하 골 사이의 친밀한 접촉을 고려하면, 이들은 "골연골 접합부"(200)라 불리는 밀접하게 복합적인 기능 단위를 형성한다. 골연골 접합부(200)는 아주 복합적이고, 비석회화 연골(210), 기준선(204), 석회화 연골(205), 시멘트 선(206) 및 연골하 골의 층으로 구성된다.
일부 실시양태에서, 골의 환부는 골의 환부의 근위에 있는 관절의 관절 표면으로부터 약 50 mm 이하에 위치한다. 일부 실시양태에서, 골의 환부는 골의 환부의 근위에 있는 관절의 관절 표면으로부터 약 40 mm 이하에 위치한다. 일부 실시양태에서, 골의 환부는 골의 환부의 근위에 있는 관절의 관절 표면으로부터 약 30 mm 이하에 위치한다. 일부 실시양태에서, 골의 환부는 골의 환부의 근위에 있는 관절의 관절 표면으로부터 약 20 mm 이하에 위치한다. 일부 실시양태에서, 골의 환부는 골의 환부의 근위에 있는 관절의 관절 표면으로부터 약 15 mm 이하에 위치한다. 일부 실시양태에서, 골의 환부는 골의 환부의 근위에 있는 관절의 관절 표면으로부터 약 10 mm 이하에 위치한다. 일부 실시양태에서, 골의 환부는 골의 환부의 근위에 있는 관절의 관절 표면으로부터 약 9mm 이하에 위치한다. 일부 실시양태에서, 골의 환부는 골의 환부의 근위에 있는 관절의 관절 표면으로부터 약 8 mm 이하에 위치한다. 일부 실시양태에서, 골의 환부는 골의 환부의 근위에 있는 관절의 관절 표면으로부터 약 7 mm 이하에 위치한다. 일부 실시양태에서, 골의 환부는 골의 환부의 근위에 있는 관절의 관절 표면으로부터 약 6 mm 이하에 위치한다. 일부 실시양태에서, 골의 환부는 골의 환부의 근위에 있는 관절의 관절 표면으로부터 약 5 mm 이하에 위치한다. 일부 실시양태에서, 골의 환부는 골의 환부의 근위에 있는 관절의 관절 표면으로부터 약 4 mm 이하에 위치한다. 일부 실시양태에서, 골의 환부는 골의 환부의 근위에 있는 관절의 관절 표면으로부터 약 3 mm 이하에 위치한다. 일부 실시양태에서, 골의 환부는 골의 환부의 근위에 있는 관절의 관절 표면으로부터 약 2 mm 이하에 위치한다. 일부 실시양태에서, 골의 환부는 골의 환부의 근위에 있는 관절의 관절 표면으로부터 약 1 mm 이하에 위치한다.
골 질환의 병인
관절 연골은 무신경 및 무혈관 둘 다이다. 이와 같이, 연골은 직접적으로 발생하는 통증, 경직(예를 들면, 관절 이동시 통증 증상, 이동 범위의 손실의 증상, 또는 감소된 이동 범위의 물리적 징후), 또는 골 질환 환자가 전형적으로 기술하는 임의의 증상이 가능하지 않다. 대조적으로, 연골하 골, 골막, 관절주위 인대, 관절주위 근육 경련, 활막 및 관절 캡슐은 모두 풍부하게 신경이 통하고 골 질환에서 통각의 원인이 될 수 있다. 추가로, 연골하 골, 관절 연골(210), 및 관절 공간(211) 사이의 크로스토크(cross-talk)(즉, 생화학적 소통)는 통증, 기능 및 병리의 관점에서 골 퇴행과 연관된 골 질환의 개시 및 진행에 중요하다. 임의의 조합의 변경은 골연골 접합부(200)의 다른 부분의 성질 및 기능을 조절할 것이다. 관절의 유지 및 퇴행에서 역할을 하는 이러한 영역을 가로지르는 강한 응력 전달 및 생화학적 크로스토크가 존재한다.
석회화 연골(205) 및 연골하 골판(207)의 투과성은 교차 소통을 허용하고, 연골하 골과 관절 공간(211) 사이의 연결 채널을 제공한다. 생체내 연구는 연골하 골 재형성 동안 골아세포에 의해 방출된 프로스타글란딘, 류코트리엔 및 다양한 성장 인자가 위에 있는 관절 연골(210)에 도달할 수 있었다는 것을 보여줬다. 반대로, 관절 연골(210)에 의해 방출된 염증성 및 파골 자극 인자는 또한 골 질환에서 증가된 골 재형성을 통해 연골하 골 악화를 야기한다.
골 퇴행과 연관된 골 질환 동안, 연골 및 연골하 골을 포함하는 관절의 기능 단위는 국지적 생화학적 및 생물학적 징후에 적응하는 조절되지 않은 이화작용 및 동화작용 재형성 과정을 겪을 수 있다. 연골 및 연골하 골에서의 변화는 단지 골 질환의 이차 징후가 아니라 질환의 활성 성분이고, 이는 이의 중증도에 기여한다. 골 질환 동안 관절에서 증가된 혈관화 및 미세균열의 형성은 관절 공간으로부터 연골하 골로 분자의 이동의 촉진을 제시하고, 윤활액 및 골수액을 통해 그 반대도 동일하다. 둘 다 조직으로부터 생성된 몇몇 생물 인자 및 신호전달 분자는 한 영역에서 또 다른 영역으로 통과할 수 있고, 이는 주변 조직의 항상성에 영향을 미친다. 연골-골 생화학적 단위로부터의 분비된 시토카인, 성장 인자 및 신호전달 분자는 WNT(날개가 없는 유형), BMP(골 형태발생 단백질), TGF-β(형질전환 성장 인자β) 및 MAPK(미토겐 활성화 단백질 키나제) 신호전달과 같은 경로를 통해 골 질환 동안 관절의 병리생리학을 변경하는 조절 역할을 한다. 연골과 연골하 골의 아주 근접함은 분자 상호작용을 통해 서로 물리적 및 기능적 변경을 유도하는 충분한 기회를 제공한다.
관절 공간(211)과 연골하 골 사이의 생화학적 크로스토크의 결과로서, 골 질환 환자에서 생체역학적 변화가 그 자신을 드러내기 시작함에 따라 가속화되는 퇴행성 생화학적 반응이 개시된다. 연골하 피질 판(207) 및 해면골은 둘 다 골 질환의 진행 동안 이들의 행동에서 뚜렷한 차이를 보여주고, 따라서 관절 변형 사례를 이해하는데 분리된 단위로 간주되어야 한다. 골 질환의 진행 동안, 연골하 골 회전율은 정상 골 회전율과 비교하여 20배 증가할 수 있다. 골 질환 환자에서 연골하 골은 정상 연골하 골과 비교하여 높은 수준의 알칼리 포스파타제(ALP), 오스테오칼신, 오스테오폰틴, IL-6, IL-8, 및 진행성 관절강직 단백질 동족체(ANKH), 우로키나제 플라스미노겐 활성제(uPA), 프로스타글란딘 및 성장 인자, 예를 들면, IGF-1, IGF-2 및 TGF-β 및 1형 콜라겐을 분비한다. 이들 분비된 생화학적 인자는 골 형성에 기여하고, 이는 연골하 골 골아세포의 개선된 골 동화작용 활성을 제시하고, 골 질환에서 관찰된 골극의 형성 및 경화증에 의해 예시화된다. 그러나, 연골하 골의 골 형성 활성은 반드시 동일한 광물화를 동반하지는 않는다. 광물화되지 않은 미성숙 신생 골 형성은 연골하 골에서 풍부한 뼈모양(피질 판의 수준 및 소주골의 수준 둘 다에서)을 야기할 수 있고, 이는 조직 성질에 대한 역효과를 야기한다.
윤활액 중에 존재하는 염증성 매개체는 또한 연골 세포외 기질의 재형성을 야기하는 연골세포의 이화작용 활성에 기여한다. 연골세포로부터 분비되고 윤활액 중에 존재하는 케모카인, 시토카인 및 프로테아제는 연골의 생화학적(예를 들면, 이화작용) 및 기능적 능력을 변경한다. 골 질환 동안, 연골세포는 TNF-α, IL-1, IL1β 전환 효소(카스파제-1) 및 1형 IL-1 수용체를 분비하는 것으로 확인되었다. IL-1이 연골세포에 의해 합성되는 농도는 영향을 받은 연골에서 기질 결손의 영역에서 단백질분해 효소, 예를 들면, 기질 메탈로프로테이나제(MMP), 아그레카나제, 트롬보스폰딘 모티프를 갖는 디스인테그린 및 메탈로프로테이나제(ADAM-TS) 및 다른 이화작용 유전자의 활성화를 유도할 수 있다. 추가로, 이들 조건하에, 연골세포는 자극되어 VEGF, 런트(runt) 관련 전사 인자 2(RUNX2) 및 MMP-13과 같은 연골세포 비대 및 말기 분화와 연관된 분자를 발현한다. 혈관신생 인자, 예를 들면, VEGF의 분비는 미세균열의 존재와 함께, 관절 공간로부터 관절 연골 및 연골하 골로의 확산에 의해 염증성 및/또는 비염증성 매개체의 분자 수송을 촉진하는 관절 연골의 깊은 층 내에 혈관분포를 증가시킨다. 미세한, 무수 신경(C-섬유 및 교감 신경)은 또한 이들 혈관을 동반하고 골 질환 통증의 원인인 정상 무신경 조직을 약하게 한다. 추가로, IL-6은 IL1β와 같은 다른 시토카인과 조합으로 골아세포를 정상 표현형으로부터 경화성 표현현으로 전환시킬 수 있다. 모든 이들 인자는 골 재형성 과정을 강화시키고 자극하고, 이는 연골하 골의 병리를 변경한다.
이들 염증성 및/또는 비염증성 매개체는 또한 활액 조직 및 연골하 골에서 통각에 영향을 미친다. 통각수용기는 이들이 활동 전위를 점화하는데 낮은 역치를 필요로 하거나 심지어 수용체가 체결될 때 자발적으로 점화하도록 이들 뉴런의 성질을 변화시키는 리간드의 광범위한 수용체를 둘러싼다. 이들 리간드는 시토카인, 케모카인, 신경펩타이드 및 프로스타글란딘을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 일부 실시양태에서 모두 환부 관절에서 생화학적 환경의 부분을 형성한다. 이러한 말초 민감화의 결과로서, 정상 범위 내의 관절 움직임은 고통스러워진다(기계적 이질통으로 알려진 현상).
추가로, 염증성 매개체, 예를 들면, 브래디키닌, 히스타민, 프로스타글란딘, 락트산, 물질 P, 혈관작용성 장 펩타이드, 신경 성장 인자(NGF), 및 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(CGRP)는, 예를 들면, 활액 섬유아세포로부터 관절로 방출되고 연골하 골 및 활막으로 이동하여, 이들 영역에 위치한 통각수용기를 활성화시킨다. 이들 매개체는 통각수용기의 점화 역치를 감소시키고, 이는 이들을 유해하지 않은 고통스러운 자극 및 유해한 고통스러운 자극 둘 다에 더 반응할 수 있게 만든다. 질환이 진행됨에 따라, 점점 더 많은 이들 매개체가 관절에 축적되고 연골하 공간 및 활막으로 이동하고, 따라서 통증 발생의 저절로 계속되는 순환을 촉발시킨다.
손상이 진행됨에 따라, 연골하 골의 퇴행은 방사선 촬영으로 볼 수 있게 된다. 방사선 촬영상에서 관절 손상의 중증도는 경험하는 통증의 중증도와 별로 관련이 없을 수 있다. 그러나, 촬영 양식, 예를 들면, 골 퇴행, 관절하 골 소모, 활막염 및 삼출과 같은 유의미한 구조적 연관성이 있는 자기 공명 영상("MRI")과 같은 촬영 양식의 이용은 무릎 통증과 관련이 있었다.
이론과 결부되는 것을 원하지 않고, 본 발명자들은 본원에 기재된 방법 및 조성물은 임의로 연골하 골로부터 염증성 및/또는 비염증성 매개체를 임의로 흡인하고 후속적으로 주사가능한 생체물질과 환부의 서로 연결된 기공을 채움으로써 관절 공간과 골의 환부 사이의 생물학적 소통을 파괴함으로써 이들 문제를 해결한다고 가정한다. 도 2A는 본 개시내용에 따라 처리될 수 있는 병에 걸린 관절의 예시적인 실시양태의 도면을 보여준다. 도 2A-E는 도 1에 도시된 퇴행한 골의 부위(105)의 설명선이다. 골연골 접합부(200)는 혈관 및/또는 신경(202)으로 둘러싸인 퇴행한 골의 부위(209)를 포함한다. 염증성 및/또는 비염증성 매개체(201)를 포함하는 생물학적 유체는 관절 공간(211)으로부터 관절 표면(203/208)을 지나서 관절 연골(210), 기준선(204), 석회화 연골(205)을 통해 투과되고 골의 퇴행 부위(209)에서 수집되었다. 도 2B에 도시된 예시적인 실시양태에서, 캐뉼라(211)는 퇴행한 골의 부위(209)로 삽입되고, 생물학적 유체(201)는 캐뉼라(211)를 통해 흡인되고 제거된다. 도 2C에 도시된 바와 같이, 본 개시내용에 따라 제조된 주사가능한 생체물질(212)은 환부에서 퇴행한 골의 부위(209)를 채운다. 도 2D에 도시된 바와 같이, 주사가능한 생체물질은 경화되어 낮은 다공성, 높은 치수 안정성 물질(213)을 형성하고, 이로써 관절 공간을 오가는 생화학적 소통을 중단시키고 환부 및 둘러싼 세포를 보호한다. 게다가, 주사가능한 생체물질은 일정 기간 동안 계속 유지되고, 이는 이들 염증성 및/또는 비염증성 매개체의 재침입을 방지한다. 따라서, 골의 환부와 관절 공간 사이의 생화학적 소통은 골의 환부와 관절 공간을 연결하는 기공을 차단하고 생화학적 소통을 일시적으로 파괴하고 골의 환부를 회복하도록 함으로써 중단된다. 이들 인자들로부터 골의 환부를 가림으로써, 관절의 관절염 퇴행이 방지된다. 후자는 인접한 반월 및 연골 조직의 골의 추가의 생화학적 퇴행의 방지 및 관절에서 상응하는 통증의 완화를 야기한다. 추가로, 본 개시내용에 따른 특정한 주사가능한 생체물질은 천연 골 치유 과정을 독려하는 골전도성 및/또는 골유도성 표면의 제공과 같은 환부의 생체역학적 회복을 제공하여 손상/회복 평형을 회복으로 이동시킨다. 이러한 예시적인 실시양태는 도 2E에 도시되고, 여기서 파골(214)은 경화된 주사가능한 생체물질(213)을 재흡수하고, 골아세포(215)는 새로운 건강한 골(216)을 건설하기 시작한다. 중요하게, 본원에 개시된 조성물 및 방법은 이들의 의도된 효과, 즉, 치료되는 관절의 생체역학적 안정성의 추가의 변경 또는 기체로부터의 부피 확장과 연관될 수 있는 수술 후 상당한 통증의 유발 없이, 골 퇴행과 연관된 골 질환의 근본적인 원인의 중단을 달성한다. 이들은 따라서 골 질환을 위한 선행 기술 치료에 비하여 몇몇 이점을 제공한다.
치료를 위한 골의 확인
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물 및 방법에 따른 치료를 위한 환부는 MRI의 사용에 의해 확인된다. 추가의 실시양태에서, MRI는 무릎 MRI이다. 추가의 실시양태에서, MRI는 발목 MRI이다. 일부 실시양태에서, MRI는 체중 부하 MRI이다. 일부 실시양태에서, MRI는 개방형 MRI이다. 일부 실시양태에서, MIR은 직립 개방형 MRI이다. 추가의 실시양태에서, MRI는 저자장 강도 MRI이다. 추가의 실시양태에서, MRI는 초고자장 MRI이다. 추가의 실시양태에서, MRI는 극한 MRI이다. 추가의 실시양태에서, MRI는 전신 스캐너 MRI이다. 일부 실시양태에서, 환부는 T2-중량의 지방 포화 MRI 이미지 위의 초강력 신호에 의해 확인된다. 일부 실시양태에서, 초기 연골 분해의 지표인 MRI T1ρ 값은 골수 병변에서의 T1ρ 신호 강도에 비례하는 연골 분해의 수준과 함께 연골 위에 있는 골수 병변에서 상응한다. 추가의 실시양태에서, 환부는 테크네튬-99 골 스캔을 사용하여 확인된다. 일부 실시양태에서, 환부는 형광투시법을 사용하여 확인된다.
이론과 결부되는 것을 원하지 않고, 본 발명자들은 관절염과 연관된 것으로 생각되는 골의 환부가 관절로부터 50 mm, 10 mm 또는 1 mm 미만에 위치한다고 가정한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 및 조성물은 관절로부터 약 0 mm 내지 약 50 mm에 위치한 골의 환부를 치료하는데 사용된다. 추가의 실시양태에서, 골의 환부는 관절로부터 약 0 mm 내지 약 10 mm에 위치한다. 추가의 실시양태에서, 골의 환부는 관절로부터 약 0 mm 내지 약 1 mm에 위치한다. 일부 실시양태에서, 골의 환부는 관절로부터 약 40 mm 이하에 위치한다. 일부 실시양태에서, 골의 환부는 관절로부터 약 20 mm 이하에 위치한다. 일부 실시양태에서, 골의 환부는 관절로부터 약 15 mm 이하에 위치한다. 일부 실시양태에서, 골의 환부는 관절로부터 약 10 mm 이하에 위치한다. 일부 실시양태에서, 골의 환부는 관절로부터 약 9 mm 이하에 위치한다. 일부 실시양태에서, 골의 환부는 관절로부터 약 8 mm 이하에 위치한다. 일부 실시양태에서, 골의 환부는 관절로부터 약 7 mm 이하에 위치한다. 일부 실시양태에서, 골의 환부는 관절로부터 약 6 mm 이하에 위치한다. 일부 실시양태에서, 골의 환부는 관절로부터 약 5 mm 이하에 위치한다. 일부 실시양태에서, 골의 환부는 관절로부터 약 4 mm 이하에 위치한다. 일부 실시양태에서, 골의 환부는 관절로부터 3 mm 이하에 위치한다. 일부 실시양태에서, 골의 환부는 관절로부터 약 2 mm 이하에 위치한다. 일부 실시양태에서, 골의 환부는 관절로부터 약 1 mm 이하에 위치한다.
