Davon
ausgehend liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde,
einen Stent zu schaffen, der unmittelbar nach der Implantation in
kurzer Zeit eine therapeutisch sinnvolle Menge eines ersten Wirkstoffes
freisetzt und der außerdem über einen längeren Zeitraum
einen zweiten Wirkstoff bereitstellt.
Als
technische Lösung
dieser Aufgabe wird erfindungsgemäß ein Verfahren mit den Merkmalen des
Anspruches 1 und ein Stent mit den Merkmalen des Anspruches 10 vorgeschlagen.
Vorteilhafte Weiterbildungen des Verfahrens und des Stents sind
den jeweiligen Unteransprüchen
zu entnehmen.
Ein
nach dieser technischen Lehre ausgebildeter Stent und ein nach dieser
technischen Lehre ausgebildetes Verfahren zur Abgabe verschiedener an
einem Stent angebrachter Wirkstoffe haben den Vorteil, dass unmittelbar
nach der Implantation des Stentes in kürzester Zeit, vorzugsweise
innerhalb von 18 Stunden, als sogenannter Sofortwirkstoff ein das
Symptom bekämpfendes
Mittel direkt an die kritische Stelle im Blutgefäß gelangt und das nach Bekämfpung der
Symptome für
einen längeren
Zeitraum, vorzugsweise einige Wochen bis zu sechs Monaten, ein sogenannter
Langzeitwirkstoff zur beschleunigten Heilung der Gefäßwand und/oder
zur Vorbeugung gegen ein erneutes Auftreten des Symptoms zur Verfügung steht.
Durch den zeitlich genau dosierten Einsatz des jeweiligen Wirkstoffes
wird eine optimale Behandlung der Symptome erreicht. Auch durch
die genaue Dosierung kann der Wirkstoff effektiv eingesetzt werden,
so dass insgesamt weniger Wirkstoff verwendet wird, was über eine
Kostenreduzierung, gleichzeitig auch eine Reduzierung etwaiger unerwünschter
Nebenwirkungen zur Folge hat.
Beispielsweise
zur Bekämpfung
einer vaskulären
Restenose hat sich als vorteilhaft erwiesen, innerhalb der ersten
Stunden nach der Implantation des Stents etwa 20 μg des Sofortwirkstoffes
Trapidil zusammen mit dem Stent an die kritische Stelle im Gewebe
des Blutgefäßes zu bringen
und gleichzeitig für einen
längeren
Zeitraum von bis zu sechs Monaten 200 μg eines Langzeitwirkstoffes,
insbesondere eines Steroides, bereitzustellen. Dabei bekämpft das Trapidil
die vaskuläre
Restenose, während
das Steroid die Gefäßheilung
fördert
und so einer Restenose vorbeugt.
In
einer bevorzugten Ausführungsform
hat es sich als Vorteilhaft erwiesen, den Sofortwirkstoff und den
Langzeitwirkstoff in unterschiedlichen Abgaberaten freizusetzen,
um eine schnelle Bereitstellung der erforderlichen Menge des Sofortwirkstoffes
und einer lang anhaltenden Bereitstellung des Langzeitwirkstoffes
Rechnung zu tragen. Zur Erreichung dieser unterschiedlichen Abgabeprozesse
sind die beiden Wirkstoffe in zwei unterschiedlichen, am Stent ausgebildeten
Schichten eingelagert. Der für
den Langzeitprozess einzusetzende Langzeitwirkstoff wird dabei in
einer Basischicht gehalten, während
der für
den Schnellprozess einzusetzende Sofortwirkstoff in einer Wirkstoffschicht
gehalten ist. Je nach Wirkstoff und Abgabeverlauf ist die Basisschicht
unterhalb der Wirkstoffschicht angeordnet (siehe bspw. 4 bis 7) oder beide Schichten sind abwechselnd nebeneinander
angeordnet (siehe 10)
Dabei
wird der Langzeitprozess insbesondere dadurch erreicht, dass der
Langzeitwirkstoff in an sich bekannter Weise in Aussparungen in
der Oberfläche
des Stents eingelassen ist oder mittels einer für einen längeren Zeitraum an dem Stent
anhaftenden Polymerschicht gehalten ist. Der Schnellprozess wird
beispielsweise dadurch realisiert, dass auf der Basisschicht eine
zweite, spezielle Wirkstoffschicht vorgesehen ist, in der der Sofortwirkstoff
gehalten ist. Dabei wird diese Wirkstoffschicht so gestaltet, dass der
Sofortwirkstoff vergleichsweise schnell freigesetzt wird. Es hat
sich als vorteilhaft erwiesen, den Sofortwirkstoff im Schnellprozess
zwischen sechs und zwanzig Mal schneller abzugeben, als den Langzeitwirkstoff
des Langzeitprozesses, wobei der Schnellprozess nach einigen Stunden
abgeschlossen ist, wohingegen der Langzeitprozess mehrere Wochen
oder Monate andauert.
