JPH0762674B2 - クロマトグラフイ−用吸着剤、及びその製造方法、並びに該吸着剤を使用したクロマトグラフイ−カラム - Google Patents

クロマトグラフイ−用吸着剤、及びその製造方法、並びに該吸着剤を使用したクロマトグラフイ−カラム

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JPH0762674B2
JPH0762674B2 JP61049699A JP4969986A JPH0762674B2 JP H0762674 B2 JPH0762674 B2 JP H0762674B2 JP 61049699 A JP61049699 A JP 61049699A JP 4969986 A JP4969986 A JP 4969986A JP H0762674 B2 JPH0762674 B2 JP H0762674B2
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    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
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Description

【発明の詳細な説明】 イ、発明の目的 〔産業上の利用分野〕 本発明はクロマトグラフィー用吸着剤、更に詳しくはハ
イドロキシアパタイト粒子吸着剤に関する。又その製造
方法、並びに該吸着剤を使用したクロマトグラフィーカ
ラムに関する。
ここで本発明においてハイドロキシアパタイト（Hydrox
yapatite）とは、M10（ZO4）6X2の基本組成をもつ六方
晶系P63/mに属するアパタイト系化合物群のうちの、Ｍ
＝Ca、Ｚ＝Ｐ、Ｘ＝OHであるリン酸カルシウムの一種と
してのCa10（PO4）６（OH）２の化学組成物質（六方晶
系単位格子:a∧ｂ＝120゜、ａ∧ｃ＝ｂ∧ｃ＝90゜、|a|
＝|b|＝9.42Å、|c|＝6.88Å）を意味する。なお、上記
基本組成を倍にした単斜晶系P21/bとしてとらえる場合
もある。以下ハイドロキシアパタイトをHAPと略記す
る。
〔従来の技術〕
HAP粒子はカラムクロマトグラフィーのカラム内充填吸
着剤（固定相剤）として優れたクロマト分離能（物質分
離・展開能）を有し、該粒子をカラム内充填吸着剤とす
るクロマトグラフィー（HAPクロマトグラフィー）は、
他の吸着剤例えばイオン交換樹脂・活性アルミナ・炭酸
カルシウムなどを用いる場合には困難であった、微細な
構造差を有する物質間の相互分離、例えば分子量104〜1
09ダルトンの生体関連高分子（免疫グロブリン・インタ
ーフェロン・酵素類等の蛋白質類、RNA・DNA・プラスミ
ド類の核酸類、ウイルス類など）についても鋭敏・高精
度に分取操作をすることが可能であり、例えばバイオテ
クノロジー分野での遺伝子組換え、細胞融合、細胞大量
倍養法等により合成された各種の目的有用物質の高純度
分離精製等に不可欠な手段として活用されるに至ってい
る。
ところで、カラムクロマトグラフィーにおいて高精度・
能率的なクロマト分離を安定に実行させるには、カラム
内に固定相として充填する吸着剤粒子物質それ自体のク
ロマト分離能の優秀性の他に、 ａ、そのカラム内に試料流体・キャリヤ流体を導入流通
させたとき、充填吸着剤粒子個々の相互間隙を流通する
流体の流れ速度がカラム横断面内各部に関して可及的に
均一なものであること、 ｂ、導入流体のカラム内単位断面積・単位時間当りの流
通流量レベルが可及的に高いこと、 が挙げられる。
而して上記ａ項のカラム断面に関する導入流体の流れ速
度は、カラム内に充填した吸着剤粒子個々の粒子の大き
さが小さく、且つその個々の粒子相互の大きさのバラツ