일부 실시양태에서, 골의 환부는 골수 병변을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 골의 환부는 퇴행한 해면골 공간을 포함한다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질의 투여 위치는 환부의 이전에 캡쳐된 이미지를 연구함으로써 결정된다. 추가의 실시양태에서, 주사가능한 생체물질의 투여 위치는 수술 동안 추가의 지침을 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 추가의 지침은 실시간 형광투시 영상을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 추가의 지침은 로봇 장치를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 추가의 지침은 관절의 이전에 캡쳐된 이미지와 일치하는 위치에서 관절을 유지하기 위한 교정기를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 추가의 지침은 하나 이상의 표지의 사용을 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 표지는 방사성 표지를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방사성 표지는 테크네튬-99를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 표지는 방사성 표지 기준 마커를 포함한다.
주사가능한 생체물질
본원에 개시된 주사가능한 생체물질은 증후성 골 질환인 골의 환부에서 기공을 채우는 생리학적 혼화성 물질이다. 주사가능한 생체물질의 특정한 성질, 즉, 주사가능성, 혼합가능성, 유동성, 응집성, 및 골에 대한 부착성은 생체물질이 체액에 의해 용이하게 제거됨 없이 골의 환부에 존재하는 기공을 채우게 한다.
본원에 개시된 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 탄수화물을 포함하는 액체 성분을 포함한다. 본원에 개시된 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합에 의해 제조될 수 있다. 본원에 개시된 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 응고 및 경화되어 아파타이트 결정 구조를 형성한다. 고체 성분은 액체 성분과 조합시 반응하여 아파타이트 결정 구조를 형성하는 고체 물질, 또는 물질들의 혼합물을 제공한다. 액체 성분은 혼합되고 반응하여 아파타이트 결정 구조를 형성하는 고체 성분의 성분을 위한 매질을 제공한다. 일부 실시양태에서, 고체 성분은 인산칼슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 성분은 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 성분 및/또는 액체 성분은 추가의 성분을 포함한다.
본원에 개시된 주사가능한 생체물질의 액체 성분은 탄수화물을 포함한다. 탄수화물 그 자체는 액체가 아닐 수 있지만, 액체 성분의 구성성분으로서 제공되는 경우, 이는 그 안에 용해되거나 현탁된다. 일부 실시양태에서, 액체 성분은 겔 또는 하이드로겔의 형태이다.
일부 실시양태에서, 고체 성분 및 액체 성분은 목적하는 주사가능한 생체물질을 달성하기 전에 특정한 비로 혼합된다. 일부 실시양태에서, 고체 성분 대 액체 성분의 비는 질량 기준으로 약 3 대 약 1이다. 일부 실시양태에서, 고체 성분 대 액체 성분의 비는 질량 기준으로 약 2 대 약 1이다. 일부 실시양태에서, 고체 성분 대 액체 성분의 비는 질량 기준으로 약 1.5 대 약 1이다. 일부 실시양태에서, 고체 성분 대 액체 성분의 비는 질량 기준으로 약 1 대 약 1이다. 일부 실시양태에서, 이들 고체 성분 대 액체 성분 비는 주사가능한 생체물질에 주사가능성을 제공한다. 고체 성분 및 탄수화물을 포함하는 액체 성분을 포함하는 선행 기술 물질이 개시되어 있지만, 이들 물질은 본 개시내용에 따라 달성될 수 있는 것보다 더 높은 분말 대 액체 비를 이용한다. 예를 들면, 문헌[Ahmadzadeh-Asl, S. et al. Adv. Applied Ceramics 2011, 110(6), 340-45]을 참조하고, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 따라서, 이들 물질은 혼합가능하지 않고 물질의 전체를 분산하기 위하여 높은 압출력을 필요로 하고, 이는 본 개시내용의 주사가능한 생체물질으로는 용이한 최소 침습 방식으로 용이하게 투여될 수 없는 조성물을 야기한다. 대조적으로, 본 개시내용의 주사가능한 생체물질은 용이하게 혼합가능하고, 따라서 고체 성분 및 액체 성분은 서로 커플링된 별개의 주사기로 제공되어, 내용물이 혼합된 다음, 퇴행한 골의 부위에 직접적으로 투여될 수 있다. 이러한 성질은 주사가능한 생체물질에 추가의 편의성, 혼합 및 사용의 용이성 뿐만 아니라 감소된 오염 가능성을 제공한다. 대조적으로, 더 높은 분말 대 액체 비를 갖는 선행 기술 물질은 혼합성이 부족하고, 따라서 이들은 반드시 용기 내에서 수동으로 혼합되고, 예를 들면, 스패츌라로 주사기로 옮겨져야 하며, 이는 오염 가능성을 증가시키고 무균성을 위협한다. 예를 들면, 문헌[Ahmadzadeh-Asl, S. et al. Adv. Applied Ceramics 2011, 110(6), 340-45, at 341]을 참조하고, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 본 발명자들은 놀랍게도, 통상적인 지식과 대조적으로, 본 개시내용에 따른 주사가능한 생체물질에 의해 달성 가능한 감소된 분말 대 액체 비가 여전히 통상적으로 실현 가능한 시간 내에 응고되고 응집성을 유지하고 골에 부착되고 본 발명자들에 의해 목적되는 감소된 강도를 제공할 수 있어 생체역학적 안정화를 방지한다는 것을 발견하였다. 탄수화물을 이용한 선행 기술 물질은 물질과 함께 응고될 수 있기 시작하였고 탄수화물 첨가로 유동성 및 주사가능성을 개선시켰다. 대조적으로, 본 발명자들은 놀랍게도 응고될 수 없거나 응집성을 유지할 수 없는 주사가능한 생체물질에 대한 탄수화물의 첨가가 놀랍게도 탄수화물 첨가 덕분에 응고되고 응집성을 유지할 수 있었다는 것을 발견하였다.
본 개시내용에 따른 예시적인 주사가능한 생체물질은 인산칼슘 시멘트, 응고성 중합체, 예를 들면, 리신 디이소시아네이트, 단백질, 예를 들면, 콜라겐, 젤라틴 및 이들의 유도체, 및 탄수화물, 예를 들면, 히알루론산, 알기네이트, 키토산, 셀룰로스, 덱스트란 및 이들의 유도체를 포함할 수 있다. 추가의 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 골, 예를 들면, 자가이식편, 동종이식편, 및 인공 또는 합성 골 대체물을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 혈소판 풍부 혈장("PRP"), 혈소판 결핍 혈장("PPP"), 골수 흡인물("BMA"), 골수 흡인 농축물("BMAC"), 또는 세포 용해물 중 하나 이상을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 하나 이상의 중합체 물질을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 주사가능한 생체물질은 자가 응고성이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 자가 응고성 주사가능한 생체물질은 응고 및 경화되어 하이드록시아파타이트의 주요 상을 갖는 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질을 형성한다. 추가의 실시양태에서, 주요 상은 95% 이상의 하이드록시아파타이트이다. 문헌[ASTM F1185-03(reapproved 2014), at 4.2]; 문헌[ISO 13175-3(2012), at 4.2.2]을 참조하고, 상기 모든 문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 주사가능한 생체물질은 유동성이다. 대조적으로, 선행 기술 물질은 퇴행한 골의 부위에 주사될 수 있고 따라서 부위에 흘러 들어가고 이를 실질적으로 채우기 위한 충분한 유동성이 부족하다. 몇몇 선행 기술 물질은 주사될 수 있었지만, 이들은 배압이 중단되는 경우 흐름을 중단하였다. 따라서, 이들 물질은 퇴행한 골의 부위에 존재하는 증가된 기공으로 흘러 들어가 이를 채우기 보다는 투여의 바로 옆에 있는 위치에 머무르는 경향이 있다. 추가로, 이들 물질은 투여 전에 완전히 응고되고/응고되거나 장치에서 고착되는 경향이 있다. 따라서, 이들 물질은 인접한 관절 공간으로부터 염증성 및/또는 비염증성 매개체의 유입을 방지하는데 필요한 장벽을 제공할 수 없다.
일부 실시양태에서, 고체 성분은 다중 구성성분을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 구성성분은 반응하여 아파타이트 결정 구조를 형성한다. 일부 실시양태에서, 구성성분은 고체 분말로서 제공된다. 일부 실시양태에서, 구성성분의 분말의 입자 크기를 조절하여 목적하는 응고 및 경화 시간에 영향을 준다. 예를 들면, 구성성분의 입자 크기를 감소시켜 다른 구성성분과의 더 빠른 반응을 제공할 수 있고, 결과적으로 초기 응고 시간을 단축시킨다. 반대로 구성성분의 입자 크기를 증가시켜 다른 구성성분과의 더 느린 반응을 제공할 수 있고, 결과적으로 초기 응고 시간을 연장시킨다. 예를 들면, 문헌[Bohner, M. et al. J. Mater. Chem. 2008, 18, 5669-75]을 참조하고, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 일부 실시양태에서, 고체 성분은 실질적으로 중탄산염을 함유하지 않는다.
본 발명의 특정한 양상에 따라, 주사가능한 물질은 골로 주사되어 환부를 채울 수 있다. 일부 실시양태에서, 생체물질의 주사 부피는 약 1 내지 약 6 mL이다. 일부 실시양태에서, 생체물질의 주사 부피는 약 6 mL이다. 일부 실시양태에서, 생체물질의 주사 부피는 약 5 mL이다. 일부 실시양태에서, 생체물질의 주사 부피는 약 4 mL이다. 일부 실시양태에서, 생체물질의 주사 부피는 약 3 mL이다. 일부 실시양태에서, 생체물질의 주사 부피는 약 2 mL이다. 일부 실시양태에서, 생체물질의 주사 부피는 약 1 mL이다. 이론과 결부되는 것을 원하지 않고, 본 발명자들은 본원에 개시된 주사가능한 생체물질이 골의 환부를 염증성 및/또는 비염증성 매개체로부터 차단하고, 이로써 관절의 퇴행을 중단, 방지 및/또는 역전시킨다고 가정한다. 이들 효과는 골 및 인접한 반월 및 연골 조직의 추가의 생화학적 퇴행의 방지, 및 관절에서 상응하는 통증의 완화를 야기한다. 추가로, 본원에 개시된 주사가능한 생체물질은 천연 골 치유 과정을 독려하는 골전도성 및/또는 골유도성 표면의 제공과 같은 환부의 생체역학적 회복을 제공하여 손상/회복 평형을 회복으로 이동시킨다. 중요하게, 본원에 개시된 조성물 및 방법은 이들의 의도된 효과, 즉, 치료되는 관절의 생체역학적 안정성의 추가의 변경 또는 기체로부터의 부피 확장과 연관될 수 있는 수술 후 상당한 통증의 유발 없이, 골 퇴행과 연관된 골 질환의 근본적인 원인의 중단을 달성한다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 이것이 10-21 게이지 캐뉼라를 통해 주사기로부터 환부로 주사될 수 있도록 하는데 적합한 점도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 평균 손 및 손가락 강도 이하에 의해 적용되는 압력을 사용하여 주사될 수 있다. 평균 손 및 손가락 강도의 전형적인 범위는 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌[DiDomenico, A.; Nussbaum, M. A. Ergonomics 2003, 46(15), 1531-1548]에 개시되어 있고, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 6 mL/분의 속도에서 15 lb. 이하의 압출력을 사용하여 주사기로부터 압출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 6 mL/분의 속도에서 10 lb. 이하의 압출력을 사용하여 주사기로부터 압출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 6 mL/분의 속도에서 5 lb. 이하의 압출력을 사용하여 주사기로부터 압출될 수 있다.
일부 실시양태에서 유동성은 주사가능한 생체물질이 초기 응고 및/또는 경화 전에 환부에서 골의 기공으로 흘러 들어가는데 충분한 유동성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 이로부터 축출된 주사기에 적용된 손 압력의 결과로서 골의 기공으로 흘러 들어간다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 주사가능한 생체물질은 응집성이다. 주사가능한 생체물질의 응집성은 동시에 물질이 여전히 주사될 수 있고 퇴행한 골의 기공을 통해 흐르는 것을 유발할 수 있도록 충분한 유동성을 유지하면서, 물질을 제조하고 환부로 주사하는데 필요한 시간 동안 상 분리(예를 들면, 탈수)에 저항하는 물질의 능력을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 액체 성분은 목적하는 작용, 초기 응고, 및 경화 시간을 달성하도록 변형될 수 있는 pH를 갖는다. 예를 들면, 문헌[Bohner, M. et al. J. Mater. Chem. 2008, 18, 5669-75]을 참조하고, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 예를 들면, 낮은 작용, 초기 응고, 및 경화 시간이 목적되는 경우, 액체 성분의 pH는 낮을 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 성분의 pH는 약 3 내지 약 8이다. 일부 실시양태에서, 액체 성분의 pH는 약 3 내지 약 7이다. 일부 실시양태에서, 액체 성분의 pH는 약 3 내지 약 6이다. 일부 실시양태에서, 액체 성분의 pH는 약 4 내지 약 6이다. 일부 실시양태에서, 액체 성분의 pH는 약 5 내지 약 6이다. 일부 실시양태에서, 액체 성분의 pH는 약 6이다. 일부 실시양태에서, 액체 성분의 pH는 pH 조절제를 사용하여 조절된다. 일부 실시양태에서, pH 조절제는 유기산 및 무기산으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, pH 조절제는 시트르산, 포름산, 아세트산, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, pH 조절제는 염산, 인산, 질산, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, pH 조절제는 시트르산이다.
일부 실시양태에서, 액체 성분은 농도가 또한 변형되어 목적하는 작용, 초기 응고, 및 경화 시간을 변형할 수 있는 염을 포함한다. 예를 들면, 낮은 작용, 초기 응고, 및 경화 시간이 목적되는 경우, 응고 용액의 염 농도는 상승할 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 용액은 약 0.01 내지 약 10 M의 농도로 존재하는 염을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 염의 농도는 약 0.1 내지 약 1 M이다. 추가의 실시양태에서, 염의 농도는 약 0.2 내지 약 0.4 M이다. 추가의 실시양태에서, 염의 농도는 약 0.3 M이다. 일부 실시양태에서, 염은 인산나트륨 이염기, 규산나트륨, 염화나트륨, 수산화칼슘, 또는 이의 혼합물이다. 일부 실시양태에서, 염은 인산나트륨 이염기이다.
일부 실시양태에서, 액체 성분은 용매로서 물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 경화되어 약 1 내지 약 2의 인에 대한 칼슘("Ca/P") 몰비를 갖는 물질을 형성한다. 추가의 실시양태에서, 물질은 약 1.3 내지 약 1.8의 Ca/P 몰비를 갖는다. 추가의 실시양태에서, 물질은 약 1.4 내지 약 1.7의 Ca/P 몰비를 갖는다. 추가의 실시양태에서, 물질은 약 1.5 내지 약 1.7의 Ca/P 몰비를 갖는다. 추가의 실시양태에서, 물질은 약 1.5 내지 약 1.667의 Ca/P 몰비를 갖는다. Ca/P 비는 당해 분야에 공지된 방법에 따라 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, Ca/P 비는 이론적으로 계산된다. 일부 실시양태에서, Ca/P 비는 유도 결합 플라즈마 질량 분광계("ICP-MS")를 사용하여 계산된다. 일부 실시양태에서, Ca/P 비는 이온 크로마토그래피를 사용하여 계산된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 주사가능한 생체물질은 골에 부착된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 염증성 및/또는 비염증성 매개체의 재침입을 방지하고 손상된 골이 치유되도록 하는데 충분한 시간 동안 투여의 위치에 계속 체류하도록 골에 충분한 부착성을 증명한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 약 30일 이하 동안 투여 위치에서 실질적으로 계속 체류한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 약 2개월 이하 동안 투여 위치에서 실질적으로 계속 체류한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 약 3개월 이하 동안 투여 위치에서 실질적으로 계속 체류한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 약 6개월 이하 동안 투여 위치에서 실질적으로 계속 체류한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 약 1년 이하 동안 투여 위치에서 실질적으로 계속 체류한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 약 18개월 이하 동안 투여 위치에서 실질적으로 계속 체류한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 약 2년 이하 동안 투여 위치에서 실질적으로 계속 체류한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 약 30개월 이하 동안 투여 위치에서 실질적으로 계속 체류한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 약 3년 이하 동안 투여 위치에서 실질적으로 계속 체류한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 주사가능한 생체물질이 완전히 재흡수될 때까지 투여 위치에서 체류한다. 재흡수는 파골이 주사가능한 생체물질을 분해하고 이를 건강한 골로 대체하는 과정이다. 예를 들면, 문헌[Sheikh, Z. et al. Materials, 2015, 8, 7913-25]을 참조한다. 일부 실시양태에서, 골에 대한 주사가능한 생체물질의 부착은 염증성 및/또는 비염증성 매개체의 환부로의 투과를 방지하고, 이는 퇴행한 골이 치유되고/치유되거나 회복되도록 한다. 일부 실시양태에서, 퇴행한 골 치유 및/또는 회복은 추가의 연골 손상을 방지한다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 시간이 지남에 따라 재흡수성이다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 약 30일 동안 완전히 재흡수된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 약 2개월 동안 완전히 재흡수된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 약 3개월 동안 완전히 재흡수된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 약 6개월 동안 완전히 재흡수된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 약 1년 동안 완전히 재흡수된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 약 18개월 동안 완전히 재흡수된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 약 2년 동안 완전히 재흡수된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 약 30개월 동안 완전히 재흡수된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 약 3년 동안 완전히 재흡수된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 주사가능한 생체물질은 응고되거나 경화되는 경우 매크로다공성이다. 매크로다공성은 호스트로부터 내생 세포의 침입을 허용한다. 이론과 결부되는 것을 원하지 않고, 본 발명자들은 매크로다공성이 내생 세포가 환부에서 골 재형성을 자극하도록 한다고 가정한다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 응고 및 경화 전에 투여 위치에 계속 있도록 하는 충분한 응집성을 보유하지만, 관절의 기존의 생체역학을 실질적으로 변경하거나 지지하거나 환부를 생체역학적으로 안정화시키는데 필요할 것인 경화 후 압축 강도가 부족하다.