In
einer bevorzugten Ausführungsform
besteht die den Sofortwirkstoff haltende Wirkstoffschicht wahlweise
aus einem längere
Zeit am Stent verbleibenden oder aus einem sich schnell abbauenden
Trägermaterial.
Das lange am Stent verbleibende Trägermaterial bildet eine gewisse
hemmende Schicht und verlangsamt die Abgabe des unter dem Trägermaterial
befindlichen Langzeitwirkstoffes. Somit ist die Anordnung eines
solchen lange anhaftenden Trägermaterials
ein Mittel zur Steuerung der Wirkstoffabgabe.
Bei
einem sofort nach der Implantation des Stents im Körper abzubauendem
Trägermaterial
verschwindet die Wirkstoffschicht nach kurzer Zeit, beispielsweise
nach 12 Stunden bis 36 Stunden, vorzugsweise 18 Stunden. Sodann
hat der unter der Wirkstoffschicht liegende Stent direkten Kontakt
mit dem umgebenden Gewebe bzw. der Körperflüssigkeit, mit der Folge, dass
der Langzeitwirkstoff nun direkt, also viel schneller abgegeben
wird. Es versteht sich, dass die Anbringung des Wirkstoffes am Stent in
der aus dem Stand der Technik bekannten Art und Weise erfolgt.
Die
Auswahl einer geeigneten Basisschicht und einer geeigneten Wirkstoffschicht
und die Auswahl der geeigneten Wirkstoffe erfolgt in der aus dem Stand
der Technik bekannten Art und Weise, wobei die Auswahl von den im
Einzelfall gegebenen Umständen
abhängt.
Beispielhafte Ausführungsformen hierfür sind in
der Figurenbeschreibung gegeben.
In
einer weiteren, bevorzugten Ausführungsform
hat es sich als vorteilhaft erwiesen, sowohl den Schnell-, als auch
den Langzeitprozess unmittelbar nach Implantation des Stents einsetzen
zu lassen. Werden im Schnell- und im Langzeitprozess dieselben Wirkstoffe
eingesetzt, so wird hierdurch die Menge des schnell freigesetzten
Wirkstoffes noch weiter erhöht.
Werden im Schnell- und
im Langzeitprozess unterschiedliche Wirkstoffe eingesetzt, so wird
hierdurch erreicht, dass der der Restenose vorbeugende Langzeitwirkstoff
sehr früh
an das Gewebe gelangt und seine prophylaktische Wirkung zeitgleich
mit der medikamentösen
Behandlung der Restenose einsetzt, so dass ein Befall des noch gesunden
Gewebes mit Restenose unterdrückt
wird. Erreicht wird dies in einer vorteilhaften Ausführungsform
dadurch, dass die als Polymerschicht ausgebildete Basisschicht an
unterschiedlichen Stellen eine unterschiedliche Schichtdicke aufweist,
so dass die Polymerschicht Täler
und Berge ausbildet, wobei in den Tälern die den Sofortwirkstoff
haltende Wirkstoffschicht untergebracht ist. Bei diesem Aufbau des Stents
kommt das um den Stent herum liegende Gewebe sowohl mit der Basisschicht
(im Bereich der Berge), als auch mit der Wirkstoffschicht (im Bereich der
Täler)
in Kontakt, so dass sowohl der Schnell-, als auch der Langzeitprozess
unmittelbar nach Implantation des Stents in Gang gesetzt werden.