キ幅が小さければ、カラム横断面内各部に関しての充填
粒子個々の相互間隙の大きさのバラツキ幅が小さくなっ
て均一化される。しかし個々の粒子の大きさをあまりに
小さなものにしてしまうことは前記ｂ項のカラム内導入
流体に対する流通抵抗を増加させ流通流量レベルを低下
させる結果となる。
従ってカラム内に充填する吸着剤粒子は、優れたクロマ
ト分離能を有する物質であると共に、個々の粒子の大き
さはカラム内導入流体のある程度以上の流通流量レベル
が確保される大きさのもので、且つその大きさのバラツ
キ幅が小さく粒の揃ったものであることが高精度・能率
的なクロマト分離を安定に実行させる上での大きな要因
となる。
そこで、HAPクロマトグラフィーにおいてはカラム内に
充填するHAP粒子として下記のＡタイプ若しくはＢタイ
プのものが一般に使用されている。又本出願人はＡタイ
プのものよりも推奨される下記Ｃタイプのものを開発し
た。
（１）Ａタイプ チゼリウス式製造法〔A.Tiselius、S.Hjert−n and
.Levin、Arch.Biochem.Biophys.,65,132（1956）〕で
得たHAP結晶粒子。即ちブルスハイト結晶粒子（Brushit
e:CaHPO4・2H2O）を出発物質として該結晶を水中に懸濁
してアルカリを作用させることにより生成させたHAP結
晶粒子であり、出発物質たるブルスハイト結晶粒子の形
状を実質的にそのまま引き継いだ、通常厚さ１〜３μ
ｍ、平均直径（長軸方向）数10μｍ程度の板状もしくは
鱗片状の比較的大型の実質的に単結晶の粒子である。
（２）Ｂタイプ HAP微細結晶一次粒子が凝集した二次粒子。このタイプ
の粒子は一般に下記のような要領で製造される。即ちCa
（OH）２、CaCl2、Ca（NO3）２、Ca（CH3COO）２などの
Ca塩水溶液又は懸濁液と、NH4H2PO4、（NH4）2HPO4、H3
PO4などのPO4塩水溶液とを塩基性条件下で混合する。そ
うすると通常１μｍ以下の微細なHAP一次結晶粒子が生
成する。その一次粒子懸濁液をスプレー乾燥処理するこ
とによりHAP一次粒子が乾燥凝集した直径１〜10μｍ程
度の実質的に球状の二次粒子体が得られる。
（３）Ｃタイプ 本出願人の先の提案（特願昭61−18868号）に係る製造
法により得られるHAPの実質的に単結晶の粒子。即ちブ
ルスハイト結晶粒子を出発物質とし、これを一旦脱水相
転移温度以上〜分解温度以下の範囲で加熱してモネタイ
ト結晶粒子（Monetite:CaHPO4）に脱水相転移させ、そ
れにアルカリを作用させてHAPの実質的に単結晶の粒子
を生成させる。これにより得られるHAP粒子は出発物質
たる比較的大型の板状もしくは鱗片状のブルスハイト結
晶粒子が結晶体面内で数μｍ程度の大きさの細片に砕け
状態となった厚さ１〜３μｍ、直径数μｍの全体的に大
きさ・形の揃ったもので、前記ＡタイプのHAP粒子即ち
出発物質たるブルスハイト結晶粒子の大きさ・形をその
まま引き継いだ形態の比較的大型の板状もしくは鱗片状
粒子よりも大きさ・形のバラツキ幅が小さく、該Ａタイ
プのものよりもクロマトグラフィー用吸着剤として優れ
る。
〔発明が解決しようとする問題点〕
而して前述ａ項の均一流れ性、及びｂ項の高流量レベル
性の総合的性能からいえば、上記Ａ・Ｂ・Ｃの３つのタ
イプのHAP粒子のうちでもＢタイプのHAP一次粒子凝集二
次粒子が最も高く評価される。
しかし、該Ｂタイプ粒子を吸着剤として充填したカラム
の繰返し使用性（耐久性）はＡタイプやＣタイプの粒子
を充填したカラムのそれよりも格段に劣り、早期におい
てカラム交換もしくは吸着剤の詰め替えをよぎなくされ
る。
具体的にＡタイプやＣタイプ粒子の充填カラムについて
は実際上50回以上の繰返し使用にも十分耐え得るが、Ｂ
タイプ粒子の充填カラムについてはせいぜい10回程度の
繰返し使用で異常もしくは不正確なクロマトグラムが出
