JPH0624964B2 - リン酸カルシウム系ヒドロキシアパタイト及びその製造方法 - Google Patents

リン酸カルシウム系ヒドロキシアパタイト及びその製造方法

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JPH0624964B2
JPH0624964B2 JP60209561A JP20956185A JPH0624964B2 JP H0624964 B2 JPH0624964 B2 JP H0624964B2 JP 60209561 A JP60209561 A JP 60209561A JP 20956185 A JP20956185 A JP 20956185A JP H0624964 B2 JPH0624964 B2 JP H0624964B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、リン酸カルシウム系ヒドロキシアパタイト及
びその製造方法に関するものである。
更に詳しく言えば、本発明は、特定の結晶特性を有し、
生体高分子化合物の分離用カラム充填剤を始め骨の再生
その他の医療用材料、バイオセラミツクス材料、触媒単
体、蛍光体材料、電子材料、無機イオン交換体及び遺伝
子工学用材料として有用な新規のリン酸カルシウム系ヒ
ドロキシアパタイト及びその製造方法に関するものであ
る。
従来の技術及び問題点 アパタイト構造化号物は、一般に、Ｍ10（ＺＯ４）６・
Ｘ２で表わされる化合物であり、この式でＭは、Ｃａ、
Ｂａ、Ｓｎ、Ｍｇ、Ｎａ、Ｋ、Ｐｂ、Ｃｄ、Ｚｎ、Ｎ
ｉ、Ｆｅ及びＡｌ等の金属原子を表わし、ＺＯ４は、Ｐ
Ｏ４、ＡｓＯ４、ＶＯ４、ＳＯ４、及びＳｉＯ４等の酸
根を表わし、Ｘは、ＯＨ、Ｆの原子（団）を表わす広範
囲な化合物群の総称である。本発明においては、上記一
般式においてＭが実質上Ｃａであり、ＺＯ４が実質上Ｐ
Ｏ４であり、Ｘが実質上ＯＨであるリン酸カルシウム系
化合物を対象とするため、これを中心に説明する。
リン酸カルシウム系ヒドロキシアパタイトＣａ10（ＰＯ
４）６（ＯＨ）２（以下特別の場合を除き単に「ヒドロ
キシアパタイト」という。）は、脊椎動物の歯や骨の無
機成分の組成と近似し、生体との親和性が良好なため近
年人工歯、人工骨材料の医療用材料として注目を集めて
いる。又、生体親和性を有することから生体高分子化合
物、例えばタンパク質、酵素、核酸等のクロマトグラフ
イー分離用カラム充填剤として用いられている。
従来、斯るヒドロキシアパタイトは、主として 水溶性カルシウム塩とリン酸塩とを水溶液中で反応さ
せる水溶液反応利用による湿式合成法によるか、 リン酸カルシウムと炭酸カルシウムとを水蒸気の存在
下において９００℃〜１４００℃の温度で反応させる高
温固相反応利用による乾式合成法によるか、又は、 りん酸水素カルシウムを例えば２００℃、１５気圧で
加水分解する高温高圧水蒸気下での反応による水熱合成
法を利用するか、 によつて合成されている。
更に、これらの方法のほかに、例えば、特表昭５５−５
００４４７号で開示されている合成法が提案されてい
る。
上記の如き方法により得られるヒドロキシアパタイト
は、結晶構造では六方晶系に属し、空間群はＰ６３／ｍ
であり単位格子定数はａ軸が９．４３２Å、ｃ軸が６．
８８１Åである（Ｍ．Ｉ．Ｋａｙ及びＲ．Ａ．Ｙｏｕｎ
ｇ；ネイチヤー（Ｎａｔｕｒｅ、２０４、ｐ．１０５０