Weitere
Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens
und des erfindungsgemäßen Stents
ergeben sich aus der beigefügten
Zeichnung und den nachfolgend beschriebenen Ausführungsformen. Ebenso können die
vorstehend genannten und die noch weiter ausgeführten Merkmale erfindungsgemäß und jeweils
einzeln oder in beliebigen Kombinationen miteinander verwendet werden.
Die erwähnten
Ausführungsformen
sind nicht als abschließende Auszählung zu
verstehen, sondern haben vielmehr beispielhaften Charakter. Es zeigen:
1 eine perspektivische Ansicht
einer ersten Ausführungsform
eines erfindungsgemäßen Stentes
in aufgeweitetem Zustand;
2 eine Ausschnittsvergrößerung des Stents
gemäß 1, vergrößert entlang Linie II;
3a–c schematische Diagramme mit
dem erfindungsgemäßen Verlauf
der Abgabe der Wirkstoffe;
4–7 schematische
Darstellungen weiterer Ausführungsformen
erfindungsgemäßer Stents;
8 ein schematisches Diagramm
mit einem weiteren, erfindungsgemäßen Verlauf der Abgabe der
Wirkstoffe;
9 einen alternativen Verlauf
der Abgabe der Wirkstoffe;
10 eine sechste Ausführungsform
eines erfindungsgemäßen Stents.
Die 1 und 2 zeigen beispielhaft einen aus einer
Vielzahl von Streben 1 zusammengesetzten Stent 2 in
expandiertem Zustand. In dieser ersten Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Stents sind
auf der dem Blutgefäß zugewandten
Seite der Strebe 1 eine Anzahl von sacklochartigen Aussparungen 3 eingelassen,
die ein Depot zur Einlagerung eines Langzeitwirkstoffes D1 bilden.
Die in der Oberfläche
der Strebe 1 angeordneten Aussparungen 3 werden
auch als Basisschicht bezeichnet. Die Streben 1, respektive
die Basisschicht, sind mit einer Wirkstoffschicht 4 aus
einem nur sehr langsam im Körper
abbaubaren Polymer überzogen,
in der ein Sofortwirkstoff D2 gehalten ist. Dieses Polymer ist beispielsweise
Polymethylacrylat oder ein Derivat hiervon. In anderen, hier nicht
näher dargestellten Ausführungsformen
kann das Polymer alternativ aus PC, PA, PET, PE, PVA, PVP, PUR,
PAN, PEO, PESU, Polyacryl, Polycarboxylsäure, einem Derivat eines der
vorgenannten Materialien oder einer Kombination einiger der genannten
Materialien gebildet sein.
Die
Wirkstoffschicht 4 aus Polymethylacrylat ist wirkstoffdurchlässig und
baut sich im Körper
nur sehr langsam ab. In dieser Ausführungsform werden mehrere Jahre
vergehen, bis die Wirkstoffschicht 4 vollständig abgebaut
ist. Aufgrund der Wirkstoffdurchlässigkeit des Polymers kann
der unter der Wirkstoffschicht 4 in den Aussparungen 3 des
Depots befindliche Langzeitwirkstoff D1 durch das Polymethylacrylat
hindurch wandern und in den Körper
gelangen.
Zur
Vorbeugung und Bekämpfung
einer vaskulären
Restenose wird in dieser ersten Ausführungsform als Sofortwirkstoff
D2 Trapidil eingesetzt. Das schnell wirkende Trapidil unterbricht
die mitogene Signalübertragung
zu den Muskelzellen und verhindert somit ein Ausbreitung der Restenose.