결과적으로, 골 내의 응력 분포를 변화시키는 주사는 골의 구조도 변화시킬 것이다. 게다가, 퇴행한 골 부위에 대한 생체역학적 지지의 제공은 단독으로 골 질환 및/또는 이의 증상의 근본적인 원인을 해결하는데 실패하고, 울프의 법칙에 따라 관절의 다른 부위에서 생체역학적 불안정성의 증가를 야기할 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 방법 및 조성물은 생체역학적 지지를 제공함으로써 골의 추가의 퇴행을 직접적으로 방지하지 않지만, 대신에 골을 염증성 및/또는 비염증성 인자의 효과로부터 차단하고, 따라서 울프의 법칙의 개입 없이 골이 자연적으로 치료되고 이의 원래 조건을 회복하도록 하는 생화학적 환경을 골의 환부에 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 주사가능한 생체물질은 골유도성 성분을 포함한다. 본 개시내용에 따른 골유도성 주사가능한 생체물질은 전구체 세포(예를 들면, 골조상세포 또는 중간엽 줄기 세포)를 골아세포로 분화시킨 다음, 환부에서 새로운 골 형성을 시작하는 것을 유발하고, 따라서 건강한 골의 재건을 촉진하는 능력을 갖는다. 본원에 개시된 주사가능한 생체물질에서 사용하는데 적합한 예시적인 골유도성 성분은 골 형태발생 단백질("BMP", 예를 들면, rhBMP-2), 형질전환 성장 인자(예를 들면, 형질전환 성장 인자 베타 또는 "TGF-베타"), 골아 세포, 중합체, 예를 들면, 히알루론산, 폴리-하이드록시에틸메트아크릴레이트("폴리-HEMA"); 금속, 예를 들면, 티타늄; 산호 외골격으로부터 유래된 것을 포함하여 하이드록시아파타이트, 인산삼칼슘, 천연 세라믹, 예를 들면, 하이드록시아파타이트 및 하이드록시아파타이트/탄산칼슘을 포함하는 인산칼슘의 다양한 형태; 합성 비소성 인산칼슘 세라믹, 예를 들면, 인산삼칼슘, 인산이칼슘 이수화물, 인산이칼슘 무수물, 하이드록시아파타이트, 이상성 인산칼슘, 및 옥타인산칼슘; 합성 소성 인산칼슘, 예를 들면, 파이로포스페이트, 하이드록시아파타이트, 이상성 인산칼슘, 인산삼칼슘, 및 탄산화된 아파타이트; 기타 세라믹, 예를 들면, 산화알루미늄, 바이오글라스(Bioglass)®, 및 파이렉스(Pyrex)®; 복합체, 예를 들면, 하이드록시아파타이트/폴리(D,L-락타이드), 및 당해 분야의 숙련가에 의해 골 형성을 유도하는 것으로 공지된 다양한 기타 유기 종을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 I형 콜라겐의 희석 현탁액을 사용하여 제조된다. 일부 실시양태에서, 골유도성 성분은 BMP이다. 일부 실시양태에서, 골유도성 성분은 TGF-베타이다. 일부 실시양태에서, 골유도성 성분은 PRP, PPP, BMA 조건 배지, BMAC, BMA 용해물, 세포 용해물, 및 이의 혼합물로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 골전도성 성분을 포함하는 주사가능한 생체물질이 본원에 개시된다. 본 개시내용에 따른 골전도성 주사가능한 생체물질은 천연 골에 의해 영구화되고, 따라서 건강한 골의 재건을 촉진하는 새로운 골 성장을 위한 스캐폴드 또는 프레임워크를 제공한다. 천연 골로부터의 골아세포는 이들이 새로운 골을 형성함에 따라 골전도성 주사가능한 생체물질에 의해 지지된다. 본원에 개시된 주사가능한 생체물질에서 사용하는데 적합한 예시적인 골전도성 성분은 탈염화 골 기질("DBM"), 콜라겐, 자가이식편, 동종이식편, 합성 스캐폴드, 및 이의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시양태에서, 골전도성 및/또는 골유도성 성질은 환자의 골수, 혈장, 파쇄골, 또는 상업적으로 이용 가능한 물질에 의해 제공된다. 일부 실시양태에서, 골전도성 및/또는 골유도성 성질은 하이드록시아파타이트, 인산삼칼슘, CaSO4, 및/또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 기타 물질에 의해 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 주사가능한 생체물질은 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후, 주사가능한 생체물질이 더 이상 주사가능하지 않는 물질로 전이되기 전에, 당해 분야의 숙련가가 주사가능한 생체물질을 환자의 환부에 투여하는 것을 허용하는데 충분한 작업 시간을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 주사가능한 생체물질의 성질은 주사 후 수득된다. 예를 들면, 일부 실시양태에서 주사가능한 생체물질은 주사 전에 덜 부착성이지만 환부에 주사 후 골에 더 부착성이 된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 초기 응고 후 골에 더 부착성이 된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 경화 후 골에 더 부착성이 된다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질의 응고 또는 경화는 유의적으로 발열성이 아닌다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질의 응고 또는 경화는 등온성이다. 동일반응계에서 주사가능한 생체물질의 응고 및/또는 경화 동안 열의 방출은 주위 조직에 손상을 야기할 수 있고, 따라서 등온성으로 응고 및/또는 경화되는 주사가능한 생체물질은 이들 조직에 대한 손상을 방지할 수 있다.
일부 실시양태에서, 탄수화물은 덱스트란, 알기네이트, 카복시메틸셀룰로스, 및 히알루론산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 탄수화물은 히알루론산이다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질 중의 히알루론산의 포함은 응고 및 경화되어 아파타이트 결정 구조를 형성하는 물질을 제공하면서 주사가능한 생체물질의 혼합성, 유동성 및 응집성을 개선시킨다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질 중의 히알루론산의 포함은 주사가능한 생체물질을 약화시켜 생체역학적 안정화를 방지한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 히알루론산을 포함하는 주사가능한 생체물질은 항염증성 성질을 나타내고, 이는 연골하 골의 파괴를 유발하는 염증성 환경을 약화시키는 기능을 한다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 골에 결합한다. 추가의 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 골에 접착된다. 추가의 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 골에 부착된다. 일부 실시양태에서, 결합은 동일반응계에서 생물학적 과정에 의해 형성된다.
특정한 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 유체의 형태이다. 추가의 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 실온에서 약 5 Pa·s 내지 약 30 Pa·s의 점도를 갖는 점성 액체의 형태이다. 일부 실시양태에서, 점도는 약 5 Pa·s 내지 약 25 Pa·s이다. 일부 실시양태에서, 점도는 약 5 Pa·s 내지 약 24 Pa·s이다. 일부 실시양태에서, 점도는 약 5 Pa·s 내지 약 23 Pa·s이다. 일부 실시양태에서, 점도는 약 5 Pa·s 내지 약 22 Pa·s이다. 일부 실시양태에서, 점도는 약 5 Pa·s 내지 약 21 Pa·s이다. 일부 실시양태에서, 점도는 약 5 Pa·s 내지 약 20 Pa·s이다. 일부 실시양태에서, 점도는 약 5 Pa·s 내지 약 19 Pa·s이다. 일부 실시양태에서, 점도는 약 5 Pa·s 내지 약 18 Pa·s이다. 일부 실시양태에서, 점도는 약 5 Pa·s 내지 약 17 Pa·s이다. 일부 실시양태에서, 점도는 약 5 Pa·s 내지 약 16 Pa·s이다. 일부 실시양태에서, 점도는 약 5 Pa·s 내지 약 15 Pa·s이다. 일부 실시양태에서, 점도는 약 5 Pa·s 내지 약 14 Pa·s이다. 일부 실시양태에서, 점도는 약 5 Pa·s 내지 약 13 Pa·s이다. 일부 실시양태에서, 점도는 약 5 Pa·s 내지 약 12 Pa·s이다. 일부 실시양태에서, 점도는 약 5 Pa·s 내지 약 11 Pa·s이다. 일부 실시양태에서, 점도는 약 5 Pa·s 내지 약 10 Pa·s이다. 일부 실시양태에서, 점도는 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 직후에 측정된다. 추가의 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 반고체 형태이다. 추가의 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 겔 형태이다. 추가의 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 하이드로겔 형태이다. 추가의 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 분산액 형태이다. 추가의 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 슬러리 형태이다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 제조 및/또는 주사 후 이의 원래 주사된 상태를 유지한다. 추가의 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 제조 및/또는 주사 후 덜 유체인 상태로 초기 응고된다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 제조 및/또는 주사 후 액체로부터 전환되어 반고체를 형성한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 제조 및/또는 주사 후 작업 시간 동안 액체로부터 전환되어 반고체를 형성한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 제조 및/또는 주사 후 초기 응고 시간 동안 액체로부터 전환되어 반고체를 형성한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 제조 및/또는 주사 후 경화 시간 동안 액체로부터 전환되어 반고체를 형성한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 제조 및/또는 주사 후 액체로부터 전환되어 겔을 형성한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 제조 및/또는 주사 후 작업 시간 동안 액체로부터 전환되어 겔을 형성한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 제조 및/또는 주사 후 초기 응고 시간 동안 액체로부터 전환되어 겔을 형성한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 제조 및/또는 주사 후 경화 시간 동안 액체로부터 전환되어 겔을 형성한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 제조 및/또는 주사 후 액체로부터 전환되어 고체를 형성한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 제조 및/또는 주사 후 작업 시간 동안 액체로부터 전환되어 고체를 형성한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 제조 및/또는 주사 후 초기 응고 시간 동안 액체로부터 전환되어 고체를 형성한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 제조 및/또는 주사 후 경화 시간 동안 액체로부터 전환되어 고체를 형성한다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 주사기로 제공된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 캐뉼라에 커플링된 주사기로 제공된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 동일반응계에서 주사가능한 생체물질을 형성하기 위하여 골에 주사된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질의 주사 전에 골에 개구가 생성된다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 주사기 내에 형성된다. 일부 실시양태에서, 고체 성분은 제1 주사기 내에 배치된다. 일부 실시양태에서, 액체 성분은 제2 주사기 내에 배치된다. 일부 실시양태에서, 제1 및 제2 주사기 중 하나 이상은 통합 혼합 시스템을 포함한다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 제2 주사기의 내용물을 제1 주사기로 주사하고, 이로써 고체 성분 및 액체 성분을 조합함으로써 제공된다. 일부 실시양태에서, 고체 성분 및 액체 성분은 제1 주사기와 제2 주사기 사이의 반복된 압출에 의해 혼합된다. 일부 실시양태에서, 고체 성분 및 액체 성분은 통합 혼합 시스템의 사용에 의해 혼합된다. 통합 혼합 시스템은 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 메드믹스(Medmix)® P-시스템 및 F-시스템이다. 예를 들면, 웹사이트[http://www.medmix.ch/portfolio-item/bone-cement-delivery-system-p-system/](2017년 4월 20일에 마지막 방문)에서 이용 가능한 문헌[Bone-Cement Delivery System(P-System)]을 참조한다. 일부 실시양태에서, 제1 주사기는 제2 주사기에 커플링된다. 일부 실시양태에서, 커플링은 루어락에 의한 것이다. 일부 실시양태에서, 그 다음, 루어락은 연결이 해제되고 제1 주사기는 말단 캡으로 캡핑된다. 일부 실시양태에서, 그 다음, 제1 주사기 내의 혼합물은 통합 혼합 시스템을 사용하여 혼합되어 주사가능한 생체물질을 형성한다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질 및/또는 이것 또는 이의 전구체가 저장되는 용기는 무균이다. 일부 실시양태에서, 무균은 물체가 10-3 이하의 무균 보증 수준(SAL)을 갖는 조건을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 무균은 물체가 10-6 이하의 SAL을 갖는 조건을 포함한다. 일부 실시양태에서, SAL은 의료 장치에 대한 현재 FDA 지침에 따라 결정된다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 물질은 5년 이하 동안 무균이다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 적어도 약 3개월 이상의 저장 수명을 갖는다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 약 6개월 이상의 저장 수명을 갖는다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 약 1년 이상의 저장 수명을 갖는다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 약 18개월 이상의 저장 수명을 갖는다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 약 2년 이상의 저장 수명을 갖는다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 적어도 약 3년 이상의 저장 수명을 갖는다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 적어도 약 4년 이상의 저장 수명을 갖는다. 일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 약 5년 이상의 저장 수명을 갖는다.
치료 방법
본원에 개시된 조성물 및 방법은 환자에서 퇴행한 골의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 퇴행한 골은 골의 환부에 위치한다. 일부 실시양태에서, 환부 또는 골은 염증성 및/또는 비염증성 매개체의 결과로서 염증성 및/또는 분해성 변화를 나타내는 골의 영역이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 및 조성물은 환자에서 골 질환의 치료에 유용하다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 및 조성물은 환부에서 관절 통증의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 및 조성물은 환부에서 골 통증의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 및 조성물은 환부의 관절염 통증의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 환부는 무릎이다. 추가의 실시양태에서, 환부는 둔부이다. 추가의 실시양태에서, 환부는 어깨이다. 추가의 실시양태에서, 환부는 발목이다. 추가의 실시양태에서, 환부는 손목이다. 추가의 실시양태에서, 환부는 팔꿈치이다. 추가의 실시양태에서, 환부는 추골이다. 추가의 실시양태에서, 환부는 손이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 및 조성물은 영향을 받은 관절에서 관절염의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 관절염은 OA이다. 일부 실시양태에서, 관절염은 류마티스 관절염이다. 일부 실시양태에서, 영향을 받은 관절은 무릎이다. 추가의 실시양태에서, 영향을 받은 관절은 둔부이다. 추가의 실시양태에서, 영향을 받은 관절은 어깨이다. 추가의 실시양태에서, 영향을 받은 관절은 발목이다. 추가의 실시양태에서, 영향을 받은 관절은 손목이다. 추가의 실시양태에서, 영향을 받은 관절은 팔꿈치이다. 추가의 실시양태에서, 영향을 받은 관절은 추골이다. 추가의 실시양태에서, 영향을 받은 관절은 손 근위의 관절이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 및 조성물은 무혈관 괴사의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 영향을 받은 관절은 무릎이다. 추가의 실시양태에서, 영향을 받은 관절은 둔부이다. 추가의 실시양태에서, 영향을 받은 관절은 어깨이다. 추가의 실시양태에서, 영향을 받은 관절은 발목이다. 추가의 실시양태에서, 영향을 받은 관절은 손목이다. 추가의 실시양태에서, 영향을 받은 관절은 팔꿈치이다. 추가의 실시양태에서, 영향을 받은 관절은 추골이다. 추가의 실시양태에서, 영향을 받은 관절은 손 근위의 관절이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 및 조성물은 영향을 받은 골에서 국소 골연골 결함의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 영향을 받은 골은 대퇴 관절구이다. 일부 실시양태에서, 영향을 받은 골은 상완골두이다. 일부 실시양태에서, 영향을 받은 골은 거골이다. 일부 실시양태에서, 영향을 받은 골은 상완골소두이다. 일부 실시양태에서, 영향을 받은 골은 팔꿈치이다. 일부 실시양태에서, 영향을 받은 골은 손목이다. 일부 실시양태에서, 영향을 받은 골은 손 뼈이다. 일부 실시양태에서, 영향을 받은 골은 발가락이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 및 조성물은 대퇴골두의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 및 조성물은 관골의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 및 조성물은 경골 고평부의 치료에 유용하다.
일부 실시양태에서, 환부는 단단한, 압력 충전된 환경이다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 환부를 감압 또는 흡인하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 환부에 접근을 수득하는 단계는 환부의 감압을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물 및 방법은 골 구조의 안정성에 내재되지 않은 골 공극 또는 갭을 채우는데 사용된다. 전형적으로, 이들 골 공극 또는 갭은 불량한 생체역학적 완결성을 갖는 영역이 아니다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 관절 공간과 골의 환부 사이의 생화학적 소통을 파괴한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 염증성 및/또는 비염증성 매개체에 대항하여 골의 환부 주변에 보호 코팅을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 관절염과 연관된 통증을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 관절염의 진행을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 관절염의 진행을 중단시킨다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 환부에 캐뉼라를 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 캐뉼라는 10 내지 21 게이지이다. 일부 실시양태에서, 캐뉼라는 피질골의 관통 및 환부에서 유체 밀봉의 형성을 가능하게 하는 통합된 투관침을 갖는다. 일부 실시양태에서, 캐뉼라는 주사가능한 생체물질의 직접적인 주사를 가능하게 하는 창이 있다. 일부 실시양태에서, 캐뉼라는 창이 없다. 몇몇 경우에, 캐뉼라는 캐뉼라의 벽에 위치한 창을 통하거나 캐뉼라의 원위 말단에서 개구를 통해 생체물질의 직접적인 주사를 촉진하도록 설계된다. 시스템의 이러한 유형에 따라, 외부 캐뉼라 및 2개의 내부 캐뉼라가 제공된다. 외부 캐뉼라는 캐뉼라의 벽의 창 및 개방된 원위 팁과 함께 제공된다. 제1 내부 캐뉼라는 캐뉼라의 벽의 창 및 폐쇄된 원위 팁과 함께 제공된다. 제2 내부 캐뉼라는 원위 팁의 개구를 포함하고, 캐뉼라 측벽에 창이 없다. 그 다음, 사용자는 외부 캐뉼라로의 삽입을 위하여 제1 내부 캐뉼라를 선택할 수 있고, 이로써, 제1 내부 캐뉼라가 주사기 및 압출된 내용물에 커플링되어 있는 경우, 직접적인 주사가 달성된다. 대안적으로, 사용자는 외부 캐뉼라로의 삽입을 위하여 제2 내부 캐뉼라를 선택할 수 있고, 이로써, 제2 내부 캐뉼라가 주사기 및 압출된 내용물에 커플링되어 있는 경우, 원위 팁을 통한 주사가 주사가 달성된다. 창이 있는 캐뉼라 및 창이 없는 캐뉼라, 예를 들면, 란팍 본 매로우 아스피레이션 앤드 액세스 니들스(Ranfac Bone Marrow Aspiration and Access Needles)가 당해 분야에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 캐뉼라는 접근이 어려운 장소인 환부에 더 침입하는 접근의 생성의 필요성으로 인하여 수술 손상을 최소화하도록 조종가능하다. 조종가능한 캐뉼라, 예를 들면, 오센(Osseon)® 오세오플렉스(Osseoflex)® SN이 당해 분야에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 주사 후 주사기는 캐뉼라로부터 제거되고, 막대는 캐뉼라 내에 위치한 잔류 주사가능한 생체물질을 환부로 미는데 사용된다.
일부 실시양태에서, 주사가능한 생체물질은 수술 후 골내 압력을 증가시키지 않으면서 주사되고, 이는 기체로부터의 부피 팽창과 연관될 수 있는 수술 통증을 유발하지 않거나 최소로 유발한다.
특정한 양상에 따라, 시각적 아날로그 스코어(VAS) 또는 통증 및/또는 기능에 대한 임의의 다른 임상적 허용 측정법에 의해 측정된 바, 과정은 ≤ 7일 동안 단기간 통증을 생성하고, ≥ 2년 동안 계속 통증을 감소시키고 총 관절 대체를 방지한다.
일부 실시양태에서, 환자는 부분적 체중 부하를 유지하고 수술 후 보행 보조기를 사용하는 것이 필요하다. 일부 실시양태에서, 완전한 체중 부하는 수술 후 허용된다. 일부 실시양태에서, 개입 후 물리 치료가 필요하다. 일부 실시양태에서, 환자는 일상적인 개입 후 관리, 관찰 및 후속 조치가 필요하다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 골 치유를 촉진하는 골에 대한 전기 자극의 적용을 추가로 포함한다.