（Ｄｅｃ．１２，１９６４））。
本発明者等は、多くの研究実験の結果、このように結晶
特性を有するヒドロキシアパタイトは特に生体高分子化
合物のクロマトグラフイー分離用カラム充填剤として使
用した場合十分な分離能及び選択性を常時得ることがで
きなにことを見出した。
発明の目的 従つて、本発明の目的は、特異な結晶特性、即ち、特定
の単位格子定数を有し、人工歯、人工骨材料の医療用材
料、バイオセラミツクス材料、触媒担体、蛍光体材料、
電子材料、無機イオン交換体及び遺伝子工学用材料等と
して有用な新規なヒドロキシアパタイト及びその製造方
法を提供することである。
問題点を解決するための手段 本発明者らは、アパタイト構造化合物の結晶特性につい
て種々検討した結果、Ｘ線回折（ＸＲＤ）法により求め
られる単位格子定数が従来の当該技術分野において知ら
れているアパタイト構造化合物とは相違する新規な結晶
構造を有するヒドロキシアパタイトを見出し、当該化合
物が前記の如く人工歯、人工骨材料の医療用材料、バイ
オセラミツクス材料、触媒担体、蛍光体材料、電子材
料、無機イオン交換体及び遺伝子工学用材料等として、
特に生体高分子化合物のクロマトグラフイー分離用カラ
ム充填剤として極めて有用であることを見出し本発明を
完成した。
即ち、本発明は、六方晶系に属し、空間群がＰ６３／ｍ
であり、単位格子定数は、ａ軸が９．５８±０．０８
Å、ｃ軸が７．００±０．０５Åであることを特徴とす
るヒドロキシアパタイトである。
ここで、単位格子とは、結晶が種々の原子、原子団や分
子が三次元的に規則正しく配列したものであり、その繰
り返しの最小単位の単位胞を意味する。該単位胞の幾何
学的対称性は晶系と空間群で記述され、単位胞の大きさ
は格子定数で表わされる。アパタイト構造化合物の単位
胞は、六方格子で表わされ、この中に例えばＣａ2+、Ｐ
Ｏ４ 3-、ＯＨ−が配列している。
前述の如き、従来開示されているアパタイト構造化合
物、例えばリン酸カルシウム系ヒドロキシアパタイトの
単位格子定数は、ａ軸が９．４３２Åであり、ｃ軸が
６．８８１Åである。
これに対し、本発明によるヒドロキシアパタイトの単位
格子定数は、ａ軸が９．５８±０．０８Åであり、ｃ軸
が７．００±０．０５Åであつて、上記従来のヒドロキ
シアパタイトとは結晶特性が全く相違するものであり、
斯る構造のヒドロキシアパタイトを従来知られいない新
規なものである。
前述の単位格子定数は、Ｘ線回折法により求めることが
できる。具体的には、粉末Ｘ線回折法により回折角（ブ
ラツク角）を測定する。回折角は、デイフラクトメータ
付のＸ線回折装置（ＣｕＫα線）を用いて記録紙上に記
録したＸ線回折図形から測定することができる。又、ブ
ラツクの式λ＝２αｓｉｎθ（λはＣｕＫα線の波長で
１．５４１８４Å）からオングストローム単位で表示し
た格子面間隔ｄ（Å）を求めることもできる。ヒドロキ
シアパタイトの結晶系は六方晶系であり、各格子面間隔
ｄ（Å）に対するミラー指数（ｈｋｌ）が付されてお
り、これは、ＪＣＰＤＳ（粉末Ｘ線回折フアイル（Join
t Committee on Powder Diffraction Standard）９−４
３２に示されている。格子面間隔ｄ（Å）は、格子定数
ａ、ｃ及びミラー指数（ｈｋｌ）で次式の如く表され
る。
又、ブラツクの式を用いるならば、 となる。
本発明によるヒドロキシアパタイトの単位格子定数ａ及