力される耐久末期症状を呈して使用に耐えなくなる。そ
の理由は次の通りである。
従来のＢタイプ粒子即ちHAP微細結晶一次粒子が乾燥凝
集した二次粒子の凝集一次粒子相互の結合力は然程強い
ものではなく、該粒子を固定相剤としてカラム内に充填
してクロマト操作を実行した場合その二次粒子表面部の
凝集一次粒子分が、カラム内への導入流体の流通力で実
際上比較的容易に逐次に離脱していく。そしてクロマト
操作が繰返して実行される間に上記のように逐次に離脱
していく微細な一次粒子分でカラム内充填二次粒子相互
間各部の流体流通隙間通路が局部的に次第に閉塞化して
いき、カラム内導入流体は未だ閉塞していない二次粒子
相互間隙間通路に沿って集中的に流通する片寄り的流通
を生じるようになり、その結果カラム横断面内各部に関
する導入流体の流れ速度は経時的に次第に不均一化して
いく。その不均一化がある程度以上進行した状態になる
と、充填吸着剤に形成される試料物質吸着帯の態様、そ
の展開態様に不整を生じて出力クロマトグラムに異常も
しくは不正確を生じることになる。
本発明は上記に鑑みて、特にＢタイプ粒子即ちHAP微細
結晶一次粒子が凝集した二次粒子吸着剤についてその繰
返し使用性を大幅に向上させたもの（第１の発明）を提
供することを目的とする。
又そのような二次粒子吸着剤の製造方法（第２の発明）
を提供することを目的とする。
更にそのような二次粒子吸着剤を利用したクロマトグラ
フィーカラム（第３の発明）を提供することを目的とす
る。
ロ、発明の構成 〔問題点を解決するための手段〕 第１の発明は、単位格子定数がａ軸9.42Å、ｃ軸6.88Å
の六方晶系のハイドロキシアパタイトの微細結晶一次粒
子が凝集した二次粒子であって、凝集一次粒子相互が焼
成結合している、ことを特徴するクロマトグラフィー用
吸着剤を要旨とする。
又、第２の発明は、ハイドロキシアパタイトの微細結晶
一次粒子が凝集した二次粒子を約300℃以上〜分解温度
以下の温度で加熱処理する、ことを特徴とするクロマト
グラフィー用吸着剤の製造方法を要旨とする。
更に、第３の発明は、ハイドロキシアパタイトの微細結
晶一次粒子が凝集した二次粒子であって、凝集一次粒子
相互が焼成結合している吸着剤を充填した主カラムと、
該主カラムの流体導入口側に主カラムに対して連通連続
・切離し自在に取付けられ、吸着剤としてカラム内導入
流体で受ける化学的・物理的負荷に耐性を有する、凝集
二次粒子タイプ以外のハイドロキシアパタイト粒子を充
填した副カラム（プレカラム）とからなる、ことを特徴
とするクロマトグラフィーカラムを要旨とする。
〔作 用〕
第１の発明である吸着剤は、HAPの微細結晶一次粒子の
凝集二次粒子ではあるが、その凝集一次粒子相互が焼成
結合していることにより相互の結合力が従来のＢタイプ
粒子即ち単なる乾燥凝集二次粒子体の場合よりもはるか
に強く、そのために該二次粒子吸着剤を固定相剤として
カラム内に充填してクロマト操作を実行した場合にはカ
ラム内への導入流体の流通力による二次粒子表面部の凝
集一次粒子分の経時的逐次離脱量は従来のＢタイプ粒子
に比べて実際上極めてわずかずつに押えられる。従って
該二次粒子吸着剤を充填したカラムのカラム内横断面各
部に関する導入流体の均一流れ性、及び高流量レベル性
は長期にわたって良好に持続される。即ち繰返し使用性
が飛躍的に向上する。又後述の実施例に示すように従来
のＢタイプ粒子を使用する場合よりもカラム内への流体
導入圧力（カラム内に流体を所定供給量ml/minで流通状
態にするために必要な流体導入圧力）はかなり低くてす
み、しかも良好なクロマトグラフィーを実行させること
ができるという効果も見出された。
第２の発明である製造方法により、第１の発明に係る一
次粒子相互が全体に強固に焼成結合したタイプの二次粒
子吸着剤を容易に量産することができる。