키트
또 다른 양상에서, 본 개시내용은 주사가능한 생체물질 및 이의 사용 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
일부 실시양태에서, 키트는 2개의 주사기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 성분은 제1 주사기 내에 배치되고, 액체 성분은 제2 주사기 내에 배치된다. 함께 혼합되는 경우, 고체 성분 및 액체 성분은 주사가능한 생체물질을 형성한다. 일부 실시양태에서, 키트 내의 주사기 중 하나 이상은 제1 및 제2 주사기 각각으로부터의 성분의 미리 측정된 부분을 동일반응계에서 혼합하기 위한 통합 혼합 장치를 포함하고, 여기서 성분은 조합시 주사가능한 생체물질을 형성한다. 일부 실시양태에서, 키트는 루어락을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 말단 캡을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 캐뉼라를 포함한다. 일부 실시양태에서, 캐뉼라는 내부 캐뉼라 및 외부 캐뉼라를 포함한다. 일부 실시양태에서, 주사기 중 하나 이상은 수분으로부터 내용물을 보호하는 밀봉된 파우치 내에 위치한다. 일부 실시양태에서, 파우치는 나일론으로 강화된 포일로 구성된다.
일부 실시양태에서, 키트는 골 도구를 포함한다. 일부 실시양태에서, 골 도구는 주사가능한 생체물질이 주사되는 골의 채널을 제공하도록 개조된다. 일부 실시양태에서, 키트는 주사가능한 생체물질이 주사되는 골 채널의 개방 말단을 밀봉하는 골 충전제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 골 도구를 포함하는 키트는 고체 성분 및 액체 성분을 포함하는 키트와 별개의 것이다.
일부 실시양태에서, 키트의 적어도 일부분 및 이의 내용은 무균이다. 일부 실시양태에서, 무균은 물체가 10-3 이하의 무균 보증 수준(SAL)을 갖는 조건을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 무균은 물체가 10-6 이하의 SAL을 갖는 조건을 포함한다. 일부 실시양태에서, SAL은 의료 장치에 대한 현재 FDA 지침에 따라 결정된다. 일부 실시양태에서, 주사기는 무균이다.
실시예
하기 실시예는 본 개시내용의 범위의 실시양태를 추가로 기재하고 증명한다. 실시예는 이의 많은 변형이 개시내용의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 가능하기 때문에, 오직 예시의 목적을 위하여 제공되고 본 개시내용의 제한으로 해석되지 않는다.
실시예 1: 치료가 필요한 환자의 진단
본 개시내용에 따른 골 질환의 치료가 필요한 환자의 예시적인 진단이 본원에 기재된다.
환자는 관절, 예를 들면, 무릎 관절의 통증을 나타낸다. 통증 및 활동을 임상 점수, 예를 들면, KOOS, IKDC, 및/또는 테그너 리솔름 활동 등급(Tegner Lysholm Activity Scale)을 사용하여 평가하고, 이는 영향을 받은 관절과 관련하여 증가된 통증 및 감소된 기능을 드러낸다. 예를 들면, 문헌[Collins, N. J. et al. Arthritis Care Res.(Hoboken) 2011, 63(011), S208-228]을 참조하고, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 통상적인 방사선 치료는 이의 분명한 원인을 드러내지 않는다. 따라서, 환자는 T2 MRI를 받아 MRI 출력에서 강한 백색 면적으로서 가시화되는 골 퇴행 부위를 확인한다.
실시예 2: 환자의 치료 방법
본 개시내용에 따른 치료가 필요한 환자에서 골 질환의 예시적인 치료 방법이 본원에 기재된다.
수술 부위를 표준 수술 프로토콜을 사용하여 드레이핑하고 세정한다. 환자의 다리를 벌리고 미니 형광투시 유닛을 놓아 무릎을 적절한 전후 및 측면 관점을 수득할 수 있다. 적절한 시작면을 골의 환부의 위치를 기준으로 확인한다. 캐뉼라 궤도를 결정하고, 골의 환부에 접근을 허용하는 위치에서 환자의 피부에 절개를 만든다.
골수 흡인 니들의 투관침을 사용하여 환부에 인접한 부위에 접근하고, 골수 흡인 니들의 팁을 삽입하고, 잔여 피질을 통해 골의 환부 내로 또는 인접한 곳을 천공한다. 임의로, 형광투시기가 작동실에서 존재하여 장치 위치의 확인을 가능하게 한다. 임의로, K-와이어를 사용하여 주사 부위에 피질을 통해 천공하고, 캐뉼라를 K-와이어 위에 놓는다. 투관침을 캐뉼라로부터 제거하고, 골의 환부의 내용물을 임의로, 예를 들면, 흡인에 의해 흡인한다. 임의로, 외부 캐뉼라 및 2개의 내부 캐뉼라를 제공한다. 외부 캐뉼라는 캐뉼라 벽의 창 및 개방된 원위 팁과 함께 제공된다. 제1 내부 캐뉼라는 캐뉼라 벽의 창 및 폐쇄된 원위 팁과 함께 제공된다. 제2 내부 캐뉼라는 원위 팁의 개구를 포함하고, 캐뉼라의 측벽의 창이 없다. 사용자는 외부 캐뉼라로의 삽입을 위하여 제1 내부 캐뉼라를 선택할 수 있고, 이로써, 제1 내부 캐뉼라가 주사기 및 압출된 내용물에 커플링되어 있는 경우, 직접적인 주사가 달성된다. 대안적으로, 사용자는 외부 캐뉼라로의 삽입을 위하여 제2 내부 캐뉼라를 선택할 수 있고, 이로써, 제2 내부 캐뉼라가 주사기 및 압출된 내용물에 커플링되어 있는 경우, 원위 팁을 통한 주사가 주사가 달성된다.
그 다음, 본 개시내용에 따른 주사가능한 생체물질을 포함하는 주사기를 제조하고 캐뉼라에 커플링시킨다. 압력을 주사기에 적용하여 주사가능한 생체물질이 환부에서 골의 퇴행 부위를 채우는데 충분한 양으로 캐뉼라를 통해 주사되는 것을 유발한다. 투여는 골의 장축에 대하여 골의 장축에 대한 각도에서 수직일 수 있다. 주사가능한 생체물질은 임의로 캐뉼라의 제거 전에 5-30분 동안 환부에서 머무르도록 허용된다. 이 시간 동안, 주사가능한 생체물질의 작업 시간 및/또는 초기 응고 시간은 만료될 수 있다. 주사가능한 생체물질의 초기 응고는 유체, 예를 들면, 체액 또는 수술 세척으로부터의 유체에 의한 환부로부터의 주사가능한 생체물질의 제거를 감소시킬 수 있다. 제거 동안, 추가의 주사가능한 생체물질을 임의로 공간으로 압출하여 캐뉼라가 체류하는 공간을 채울 수 있다.
최종 형광투시 이미지를 수득하여 주사된 생체물질의 적절한 위치를 확인하고, 관절경을 무릎에 삽입하여 주사가능한 생체물질이 캡슐 내로 침출되지 않는지(예를 들면, 주사가능한 생체물질의 압출이, 예를 들면, 미세균열을 통해 이식 후 관절 공간으로 발생하지 않는지)를 확인한다.
관절경을 임의로 사용하여 과정 동안 다른 정정 가능한 문제(예를 들면, 반월 파열, 골극 등)를 해결한다. 캐뉼라를 환자로부터 제거하고, 예를 들면, 단순 봉합을 사용하여 절개를 폐쇄한다.
1개월 기간 후 임상 평가 후, 환자는 임상 점수, 예를 들면, KOOS, IKDC, 및/또는 테그너 리솔름 활동 등급에서 개선을 나타낸다.
실시예 3: 예시적인 고체 성분
본 개시내용에 따른 예시적인 고체 성분이 본원에 기재된다.
고체 성분 1
고체 성분의 98.5 g 배취를 하기와 같이 제조하였다. 알파 인산삼칼슘("α-TCP", Ca3(PO4)2) 83.0 g, 탄산칼슘(CaCO3) 14.5 g, 및 인산칼슘 일염기 일수화물("인산일칼슘 일수화물", Ca(H2PO4)2 H2O) 1.00 g의 개별적인 양을 분말로서 중량 측정하고, 165℃ 이상의 온도에서 밤새 12시간 이상 동안 개별적으로 건조시켰다. 그 다음, 건조된 분말을 통에서 조합하고, 10분 동안 흔들어 84.3%의 알파 인산삼칼슘, 14.7%의 탄산칼슘, 및 1.02%의 인산칼슘 일염기 일수화물(질량/질량)을 함유하는 고체 성분 1의 98.5 g 배취를 제조하였다.
그 다음, 수득된 고체 성분의 분취액을 통합 혼합 장치(Medmix Systems AG, 스위스 로크레우즈 소재)를 포함하는 무균 주사기에 분산하였다. 3 mL 무균 주사기에 1.50 g의 고체 성분 1을 분산하였다. 14 mL 무균 주사기에 4.00 g의 고체 성분 1을 분산하였다.
맬버른 마스터사이저(Malvern MasterSizer) 2000을 사용하여 성분 분말에 대하여 입자 크기 분석을 수행하여 하기 표 1에 상세히 설명된 한 세트의 예시적인 입자 크기 사양과 일치한다는 것을 확인하였다.
표 1: 고체 성분 구성성분의 입자 크기의 예시적인 측정
Figure pct00001
알파-TCP 및 탄산칼슘의 입자 크기는 수분산액의 레이저 회절을 통해 측정하였다. 인산칼슘 일염기 일수화물의 입자 크기는 이소프로판올 분산액의 레이저 회절에 의해 측정하였다. 입자 크기 측정은 USP <429>에 따라 수행하고, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 입자 크기 분석은 마스터사이저 2000 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 측정된 입자 크기는 각각의 성분에 대하여 허용되는 범위인 것으로 확인되었다.
고체 성분 2
고체 성분의 100 g 배취를 하기와 같이 제조하였다. 알파 인산삼칼슘("α-TCP", Ca3(PO4)2) 83.0 g, 탄산칼슘(CaCO3) 16.0 g, 및 인산칼슘 일염기 일수화물("인산일칼슘 일수화물", Ca(H2PO4)2 H2O) 1.00 g의 개별적인 양을 분말로서 중량 측정하고, 165℃ 이상의 온도에서 밤새 12시간 이상 동안 개별적으로 건조시켰다. 그 다음, 건조된 분말을 통에서 조합하고, 10분 동안 흔들어 83.0%의 알파 인산삼칼슘, 16.0%의 탄산칼슘, 및 1.00%의 인산칼슘 일염기 일수화물(질량/질량)을 함유하는 고체 성분 2의 100 g 배취를 제조하였다.
그 다음, 수득된 고체 성분의 분취액을 통합 혼합 장치(Medmix Systems AG, 스위스 로크레우즈 소재)를 포함하는 무균 주사기에 분산하였다. 3 mL 무균 주사기에 1.50 g의 고체 성분 2를 분산하였다. 14 mL 무균 주사기에 4.00 g의 고체 성분 2를 분산하였다.
실시예 4: 예시적인 액체 성분
본 개시내용에 따른 예시적인 액체 성분이 본원에 기재된다.
대조군 액체 성분
인산나트륨 이염기를 무균 주사용수 중에 0.30 M의 농도로 용해시켜 탄수화물이 결핍된 대조군 액체 성분을 제조하였다. 완전히 용해된 후, 시트르산을 사용하여 용액의 pH를 약 pH 6로 조절하였다.
그 다음, 수득된 액체 성분의 분취액을 무균 주사기(Becton Dickinson, 미국 뉴저지주 플랭클린 레이크스 소재)에 분산하였다. 3 mL 무균 주사기에 1.50 mL의 대조군 액체 성분을 분산하였다. 5 mL 무균 주사기에 4.00 mL의 대조군 액체 성분을 분산하였다.
액체 성분 1
인산나트륨 이염기를 무균 주사용수 중에 0.30 M의 농도로 용해시켜 히알루론산을 포함하는 액체 성분을 제조하였다. 완전히 용해된 후, 시트르산을 사용하여 용액의 pH를 약 pH 6로 조절하였다. 0.90×106의 평균 분자량을 갖는 히알루론산나트륨을 6.0 mg/mL의 최종 농도로 가하였다.
그 다음, 수득된 액체 성분의 분취액을 무균 주사기(Becton Dickinson, 미국 뉴저지주 플랭클린 레이크스 소재)에 분산하였다. 3 mL 무균 주사기에 1.50 mL의 액체 성분을 분산하였다. 5 mL 무균 주사기에 4.00 mL의 액체 성분을 분산하였다.
액체 성분 2
인산나트륨 이염기를 무균 주사용수 중에 0.30 M의 농도로 용해시켜 히알루론산을 포함하는 액체 성분을 제조하였다. 완전히 용해된 후, 시트르산을 사용하여 용액의 pH를 약 pH 6로 조절하였다. 1.7×106의 평균 분자량을 갖는 히알루론산나트륨을 6.0 mg/mL의 최종 농도로 가하였다.
그 다음, 수득된 액체 성분의 분취액을 무균 주사기(Becton Dickinson, 미국 뉴저지주 플랭클린 레이크스 소재)에 분산하였다. 3 mL 무균 주사기에 1.50 mL의 액체 성분을 분산하였다. 5 mL 무균 주사기에 4.00 mL의 액체 성분을 분산하였다.
액체 성분 3
인산나트륨 이염기를 무균 주사용수 중에 0.30 M의 농도로 용해시켜 히알루론산을 포함하는 액체 성분을 제조하였다. 완전히 용해된 후, 시트르산을 사용하여 용액의 pH를 약 pH 6로 조절하였다. 2.6×106의 평균 분자량을 갖는 히알루론산나트륨을 6.0 mg/mL의 최종 농도로 가하였다.
그 다음, 수득된 액체 성분의 분취액을 무균 주사기(Becton Dickinson, 미국 뉴저지주 플랭클린 레이크스 소재)에 분산하였다. 3 mL 무균 주사기에 1.50 mL의 액체 성분을 분산하였다. 5 mL 무균 주사기에 4.00 mL의 액체 성분을 분산하였다.
액체 성분 4
인산나트륨 이염기를 무균 주사용수 중에 0.30 M의 농도로 용해시켜 알긴산을 포함하는 액체 성분을 제조하였다. 완전히 용해된 후, 시트르산을 사용하여 용액의 pH를 약 pH 6로 조절하였다. 알긴산나트륨(Sigma-Aldrich, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)를 6.0 mg/mL의 최종 농도로 가하였다.
그 다음, 수득된 액체 성분의 분취액을 무균 주사기(Becton Dickinson, 미국 뉴저지주 플랭클린 레이크스 소재)에 분산하였다. 3 mL 무균 주사기에 1.50 mL의 액체 성분을 분산하였다. 5 mL 무균 주사기에 4.00 mL의 액체 성분을 분산하였다.
액체 성분 5
인산나트륨 이염기를 무균 주사용수 중에 0.30 M의 농도로 용해시켜 키토산을 포함하는 액체 성분을 제조하였다. 완전히 용해된 후, 시트르산을 사용하여 용액의 pH를 약 pH 6로 조절하였다. 중간 분자량 키토산(Sigma-Aldrich, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)을 6.0 mg/mL의 최종 농도로 가하였다.
그 다음, 수득된 액체 성분의 분취액을 무균 주사기(Becton Dickinson, 미국 뉴저지주 플랭클린 레이크스 소재)에 분산하였다. 3 mL 무균 주사기에 1.50 mL의 액체 성분을 분산하였다. 5 mL 무균 주사기에 4.00 mL의 액체 성분을 분산하였다.
액체 성분 6
인산나트륨 이염기를 무균 주사용수 중에 0.30 M의 농도로 용해시켜 셀룰로스를 포함하는 액체 성분을 제조하였다. 완전히 용해된 후, 시트르산을 사용하여 용액의 pH를 약 pH 6로 조절하였다. 미세결정질 셀룰로스(Sigma-Aldrich, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)를 6.0 mg/mL의 최종 농도로 가하였다.
그 다음, 수득된 액체 성분의 분취액을 무균 주사기(Becton Dickinson, 미국 뉴저지주 플랭클린 레이크스 소재)에 분산하였다. 3 mL 무균 주사기에 1.50 mL의 액체 성분을 분산하였다. 5 mL 무균 주사기에 4.00 mL의 액체 성분을 분산하였다.
액체 성분 7
인산나트륨 이염기를 무균 주사용수 중에 0.30 M의 농도로 용해시켜 덱스트란을 포함하는 액체 성분을 제조하였다. 완전히 용해된 후, 시트르산을 사용하여 용액의 pH를 약 pH 6로 조절하였다. 450,000-650,000의 상대 분자량을 갖는 류코노스톡 종(Leuconostoc spp.)으로부터의 덱스트란(Sigma-Aldrich, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)을 6.0 mg/mL의 최종 농도로 가하였다.
그 다음, 수득된 액체 성분의 분취액을 무균 주사기(Becton Dickinson, 미국 뉴저지주 플랭클린 레이크스 소재)에 분산하였다. 3 mL 무균 주사기에 1.50 mL의 액체 성분을 분산하였다. 5 mL 무균 주사기에 4.00 mL의 액체 성분을 분산하였다.
실시예 5: 주사가능한 생체물질의 제조
본 개시내용에 따른 예시적인 주사가능한 생체물질의 제조가 본원에 기재된다.
표 2에 지시된 주사가능한 생체물질을 하기 절차에 따라 제조하였다. 실시예 3에 기재된 지시된 고체 성분을 함유하고 통합 혼합 장치를 포함하는 제1 주사기를 실시예 4에 기재된 지시된 액체 성분을 함유하는 제2 주사기에 루어락을 통해 커플링시켰다. 제1 주사기의 내용물을 제2 주사기로 배출하였다. 루어락 및 제2 주사기를 제거하고, 말단 캡을 제1 주사기에 커플링시켰다. 통합 혼합 장치를 작동시키고, 제1 주사기의 내용물을 1분 동안 혼합하였다. 그 다음, 직접적으로 또는 제1 주사기에 커플링된 캐뉼라 또는 주사기를 통해, 말단 캡의 제거 및 내용물의 압출에 의해 수득된 주사가능한 생체물질을 분산할 수 있다.
표 2: 예시적인 주사가능한 생체물질
Figure pct00002
실시예 6: 탄수화물 포함 및 결핍의 주사가능한 생체물질의 비교
본 개시내용에 따른 예시적인 주사가능한 생체물질과 탄수화물이 결핍된 물질의 비교가 본원에 기재된다.
대조군 주사가능한 생체물질 및 주사가능한 생체물질 3의 샘플을 실시예 5에 지시된 바와 같이 제조하였다. 제조 직후, 각각의 조성물을 함유하는 주사기를 18 게이지 니들에 커플링시켰다. 각각의 주사기의 내용물을 37℃에서 각각 인산염 완충 식염수("PBS") 10.0 mL를 함유하는 각각 별개의 바이알에 배출하였다. 바이알을 125 rpm의 쉐이커 플레이트에 15분 동안 놓았다. 쉐이커 플레이트로부터 제거 후, 바이알을 도 3A-B에 도시된 바와 같이 즉시 사진을 찍었다. 도 3A에 도시된 바와 같이, 대조군 주사가능한 생체물질(즉, 탄수화물 결핍)은 용액 중에 부분적으로 현탁되고 바이알의 바닥에 고르게 침강된 응고되지 않은 분말 혼합물을 생성하였다. 물질의 단일한 침강은 응고 및 응집성의 결핍을 나타내고, 이러한 물질이 본원에 개시된 바와 같은 퇴행한 골의 치료에 적합하지 않다는 것을 나타낸다. 대조적으로, 도 3B는 본 개시내용에 다른 주사가능한 생체물질(즉, 주사가능한 생체물질 3)이 응집성이고 응고되어 본원에 개시된 바와 같은 퇴행한 골의 치료에 적합한 물질을 형성한다는 것을 증명한다.
