JP2007517913A

JP2007517913A - カルシトニン遺伝子関連ペプチドを投与することによって急性心筋梗塞を処置するための方法およびカルシトニン遺伝子関連ペプチドを含有する組成物

Info

Publication number: JP2007517913A
Application number: JP2006549626A
Authority: JP
Inventors: ジェフリーエル．サウサード，; ジョージリーサウサード，
Original assignee: バソジェニックスファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド
Priority date: 2004-01-13
Filing date: 2005-01-13
Publication date: 2007-07-05
Also published as: WO2005070445A3; CA2552758A1; US20090023643A1; TW200538148A; WO2005070445A2; EP1703916A2

Abstract

本発明は、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）を投与することによって急性心筋梗塞を処置する方法に関する。本発明はまた、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）を投与することによる急性心筋梗塞の予防に関する。本発明はさらに、このような方法に使用するためのＣＧＲＰの組成物に関する。本発明はまた、被験体において急性心筋梗塞を処置もしくは予防するための医薬、または急性心筋梗塞を有する疑いのある被験体を処置するための医薬の製造における、カルシトニン遺伝子関連ペプチドの使用に関する。

Description

（関連出願への相互参照）
本出願は、米国仮特許出願番号６０／５６５，０５６（２００４年４月２３日）、米国仮特許出願番号６０／５６０，７４５（２００４年１月１３日）、および米国仮特許出願番号６０／６０８，９４５（２００４年１月１３日）の利益を主張する。上記仮特許出願の全ては、その全体が本明細書において参考として援用される。

（連邦政府の援助を受けた研究または開発に関する記載）
該当なし。

（発明の分野）
本発明は、心血管疾患を処置するための方法および組成物に関し、特に、本発明は、カルシトニン遺伝子関連ペプチドを投与することによって急性心筋梗塞を処置するための方法および組成物に関する。本発明はまた、被験体において急性心筋梗塞を処置もしくは予防するための医薬、または急性心筋梗塞を有する疑いのある被験体を処置するための医薬の製造における、カルシトニン遺伝子関連ペプチドの使用に関する。

（発明の背景）
急性心筋梗塞（ＡＭＩ）は、過去数十年におけるＡＭＩの診断および管理の改善にもかかわらず、主要な健康上の関心事であり続けている。例えば、米国においては、毎年、１００万人近くの人々が、ＡＭＩを有し、そしてさらにより多くが、その診断を検討するために入院している（非特許文献１；非特許文献２）。これらの急性心筋梗塞の発症のうち、約１／３は、患者に死をもたらす（非特許文献１）。

ＡＭＩは、酸素の供給と需要との間の長期不均衡から生じる心筋組織の死に関連する臨床状態である。ＡＭＩについての臨床的指標としては、症状（例えば、胸痛）の組み合わせ、特徴的な心電図の変化、および筋細胞が壊死したときにそれらによって放出された、細胞内酵素の血漿レベルの上昇が挙げられる。ＡＭＩは、一般的に、冠状血管の閉塞（例えば、プラークの破裂に由来する血栓症）から生じるが、他の種々の要因（例えば、血管の傷害、感染性心内膜炎、コカインの乱用）によって同様に引き起こされ得る。約３〜６時間を超える冠状血管の完全な閉塞は非可逆的な組織損傷を生じ得るが、この期間内での再灌流は、組織を救うことができ、そして罹患率および死亡率を低下させ得る。逆説的に、再灌流治療による梗塞領域への環状血流の修復は、再灌流障害として知られるさらなる組織損傷を引き起こし得る。

ＡＭＩを処置するためにＡｍｅｒｉｃａｎＨｅａｒｔＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＡＨＡ）とＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ（ＡＣＣ）とによって合同で推奨される現行の薬理学的治療としては、血餅を破壊するための血栓溶解剤（例えば、ストレプトキナーゼ、ＴＮＫ−組織プラスミノゲン活性化因子）、血管系を拡張させて心臓の作業負荷および酸素の必要性を低下させるための硝酸塩、そして血小板凝固を阻害するための抗血小板剤（例えば、アスピリン、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａインヒビター）が挙げられる。他の推奨される治療としては、不整脈に対するβ−遮断薬、血圧を低下させて心臓の作業負荷を低下させるためのＡＣＥインヒビター、そしてカルシウムチャンネル遮断薬が挙げられる。

急性心筋梗塞に対する他の介入としては、経皮的経管的冠状動脈形成（ＰＴＣＡ）手術、および環状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術が挙げられる。これらの手順は、罹患した心筋組織への血流を修復し得るが、標的動脈を通る血流を一過性に減少させる。臨床的に危険な要因（年齢、糖尿病、既存の心血管疾患、および腎機能不全が挙げられる）は、冠状動脈形成手順およびＣＡＢＧ手順の両方の間および直後における重篤な虚血事象の可能性を、著しく増加させる。（非特許文献３）。これらの手順を受けるハイリスク患者の２０％までが、何らかの形態の手順後の虚血性合併症（例えば、血管痙攣、再血流がないこと、または腎機能不全）を経験すると推定され、これらの合併症は、組織損傷を引き起こし得、そしてＡＭＩ、腎不全または死を引き起こす可能性を有する（非特許文献４；非特許文献３）。