びｃは、上記の如くＸ線回折測定により求めた各回折線
のブラツク角及び既知のミラー指数を用いて上記の六方
晶系の理論式より求めたものである。そして、単位格子
定数ａ、ｃの最確値及び誤差の範囲は最小二乗法により
決定される。第１表に本発明によるヒドロキシアパタイ
トのＸ線回折結果から求めた格子面間隔ｄ（Å）を示
す。
本発明に係る単位格子定数のａ軸が９．５８±０．０８
Å、ｃ軸が７．００±０．０５Åであるヒドロキシアパ
タイトの有用性を例示すれば、バイオセラミツクス材
料、触媒担体、蛍光体材料、電子材料及び無機イオン交
換体等として有用であるが、特に生体高分子、例えば、
タンパク質の分離において顕著な性能を発揮する。単位
格子定数が上記の値でない場合には分離性能が著しく低
下する。
本発明の特定の範囲の単位格子定数（ａ及びｃ）を示す
ヒドロキシアパタイトが特に生体高分子化合物の分離に
おいて優れた性能を有する理由は明白ではないが、生来
高分化合物例えばＤＮＡのような核酸又はタンパク質の
分離においてヒドロキシアパタイト基質に存在する吸着
点（吸着サイト）と核酸分子上のリン酸基との、又は該
吸着点とタンパク質のアミノ基及びカルボキシル基との
相互作用が重要な役割を演ずると言える。
ここで、ヒドロキシアパタイト結晶表面には結晶格子の
ａｃ又はｂｃ面に平行な面（それぞれｂ面、ａ面と呼
び）これは結晶学的には等価である）と、ａｂ面に平行
な面（ｃ面と呼ぶ）との２種類の面が主として出現す
る。更に、結晶のａ又はｂ面上に正の電荷を帯びた２個
のカルシウムによつて構成される吸着点（ｃ吸着点と呼
ぶ）が配列し、結晶のｃ面上には負の電荷を帯びたリン
酸イオンに由来する６個の酸素原子によつて構成される
吸着点（Ｐ吸着点と呼ぶ）が配列しており、これらの配
列の仕方は結晶であるが故に規則的であり単位面積当り
に存在する数も一定である。従つて単位格子定数ａ、ｃ
（の値）が異なる場合、ｃ吸着点間及びＰ吸着点間の距
離に相違が出現することになる。
上述したように生体高分子化合物のクロマトグラフイー
分離において、ヒドロキシアパタイトの吸着点と生体高
分子化合物の種々の官能基との相互作用が重要であり、
Ｃ吸着点間及びＰ吸着点間、或いは相互の吸着点間の距
離が生体高分子化合物の吸着又は脱着等の相互作用に影
響することは明らかであり、これら吸着点間にはある適
切な距離が必要であつて、本発明の単位格子定数を有す
るヒドロキシアパタイトがこのような条件を満足してお
り生体高分子化合物分離において優れた性能を示すもの
と考えられる。
又、上述の如き特異な結晶特性を有した本発明に係るヒ
ドロキシアパタイトは、その組成においてＣａとＰの原
子比、つまりＣａ／Ｐが１．５〜１．９であることが好
ましい。
本発明のヒドロキシアパタイトの第二の特徴は、針状微
結晶を主体とする微結晶集合体であることであり、その
大きさは、幅１００Å〜５００Å、長さ５００Å〜３，
０００Åである。針状微結晶であることは球状体に造粒
することが容易であり、通常球状体とされる微結晶集合
体の平均粒径は０．５μｍ〜３０μｍであり、好ましく
は１μｍ〜１０μｍである。又、斯る球状体とされるこ
とは機械的強度が増大するという利点や分離カラム充填
層を均一にできるという利点がある。
クロマトグラフイー分離の対象となり得るタンパク質と
しては、Immunoglobulin G、Transterrin、Myeloma Imm