실시예 7: 탄수화물 포함 및 결핍의 주사가능한 생체물질의 두번째 비교
본 개시내용에 따른 예시적인 주사가능한 생체물질과 탄수화물이 결핍된 물질의 비교가 본원에 기재된다.
다양한 분자량의 탄수화물을 사용하여 제조된 본 개시내용에 따른 주사가능한 생체물질과 탄수화물이 결핍된 물질의 성질을 비교하는 또 다른 실시예에서, 대조군 주사가능한 생체물질, 주사가능한 생체물질 1, 주사가능한 생체물질 2, 및 주사가능한 생체물질 3의 조성물을 실시예 5에 지시된 바와 같이 개별적으로 제조하였다. 제조 직후, 각각의 조성물을 함유하는 주사기를 18 게이지 니들에 커플링시켰다. 각각의 주사기의 내용물을 37℃에서 각각 PBS 10.0 mL를 함유하는 각각 별개의 바이알에 배출하였다. 바이알을 125 rpm의 쉐이커 플레이트에 15분 동안 놓았다. 쉐이커 플레이트로부터 제거 후, 바이알을 도 4A-D에 도시된 바와 같이 즉시 사진을 찍었다. 도 4A에 도시된 바와 같이, 대조군 주사가능한 생체물질(즉, 탄수화물 결핍)은 용액 중에 부분적으로 현탁되고 바이알의 바닥에 고르게 침강된 응고되지 않은 분말 혼합물을 생성하였다. 물질의 단일한 침강은 응고 및 응집성의 결핍을 나타내고, 이러한 물질이 본원에 개시된 바와 같은 퇴행한 골의 치료에 적합하지 않다는 것을 나타낸다. 대조적으로, 도 4B(주사가능한 생체물질 1), 도 4C(주사가능한 생체물질 2), 및 도 4D(주사가능한 생체물질 3)는 다양한 분자량을 갖는 탄수화물을 사용하여 제조된 본 개시내용에 다른 주사가능한 생체물질이 응집성이고 응고되어 본원에 개시된 바와 같은 퇴행한 골의 치료에 적합한 물질을 형성한다는 것을 증명한다.
도 5A-D는 과량의 PBS를 피펫으로 제거한 후, 추가의 PBS(3×10 mL)로 물질을 세척하고, 건조시킨(100℃, 3시간) 도 4A-D와 동일한 물질을 보여준다. 도 5A에 도시된 바와 같이, 대조군 주사가능한 생체물질(즉, 탄수화물 결핍)은 바이알의 바닥에 고르게 분포된 응고되지 않은 느슨한 분말 혼합물을 생성한다. 물질의 단일한 침강은 응고 및 응집성의 결핍을 나타내고, 이러한 물질이 본원에 개시된 바와 같은 퇴행한 골의 치료에 적합하지 않다는 것을 나타낸다. 대조적으로, 도 5B-D는 다양한 분자량을 갖는 탄수화물을 사용하여 제조된 본 개시내용에 다른 주사가능한 생체물질이 응집성이고 응고되어 본원에 개시된 바와 같은 퇴행한 골의 치료에 적합한 물질을 형성한다는 것을 증명한다.
도 4A-D 및 도 5A-D에 도시된 주사가능한 생체물질의 질량을 과량의 액체를 제거하기 전과 후에 측정하였다. 도 4A 및 도 5A에 도시된 대조군 주사가능한 생체물질(즉, 탄수화물 결핍)은 이의 질량의 겨우 54%를 보유하였고, 이는 형성된 물질의 양에서의 상당한 손실을 나타낸다. 대조적으로, 도 4B-D 및 도 5B-D에 도시된 본 개시내용에 따른 주사가능한 생체물질은 각각 이의 질량의 92%, 95% 및 88%를 보유하였고, 이는 목적하는 물질의 훨씬 높은 수율을 증명한다.
실시예 8: 소본에서 주사가능한 생체물질의 평가
소본에 주사시 본 개시내용에 따른 예시적인 주사가능한 생체물질의 평가가 탄수화물이 결핍된 물질과 비교하여 본원에 기재된다. 소본은 해면골의 기공을 모사하기 때문에 환자 골에서 주사가능한 생체물질의 성능의 평가를 위한 유용한 모델을 제공한다. 예를 들면, 문헌[Patel, P. S. D. et al. BMC Musculoskeletal Disorders 2008, 9, 137]을 참조하고, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조된다.
소본스 오픈 셀 블록(Sawbones Open Cell Block) 15 PCF(1522-524, Pacific Research Laboratories, 미국 워싱턴주 배션 아일랜드 소재)을 쇠톱을 사용하여 몇개의 샘플 블록으로 분리하였다. 수평으로, 각각의 샘플 블록의 평평한 면에 직경 약 6 mm 및 깊이 12 mm의 구멍을 천공하여 골의 퇴행 부위를 모방하였다. 각각의 샘플 블록을 37℃에서 PBS 중에 함침시켰다. 18 게이지 니들을 실시예 5에서 개별적으로 제조된, 대조군 주사가능한 생체물질, 주사가능한 생체물질 1, 주사가능한 생체물질 2, 및 주사가능한 생체물질 3의 조성물을 함유하는 주사기에 커플링시켰다. 각각의 니들을 샘플 블록의 측면 및 골의 모방된 퇴행 부위로 삽입하고, 조성물을 주사하였다. 가열된 PBS 용액 중에서 15분 동안 머무른 후, 샘플 블록을 매질로부터 제거하고, 탈이온수로 세척하여 시멘트 잔해를 제거하여 체액의 정상 기능을 어느 정도 모사하였다. 블록을 흔들어 과량의 물을 제거하고, 압축된 공기를 사용하여 건조시키고, 도 6A-D에 나타낸 바와 같은 사진을 찍었다. 도 6A에 도시된 바와 같이, 감지되지 않을 정도의 양의 대조군 주사가능한 생체물질(즉, 탄수화물 결핍)이 잔류하고 결함에 응고되었고, 이는 결함에 실질적으로 영향을 미치지 않았다. 대조적으로, 도 6B-D에 도시된 바와 같이, 다양한 분자량을 갖는 주사가능한 생체물질 1, 주사가능한 생체물질 2, 및 주사가능한 생체물질 3은 응집성이고 응고되어 소본의 샘플 블록의 결함을 실질적으로 채운다는 것을 증명하였다. 이들 결과는 응집성 및 골 유사 성분에 대한 부착성을 보유하여 환자의 퇴행한 골 부위를 모사하는 물질을 효과적으로 채우고 보호하는 본 개시내용에 따른 주사가능한 생체물질의 유용성을 증명한다.
실시예 9: 소본에서 주사가능한 생체물질의 두번째 평가
소본에 주사시 본 개시내용에 따른 예시적인 주사가능한 생체물질의 평가가 탄수화물이 결핍된 물질과 비교하여 본원에 기재된다.
본 개시내용에 따른 주사가능한 생체물질과 탄수화물이 결핍된 물질의 성질을 비교하는 또 다른 실시예에서, 대조군 주사가능한 생체물질 및 주사가능한 생체물질 3의 조성물을 실시예 5에 지시된 바와 같이 개별적으로 제조하였다. 소본스 오픈 셀 블록 15 PCF(1522-524, Pacific Research Laboratories, 미국 워싱턴주 배션 아일랜드 소재)의 대략 원통형인 샘플 2개를 쇠톱을 사용하여 제조하였다. 수평으로, 각각의 샘플 블록의 평평한 면에 직경 약 6 mm 및 깊이 12 mm의 구멍을 천공하여 골의 퇴행 부위를 모방하였다. 각각의 샘플 블록을 37℃에서 PBS 중에 함침시켰다. 18 게이지 니들을 대조군 주사가능한 생체물질 및 주사가능한 생체물질 3의 조성물을 함유하는 주사기에 커플링시켰다. 각각의 니들을 샘플 블록의 측면 및 골의 모방된 퇴행 부위로 삽입하고, 조성물을 주사하였다. 가열된 PBS 용액 중에서 15분 동안 머무른 후, 샘플 블록을 매질로부터 제거하고, 탈이온수로 세척하여 시멘트 잔해를 제거하여 체액의 정상 기능을 어느 정도 모사하였다. 블록을 흔들어 과량의 물을 제거하고, 압축된 공기를 사용하여 건조시키고, 쇠톱을 사용하여 모방된 결함을 통해 횡단면으로 절단하고, 도 7A-B에 나타낸 바와 같은 사진을 찍었다. 도 7A에 도시된 바와 같이, 소량의 대조군 주사가능한 생체물질(즉, 탄수화물 결핍)이 잔류하고 결함에 응고되었고, 이는 결함에 실질적으로 영향을 미치지 않았다. 대조적으로, 도 7B에 도시된 바와 같이, 본 개시내용에 따라 제조된 주사가능한 생체물질 3은 응집성이고 응고되어 소본의 결함을 실질적으로 채웠다. 이들 결과는 응집성 및 골 유사 성분에 대한 부착성을 보유하여 환자의 퇴행한 골 부위를 모사하는 물질을 효과적으로 채우고 보호하는 본 개시내용에 따른 주사가능한 생체물질의 유용성을 증명한다.
실시예 10: 주사가능한 생체물질의 확산 투과성의 평가
본 개시내용에 따른 예시적인 주사가능한 생체물질의 확산 투과성 성질의 평가가, 그 중에서도, 탄수화물이 결핍된 대조군 조성물과 비교하여 본원에 기재된다.
시험관내 실험에서, 본 개시내용에 따른 주사가능한 생체물질의 확산 투과성을 탄수화물이 결핍된 주사가능한 생체물질과 비교하였다. 이러한 실험은 수용 웰과 체결되지만 이들의 바닥에 막을 포함하는 상응하는 웰을 포함하는 상부 구획과 커플링된 다중 수용 웰을 갖는 하부 구획을 포함하는 2부분 트레이인 트랜스웰스(Transwells)®(Corning Inc., 미국 뉴욕주 코닝 소재)를 이용하였다. 웹사이트[http://csmedia2.corning.com/LifeSciences/Media/pdf/transwell_guide.pdf](2017년 4월 24일에 마지막 방문)에서 이용 가능한 문헌[Transwell® Permeable Supports Selection and Use Guide]을 참조한다. 트렌스웰스는 수용 웰을 채우고, 상부 트레이를 하부 트레이에 부착하고, 용질(예를 들면, 색상 지시제)을 함유하는 액체를 시험 물질의 상부에 놓음으로써, 막에 위치한 시험 물질의 투과성을 측정하는데 유용하다. 그 다음, 시험 물질 및 막을 투과하여 하부 웰의 대조군 액체로 확산되는 용질의 양을 정성적으로 또는 정량적으로(예를 들면, 흡수 분광법으로) 평가할 수 있다.
이러한 실험에서, 3개의 투과성 시험을 수행하였다: (1) 주사가능한 생체물질을 포함하지 않은 대조군 막(도 8A-B의 (i)열에 도시됨), (2) 대조군 주사가능한 생체물질(즉, 탄수화물 결핍)로 처리된 막(도 8A-B의 (ii)열에 도시됨), 및 (3) 주사가능한 생체물질 3으로 처리된 막(도 8A-B의 (iii)열에 도시됨). 하부 웰을 PBS로 채우고, 상부 트레이를 하부 트레이에 부착하였다. 대조군 주사가능한 생체물질 및 주사가능한 생체물질 3을 실시예 5에 개시된 바와 같이 제조하였다. 이들 물질을 주사기로부터 적용 가능한 각각의 막에 압출한 다음, 0.026 M(0.25 g/40 mL) 알리자린 레드 용액 1 mL를 각각의 상부 트레이 웰에서 물질의 상부에 가하였다. 그 다음, 트레이 어셈블리를 밤새 37℃에서 배양하고, 도 8A에 나타낸 바와 같이 사진을 찍었다. 그 다음, 상부 트레이를 제거하고, 결과를 도 8B의 사진을 찍었다. 도 8A-B에 도시된 바와 같이, 염색된 액체는 (i)열의 막 뿐만 아니라 (ii)열의 대조군 주사가능한 생체물질로 처리된 막을 투과할 수 있었지만, (iii)열에 나타낸 본 개시내용에 따른 주사가능한 생체물질 3으로 처리된 막을 투과하는 것은 실질적으로 차단되었다. 이들 결과는 탄수화물이 결핍된 대조군 조성물과 비교하여 본 개시내용의 주사가능한 생체물질에 의해 제공된 확산 장벽의 효과를 증명한다.
이 실험의 정량은 알리자린 레드의 스톡 용액을 제조하고 450 nm의 파장에서 다양한 희석액의 흡수를 측정함으로써 교정 곡선을 생성함으로써 수행된다. 그 다음, 트랜스웰스®을 통과한 최종 용액을 450 nm에서 측정하고, 외삽법을 기초로 특정한 흡광도와 연관된다. 투과된 퍼센트로 표시된 결과는 탄수화물이 부족한 대조군 조성물과 비교하여 본 개시내용에 따른 주사가능한 생체물질에 의해 제공된 확산 장명의 효과를 증명한다.
실시예 11: 작업 시간 및 주사가능성의 시험 방법
본 개시내용에 따른 예시적인 주사가능한 생체물질의 작업 시간 및 주사가능성을 위한 시험이 본원에 기재된다.
작업 시간 및 주사가능성은 문헌[ASTM C414-03 at 7.2, 8.2(reapproved 2012)]에 상세히 설명된 과정을 사용하여 평가하고, 이의 내용은 상기 개시된 바와 같이 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 간단하게, 주사가능한 생체물질의 약 0.5 oz(15 g) 부를 목적하는 간격으로 압출하고, 매끄럽고 깨끗하고 건조한 수평 표면 위에 흙손으로 마감한다. 주사가능한 생체물질은 후속적인 흙손 없이 또는 확산 동안 흙손 뒤의 감김 없이 적용된 위치에 머무르는 경우 작업가능한 것으로 간주된다. 주사가능한 생체물질은 확산 동안 적용된 위치에 머무르는 것에 실패한 경우, 더 이상 작업가능하지 않다.
작업 시간 및 주사가능성은 실시예 5에 개시된 바와 같이 제조된 주사가능한 생체물질 6의 14 mL 주사기를 사용하여 시험하였다. 제조 후, 주사기를 5분 동안 그대로 두었다. 주사기를 15 게이지 캐뉼라에 커플링하였고, 내용물은 정상 손 압력을 사용하여 배출될 수 있었다. 주사가능성을 위하여 필요한 압력을 또한 인스트론(Instron) 3342를 사용하여 측정한다.
작업 시간은 또한 실시예 5에 지시된 바와 같이 제조된 주사가능한 생체물질 3의 샘플에 대하여 시험되었다. 주사가능한 생체물질의 전체 부피를 깨끗한 표면 위에 압출하고 공 모양을 형성하였다. 물질은 장갑의 손가락에 존재하는 가시적인 잔여물에 의해 지시되는 바와 같이 표면이 건조한 장갑 낀 손의 접촉에 들러붙을 경우 작업가능한 것으로 간주하였다. 장갑의 손가락에 존재하는 가시적인 잔여물이 없음에 의해 지시되는 바와 같이 표면이 건조한 장갑 낀 손의 접촉에 더 이상 들러붙지 않을 경우 물질은 더 이상 작업가능하지 않은 것으로 간주되었다. 들러붙음에 대한 시험은 매 15초 마다 반복하였다. 약 6분, 15초의 작업 시간이 측정되었다.
실시예 12: 점도의 시험 방법
본 개시내용에 따른 예시적인 주사가능한 생체물질의 점도에 대한 시험이 본원에 기재된다.
주사가능한 생체물질 1의 샘플을 실시예 5에 지시된 바와 같이 제조하였다. 수득된 물질을 25℃에서 모델(Model) AR 1000 유량계에 직접적으로 압출하였다. 60 mm 1-도 스테인레스 스틸 플레이트를 1 s-1의 전단율로 28 ㎛의 절단 갭과 함께 사용하였다. 10초 후 안정화된 후, 점도를 기록하였다. 점도는 18.69 Pa·s로 보고된다.
실시예 13: 응집의 시험 방법
본 개시내용에 따른 예시적인 주사가능한 생체물질의 응집에 대한 시험이 본원에 기재된다.
주사가능한 생체물질 3의 샘플을 실시예 5에 지시된 바와 같이 제조하였다. 제조 직후, 조성물을 함유한 주사기를 18 게이지 니들에 커플링시켰다. 주사기의 내용물을 37℃에서 10.0 mL PBS를 함유한 바이알에 배출하였다. 물질은 가시적으로 응집성이었고, 용액 중에서 갈라지지 않았다.
실시예 14: 초기 응고 시간의 시험 방법
본 개시내용에 따른 예시적인 주사가능한 생체물질의 초기 응고 시간에 대한 시험이 본원에 기재된다.
주사가능한 생체물질 3을 실시예 5에 따라 제조하였다. 14 게이지 캐뉼라를 주사기에 커플링시키고, 내용물을 알루미늄 디쉬에 배출하였다. 표면을 직선 테두리 스패츌라를 사용하여 고르게 잘라냈다. 잔여 물질을 혼합 팬에 3/16 인치(5 mm)의 균일한 두께로 도포하였다. 팬을 PBS 중에 37℃에서 15분 동안 함침시킨 다음, 제거하였다. 제거 후, 1분 초과 동안 1/24 인치(1.06 mm)의 팁 직경을 갖는 1 lb.(454 g) 길모어 니들로 샘플을 니들 팁의 길이 만큼 투과하고, 이는 15분 이하의 초기 응고 시간을 확립한다. 문헌[ASTM C414-03 at 7.2, 8.2(reapproved 2012)]을 참조하고, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
15초 간격에서 추가의 시험은 초기 응고 시간의 더 개선된 평가를 제공한다.
실시예 15: 압출력의 시험 방법
본 개시내용에 따른 예시적인 주사가능한 생체물질에 대한 압출력 시험이 본원에 기재된다.