従って、これらの現行の治療は、心筋組織の生存に重要な役割を果たす副作用（すなわち、虚血性再灌流傷害）を有する。虚血性再灌流傷害は、心筋細胞の死をもたらし、この細胞死の程度は、虚血性傷害の期間に直接的に比例する。
Ｂｒａｕｎｗａｌｄ，Ｅら（編）、「ＩｎＨｅａｒｔＤｉｓｅａｓｅ−ＡＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ，第６版」、２００１年、Ｗ．Ｂ．ＳａｕｎｄｅｒｓＣｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、第３５章Ｃｒａｗｆｏｒｄ，ＭＨ（編）、「ＩｎＣｕｒｒｅｎｔＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，第２版」、２００３年、ＬａｎｇｅＭｅｄｉｃａｌＢｏｏｋｓ／ＭｃＧｒａｗＨｉｌｌ，ＮｅｗＹｏｒｋ、第５章ＳｍｉｔｈＳＣＪｒ．ら、「ＡＣＣ／ＡＭＡＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓＣｏｒｏｎａｒｙＩｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ：ａＲｅｐｏｒｔｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ／ＡｍｅｒｉｃａｎＨｅａｒｔＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＴａｓｋＦｏｒｃｅｏｎＰｒａｃｔｉｃｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓ（ＣｏｍｍｉｔｔｅｅｔｏＲｅｖｉｓｅｔｈｅ１９９３ＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓＴｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌＣｏｒｏｎａｒｙＡｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ）」、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ、２００１年、３７：２２３９ｉ−ｌｘｖｉＲｙａｎＴＪら、「ＡＣＣ／ＡＨＡＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅＭａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡｃｕｔｅＭｙｏｃａｒｄｉａｌＩｎｆａｒｃｔｉｏｎ：１９９９Ｕｐｄａｔｅ：ａＲｅｐｏｒｔｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ／ＡｍｅｒｉｃａｎＨｅａｒｔＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＴａｓｋＦｏｒｃｅｏｎＰｒａｃｔｉｃｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓ（ＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｎＭａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＡｃｕｔｅＭｙｏｃａｒｄｉａｌＩｎｆａｒｃｔｉｏｎ）」、ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ、１９９９年、３３：１７５６−８２４

したがって、現存の治療を補充および／もしくは補完するさらなる治療的処置に対する必要性が存在する。

（発明の要旨）
本発明は、被験体において急性心筋梗塞を処置する方法、または心筋梗塞の疑いのある被験体を処置する方法、または被験体において急性心筋梗塞を予防する方法、およびこのような方法において使用するための組成物に関する。上記方法は、このような処置を必要とする被験体にＣＧＲＰを投与する工程を包含する。

一実施形態において、本発明は、被験体において急性心筋梗塞を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、約２４時間までの間、約０．８ｎｇ／ｋｇ／分〜約１６ｎｇ／ｋｇ／分の間の速度でＣＧＲＰを投与する工程を包含する。

なお別の実施形態において、本発明は、被験体において急性心筋梗塞を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、約２４時間までの間、約４ｎｇ／ｋｇ／分〜約１０ｎｇ／ｋｇ／分の間の速度（例えば、約８ｎｇ／ｋｇ／分）でＣＧＲＰを投与する工程を包含する。

別の実施形態において、本発明は、被験体において急性心筋梗塞を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、約２４時間までの間、約１６ｐｇ／ｍｌの間〜約３１４ｐｇ／ｍｌの間の定常状態の血漿レベルを達成するのに十分な速度で、または約２４時間までの間、約７９ｐｇ／ｍｌの間〜約１９６ｐｇ／ｍｌの間（例えば、約１５７ｐｇ／ｍｌ）の定常状態の血漿レベルを達成するのに十分な速度で、ＣＧＲＰを投与する工程を包含する。

なお別の実施形態において、上記方法は、非ＳＴ上昇型急性心筋梗塞の処置を必要とする被験体にＣＧＲＰを投与することによって、これを処置する工程に関する。

なお別の実施形態において、上記方法は、ＳＴ上昇型急性心筋梗塞の処置を必要とする被験体にＣＧＲＰを投与することによって、これを処置する工程に関する。

別の実施形態において、本発明は、急性心筋梗塞を有する疑いのある被験体を処置する工程に関し、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、約２４時間までの間、約０．８ｎｇ／ｋｇ／分〜約１６ｎｇ／ｋｇ／分の間の速度でＣＧＲＰを投与する工程を包含する。