更に第３の発明のようなカラムを構成することにより、
該二次粒子吸着剤を固定相剤として充填した主カラムの
使用寿命をのばすことができる。
即ち吸着剤充填カラムにクロマト操作のために流体を導
入流通させたとき、カラム内充填吸着剤のうちカラムの
流体導入口側寄りの吸着剤部分に対して特に大きな化学
的・物理的負荷が作用する。吸着在粒子がＣタイプやＡ
タイプのHAP粒子の場合はそのような負荷の繰返し作用
にもとずく該充填吸着剤部分の劣化進行は緩慢である
が、凝集二次粒子の場合はそのような負荷の繰返し作用
に基づく該吸着剤部分の劣化が比較的早期に進行する。
そこで本発明では該二次粒子吸着剤を固定相剤として充
填してなる主カラムに対して、化学的・物理的繰返し負
荷に耐性を有するＣタイプやＡタイプのようなHAP粒
子、或はその他の粒子を充填した副カラムを用意し、こ
の副カラムをプレカラムとして上記主カラムの流体導入
口側に連通接続・切離し自在に取付けて使用することに
より前記の化学的・物理的負荷を該負荷に耐性を有する
副カラム内の上記充填吸着剤に担わせるものである。そ
うすれば二次粒子吸着剤を充填した主カラムの該カラム
流体導入口側寄りの吸着剤部分に作用する化学的・物理
的負荷が軽減され、該主カラム全体の繰返し使用性（寿
命）が向上する。
〔実施例〕
（１）HAP微細結晶一次粒子が凝集した二次粒子の製造 濃度24.5g/l（0.33M）のCa（OH）２懸濁水と、濃度23.0
g/l（0.2M）のNH4H2PO4水溶液とを1:1の割合で混合し、
40℃で３時間放置する。そうすると通常１μｍ以下（本
実施例では0.1μｍ程度）の微細で実質的に格子欠陥の
ない即ちストイキオメトリック（Stoichiometric）なHA
P一次結晶粒子が生成沈澱する。このHAP一次結晶粒子の
懸濁水をスプレー乾燥処理（ヤマト化学（株）、スプレ
ードライヤ、DL−41型、商品コード212708）して、HAP
一次結晶粒子が凝集した直径１〜10μｍ程度の実質的に
球状の二次粒子を製造した。
上記で製造したHAPの乾燥凝集二次粒子は前述従来のＢ
タイプの吸着剤に相当する。該製造したHAP凝集二次粒
子の一部を比較試料として取り分けた。この試料を非熱
処理粒子B2とする。
（２）熱処理（シンターリング） 上記（１）で製造したHAP凝集二次粒子を平炉つぼに入
れて電気加熱炉により700℃・30分間熱処理して一次粒
子の凝集二次粒子相互を焼成結合化させて本発明に係る
HAP二次粒子を得た。これを熱処理粒子B1とする。
第１図はこの熱処理粒子B1の走査型電子顕微鏡写真であ
る。尚、非熱処理粒子B2も電子顕微鏡でみる限り外見は
この熱処理粒子B1と実質的に同じで区別できるほどの差
はみられない。
凝集一次粒子相互を焼成結合化させるためのHAP二次粒
子の熱処理温度は一般に300℃以下の低い温度では一次
粒子相互の焼成結合化が実質的になされないか、生じて
も焼成結合力が不十分のものとなったり、焼成時間をか
なり良くする等の処置をする必要があったりして好まし
くない。焼成時間は一度に熱処理する二次粒子量、二次
粒子の平均粒径の大小等によりケースバイケースで異な
るので、予備試験等により適正時間を決定する。一般的
には30分程度或はそれ以上熱処理すればよい。
（２）クロマト操作 上記（２）項の熱処理粒子B1を、内径6mm、有効長3cmの
ステンレスカラム１（第２図）に固定相剤として充填し
てクロマトグラフィーカラムとした。２・３は該カラム
の流体導入口キャップと同流出口キャップ、４・５はカ
ラム１内の流体導入口キャップ２側と同流出口キャップ
３側に存在させたフィルタ部材であり、固定相剤として
の熱処理粒子B1はこのフィルタ４・５間のカラム内に充
填してある。このカラムを被検カラムとする。
一方、上記被検カラムと同様のカラムに前記（１）項の