Dieser Sofortwirkstoff D2 ist gleichmäßig in der Wirkstoffschicht 4 eingelagert
und wird sowohl an der dem Blutgefäß zugewandten Seite der Strebe 1,
als auch an anderen Seiten der Strebe 1 freigesetzt, da
die Wirkstoffschicht 4 die Strebe 1 vollständig umgibt. Dabei
gelangt der Sofortwirkstoff D2 in das Gewebe des Blutgefäßes und
in die den Stent 2 umgebenden Körperflüssigkeiten, vornehmlich in
das Blut des Patienten.
Ergänzend zum
schnell wirkenden Sofortwirkstoff D2 zur Bekämfpung akuter Krankheitssymptome
ist in der Basisschicht ein zweiter, über einen längeren Zeitraum einzusetzender
Langzeitwirkstoff D1 vorgesehen. Dieser Langzeitwirkstoff D1 soll
die Gefäßheilung
und/oder die Bildung einer Endothelschicht unterstützen. In
der vorliegenden Ausführungsform
wird als Langzeitwirkstoff D1 ein Steroid eingesetzt.
Nachdem
der Stent 2 in an sich bekannter Weise im Lumen implantiert
ist, kommt die äußere Wirkstoffschicht 4 in
vollem Umfang mit den Körperflüssigkeiten
und/oder mit dem Gewebe in Kontakt, wobei der in der Wirkstoffschicht 4 befindliche
Sofortwirkstoff D2 im Rahmen eines Schnellprozesses freigesetzt
wird. Bei diesem Schnellprozess wird in kurzer Zeit eine große Menge
des Trapidils D2 aus der Wirkstoffschicht 4 an den Körper abgegeben,
wobei die Wirkstoffschicht 4 aus Polymethylacrylat in an sich
bekannter Weise so eingestellt ist, dass sich während des Schnellprozesses
eine Abgaberate ergibt, in der in einem Zeitraum von etwa 18 Stunden bis
zu 50 μg,
vorzugsweise 20 μg,
des Sofortwirkstoffes D2 freigesetzt werden. In dieser Ausführungsform erfolgt
die Abgabe nicht linear, sondern zunächst ist die Abgaberate höher und
wird mit der Zeit niedriger, wie der Kurve A im Diagramm gemäß 3a zu entnehmen ist. Der
Grund hierfür
liegt darin, dass zunächst
die nahe der Außenfläche eingelagerten
Wirkstoffmoleküle
freigesetzt werden, die einen direkten Kontakt zum Gewebe oder zur
Körperflüssigkeit
haben. Anschließend
müssen
die im Inneren der Wirkstoffschicht 4 gehaltenen Wirkstoffmoleküle an die Außenfläche nachrücken, bevor
diese an den Körper abgegeben
werden können,
was naturgemäß etwas Zeit
in Anspruch nimmt, so dass die Abgaberate nun unwesentlich sinkt.
Unabhängig vom
Schnellprozess wird das im Depot als Langzeitwirkstoff D1 eingelagerte
Steroid in einem Langzeitprozess freigesetzt. Hierbei wandert der
im Depot befindliche Langzeitwirkstoff D1 über die Kontaktfläche zwischen
Aussparung 3 und Wirkstoffschicht 4 zunächst in
die Wirkstoffschicht 4 und wird anschließend an
den Körper
abgegeben. Dabei rückt
weniger Wirkstoff D1 vom Depot in die Wirkstoffschicht 4 nach,
als von dieser an die Umgebung abgegeben werden könnte. Folglich
kann durch die Anzahl und Größe der Aussparungen,
sowie durch eine Gestaltung der Polymereigenschaften, insbesondere
des Vernetzungsgrades, die Abgaberate während des Langzeitprozesses
eingestellt werden. Hierdurch wird auch erreicht, dass die Abgaberate
im Langzeitprozess sehr viel niedriger liegt als die Abgaberate
im Schnellprozess. Tatsächlich
werden beim Langzeitprozess über
einen Zeitraum von ungefähr
sechs bis sieben Wochen bis zu 500 μg, vorzugsweise etwa 200 μg abgegeben,
wie Kurve B des Diagramms gemäß 3a zu entnehmen ist, so dass
die Abgaberate des in der Wirkstoffschicht 4 eingelagerten
Sofortwirkstoffes D2 während
des Schnellprozesses circa 6 Mal höher als die Abgaberate des
in der Basisschicht 3 eingelagerten Langzeitwirkstoffes
D1 während
des Langzeitprozesses ist.