본 개시내용에 따른 주사가능한 생체물질을 본원에 개시된 바와 같이 제조한다. 물질을 800 mm의 내부 팁 직경을 갖는 10 mL 주사기에 로딩하고, 주사기를 5 mm 분-1의 크로스헤드 속도로 설정된 컴퓨터 제어 압출력 시험 기계, 예를 들면, 즈윅/로엘-HCr(Zwick/Roell-HCr) 25/400로 로딩한다. 주사가능한 생체물질을 플런저의 상부에 수집으로 삽입된 압축 부하에 의해 압출한다. 본 개시내용에 따른 주사가능한 생체물질은 약 150 N 미만의 피크 힘을 사용하여 완전히 압출되는 것으로 예상된다.
실시예 16: 상 조성물의 X선 회절 시험
본 개시내용에 따른 예시적인 주사가능한 생체물질의 상을 시험하는 방법이 본원에 기재된다. ASTM 및 ISO 요건은 결정질 상의 95%의 최소 하이드록시아파타이트 함량 및 결정질 상의 1%의 산화칼슘의 최대 질량 분획을 지시한다. 문헌[ASTM F1185-03(reapproved 2014), at 4.2]; [ISO 13175-3(2012), at 4.2.2]을 참조하고, 상기 모든 문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
주사가능한 생체물질 3을 실시예 5에 따라 제조하였다. 샘플을 37℃에서 PBS에 주사하고, 약 16시간 동안 머무르도록 두었다. 수득된 고체를 수집하고, 지르코니아 막자사발과 막자로 분쇄하고, 소결(1시간, 1,100℃)시킨 후, 실온으로 냉각되도록 두고, 리가쿠 미니 플렉스 II 데스크탑(Rigaku Mini flex II desktop) X선 회절 기계 모델 2005H302를 사용하여 °2θ의 스캔 범위로 1.2°/분에서 x선 회절("XRD")로 분석하였다. 도 9에 도시된 바와 같이, 오직 결정질 상만이 검출되었고, 비정질 물질은 부재하였다. 추가로, 하이드록시아파타이트의 특성 피크가 확인되었고, 하이드록시아파타이트 퍼센트는 99%를 초과하는 것으로 측정되었다. 문헌[International Center for Diffraction Data("ICDD") 9-342]를 참조한다. 산화칼슘의 양은 1% 미만인 것으로 확인되었다. 문헌[ICDD 4-777]을 참조하고, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
실시예 17: 상 조성물의 FT-IR 시험
본 개시내용에 따른 예시적인 주사가능한 생체물질의 상을 시험하는 방법이 본원에 기재된다.
주사가능한 생체물질 3을 실시예 5에 따라 제조하였다. 샘플을 37℃에서 PBS에 주사하고, 약 16시간 동안 머무르도록 두었다. 수득된 고체를 수집하고, 지르코니아 막자사발과 막자로 분쇄하고, 소결(1시간, 1,100℃)시킨 후, 실온으로 냉각되도록 두고, FTIR을 수행하였다. 도 10에 도시된 바와 같이, 특성 밴드는 하기와 같이 하이드록시아파타이트에 대하여 관찰되었다: 563, 598, 961, 1019, 및 1086 cm-1에서 PO4 3- 흡광도 밴드; OH- 밴드는 629 및 3570 cm-1에서 존재한다. 다른 밴드는 관찰되지 않았다. 이러한 스펙트럼은 다른 미네랄 상이 존재하지 않는 하이드록시아파타이트가 형성되었음을 지시하였다.
실시예 18: 주사가능한 생체물질의 주사 전자 현미경
본 개시내용에 따른 주사가능한 생체물질의 주사 전자 현미경 사진이 본원에 기재된다.
주사가능한 생체물질 3의 샘플을 실시예 5에 지시된 바와 같이 제조하였다. 수득된 물질을 37℃에서 PBS로 주사하고, 약 16시간 동안 머무르도록 두었다. 건조(3시간 동안 100℃) 후, 샘플을 분절하고, 주사 전자 현미경("SEM")으로 이미지화하였다. 도 11A-C에 도시된 바와 같이, 대표적인 SEM 이미지는 하이드록시아파타이트 결정 구조의 것에 전형적인 나노 크기의 서로 맞물리고 서로 연결된 결정질 구조를 보여준다.
실시예 19: 원소 분석 방법
본 개시내용에 따른 예시적인 주사가능한 생체물질의 원소 조성물을 시험하는 방법에 본원에 기재된다. ASTM 및 ISO 요건은 골 시멘트에 사용된 조성물의 특정한 원소의 최대 함량을 지시한다. 문헌[ASTM F1185-03(reapproved 2014), at 4.3]; [ISO 13175-3(2012), at 4.1]을 참조하고, 상기 모든 문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
주사가능한 생체물질 3을 실시예 5에 따라 제조하였다. 샘플을 37℃에서 PBS에 주사하고, 약 16시간 동안 머무르도록 두었다. 수득된 고체를 수집하고 지르코니아 막자사발과 막자에서 분쇄하였다. 그 다음, 물질을 나누어, 샘플 1을 소결(1시간, 1,100℃)시킨 후, 실온으로 냉각되도록 두고, 샘플 2는 소결시키지 않았다. 그 다음, 샘플 둘 다를 ICP-MS로 분석하였다. 각각의 샘플에 대하여 삼중 시험을 실시하여 결과를 확인하였다. 결과는 소결이 있는 경우와 없는 경우 둘 다에 있어서 실질적으로 동일하였고, 사양과 일치하였다. 표 3은 이들 실험의 결과를 제공한다.
표 3: 소결이 있는 경우와 소결이 없는 경우의 주사가능한 생체물질 3의 ICP-MS 원소 분석의 결과
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실시예 20: 응고 반응 온도의 시험 방법
본 개시내용에 따른 주사가능한 생체물질의 응고 반응 온도를 측정하는 예시적인 시험 방법이 본원에 기재된다.
응고 반응의 에너지 특성을 실시예 5에 따라 제조된 주사가능한 생체물질에 대하여 시험하였다. 수득된 물질을 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 폴리(에틸렌테레프탈레이트), 폴리옥시메틸렌, 고밀도 폴리에틸렌, 또는 초고분자량 폴리에틸렌(UHMWPE)으로 만들어지고, 24번 게이지 와이어 열전쌍, 또는 유사한 장치가 장착되고, 이의 접합부가 내부 공동에서 3.0 mm 높이에 몰드의 중심에 위치한 발열성 열 몰드로 압출하였다. 플런저에 즉시 C-클램프 또는 적합한 프레스를 안착시켜 6.0 mm 표본 높이를 제조한다. 플런저 안착을 생성한 후, 과량의 물질 및 C-클램프 또는 프레스를 남은 과정 동안 제거한다. 액체 성분 및 고체 성분의 혼합 개시부터 냉각이 관찰될 때까지 시간에 대하여 온도를 계속 기록한다. 기록된 최대 온도는 최단 1℃로 보고된다. 3개 이상의 독립된 샘플을 시험한다. 문헌[M 451-16, at 7.6]을 참조하고, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 결과는 응고 반응이 실질적으로 등온성이며 응고 물질의 인접지의 온도를 유의적으로 변화시키지 않는다고 예상한다.
실시예 21: 압축 강도의 시험 방법
본 개시내용에 따른 주사가능한 생체물질의 압축 강도를 시험하는 예시적인 방법이 본원에 기재된다.
실시예 5에 따라 제조된 주사가능한 생체물질 3의 압축 강도를 시험하였다. 14 게이지 캐뉼라를 주사기에 커플링시키고, 혼합물을 손 압력을 사용하여 37℃ PBS 중에 함침시킨 몰드에 배출하여 높이 약 12 mm 및 직경 6 mm의 원통형 형상의 시험 표본을 생성하였다. 24시간 후, 샘플을 제거하고, 각각의 샘플이 평행 면이 되도록 채웠다. 그 다음, 샘플에 12.7 mm/분에서 실패의 힘을 판독하는데 사용된 오메가 포스 게이지 모델(Omega Force Gauge Model) DFG35-100을 사용하여 압축 강도를 시험하였고, 이는 압축 강도를 제공하였다. 문헌[ASTM F451-16, at 7.9]을 참조하고, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 총 3개의 압축 강도 판독을 각각의 샘플에 대하여 기록하였다. 결과는 5.7 ± 1 MPa의 압축 강도를 지시하였다.
실시예 22: 치수 안정성의 시험 방법
본 개시내용에 따른 주사가능한 생체물질의 치수 안정성을 시험하는 예시적인 방법이 본원에 기재된다.
주사가능한 생체물질을 본원에 개시된 실시예에 따라 제조한다. 혼합 개시로부터 5분이 경과한 후, 14 게이지 캐뉼라를 주사기에 커플링시키고, 혼합물을 손 압력을 사용하여 37℃ PBS 중에 함침된 높이 약 12 mm 및 직경 6 mm의 몰드에 배출한다. 15분 후, 샘플을 몰드에서 꺼내고, 디지털 캘리퍼스를 사용하여 이의 높이 및 직경을 측정한다. 그 다음, 37℃ PBS 중에 추가 24시간 동안 함침시킨 후, 이들의 높이 및 직경을 재측정한다. 그 다음, 샘플을 오븐(60℃, 24시간)에서 건조시킨다. 제1, 제2, 및 제3 측정 동안 총 3개의 판독을 각각의 샘플에 대하여 기록한다. 결과는 제1, 제2, 및 제3 판독 간에 높이 또는 직경의 유의미한 변화가 없음을 나타내는 것으로 예상되고, 이는 높은 치수 안정성을 나타낸다. 3개의 시험에서 임의의 치수에서 최대 변화는 10% 미만, 7.5% 미만, 5% 미만, 또는 3% 미만인 것으로 예상된다.
실시예 23: 생체내 골 형성의 시험 방법
본 개시내용에 따른 예시적인 주사가능한 생체물질을 사용하는 토끼에서의 골 형성의 생체내 시험이 본원에 기재된다.
골격이 성숙한 뉴질랜드 화이트 토끼의 피부를 개방하고, 원위 대퇴골의 내측면에서 골막상 엘리베이터를 사용하여 골박을 반영하였다. 6 mm 평면 드릴의 버(burr)를 사용하여 양측 임계 크기 결함(직경 6 mm 및 깊이 10 mm)을 생성하고, 심도계로 조절하였다. 내측 상과를 해부학상 지표로 사용하였다. 결함을 식염수 세척하여 제조하여 열적 손상을 최소화하였다. 결함을 제조 동안 그리고 완료시 무균 식염수로 플러싱하여 잔여 골을 제거하였다. 결함을 스패츌라를 사용하여 약 0.3 mL의 주사가능한 생체물질 6(실시예 5에 따라 제조됨)으로 원래 피질 높이로 채웠다. 3-0 덱손(Dexon)을 사용하여 피부를 폐쇄한다. 동물에게 수술 후 무통각을 제공하고, 이들을 수용하는 케이지로 돌려보냈다. 동물은 견딜 수 있을 만큼 움직임 및 수술 후 체중 부하가 자유로웠다. 피부, 털, 눈, 및 점막 뿐만 아니라 행동 양식 및 중추신경계 및 체운동 활동에서의 변화를 포함하여 동물을 매일 모니터링하였다.
이식 후 6-12주에, 동물을 안락사시키고, 좌우 대퇴골을 채취하고, 디지털 카메라로 사진을 찍었다. 피부 절개의 일반적인 무결성을 육안 및 강조된 피하 조직에 따라 검사하였다. 내장 기관(예를 들면, 심장, 간, 폐, 및 비장)을 절단하고, 사진을 찍고, 추가의 가공까지 10% 중성 완충 포르말린(NBF) 중에 보존하였다. 고정화 후, 내장 기관을 삽입하고 절단하고 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색하였다. 채취된 대퇴골을 24 kV에서 45초 동안 HP 팍시트론(HP Faxitron) 및 고해상도 유방조영술 필름을 사용하여 전후 및 측 평면에서 방사선 사진을 찍었다. 골 형성의 고해상도 이미지 및 물품 재흡수를 시험하기 위하여, 또한 인베온(Inveon) 생체내 마이크로컴퓨터 단층촬영 스캐너를 사용하여 대표적인 동물에 대하여 마이크로 컴퓨터 단층촬영("마이크로 CT") 슬라이스를 찍었다. 원위 대퇴골을 스캐닝하고, 시멘스(Siemens) 소프트웨어를 사용하여 원본 이미지를 DICOM 데이터로 재구성하였다. 이미지를 축, 시상, 및 관상 면에서 검사하여 치유 부위의 전체적인 질 및 임의의 국소 반응을 평가하였다. 도 12A-B에 도시된 바와 같이, 주사가능한 생체물질(단색 백색으로 도시됨)은 이식 후 6주에 투여 부위에 체류한 채로 남아 있는다.
추가의 분석을 이식 후 6, 12, 18 및 26주에 수행하여 새로운 골 형성이 마이크로 컴퓨터 단층촬영에 의해 검출되는지 여부를 결정한다.
실시예 24: 주사가능한 생체물질의 개에의 투여
개에서 본 개시내용에 따른 예시적인 주사가능한 생체물질의 생체내 시험이 본원에 기재된다.
예비 투약으로서 0.5 mg/lb의 용량의 말레인산아세프로마진 주사의 근육내 투여로 동물을 마취하였다. 추속적으로, 동물에 마취약으로서 4.5 mg/lb의 용량의 텔라졸(Telazol)®(틸레타민(Tiletamine) HCl 및 졸라제팜(Zolazepam) HCl, Zoetis)를 근육내 투여하여 1.5-2% 비율로 이소플루란 마취 전에 기관내 튜브 삽입을 가능하게 한다. 최종적으로, 동물에 부프레노르핀 주사를 근육내로 1-3 ㎍/lb의 용량으로 투여하여 수술로부터의 무통증을 보장하였다. 후슬 관절 주변의 모든 털을 면도하고, 알코올을 적신 거즈를 사용하여 여분의 털을 수술 부위로부터 제거하였다. 최종 수술 부위 세정은 범위를 보장하는 틴트와 함께 2% 클로르헥시딘/70% 이소프로필 조제 스틱을 사용하고, 수술 부위 중심으로부터 시작하여 전체 부위가 깨끗해질 때까지 원을 확장하면서 시계 방향으로 적용하여 달성하였다.
2개의 중앙 또는 측면 절개를 만들어 원위 대퇴골 및 근위 경골 위의 근막을 노출시켰다. 이들 절개를 통해, 한번에 하나씩, 15 게이지, 4인치 캐뉼라를 손 압력으로 원위 대퇴골 또는 근위 경골의 골에 주입하였다. 라이브 형광투시 영상으로 적절한 배치를 확인하였다. 투관침을 캐뉼라로부터 제거하고, 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조된 주사가능한 생체물질 3을 함유하는 주사기를 캐뉼라에 커플링시킨 후, 주사기로부터 물질을 캐뉼라를 통해 투여 부위로 압출하였다. 주사를 형광투시법으로 모니터링하였고, 성공적인 주사가 달성되었다.
주사가능한 생체물질을 혼합 개시 후 15분 동안 응고되도록 하였다. 캐뉼라를 제자리에 두었다. 동물을 0.1 mL/lb 용량의 정맥내 유타솔(Euthasol)®을 사용하여 안락사시켰다. 그 다음, 근막을 절개하여 골을 노출시켰다. 포함된 관절의 위 아래를 톱질하여 골을 동물로부터 제거하였다. 수득된 표본을 에폭시에서 응고시키고 시상면을 따라 절단하였다. 도 13에 도시된 바와 같이, 경화된 주사가능한 물질(1302)을 대퇴 관절구의 해면골의 기존의 기공으로 침입하였다. 캐뉼라(1301)는 또한 투여 부위에 여전히 체류하는 것으로 보인다.
실시예 25: 주사가능한 생체물질의 인간 시체 뼈에의 투여
인간 시체 뼈에서 본 개시내용에 따른 예시적인 주사가능한 생체물질의 생체내 시험이 본원에 기재된다.
수술은 인간 시체의 무릎 관절에 대하여 수행하였다. 표본을 배치하고, 절개를 중앙 및 측면에 만들어 원위 대퇴골 또는 경골 고평부에 캐뉼라의 삽입을 가능하게 하였다. 11 게이지 외부 캐뉼라를 해면골에 주입하고, 투관침을 제거하고, 내부 15 게이지 캐뉼라를 외부 캐뉼라에 삽입하여 개방 원위 팁 또는 측면 창을 통해 주사를 가능하게 하였다. 관절경을 무릎에 배치하여 시멘트의 관절 공간으로의 분출을 모니터링하고, 형광투시경을 배치하여 수술 장치 및 주사가능한 생체물질의 위치의 시작화를 가능하게 하였다.
실시에 5에 기재된 바와 같이 제조된 주사가능한 생체물질 3을 함유하는 주사기를 내부 캐뉼라에 커플링시킨 후, 주사를 방해하는 배압 없이 정상 손 강도를 사용하여 물질을 주사기로부터 캐뉼라를 통해 투여 부위로 압출하였다. 주사가능한 물질의 관절 공간으로의 또는 수술 기계로부터의 누수가 없음이 기재되었다. 주사 후 해면 공간의 해부를 수행하였다. 도 14에 도시된 바와 같이, 경화된 주사가능한 생체물질(1402)은 인간 원위 대퇴골 시체 골의 해면골의 기존의 기공으로 침입하였다. 공극(1401)은 캐뉼라가 위치했던 위치를 보여준다.
참조의 포함
정정 증명서, 특허 출원 문서, 과학 기사, 정부 보고서, 웹사이트, 및 본원에 언급된 다른 참조를 포함하는 각각의 특허 문서의 전체 개시내용은 그 전문이 모든 목적을 위하여 참조로서 포함된다.
조합
명확성을 위하여, 별개의 실시양태의 문맥에서 기재된 본 개시내용의 특정한 특징은 단일 실시양태에서 조합으로 제공될 수 있다는 것이 인식된다.
반대로, 간결성을 위하여, 단일 실시양태의 문맥에서 기재된 본 개시내용의 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다. 실시양태의 모든 조합은 본 개시내용에 의해 분명하게 포괄되고, 각각 그리고 모든 조합이 개별적으로 명백하게 개시된 것처럼 본원에 개시된다. 추가로, 이러한 변수를 기재하는 실시양태에 열거된 모든 하위 합은 또한 본 개시내용에 의해 분명하게 포괄되며, 각각 그리고 모든 이러한 인자의 하위조합이 개별적으로 명백하게 본원에 개시된 것처럼 본원에 개시된다.
등가물
본 개시내용을 읽은 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것인 바와 같이, 본 개시내용은 이의 취지 또는 본질적인 특성을 벗어나지 않고 상기 구체적으로 개시된 것들 이외의 형태로 실시될 수 있다. 상기 기재된 특정한 실시양태는 따라서 본 개시내용의 예시일 뿐 이를 제한하거나 한정하는 것으로 고려되지 않는다. 당해 분야의 숙련가는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본원에 기재된 특정한 실시양태에 대한 다수의 등가물을 인식하거나 알아낼 수 있을 것이다. 개시내용의 범위는 첨부된 청구항 및 이의 등가물에 기재된 바와 같다. 청구항의 동일성의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화는 상기 기재에 포함된 예로 제한되기보다는 그 안에 포괄되는 것으로 의도된다.