unoglobline D、Serum albumin、Ovalbumin等をあげる
ことができる。
次に、本発明のヒドロキシアパタイトの製造方法につい
て説明する。
本発明による製造方法は、前述のような溶液反応による
湿式法、高温固相反応による乾式法又は加水分解による
水熱法等の合成法より得られたゲル状ヒドロキシアパタ
イト又は粉末状ヒドロキシアパタイトを４００℃〜７０
０℃の範囲の温度で焼成することを包含する。本発明
は、本発明者等が、アパタイト構造化合物の結晶特性と
焼成温度との関係について種々検討した結果、アパタイ
ト構造化合物の単位格子定数が焼成温度の上昇に伴い変
化して増加し、約６００℃未満で最大となり、更に焼成
温度を上昇させると単位格子定数は再び収縮に転じると
いう新しい知見を得たことに基づいて完成されたもので
ある。
ここで、ゲル状ヒドロキシアパタイトとは、水に、又は
カルシウム、リン酸等のイオンを含有する水溶液にヒド
ロキシアパタイトの針状の微結晶体が共存している懸濁
液状又はスラリー状のものであり、前記の如きヒドロキ
シアパタイトの合成法のいずれかにより調製することが
できる。又、ゲル状ヒドロキシアパタイトは、微結晶粉
末を水溶液に分散混合しても得ることができる。
一方、粉末状ヒドロキシアパタイトとは、ゲル状ヒドロ
キシアパタイトから水分を除去し約８０℃〜約１３０℃
で乾燥したものである。
本発明の方法において、焼成処理は、ゲル状ヒドロキシ
アパタイト又は粉末状ヒドロキシアパタイトを加熱帯域
において所定温度に昇温し、保持することによつて行な
われる。焼成温度は、４００℃〜７００℃の範囲であ
り、更に、好ましい温度は５００℃〜６００℃の範囲で
ある。焼成時間は限定すべきものではないが０．１〜２
０時間であり、好ましい焼成時間は、１〜３時間であ
る。焼成処理に際しては、酸素又は空気の存在下におい
て乾燥を行なうことが好ましい。乾燥処理条件は、制限
されるものではないが、８０℃〜１２０℃の範囲で時間
０．１〜１０時間加熱することが好適である。
本発明に係るヒドロキシアパタイトをクロマトグラフイ
ー分離用カラム充填剤として使用する場合には、ヒドロ
キシアパタイトを製造するに際し、先ずゲル状ヒドロキ
シアパタイトを造粒し、その結果生成された粒状ヒドロ
キシアパタイトを上記と同様にして焼成することによつ
て製造するのが好適である。
ゲル状ヒドロキシアパタイトの好ましい造粒方法は、噴
霧乾燥法（スプレードライ法）である。
噴霧乾燥法は、高温気流中にヒドロキシアパタイトの懸
濁液又はスラリーを噴霧させて瞬間的に乾燥させること
を内容とする。噴霧乾燥の条件は、懸濁液又はスラリー
の濃度が０．１重量％〜２０重量％、好ましくは、１重
量％〜１０重量％であり、高温気流温度が１００℃〜２
００℃、好ましくは１１０℃〜１７０℃の範囲にあるこ
とである。噴霧ノズルの形状、空気量等の条件は適宜選
択することができる。
このようにゲル状ヒドロキシアパタイト又は粉末状ヒド
ロキシアパタイトを焼成して得られたヒドロキシアパタ
イトは、下記の如き特定の単位格子定数を有する従来知
られていない新規な化合物である。
粒径（μｍ） ０．５〜５０ Ｃａ／Ｐ比 １．５〜１．９ 粒形 球状（針状微結晶集合体） ピリジン吸着量（ｍｍｏｌ／ｇ）０．００３〜０．０１ 次に、本発明を実施例に即して説明する。
実施例１ １の三口フラスコに水酸化カルシウムの懸濁液（９５
％Ｃａ（ＯＨ）２を１５．６ｇ及び蒸留水を４００ｇか