Die
kleine Kontaktfläche
bewirkt auch, dass während
des Schnellprozesses nur eine vernachlässigbar geringe Menge des Langzeitwirkstoffes
D1 von den Depots bis in den Körper
gelangt. Ein weiterer Grund für
das vernachlässigbare
Nachrücken
des Langzeitwirkstoffes D1 aus dem Depot während des Schnellprozesses
liegt darin, dass die im Polymer der Wirkstoffschicht 4 eingebundenen
Wirkstoffmoleküle viele
der freien Plätze
belegen und somit kein oder nur wenig Platz für die aus dem Depot nachrückenden
Wirkstoffmoleküle
zur Verfügung
steht.
Mit
Beendigung des Schnellprozesses, im vorliegenden Fall ungefähr nach
Ablauf der ersten achtzehn Stunden, das heißt wenn zumindest ein Grossteil
des Sofortwirkstoffes D2 der Wirkstoffschicht 4 freigesetzt
ist, setzt der Langzeitprozess ein, während dessen der Langzeitwirkstoff
D1 aus den Depots der Basisschicht 3 in die Wirkstoffschicht 4 nachrückt und über diese
in den Körper
gelangt. In dieser Ausführungsform
ist der Übergang
vom Schnellprozess zum Langzeitprozess fließend, da der Langzeitwirkstoff
D1 kontinuierlich in die Wirkstoffschicht 4 nachrückt.
Die
Darstellungen in 3a,
und in den weiter unten noch beschriebenen
3b und 3c, geben den Verlauf der Wirkstoffabgabe
lediglich schematisch wieder und sind nicht maßstabsgetreu. Die konkreten
Kennlinien für Stents
gemäß den hier
aufgezählten
Ausführungsformen
können
hiervon Abweichen, verlaufen jedoch nach den oben beschriebenen
Grundsätzen.
Es versteht sich, dass die konkrete Abgabegeschwindigkeit der Wirkstoffe
D1 und D2 und die konkrete Abgabemenge der Wirkstoffe D1 und D2
vom Krankheitsbild abhängt,
wobei der behandelnde Arzt diese Werte festlegt.
Es
versteht sich ferner, dass alternativ oder zur Bekämpfung anderer
Symptome oder Krankheitsbilder in anderen, hier nicht näher dargestellten Ausführungsformen,
auch andere Sofortwirkstoffe oder Kombinationen mehrerer Wirkstoffe
eingesetzt werden können.
Dies können
beispielsweise Integrin Antagonisten (z. B. Zyklopeptide), Thrombozytenaggregationshemmer,
Heparin, Hirudin, Statine, Zytostatika, Immunsuppressiva, Hormone,
ein Derivat eines der vorgenannten Wirkstoffe oder eine Kombination
mehrerer der vorgenannten Wirkstoffe sein. Auch kann der Schnell-
oder der Langzeitprozess einen anderen zeitlichen Verlauf nehmen.
So
kann der Langzeitprozess beispielsweise in einer anderen Ausführungsform
durch Verwendung eines anderen Polymers und/oder durch Verkleinern
der mit der Wirkstoffschicht 4 in Kontakt stehenden Oberfläche der
Aussparung 3 auf mehrere, beispielsweise fünf Monate,
erstreckt werden, wie im Diagramm gemäß 3b dargestellt ist.