非熱処理粒子B2を同様に充填してクロマトグラフィーカ
ラムとし、これを比較カラムとする。
而して上記の被検カラムと比較カラムについて夫々下記
のクロマト操作を繰返し実行して繰返し使用性（耐久
性）を試験した。
ニワトリの卵白リゾチームを試料とし、リン酸カリウ
ム緩衝液（pH6.8）をキャリア液とする、線形モル濃
度勾配溶出法 リン酸カリウム緩衝液の初期濃度＝1mM、同線形濃度
勾配＝7mM/ml キャリア液のカラム内供給量＝0.5ml/min 温度＝室温 （４）実験結果 第３図グラフは横軸にクロマト操作の繰返し回数を、縦
軸に各回のクロマト操作時におけるカラム内導入流体圧
力（前記設定したキャリア液のカラム内供給量0.5ml/mi
nを維持させるための圧力）を夫々とり、被検カラムに
ついての各クロマト操作回毎の上記圧力の推移を（×）
印で、比較カラムについてのそれを（・）印でプロット
したものである。
この第３図グラフから、被検カラムの場合は各クロマト
操作回を通じて圧力レベルが比較カラムのそれよりもか
なり低くて足りること、そして比較カラムの場合は回を
重ねる毎に圧力が上昇していくことがわかる。従って被
検カラムの方が実用上有利であることがわかる。
第４図（ａ）は被検カラムの場合に得られる正常状態の
クロマトグラム、第５図（ａ）は比較カラムの場合の同
クロマトグラムである。ここで第５図（ａ）の比較カラ
ムについての正常クロマトグラムの場合は第４図（ａ）
の被検カラムのそれとの比較において、得られるリゾチ
ームクロマトパターンは主ピーク直前にあらわれるべき
微小ピークａ（第４図）が欠如しているという点ですで
にやや異常なものである。
而して比較カラムの場合は10回目のクロマト操作時には
第５図（ｂ）のように、１つであるべきクロマトピーク
（２点鎖線示＝第５図（ａ）のクロマトピーク）が２つ
以上に分裂化した異常なクロマトグラムが出力されるに
至り、以後正常なクロマトグラフィーの実行は不能とな
った。
一方被検カラムの場合は21回目のクロマト操作時にはじ
めて第４図（ｂ）のように、出力クロマトピークに極く
わずかなピーク分離がみられるようになった。このピー
ク分離は精度的にいまだ十分に許容範囲内であり、カラ
ムは以後も引続き繰返し使用が可能である。
従って熱処理粒子B1を固定相剤として充填したクロマト
グラフィーカラムは、非熱処理粒子B2を充填したカラム
よりも繰返し使用回数が大幅に多いものであることがわ
かる。
第６図は熱処理粒子B1を固定相剤として充填したカラム
を主カラムK1（構成は第２図のカラムと同じ）とし、そ
の主カラムK1に、前記ＣタイプやＡタイプのようなHAP
単結晶粒子Ｃ（Ａ）を充填した副カラムK2を主カラムK1
の流体導入口側に連通接続・切離し自在に取付けた一形
態例を示すものである。作用・効果は前記作用の項で説
明した通りである。11〜15は副カラムK2についてのカラ
ム本体・流体導入口キャップ・同流出口キャップ・上下
フィルタである。16は主カラムK1を副カラムK2を着脱自
在に連通接続する継手部である。
ハ、発明の効果 以上のように本発明に依ればHAP微細結晶一次粒子の凝
集二次粒子タイプのクロマトグラフィー用吸着剤につい
て繰返し使用性を大幅に向上したもの、或は繰返し使用
性に優れたクロマトグラフィーカラムを得ることがで
き、所期の目的がよく達成される。
【図面の簡単な説明】
第１図は熱処理したHAP微細結晶一次粒子凝集二次粒子
の走査型顕微鏡写真、第２図は試験に使用した直管形被
検カラム及び同比較カラムの形態を示す縦断面図、第３
図は被検カラムと比較カラムの繰返し使用性（耐久）試
験グラフ、第４図（ａ）は被検カラムについての正常な
クロマトグラム、第５図（ａ）は比較カラムにつての同
クロマトグラム、第４図（ｂ）は被検カラムについてや
や異常がみられはじめたクロマトグラム、第５図（ｂ）