ら成る。）を採り、窒素ガスを吹き込み、かつ強く撹拌
しながらリン酸水溶液（８５％Ｈ３ＰＯ４を１３．８ｇ
及び蒸留水を４００Ｇから成る。）をゆつくりとした速
度で添加した。添加終了後、これにリン酸水溶液を更に
加えて、ｐＨを８．２とし、オイルバスにセツトし、９
０℃で約１８時間保持した。この結果白色の微結晶物を
含有する生成物、即ちゲル状ヒドロキシアパタイトを得
た。
更に、これを１００℃で乾燥後、５８０℃で焼成し微結
晶集合体を得た。この生成物のＸ線回折法により求めた
格子面間隔を第１表に示す。この顆粒の特性値は次の通
りであつた。
（１）Ｘ線回折法により求め単位格子定数； ａ＝９．５８Å ｃ＝７．０１Å （２）Ｃａ／Ｐ比；１．６７ Ｘ線回折は、理学電機製ＲＡＤ−ｒＤを使用し、次の測
定条件を採用した。
出力：４０ＫＶ、３０ｍＡ ＣｕＫα ＤＳ／ＲＳ／ＳＳ：１／６℃／０．１５ｍｍ／１／６℃ プリセツトタイム：０．１秒 ステツプ幅：１／１００ 実施例２ 実施例１と同一の原料を使用し、同一の反応条件でヒド
ロキシアパタイトを調製し、これを１００℃で乾燥後４
００℃で３時間焼成した。この生成物のＸ線回折法によ
り求めた格子面間隔を第１表に示す。
特性値は次の通りであつた。
（１）単位格子定数； ａ＝９．５１Å ｃ＝６．９６Å （２）Ｃａ／Ｐ比；１．６７ 実施例３ 実施例１と同一の原料を使用し、同一の反応条件でヒド
ロキシアパタイトを調製した。これを１００℃で乾燥し
た後７００℃で３時間焼成した。この生成物のＸ線回折
法により求めた格子面間隔を第１表に示す。
特性値は次の通りであつた。
（１）単位格子定数； ａ＝９．５５Å ｃ＝６．９９Å （２）Ｃａ／Ｐ比；１．６７ 比較例１ １の三口フラスコに水酸化カルシウム懸濁液（９５％
Ｃａ（ＯＨ）２を１５．６ｇと、水を４００ｇとから成
る。）を採り、これに窒素ガスを吹き込み、かつ強く撹
拌しながら、リン酸水溶液（８５％Ｈ３ＰＯ４を１３．
８ｇと、水を４００ｇとから成る。）を徐々に添加し
た。リン酸水溶液の添加終了後、これに更にリン酸水溶
液を添加してｐＨを８．２とし、オイルバスにセツトし
９０℃にて約１８時間保持した。これを１００℃で乾燥
しクロマトグラフイー分離用充填剤とした。この生成物
のＸ線回折法により求めた格子面間隔を第１表に示す。
特性値は、次の通りであつた。
（１）単位格子定数； ａ＝９．４１Å ｃ＝６．８８Å （２）Ｃａ／Ｐ比；１．６７ 比較例２ 実施例１で使用した原料と同一の原料を使用し、同一の
反応条件で処理して得られたヒドロキシアパタイトを１
００℃で乾燥後、空気存在下マツフル炉にて１１００℃
で３時間焼成した。この生成物のＸ線回折法により求め
た格子面間隔を第１表に示す。
特性値は、次の通りであつた。
（１）単位格子定数； ａ＝９．４６Å ｃ＝６．９２Å （２）Ｃａ／Ｐ比；１．６７ 参考例 実施例１〜３、比較例１〜２で得られたヒドロキシアパ
タイトの粒径１μｍ〜１０μｍの顆粒を使用してチトク
ロームＣ、リゾチーム及びボバインシーラムアルブミン
（ＢＳＡ）混合物試料の分離を行なつた。クロマトグラ
フイー分離操作条件は次の通りである。
液体クロマトグラフ；ウオーターズ社製 ＬＣ244 型 溶媒（グラジエント溶液）； リン酸ナトリウム水溶液(pH6.8) 0.01モル〜0.3モル／１時グラジエント 流速； 0.8ｍｌ／分 試料量； 100 μｌ（但し実施例２のヒドロキシアパ