In 3c ist ein weiterer Verlauf
der Wirkstoffabgabe einer weiteren Ausführungsform dargestellt, bei
der das Polymer der Wirkstoffschicht so eingestellt ist, dass sich
der Schnellprozess über
circa 10 bis 12 Tage erstreckt, während sich der Langzeitprozess über circa
fünf Monate
erstreckt.
Bei
den vorgenannten Ausführungsformen werden
im Schnellprozess zwischen 5 μg
und 50 μg, vorzugsweise
20 μg, des
Sofortwirkstoffes D2 Trapidil freigesetzt, während im Langzeitprozess zwischen 50 μg und 500 μg, vorzugsweise
200 μg des
Langzeitwirkstoffes D1 Steroid freigesetzt werden.
In
einer weiteren, hier nicht dargestellten Ausführungsform werden etwa 10 μg des Sofortwirkstoff
D2 im Schnellprozess in weniger als 5 Stunden abgegeben, während vom
Steroid im Langzeitprozess über
6 Monate etwa 200 μg
freigesetzt werden.
Die 4 bis 7 zeigen alternative Ausführungsformen
des erfindungsgemäßen Stents,
deren Wirkstoffabgabe nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt. Dabei
ist der Stent jeweils nur schematisch angedeutet.
In
der zweiten Ausführungsform
gemäß 4, ist auf einer Strebe 10 eine
Basisschicht 12 aus einem Polymer I aufgetragen, die den
Langzeitwirkstoff D1 für
den Langzeitprozess hält.
Auf dieser Basisschicht 12 ist eine wirkstoffdurchlässige Schutzschicht 16 aus
einem Polymer I aufgetragen, wobei in dieser Ausführungsform
für die
Basisschicht 12 und die Schutzschicht 16 dasselbe
Polymer I eingesetzt ist. Auf der Schutzschicht 16 ist
eine Wirkstoffschicht 14 angeordnet, die ein leicht im
Körper
abbaubares Trägermaterial
II und einen vom Trägermaterial
gehaltenen Sofortwirkstoff D2 für
den Schnellprozess umfasst.
In
der dritten Ausführungsform
gemäß 5 ist auf einer Strebe 20,
ebenso wie in der zweiten Ausführungsform,
eine Basisschicht 22 aus einem Polymer I aufgetragen, die
den Langzeitwirkstoff D1 für
den Langzeitprozess hält.
Eine Schutzschicht ist hier nicht vorgesehen, so dass in dieser
Ausführungsform
eine den Sofortwirkstoff D2 haltende Wirkstoffschicht 24 direkt
auf der Basisschicht 22 aufliegt. Auch hier umfasst die
Wirkstoffschicht 24 ein leicht im Körper abbaubares Trägermaterial
II, in dem der Sofortwirkstoff D2 gehalten ist.
In
der zweiten Ausführungsform
gemäß 4 ist das leicht abbaubare
Trägermaterial
II eine Emulsion, vorzugsweise Lebertran (COD liver oil), während das
flüchtige
Trägermaterial
II in der dritten Ausführungsform
ein schnell abbaubares Polymer, insbesondere ein Polyphosphazen,
ein Polyanhydrid, ein Polydioxan, ein Polyacetal, ein Polyoxalat
ein Polyester oder ein Derivat eines dieser Materialien ist. In beiden
Fällen
wird das Trägermaterial
II abgebaut und in das Gewebe, bzw. in die Körperflüssigkeit transportiert, so
dass der Sofortwirkstoff D2 freigesetzt wird und ebenfalls in den
Körper
gelangt.