は比較カラムについての異常クロマトグラム、第６図は
主・副２カラム式のカラム例の縦断面図。 １はカラム本体、B1・B2・Ｃ（Ａ）は充填吸着剤、K1は
主カラム、K2は副カラム（プレカラム）。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】単位格子定数がａ軸9.42Å、ｃ軸6.88Åの
    六方晶系のハイドロキシアパタイトの微細結晶一次粒子
    の懸濁水を乾燥凝集した直径１〜10μｍ程度の実質的に
    球状粒子である二次粒子であって、一次粒子相互が焼成
    結合していることを特徴とするクロマトグラフィー用吸
    着剤。
  2. 【請求項２】一次粒子は直径１μｍ以下の粒子である特
    許請求の範囲第１項に記載のクロマトグラフィー用吸着
    剤。
  3. 【請求項３】一次粒子は実質的にその化学組成がストイ
    キオメトリックなものである特許請求の範囲第１項に記
    載のクロマトグラフィー用吸着剤。
  4. 【請求項４】単位格子定数がａ軸9.42Å、ｃ軸6.88Åの
    六方晶系のハイドロキシアパタイトの微細結晶一次粒子
    を溶液中で生成させ、懸濁水を乾燥して一次粒子を凝集
    させ、約300℃以上分解温度以下で加熱処理して直径１
    〜10μｍ程度の実質的に球状粒子の二次粒子を得ること
    を特徴とするクロマトグラフィー用吸着剤の製造方法。
  5. 【請求項５】ハイドロキシアパタイトの一次粒子の凝集
    二次粒子は、一次粒子の懸濁液をスプレー乾燥して製造
    されたものである特許請求の範囲第４項に記載のクロマ
    トグラフィー用吸着剤の製造方法。
  6. 【請求項６】ハイドロキシアパタイトの一次粒子懸濁液
    は、Ca（OH）２、CaCl2、Ca（NO3）２、Ca（CH3COO）２
    などのCa塩水溶液又は懸濁液と、NH4H2PO4、（NH4）2HP
    O4、H3PO4などのPO4塩水溶液とを塩基性条件下で混合す
    ることにより生成されるハイドロキシアパタイトの微細
    結晶一次粒子の懸濁液である特許請求の範囲第５項に記
    載のクロマトグラフィー用吸着剤の製造方法。
  7. 【請求項７】単位格子定数がａ軸9.42Å、ｃ軸6.88Åの
    六方晶系のハイドロキシアパタイトの微細結晶一次粒子
    の懸濁水を乾燥凝集した直径１〜10μｍ程度の実質的に
    球状粒子である二次粒子であって、凝集一次粒子相互が
    焼成結合している吸着剤を充填した主カラムと、該主カ
    ラムの流体導入口側に主カラムに対して連通接続・切離
    し自在に取付けられ、吸着剤としてカラム内導入流体で
    受ける化学的・物理的負荷に耐性を有する、凝集二次粒
    子タイプ以外のハイドロキシアパタイト粒子を充填した
    副カラムとからなることを特徴とするクロマトグラフィ
    ーカラム。
  8. 【請求項８】副カラムに充填されるハイドロキシアパタ
    イト粒子は、チゼリウス式製造法に従って製造したも
    の、或いはブルスハイト結晶粒子を出発物質としてこれ
    を脱水相転移温度以上分解温度以下の範囲で加熱してモ
    ネタイト結晶粒子に脱水相転移させ、それにアルカリを
    作用させて得たものである特許請求の範囲第７項に記載
    のクロマログラフィーカラム。
JP61049699A 1986-03-07 1986-03-07 クロマトグラフイ−用吸着剤、及びその製造方法、並びに該吸着剤を使用したクロマトグラフイ−カラム Expired - Lifetime JPH0762674B2 (ja)

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