タイトを使用した場合は５０μｌ） 検出器； 日本分光社製 ＵＶＤＥ−100 −III 検出波長 ２８０ｎｍ クロマトグラム記録；記録紙速度2.5mm／分この結果を
第１図〜第５図に示す。これにより本発明によるヒドロ
キシアパタイトが、従来公知のヒドロキシアパタイトに
比較して著しく優れた分離性能を有することが明らかで
ある。
又、チトクレームＣの分離における分離性能として理論
段数を求めたところ第２表に示す結果を得た。ここで理
論段数とは、クロマトグラフイーにおける溶出時間（ｔ
Ｒ）とクロマトグラムの半価幅とから次の式により求め
たものである。
Ｎ（理論段数）＝１６（ｔＲ／ω）２ 発明の効果 本発明は、特異な結晶特性を有し、人工歯、人工骨材料
の医療用材料、バイオセラミツクス材料、触媒担体、蛍
光体材料、電子材料、無機イオン交換体及び遺伝子工学
用材料等として、特に生体高分化合物のクロマトグラフ
イー分離用カラム充填剤として極めて有用な新規なアパ
タイト構造化合物を提供するものである。特に本発明に
係るアパタイト構造化合物を生体高分子化合物、例えば
タンパク質のクロマトグラフイー分離用カラム充填剤と
して使用した場合には、分離性能の大幅な向上を達成す
ることができる。
【図面の簡単な説明】
第１図から第５図は、本発明によるヒドロキシアパタイ
ト及び従来公知のヒドロキシアパタイトをタンパク質の
液体クロマトグラフイー分離用カラム充填剤として使用
した場合のクロマトグラムを例示したものである。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】六方晶系に属し、単位格子定数はａ軸が
    ９．５８±０．０８Åであり、ｃ軸が７．００±０．０
    ５Åであることを特徴とするリン酸カルシウム系ヒドロ
    キシアパタイト。
  2. 【請求項２】ヒドロキシアパタイトのＣａ／Ｐ比が１．
    ５０〜１．９０の範囲である特許請求の範囲第１項記載
    のリン酸カルシウム系ヒドロキシアパタイト。
  3. 【請求項３】ゲル状又は粉末状リン酸カルシウム系ヒド
    ロキシアパタイトを４００℃〜７００℃の範囲の温度で
    焼成することを特徴とするリン酸カルシウム系ヒドロキ
    シアパタイトの製造方法。
  4. 【請求項４】ゲル状リン酸カルシウム系ヒドロキシアパ
    タイトはリン酸カルシウム系ヒドロキシアパタイトの懸
    濁液状又はスラリー状のものである特許請求の範囲第３
    項記載の製造方法。
  5. 【請求項５】粉末状リン酸カルシウム系ヒドロキシアパ
    タイトはゲル状リン酸カルシウム系ヒドロキシアパタイ
    トから水分を除去したのち乾燥したものである特許請求
    の範囲第３項記載の製造方法。
  6. 【請求項６】ゲル状又は粉末状リン酸カルシウム系ヒド
    ロキシアパタイトの焼成は、酸素又は空気の存在化にお
    いて該ゲル状又は粉末状リン酸カルシウム系ヒドロキシ
    アパタイトを所定時間加熱することによつて行なわれる
    特許請求の範囲第３項〜第５項のいずれかの項に記載の
    製造方法。
  7. 【請求項７】焼成温度が５００℃〜６００℃の範囲の温
    度である特許請求の範囲第１項から第６項のいずれかの
    項に記載の製造方法。
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