Die
Basisschicht 12, 22 und die Schutzschicht 16 sind
aus einem dauerhaft anhaftenden Polymer I gebildet, welches auch
bei Kontakt mit Gewebe und/oder Körperflüssigkeiten auf dem Stent verbleibt
oder nur sehr langsam abgebaut wird. Ein solches Polymer I ist beispielsweise
Polymethylacrylat oder ein Derivat hiervon. In anderen, hier nicht
dargestellten Ausführungsformen,
kann diese Basisschicht 12, 22 und/oder die Schutzschicht 16 aus
PC, PA, PET, PE, PVA, PVP, PUR, PAN, PEO, PESU, Polyacryl, Polycarboxylsäure, ein
Derivat eines der vorgenannten Materialien oder einer Kombination
einiger der vorgenannten Materialien sein.
Als
Langzeitwirkstoff D1 wird vorzugsweise ein Steroid eingesetzt. Es
ist aber auch möglich,
ein Anti-Coagulant, ein PAR Inhibitor, ein Derivat eines der vorgenannten
Wirkstoffe oder eine Kombination einiger der vorgenannten Wirkstoffe
einzusetzen.
Als
Sofortwirkstoff D2 wird vorzugsweise Trapidil eingesetzt. Es ist
aber auch möglich
ein Anti-Inflammatorium, z. B. Dexamethasone, Corticosteroid, M-Prednisolone, Interferon γ-1b, Leflunomide, Sirolismus,
Tacrolismus, Mofatil, Cyclosporine, Transilast, etc., ein Anti-Proliferativum,
wie beispielsweise Zytostatika oder Integrin Antagonisten, z. B.
Rapamyzin, QP-2, Taxol, Vincristine, Angiopeptin, Statine, Mitimycine,
Antinomycine, Methothredxate, etc., einen Thrombozyten Aggregationshemmer,
z. B. Hirudin, Heparin, PAR Inhibitoren, etc., einen Migration Inhibitor,
z. B. Batimastat, Prolylhydrooxylase-Inhibitoren, Halofuginone, C-Porteinase-Inhibitoren,
ein Immunsuppressiva, ein Derivat eines der vorgenannten Wirkstoffe
oder eine Kombination einiger der vorgenannten Wirkstoffe einzusetzen.
Wie
bei der ersten Ausführungsform,
ist der für
den Langzeitprozess bestimmte Langzeitwirkstoff D1 in der vierten
und fünften
Ausführungsform
gemäß den
6 und 7 ebenfalls in einer in der Strebe 30, 40 eingelassenen
Basisschicht 32, 42 eingelagert, wobei der Langzeitwirkstoff
D1 in entsprechenden Aussparungen in der Oberfläche der Strebe 30, 40 gehalten
ist.
Im
Gegensatz zur ersten Ausführungsform ist
in der vierten Ausführungsform
gemäß 6 auf der Strebe 30 eine
Schutzschicht 36 vorgesehen. Diese Schutzschicht 36 ist
analog zur Schutzschicht 16 gemäß der zweiten Ausführungsform
ebenfalls aus einem der zuvor genannten Polymere gebildet. Auf dieser
Schutzschicht 36 ruht dann eine Wirkstoffschicht 34 umfassend
ein flüchtiges
Trägermaterial
II, in diesem Fall eine Emulsion mit dem für den Schnellprozess vorgesehenen
Sofortwirkstoff D2, in diesem Fall ein Angiopeptin.
In
der fünften
Ausführungsform
gemäß 7 ist auf der Basisschicht 42 direkt,
das heißt ohne
eine zwischengeschaltete Schutzschicht, eine den Sofortwirkstoff
D2 für
den Schnellprozess tragende Wirkstoffschicht 44 vorgesehen.
Diese Wirkstoffschicht 44 umfasst ein nicht flüchtiges,
keramisches Trägermaterial,
vorzugsweise Aluminiumoxid, in welches der Sofortwirkstoff D2 eingelagert
ist. Dabei ist die Wirkstoffschicht 44 von einer Vielzahl
von senkrecht zur Strebe 40 angeordneten Kanälen 49 durchzogen,
in denen der Sofortwirkstoff D2 eingelagert ist. Auf dieser Wirkstoffschicht 44 ist
dann eine Schutzschicht 48 aus einem zuvor genannten Polymer
angebracht, mit der die Freigabe des Sofortwirkstoffes D2 aus der
Wirkstoffschicht 44 kontrollierbar ist.