Claims (283)

  1. (a) 고체 성분; 및
    (b) 탄수화물을 포함하는 액체 성분
    을 포함하는 주사가능한 생체물질로서,
    고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후, 주사가능한 생체물질이 응고(setting) 및 경화(curing)되어 아파타이트 결정 구조를 형성하는 것인 주사가능한 생체물질.
  2. 제1항의 주사가능한 생체물질의 제조 방법으로서,
    (a) (i) 액체 용액을 제공하는 단계;
    (ii) 액체 용액의 pH를 pH 조절제로 조절하는 단계; 및
    (iii) 탄수화물을 액체 용액에 용해시켜 액체 성분을 형성하는 단계
    에 의해 액체 성분을 생성하는 단계
    (b) 고체 성분을 제공하는 단계; 및
    (c) 액체 성분 및 고체 성분을 혼합하여 주사가능한 생체물질을 형성하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 일정 기간에 걸쳐 응고되는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 일정 기간에 걸쳐 경화되는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 완전히 경화되기 전에 응고되는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 성분이 금속 인산염 및 금속 탄산염 중 하나 이상을 포함하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 성분이 반응성 인산칼슘을 포함하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 성분이 α-인산삼칼슘(Ca3(PO4)2), 탄산칼슘(CaCO3), 및 인산일칼슘 일수화물(Ca(H2PO4)2 H2O) 중 하나 이상을 포함하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 성분이 70-90%의 알파 인산삼칼슘, 10-20%의 탄산칼슘, 및 0.5-2%의 인산칼슘 일염기 일수화물(질량/질량)을 포함하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 성분이 80-89%의 알파 인산삼칼슘, 11-19%의 탄산칼슘, 및 0.75-1.5%의 인산칼슘 일염기 일수화물(질량/질량)을 포함하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 성분이 82-86%의 알파 인산삼칼슘, 13-16%의 탄산칼슘, 및 0.9-1.2%의 인산칼슘 일염기 일수화물(질량/질량)을 포함하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 성분이 84.3%의 알파 인산삼칼슘, 14.7%의 탄산칼슘, 및 1.02%의 인산칼슘 일염기 일수화물(질량/질량)을 포함하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 성분이 인체에서 자연적으로 발생하는 1종 이상의 올리고원소(oligoelement)의 1종 이상의 이온성 화합물을 추가로 포함하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 1종 이상의 이온성 화합물이 Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Sr2+, H+, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 양이온을 포함하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  15. 제13항에 있어서, 1종 이상의 이온성 화합물이 PO4 3-, HPO4 2-, H2PO4 -, P2O7 4-, CO3 2-, HCO3 -, SO4 2-, HSO4 -, Cl-, OH-, F-, SiO4 4-, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 음이온을 포함하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 성분이 염을 추가로 포함하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서, 염이 금속 염인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 염이 인산염 염, 규산염 염, 염화물 염, 수산화물 염, 및 이의 혼합물로부터 선택되는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 염이 인산나트륨 이염기, 규산나트륨, 염화나트륨, 및 수산화칼슘 중 1종 이상을 포함하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 탄수화물이 덱스트란, 알기네이트, 카복시메틸셀룰로스, 및 히알루론산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 탄수화물이 히알루론산, 또는 이의 에스테르, 아실우레아, 아실 이소우레아, 디설파이드, 또는 아미드인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  22. 제21항에 있어서, 히알루론산이 히알루로난, 히알루론산나트륨, 히알루론산칼륨, 히알루론산마그네슘, 히알루론산칼슘, 히알루론산암모늄, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 히알루론산이 하나 이상의 가교 결합을 포함하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 히알루론산이 박테리아 또는 동물로부터 유래되는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 히알루론산이 황산화 히알루론산, 또는 이의 에스테르, 아실우레아, 아실 이소우레아, 카보머, 디설파이드, 또는 아미드를 포함하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  26. 제25항에 있어서, 히알루론산이 N-황산화 히알루론산, 또는 이의 에스테르, 아실우레아, 아실 이소우레아, 카보머, 디설파이드, 또는 아미드를 포함하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  27. 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 히알루론산이 히알루론산 에스테르를 포함하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  28. 제27항에 있어서, 히알루론산 에스테르가 약 20∼100%의 양으로 에스테르화되는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  29. 제28항에 있어서, 에스테르화되지 않은 히알루론산이 유기 또는 무기 염기로 염화되는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 탄수화물이 수용성인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 성분이 하이드로겔의 형태인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 탄수화물이 주사가능한 생체물질 중에 약 0.1 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 농도로 존재하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  33. 제32항에 있어서, 탄수화물이 주사가능한 생체물질 중에 약 0.1 mg/mL 내지 약 50 mg/mL의 농도로 존재하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  34. 제32항에 있어서, 탄수화물이 주사가능한 생체물질 중에 약 0.1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 농도로 존재하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  35. 제32항에 있어서, 탄수화물이 주사가능한 생체물질 중에 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 농도로 존재하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  36. 제32항에 있어서, 탄수화물이 주사가능한 생체물질 중에 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 농도로 존재하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  37. 제32항에 있어서, 탄수화물이 주사가능한 생체물질 중에 약 4 mg/mL 내지 약 8 mg/mL의 농도로 존재하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  38. 제32항에 있어서, 탄수화물이 주사가능한 생체물질 중에 약 5 mg/mL 내지 약 7 mg/mL의 농도로 존재하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 탄수화물이 약 0.90×106 Da 내지 약 1.0×107 Da의 분자량을 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  40. 제39항에 있어서, 탄수화물이 약 0.90×106 Da 내지 약 5.0×106 Da의 분자량을 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  41. 제39항에 있어서, 탄수화물이 약 0.90×106 Da 내지 약 4.0×106 Da의 분자량을 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  42. 제39항에 있어서, 탄수화물이 약 0.90×106 Da 내지 약 3.0×106 Da의 분자량을 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  43. 제39항에 있어서, 탄수화물이 약 1.5×106 Da 내지 약 3.0×106 Da의 분자량을 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  44. 제39항에 있어서, 탄수화물이 약 1.7×106 Da 내지 약 2.5×106 Da의 분자량을 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 탄수화물이 약 0.90×106 Da의 분자량을 갖는 히알루론산이고 약 6.0 mg/mL의 농도로 존재하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 탄수화물이 약 1.7×106 Da의 분자량을 갖는 히알루론산이고 약 6.0 mg/mL의 농도로 존재하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 탄수화물이 약 2.6×106 Da의 분자량을 갖는 히알루론산이고 약 6.0 mg/mL의 농도로 존재하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 탄수화물의 분자량이 3개월 이상 동안 안정한 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 탄수화물의 분자량이 6개월 이상 동안 안정한 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 탄수화물의 분자량이 1년 이상 동안 안정한 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 탄수화물의 분자량이 2년 이상 동안 안정한 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 탄수화물의 분자량이 3년 이상 동안 안정한 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 탄수화물의 분자량이 4년 이상 동안 안정한 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 탄수화물의 분자량이 5년 이상 동안 안정한 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 성분 대 액체 성분의 비가 질량 기준으로 약 3 대 약 1인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  56. 제55항에 있어서, 고체 성분 대 액체 성분의 비가 질량 기준으로 약 2 대 약 1인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  57. 제55항에 있어서, 고체 성분 대 액체 성분의 비가 질량 기준으로 약 1.5 대 약 1인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  58. 제55항에 있어서, 고체 성분 대 액체 성분의 비가 질량 기준으로 약 1 대 약 1인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 초기 응고 전에 니들 또는 캐뉼라를 통해 주사가능한 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  60. 제59항에 있어서, 니들 또는 캐뉼라가 21 게이지 이상의 크기를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  61. 제59항에 있어서, 니들 또는 캐뉼라가 20 게이지 이상의 크기를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  62. 제59항에 있어서, 니들 또는 캐뉼라가 18 게이지 이상의 크기를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  63. 제59항에 있어서, 니들 또는 캐뉼라가 16 게이지 이상의 크기를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  64. 제59항에 있어서, 니들 또는 캐뉼라가 15 게이지 이상의 크기를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  65. 제59항에 있어서, 니들 또는 캐뉼라가 14 게이지 이상의 크기를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  66. 제59항에 있어서, 니들 또는 캐뉼라가 12 게이지 이상의 크기를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  67. 제59항에 있어서, 니들 또는 캐뉼라가 10 게이지 이상의 크기를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 니들 또는 캐뉼라를 통해 분산될 때에 탈수되지 않는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 니들 또는 캐뉼라를 통해 분산될 때에 고착(seizing)되지 않는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 응집성인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 이의 초기 응고 시간 동안 응집성을 유지하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  72. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 골에 부착되는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 이의 초기 응고 시간 동안 골에 부착성을 유지하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 60분 미만 동안 작업가능한(workable) 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  75. 제74항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 50분 미만 동안 작업가능한 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  76. 제74항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 40분 미만 동안 작업가능한 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  77. 제74항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 30분 미만 동안 작업가능한 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  78. 제74항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 20분 미만 동안 작업가능한 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  79. 제74항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 10분 미만 동안 작업가능한 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  80. 제74항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 5분 미만 동안 작업가능한 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  81. 제74항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 4분 미만 동안 작업가능한 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  82. 제74항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 3분 미만 동안 작업가능한 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  83. 제74항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 2분 미만 동안 작업가능한 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  84. 제74항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 1분 미만 동안 작업가능한 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  85. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 60분 미만에 초기 응고되는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  86. 제85항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 50분 미만에 초기 응고되는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  87. 제85항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 40분 미만에 초기 응고되는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  88. 제85항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 30분 미만에 초기 응고되는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  89. 제85항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 20분 미만에 초기 응고되는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  90. 제85항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 10분 미만에 초기 응고되는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  91. 제85항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 5분 미만에 초기 응고되는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  92. 제85항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 4분 미만에 초기 응고되는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  93. 제85항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 3분 미만에 초기 응고되는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  94. 제85항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 2분 미만에 초기 응고되는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  95. 제85항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 1분 미만에 초기 응고되는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  96. 제1항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 96시간 미만에 완전히 경화되는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  97. 제96항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 72시간 미만에 완전히 경화되는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  98. 제96항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 48시간 미만에 완전히 경화되는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  99. 제96항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 24시간 미만에 완전히 경화되는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  100. 제96항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 12시간 미만에 완전히 경화되는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  101. 제96항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 6시간 미만에 완전히 경화되는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  102. 제96항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 5시간 미만에 완전히 경화되는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  103. 제96항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 4시간 미만에 완전히 경화되는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  104. 제96항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 3시간 미만에 완전히 경화되는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  105. 제96항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 2시간 미만에 완전히 경화되는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  106. 제96항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 후 약 1시간 미만에 완전히 경화되는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  107. 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질의 초기 응고 및 경화가 기체 방출을 야기하지 않는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  108. 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 환자에 배치된 때에, 인접한 유체의 pH를 유의적으로 변경하지 않는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  109. 제1항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질의 초기 응고 경화가, 환자에 배치된 때에, 인접한 유체의 온도를 유의적으로 변경하지 않는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  110. 제1항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질의 경화로 하이드록시아파타이트와 실질적으로 일치하는 아파타이트 결정 구조를 수득하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  111. 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질의 경화로 약 90% 이상의 하이드록시아파타이트인 아파타이트 결정 구조를 수득하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  112. 제111항에 있어서, 주사가능한 생체물질의 경화로 약 95% 이상의 하이드록시아파타이트인 아파타이트 결정 구조를 수득하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  113. 제111항에 있어서, 주사가능한 생체물질의 경화로 약 96% 이상의 하이드록시아파타이트인 아파타이트 결정 구조를 수득하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  114. 제111항에 있어서, 주사가능한 생체물질의 경화로 약 97% 이상의 하이드록시아파타이트인 아파타이트 결정 구조를 수득하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  115. 제111항에 있어서, 주사가능한 생체물질의 경화로 약 98% 이상의 하이드록시아파타이트인 아파타이트 결정 구조를 수득하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  116. 제111항에 있어서, 주사가능한 생체물질의 경화로 약 99% 이상의 하이드록시아파타이트인 아파타이트 결정 구조를 수득하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  117. 제111항에 있어서, 주사가능한 생체물질의 경화로 약 99% 초과의 하이드록시아파타이트인 아파타이트 결정 구조를 수득하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  118. 제1항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 1 내지 약 2의 Ca/P 몰비를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  119. 제117항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 1.3 내지 약 1.8의 Ca/P 몰비를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  120. 제117항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 1.4 내지 약 1.7의 Ca/P 몰비를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  121. 제117항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 1.5 내지 약 1.7의 Ca/P 몰비를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  122. 제117항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 1.5 내지 약 1.667의 Ca/P 몰비를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  123. 제1항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 20 MPa 미만의 압축 강도를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  124. 제123항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 15 MPa 미만의 압축 강도를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  125. 제123항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 10 MPa 미만의 압축 강도를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  126. 제123항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 9 MPa 미만의 압축 강도를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  127. 제123항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 8 MPa 미만의 압축 강도를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  128. 제123항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 7 MPa 미만의 압축 강도를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  129. 제123항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 6 MPa 미만의 압축 강도를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  130. 제123항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 5 MPa 미만의 압축 강도를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  131. 제123항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 4 MPa 미만의 압축 강도를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  132. 제123항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 3 MPa 미만의 압축 강도를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  133. 제123항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 2 MPa 미만의 압축 강도를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  134. 제123항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 1 MPa 미만의 압축 강도를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  135. 제1항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 5 GPa 미만의 탄성 계수를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  136. 제133항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 4 GPa 미만의 탄성 계수를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  137. 제133항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 3 GPa 미만의 탄성 계수를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  138. 제133항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 2 GPa 미만의 탄성 계수를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  139. 제133항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 1 GPa 미만의 탄성 계수를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  140. 제133항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 0.5 GPa 미만의 탄성 계수를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  141. 제133항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 0.25 GPa 미만의 탄성 계수를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  142. 제1항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 실온에서 측정시, 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 직후 약 5 Pa·s 내지 약 30 Pa·s의 점도를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  143. 제1항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 실온에서 측정시, 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 직후 약 5 Pa·s 내지 약 20 Pa·s의 점도를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  144. 제1항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 실온에서 측정시, 고체 성분 및 액체 성분의 혼합 직후 약 5 Pa·s 내지 약 18 Pa·s의 점도를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  145. 제1항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 골을 생체역학적으로 안정화시키지 않는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  146. 제1항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 1 g/cm3 내지 약 4 g/cm3의 진밀도를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  147. 제1항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 1.5 g/cm3 내지 약 3.5 g/cm3의 진밀도를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  148. 제1항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 1.83 g/cm3 내지 약 3.14 g/cm3의 진밀도를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  149. 제1항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 2 g/cm3 내지 약 3 g/cm3의 진밀도를 갖는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  150. 제1항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 1 ㎛ 미만의 중앙 기공 직경을 포함하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  151. 제1항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 0.8 ㎛ 미만의 중앙 기공 직경을 포함하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  152. 제1항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 0.6 ㎛ 미만의 중앙 기공 직경을 포함하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  153. 제1항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 0.5 ㎛ 미만의 중앙 기공 직경을 포함하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  154. 제1항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 0.4 ㎛ 미만의 중앙 기공 직경을 포함하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  155. 제1항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 0.2 ㎛ 미만의 중앙 기공 직경을 포함하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  156. 제1항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 0.15 ㎛ 미만의 중앙 기공 직경을 포함하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  157. 제1항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 4 m2/g 미만의 총 기공 면적을 포함하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  158. 제1항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 3 m2/g 미만의 총 기공 면적을 포함하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  159. 제1항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 약 2 m2/g 미만의 총 기공 면적을 포함하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  160. 제1항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 염증성 매개체 및 비염증성 매개체 중 하나 이상의 확산성 통과를 방지하는데 충분한 다공성을 포함하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  161. 제1항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 골유도성인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  162. 제1항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 골전도성인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  163. 제1항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 완전히 응고 및 경화된 주사가능한 생체물질이 재흡수성인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  164. 제1항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질의 경화로 약 5% 미만의 산화칼슘을 수득하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  165. 제164항에 있어서, 주사가능한 생체물질의 경화로 약 4% 미만의 산화칼슘을 수득하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  166. 제164항에 있어서, 주사가능한 생체물질의 경화로 약 3% 미만의 산화칼슘을 수득하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  167. 제164항에 있어서, 주사가능한 생체물질의 경화로 약 2% 미만의 산화칼슘을 수득하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  168. 제164항에 있어서, 주사가능한 생체물질의 경화로 약 1% 미만의 산화칼슘을 수득하는 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  169. 제1항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 성분이 무균인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  170. 제1항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 성분이 무균인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  171. 제1항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 혼합가능한 것인 주사가능한 생체물질 또는 제조 방법.
  172. 제2항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, pH 조절제가 유기산 및 무기산으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  173. 제2항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, pH 조절제가 시트르산, 포름산, 아세트산, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  174. 제2항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, pH 조절제가 염산, 인산, 질산, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  175. 제2항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 성분을 제공하는 단계가 고체 성분을 건조하는 것을 추가로 포함하는 것인 제조 방법.
  176. 제175항에 있어서, 건조가 고체 성분을 열에 일정 기간에 걸쳐 노출시키는 것을 포함하는 것인 제조 방법.
  177. 제176항에 있어서, 열이 약 165℃ 이상을 포함하는 것인 제조 방법.
  178. 제176항에 있어서, 일정 기간이 약 12시간 이상을 포함하는 것인 제조 방법.
  179. 골의 환부의 치료가 필요한 환자에서 골의 환부를 치료하는 방법으로서,
    a) 환자의 골에서 환부를 확인하는 단계;
    b) 골에서 골의 피질 벽을 통해 절개를 생성하여, 골의 환부에서 퇴행한 해면 공간에 대한 접근을 제공하는 단계;
    c) 제1항 내지 제178항 중 어느 한 항의 주사가능한 생체물질의 부피를 골의 피질 벽을 통한 절개를 통해 퇴행한 해면 공간으로 투여하는 단계
    를 포함하는 치료 방법.
  180. 제179항에 있어서, 골의 환부가 환자가 관절 병리를 겪고 있는 환자의 관절에 인접한 것인 치료 방법.
  181. 제179항 또는 제180항에 있어서, 관절 병리가 무릎, 어깨, 발목, 팔꿈치, 손목, 손, 척추, 또는 둔부의 병리인 치료 방법.
  182. 제179항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, 관절 병리가 통증, 골관절염, 류마티스 관절염, 무혈관 괴사, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법.
  183. 제179항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 방법이 환자의 관절 내 골관절염의 치료를 위한 것인 치료 방법.
  184. 제183항에 있어서, 골관절염이 1-3의 켈그렌 로렌스(KL) 등급을 갖는 것인 치료 방법.
  185. 제179항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 관절 병리가 관절 불안정과 관련이 없는 것인 치료 방법.
  186. 제179항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, 환부가 염증성 매개체 및 비염증성 매개체 중 하나 이상의 결과로서 염증성 또는 분해성 변화 중 하나 이상을 나타내는 것인 치료 방법.
  187. 제186항에 있어서, 1종 이상의 염증성 매개체가 브래디키닌, 히스타민, 프로스타글란딘, 락트산, 물질 P, 혈관작용성 장 펩타이드, 신경 성장 인자(NGF), 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(CGRP), 및 이의 혼합물 중 1종 이상을 포함하는 것인 치료 방법.
  188. 제186항에 있어서, 1종 이상의 염증성 매개체가 염증성 시토카인을 포함하는 것인 치료 방법.
  189. 제188항에 있어서, 염증성 시토카인이 AIMP1(SCYE1), BMP2, CD40LG(TNFSF5), CSF1(MCSF), CSF2(GM-CSF), CSF3(GCSF), FASLG(TNFSF6), GM-CSF, IFNA2, IFNG, IL-1, IL-6, IL-8, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IFN-γ, LTA(TNFB), LTB, MIF, NAMPT, OSM, SPP1, TGF-β, TNF, TNF-α, TNFSF10(TRAIL), TNFSF11(RANKL), TNFSF13, TNFSF13B, TNFSF4(OX40L), VEGFA, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법.
  190. 제186항에 있어서, 1종 이상의 비염증성 매개체가 단백질분해 효소를 포함하는 것인 치료 방법.
  191. 제190항에 있어서, 단백질분해 효소가 기질 메탈로프로테이나제(MMP), 메탈로프로테이나제의 조직 억제제(TIMP), 트롬보스폰딘 모티프를 갖는 디스인테그린 및 메탈로프로테이나제(ADAM-TS), 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법.
  192. 제186항에 있어서, 염증성 매개체가 염증성 케모카인을 포함하는 것인 치료 방법.
  193. 제190항에 있어서, 염증성 케모카인이 C5, CCL1(I-309), CCL11(에오탁신), CCL13(MCP-4), CCL15(MIP-1d), CCL16(HCC-4), CCL17(TARC), CCL2(MCP-1), CCL20(MIP-3a), CCL22(MDC), CCL23(MPIF-1), CCL24(MPIF-2, 에오탁신-2, MPIF-2, 에오탁신-2), CCL26(에오탁신-3), CCL3(MIP-1A), CCL4(MIP-1B), CCL5(RANTES), CCL7(MCP-3), CCL8(MCP-2), CX3CL1, CXCL1(GRO1, GRO-알파, SCYB1), CXCL10(INP10), CXCL11(I-TAC, IP-9), CXCL12(SDF1), CXCL13, CXCL2(GRO2, GRO-베타, SCYB2), CXCL3, CXCL5(ENA-78, LIX), CXCL6(GCP-2), CXCL9(MIG), 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법.
  194. 제186항에 있어서, 염증성 매개체가 인터류킨을 포함하는 것인 치료 방법.
  195. 제194항에 있어서, 인터류킨이 IL13, IL15, IL16, IL17A, IL17C, IL17F, IL1A, IL1B, IL1RN, IL21, IL27, IL3, IL33, IL5, IL7, CXCL8, IL9, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법.
  196. 제186항에 있어서, 염증성 매개체가 브래디키닌, 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(CGRP), 히스타민, 락트산, 신경 성장 인자(NGF), 프로스타글란딘, 물질 P, 혈관작용성 장 펩타이드, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성 매개체를 포함하는 것인 치료 방법.
  197. 제179항 내지 제191항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 또는 분해성 변화가 MRI에 의해 확인되는 것인 치료 방법.
  198. 제197항에 있어서, MRI가 T2 MRI인 치료 방법.
  199. 제186항 내지 제198항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 또는 분해성 변화가 해면골에 위치하는 것인 치료 방법.
  200. 제179항 내지 제199항 중 어느 한 항에 있어서, 환부가 환자의 관절로부터 약 0 인치 내지 약 5 인치에 위치하는 것인 치료 방법.
  201. 제179항 내지 제200항 중 어느 한 항에 있어서, 환부가 환자의 관절로부터 약 0 인치 내지 약 4 인치에 위치하는 것인 치료 방법.
  202. 제179항 내지 제201항 중 어느 한 항에 있어서, 환부가 환자의 관절로부터 약 0 인치 내지 약 3 인치에 위치하는 것인 치료 방법.
  203. 제179항 내지 제202항 중 어느 한 항에 있어서, 환부가 환자의 관절로부터 약 0 인치 내지 약 2 인치에 위치하는 것인 치료 방법.
  204. 제179항 내지 제203항 중 어느 한 항에 있어서, 환부가 환자의 관절로부터 약 0 인치 내지 약 1 인치에 위치하는 것인 치료 방법.
  205. 제179항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 환부가 환자의 관절로부터 약 0 인치 내지 약 20 mm에 위치하는 것인 치료 방법.
  206. 제179항 내지 제205항 중 어느 한 항에 있어서, 환부가 환자의 관절로부터 약 0 mm 내지 약 10 mm에 위치하는 것인 치료 방법.
  207. 제179항 내지 제206항 중 어느 한 항에 있어서, 환부가 환자의 관절로부터 약 0 mm 내지 약 5 mm에 위치하는 것인 치료 방법.
  208. 제179항 내지 제207항 중 어느 한 항에 있어서, 환부가 환자의 관절로부터 약 0 mm 내지 약 1 mm에 위치하는 것인 치료 방법.
  209. 제179항 내지 제208항 중 어느 한 항에 있어서, 절개가 경피인 치료 방법.
  210. 제179항 내지 제209항 중 어느 한 항에 있어서, 해면 공간에 대한 접근을 제공하는 단계가, 환자의 골에서 채널을 생성하여 골의 피질 벽의 절개를 환부를 포함하는 해면 공간에 커플링시키는 것을 포함하는 것인 치료 방법.
  211. 제210항에 있어서, 채널이 골의 장축에 수직인 치료 방법.
  212. 제210항에 있어서, 채널이 골의 장축에 수직이 아닌 치료 방법.
  213. 제210항 내지 제212항 중 어느 한 항에 있어서, 채널이 근위 연골하판으로부터 약 5 인치 내에 있는 것인 치료 방법.
  214. 제210항 내지 제213항 중 어느 한 항에 있어서, 채널이 근위 연골하판으로부터 약 4 인치 내에 있는 것인 치료 방법.
  215. 제210항 내지 제214항 중 어느 한 항에 있어서, 채널이 근위 연골하판으로부터 약 3 인치 내에 있는 것인 치료 방법.
  216. 제210항 내지 제215항 중 어느 한 항에 있어서, 채널이 근위 연골하판으로부터 약 2 인치 내에 있는 것인 치료 방법.
  217. 제210항 내지 제216항 중 어느 한 항에 있어서, 채널이 근위 연골하판으로부터 약 1 인치 내에 있는 것인 치료 방법.
  218. 제210항 내지 제217항 중 어느 한 항에 있어서, 채널이 근위 연골하판으로부터 약 20 mm 내에 있는 것인 치료 방법.
  219. 제210항 내지 제218항 중 어느 한 항에 있어서, 채널이 근위 연골하판으로부터 약 10 mm 내에 있는 것인 치료 방법.
  220. 제210항 내지 제219항 중 어느 한 항에 있어서, 채널이 근위 연골하판으로부터 약 5 mm 내에 있는 것인 치료 방법.
  221. 제210항 내지 제220항 중 어느 한 항에 있어서, 채널이 근위 연골하판으로부터 약 1 mm 내에 있는 것인 치료 방법.
  222. 제210항 내지 제221항 중 어느 한 항에 있어서, 채널이 추가의 표적화 장치의 필요없이 배치되고 삽입되는 캐뉼라에 의해 접근되는 것인 치료 방법.
  223. 제179항 내지 제222항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질을 환부에 투여하기 전에, 환부의 내용물을 감압하고 흡인하는 것을 추가로 포함하는 것인 치료 방법.
  224. 제223항에 있어서, 감압 및 흡인이 환부 내 편재된 염증을 감소시키는 것인 치료 방법.
  225. 제223항에 있어서, 감압 및 흡인이 환부에서 골내 압력을 감소시키는 것인 치료 방법.
  226. 제223항에 있어서, 내용물이 유체를 포함하는 것인 치료 방법.
  227. 제223항에 있어서, 유체가 염증성 매개체 및 비염증성 매개체 중 하나 이상을 포함하는 것인 치료 방법.
  228. 제227항에 있어서, 1종 이상의 염증성 매개체가 브래디키닌, 히스타민, 신경 성장 인자(NGF), 프로스타글란딘, 락트산, 물질 P, 혈관작용성 장 펩타이드, 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(CGRP), 및 이의 혼합물 중 1종 이상을 포함하는 것인 치료 방법.
  229. 제227항에 있어서, 1종 이상의 염증성 매개체가 염증성 시토카인을 포함하는 것인 치료 방법.
  230. 제229항에 있어서, 염증성 시토카인이 AIMP1(SCYE1), BMP2, CD40LG(TNFSF5), CSF1(MCSF), CSF2(GM-CSF), CSF3(GCSF), FASLG(TNFSF6), GM-CSF, IFNA2, IFNG, IL-1, IL-6, IL-8, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IFN-γ, LTA(TNFB), LTB, MIF, NAMPT, OSM, SPP1, TGF-β, TNF, TNF-α, TNFSF10(TRAIL), TNFSF11(RANKL), TNFSF13, TNFSF13B, TNFSF4(OX40L), VEGFA, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법.
  231. 제227항에 있어서, 1종 이상의 비염증성 매개체가 단백질분해 효소를 포함하는 것인 치료 방법.
  232. 제231항에 있어서, 단백질분해 효소가 기질 메탈로프로테이나제(MMP), 메탈로프로테이나제의 조직 억제제(TIMP), 트롬보스폰딘 모티프를 갖는 디스인테그린 및 메탈로프로테이나제(ADAM-TS), 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법.
  233. 제227항에 있어서, 염증성 매개체가 염증성 케모카인을 포함하는 것인 치료 방법.
  234. 제233항에 있어서, 염증성 케모카인이 C5, CCL1(I-309), CCL11(에오탁신), CCL13(MCP-4), CCL15(MIP-1d), CCL16(HCC-4), CCL17(TARC), CCL2(MCP-1), CCL20(MIP-3a), CCL22(MDC), CCL23(MPIF-1), CCL24(MPIF-2, 에오탁신-2, MPIF-2, 에오탁신-2), CCL26(에오탁신-3), CCL3(MIP-1A), CCL4(MIP-1B), CCL5(RANTES), CCL7(MCP-3), CCL8(MCP-2), CX3CL1, CXCL1(GRO1, GRO-알파, SCYB1), CXCL10(INP10), CXCL11(I-TAC, IP-9), CXCL12(SDF1), CXCL13, CXCL2(GRO2, GRO-베타, SCYB2), CXCL3, CXCL5(ENA-78, LIX), CXCL6(GCP-2), CXCL9(MIG), 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법.
  235. 제227항에 있어서, 염증성 매개체가 인터류킨을 포함하는 것인 치료 방법.
  236. 제235항에 있어서, 인터류킨이 IL13, IL15, IL16, IL17A, IL17C, IL17F, IL1A, IL1B, IL1RN, IL21, IL27, IL3, IL33, IL5, IL7, CXCL8, IL9, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법.
  237. 제179항 내지 제236항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 캐뉼라 또는 니들을 통해 투여되는 것인 치료 방법.
  238. 제237항에 있어서, 니들 또는 캐뉼라가 21 게이지 이상의 크기를 갖는 것인 치료 방법.
  239. 제237항에 있어서, 니들 또는 캐뉼라가 20 게이지 이상의 크기를 갖는 것인 치료 방법.
  240. 제237항에 있어서, 니들 또는 캐뉼라가 18 게이지 이상의 크기를 갖는 것인 치료 방법.
  241. 제237항에 있어서, 니들 또는 캐뉼라가 16 게이지 이상의 크기를 갖는 것인 치료 방법.
  242. 제237항에 있어서, 니들 또는 캐뉼라가 15 게이지 이상의 크기를 갖는 것인 치료 방법.
  243. 제237항에 있어서, 니들 또는 캐뉼라가 14 게이지 이상의 크기를 갖는 것인 치료 방법.
  244. 제237항에 있어서, 니들 또는 캐뉼라가 12 게이지 이상의 크기를 갖는 것인 치료 방법.
  245. 제237항에 있어서, 니들 또는 캐뉼라가 10 게이지 이상의 크기를 갖는 것인 치료 방법.
  246. 제237항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 니들 또는 캐뉼라을 통해 분산될 때에 탈수되지 않는 것인 치료 방법.
  247. 제237항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 니들 또는 캐뉼라을 통해 분산될 때에 고착되지 않는 것인 치료 방법.
  248. 제237항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 조종가능한 캐뉼라를 통해 투여되어 수술 손상을 최소화하는 것인 치료 방법.
  249. 제179항 내지 제248항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 연골하판을 최소로 방해하면서 환부에 주사되는 것인 치료 방법.
  250. 제179항 내지 제249항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 연골하판을 최소로 방해하면서, 환부의 위 또는 아래 약 0 mm 내지 약 20 mm의 층에 주사되는 것인 치료 방법.
  251. 제179항 내지 제250항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 연골하판을 최소로 방해하면서, 환부의 위 또는 아래 약 0 mm 내지 약 10 mm의 층에 주사되는 것인 치료 방법.
  252. 제179항 내지 제251항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 연골하판을 최소로 방해하면서, 환부의 위 또는 아래 약 0 mm 내지 약 5 mm의 층에 주사되는 것인 치료 방법.
  253. 제179항 내지 제252항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 연골하판을 최소로 방해하면서, 환부의 위 또는 아래 약 0 mm 내지 약 1 mm의 층에 주사되는 것인 치료 방법.
  254. 제179항 내지 제253항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 골의 구조적 안정성에 내재되지 않은 부위에 투여되는 것인 치료 방법.
  255. 제179항 내지 제254항 중 어느 한 항에 있어서, 주사후 관절 공간을 관절경으로 검사하여, 관절 내 주사가능한 생체물질의 부재를 보장하는 것을 추가로 포함하는 것인 치료 방법.
  256. 제179항 내지 제255항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 환부로의 투여 동안 해면골의 기공으로 흘러 들어가는 것인 치료 방법.
  257. 제179항 내지 제256항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 환부로의 투여 동안 응집성을 유지하고 골 공극을 실질적으로 채우는 것인 치료 방법.
  258. 제179항 내지 제257항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 해면 공간과 인접한 관절 사이의 계면을 적어도 부분적으로 코팅하여, 응고시 보호층을 제공하는 것인 치료 방법.
  259. 제179항 내지 제258항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질이 인접한 관절 공간으로부터 환부로의 염증성 매개체 및 비염증성 매개체 중 하나 이상의 확산성 통과를 방지하는 것인 치료 방법.
  260. 제258항에 있어서, 보호층이 골 재형성 동안 소모되는 파골을 위한 희생층을 제공하는 것인 치료 방법.
  261. 제179항 내지 제260항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 생체물질의 투여가 무부하(unloaded) 골의 약화를 야기하는 응력 차단을 유발하지 않는 것인 치료 방법.
  262. 제179항 내지 제261항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 방법이 실질적인 수술후 통증을 유발하지 않는 것인 치료 방법.
  263. 제179항 내지 제262항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 방법이 관절 내 통증을 감소시키는 것인 치료 방법.
  264. 제179항 내지 제263항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 방법이 관절 내 골관절염의 진행을 지연시키는 것인 치료 방법.
  265. 제179항 내지 제264항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 방법이 환자의 관절 내 류마티스 관절염의 치료를 위한 것인 치료 방법.
  266. 제179항 내지 제265항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 방법이 관절 내 류마티스 관절염의 진행을 지연시키는 것인 치료 방법.
  267. 제179항 내지 제266항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 방법이 관절 내 무혈관 괴사의 진행을 지연시키는 것인 치료 방법.
  268. (a) 제1항 내지 제178항 중 어느 한 항의 주사가능한 생체물질을 제조하기 위한 고체 성분 및 액체 성분; 및
    (b) 이의 사용 설명서
    를 포함하는 키트.
  269. 제268항에 있어서, 설명서가, 골의 환부의 치료가 필요한 환자에서 골의 환부를 치료하는 방법을 위한 것인 키트.
  270. 제268항에 있어서, 치료가 통증, 골관절염, 류마티스 관절염, 무혈관 괴사, 또는 이의 조합을 위한 것인 키트.
  271. 제268항 내지 제270항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 성분 및 액체 성분이 개별 무균 용기 내에 배치되는 것인 키트.
  272. 제268항 내지 제271항 중 어느 한 항에 있어서, 포장 구성이, 고체 성분 및 액체 성분이 2℃-25℃에서 약 3개월 이상 동안 안정하게 유지되도록 하는 것인 키트.
  273. 제268항 내지 제272항 중 어느 한 항에 있어서, 포장 구성이, 고체 성분 및 액체 성분이 2℃-25℃에서 약 6개월 이상 동안 안정하게 유지되도록 하는 것인 키트.
  274. 제272항에 있어서, 포장 구성이, 고체 성분 및 액체 성분이 2℃-25℃에서 약 1년 이상 동안 안정하게 유지되도록 하는 것인 키트.
  275. 제272항에 있어서, 포장 구성이, 고체 성분 및 액체 성분이 2℃-25℃에서 약 2년 이상 동안 안정하게 유지되도록 하는 것인 키트.
  276. 제272항에 있어서, 포장 구성이, 고체 성분 및 액체 성분이 2℃-25℃에서 약 3년 이상 동안 안정하게 유지되도록 하는 것인 키트.
  277. 제272항에 있어서, 포장 구성이, 고체 성분 및 액체 성분이 2℃-25℃에서 약 4년 이상 동안 안정하게 유지되도록 하는 것인 키트.
  278. 제272항에 있어서, 포장 구성이, 고체 성분 및 액체 성분이 2℃-25℃에서 약 5년 이상 동안 안정하게 유지되도록 하는 것인 키트.
  279. 제268항 내지 제278항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 성분이 무균 주사기 내에 배치되는 것인 키트.
  280. 제268항 내지 제279항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 성분이, 고체 성분 및 액체 성분의 미리 측정된 부분을 동일 계에서 혼합하여 주사가능한 생체물질을 형성하기 위한 일체형 혼합 장치를 갖는 주사기 내에 배치되는 것인 키트.
  281. 제280항에 있어서, 주사기가 무균인 키트.
  282. 제268항 내지 제281항 중 어느 한 항에 있어서, 루어락을 추가로 포함하는 것인 키트.
  283. 제268항 내지 제282항 중 어느 한 항에 있어서, 말단 캡을 추가로 포함하는 것인 키트.
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