Beispielsweise
beim Einsatz eines flüchtigen Trägermaterials
in der Wirkstoffschicht 34 gemäß der vierten Ausführungsform
gemäß 6 verläuft die Wirkstoffabgabe im
Schnellprozess linear, wie in Kurve 1 im Diagramm gemäß 8 dargestellt ist. Der Grund
hierfür
liegt darin, dass sich die Wirkstoffschicht 34 sukzessive
auflöst
und so über
die Zeit betrachtet stets gleiche Bedingungen für die Freigabe des Sofortwirkstoffes
D2 vorherrschen.
Das
Diagramm gemäß 9 zeigt eine weitere Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens
und in 10 ist schematisch
eine sechste Ausführungsformen
eines erfindungsgemäßen Stents
dargestellt, mit dem das Verfahren gemäß 9 ausführbar ist.
Im
Diagramm gemäß 9 stellt die Kennlinie C
den Schnellprozess dar, bei dem innerhalb von einem Tag etwa 20 μg des Sofortwirkstoffes
D2 abgegeben werden. Zusammen mit dem Schnellprozess beginnt auch
der Langzeitprozess, bei dem in einem Zeitraum von circa 150 Tagen
insgesamt ca. 200 μg des
Langzeitwirkstoffes D1 abgegeben werden, wie Kennlinie D darstellt.
Es versteht sich, dass diese Kennlinien C, D die Abgabe des Wirkstoffes
nur schematisch wiedergeben. Die konkreten Kennlinien für Stents
gemäß den nachfolgenden
Ausführungsformen
können
hiervon Abweichen, verlaufen jedoch nach den oben beschriebenen
Grundsätzen.
Die
in 10 dargestellte sechste
Ausführungsform
umfasst ebenfalls eine Strebe 60, auf dessen Oberfläche ein
im Langzeitprozess abzugebender Langzeitwirkstoff D1 mittels einer
Basisschicht 62 gehalten ist. Diese Basisschicht 62 ist
analog zu den Basisschichten 12, 22 gemäß der zweiten
und dritten Ausführungsformen
auch aus einem sehr langsam abbauenden Polymer gebildet. Im Gegensatz
zu den zuvor beschriebenen Ausführungsformen
weist diese Basisschicht 62 lokal unterschiedliche Schichtdicken auf,
so dass sich auf der Oberfläche
des Stents Täler 63 und
Berge 64 ausbilden. In diese Täler 63 ist dann die
den Sofortwirkstoff D2 für
den Schnellprozess tragende Wirkstoffschicht 65 eingebracht.
Diese Wirkstoffschicht 65 kann ebenfalls aus einem der
oben beschriebenen Trägermaterialen
gebildet sein. Dabei wird die Wirkstoffschicht 65 derart
in die Täler 63 eingebracht,
dass die Berge 64 noch aus der Wirkstoffschicht 65 herausragen,
so dass das Gewebe und/oder die Körperflüssigkeit gleichzeitig an der Wirkstoffschicht 65 und
an der Basisschicht 62 anliegen, so dass der Sofortwirkstoff
D2 aus der Wirkstoffschicht 65 gleichzeitig mit dem Langzeitwirkstoff
D1 aus der Basisschicht 62 austreten kann. Hierdurch wird
der Schnellprozess und der Langzeitprozess gleichzeitig in Gang
gesetzt.
Es
versteht sich, dass die hier erwähnten Materialien
für die
Basisschicht, die Schutzschicht und das Trägermaterial in anderen, hier
nicht dargestellten Ausführungsformen,
auch in beliebigen anderen Kombinationen eingesetzt werden können.