別の実施形態において、本発明は、急性心筋梗塞を有する疑いのある被験体を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、約２４時間までの間、約４ｎｇ／ｋｇ／分〜約１０ｎｇ／ｋｇ／分の間の速度（例えば、約８ｎｇ／ｋｇ／分）でＣＧＲＰを投与する工程を包含する。

別の実施形態において、本発明は、急性心筋梗塞を有する疑いのある被験体を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、約２４時間までの間、約１６ｐｇ／ｍｌの間〜約３１４ｐｇ／ｍｌの間の定常状態の血漿レベルを達成するのに十分な速度で、または約２４時間までの間、約７９ｐｇ／ｍｌの間〜約１９６ｐｇ／ｍｌの間（例えば、約１５７ｐｇ／ｍｌ）の定常状態の血漿レベルを達成するのに十分な速度で、ＣＧＲＰを投与する工程を包含する。

別の実施形態において、本発明は、急性心筋梗塞の予防処置を必要とする被験体において急性心筋梗塞を予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、必要に応じて、継続的に、約０．８ｎｇ／ｋｇ／分〜約１０ｎｇ／ｋｇ／分の間の速度でＣＧＲＰを投与する工程を包含する。

別の実施形態において、本発明は、急性心筋梗塞の予防処置を必要とする被験体において急性心筋梗塞を予防する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、必要に応じて、継続的に、約１６ｐｇ／ｍｌの間〜約１９６ｐｇ／ｍｌの間の定常状態の血漿レベルを達成するのに十分な速度で、ＣＧＲＰを投与する工程を包含する。

別の実施形態において、本発明は、本発明の方法のいずれかにおいて使用するためのＣＧＲＰを含む、例えば静脈内処方物および徐法制処方物のような組成物、ならびにキットを提供する。

本発明はまた、被験体において急性心筋梗塞を処置もしくは予防するため、または心筋梗塞を有する疑いのある被験体を処置するための医薬の製造におけるカルシトニン遺伝子関連ペプチドの使用に関する。

本発明はまた、医薬としての用途、および／または医薬の製造のための用途のいずれかの関連で本明細書において記載される用途のいずれかのために記載される、上記組成物およびキットのいずれかを提供する。

本明細書において引用される全ての参考文献（特許出願および刊行物を含む）は、それらの全体が参考として援用される。

（発明の詳細な説明）
本発明の実施は、他に示されない限り、臨床医療、薬理学、および分子生物学（組み換え技術を含む）の従来技術を利用する。これらの技術は当業者に公知である。このような技術は、例えば、以下のような文献中に十分に説明されている：Ｂｒａｕｎｗａｌｄ，Ｅら、（編）ＩｎＨｅａｒｔＤｉｓｅａｓｅ−ＡＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ，第６版，（２００１）、Ｗ．Ｂ．ＳａｕｎｄｅｒｓＣｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ；第３５章；Ｃｒａｗｆｏｒｄ，ＭＨ（編），ＩｎＣｕｒｒｅｎｔＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，第２版，（２００３）ＬａｎｇｅＭｅｄｉｃａｌＢｏｏｋｓ／ＭｃＧｒａｗＨｉｌｌ，ＮｅｗＹｏｒｋ；第５章；ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，第２版（Ｓａｍｂｒｏｏｋら，２０００），ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＰｒｅｓｓ；ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら編，１９８９）、これら全ては、その全体が本明細書によって参考として援用される。

本明細書中で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、他に示されない限り、複数参照を含む。例えば、症状（「ａ」ｓｙｍｐｔｏｍ）は、１つ以上または１つより多くの症状を含む。

「被験体」は、ヒト被験体である。

本明細書中で使用される場合、「処置」は、有益な臨床結果または所望の臨床結果を得るためのアプローチである。本発明の目的に関して、有益な臨床結果または所望の臨床結果としては、以下の１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない：急性心筋梗塞に関連する１つ以上の症状の改善、心保護（ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）、梗塞の大きさの減少、再灌流傷害の減少、臨床領域で受容可能な１つ以上の診断指標、介入的治療（例えば、ＰＣＩ）の頻度の減少、心血管疾患進行（うっ血性心不全が挙げられるが、これらに限定されない）の遅延、ならびに／またはクオリティオブライフの向上。

「予防」とは、比較される急性心筋梗塞に関する危険のある被験体における、急性心筋梗塞の発生または再発の減少および／または遅延をいう。危険性のある被験体としては、高血圧、心血管疾患もしくはうっ血性心不全、またはそれらの組み合わせの家族歴を有する被験体が挙げられるが、これらに限定されない。例として、本明細書において記載される急性心筋梗塞に対する処置方法の必要性のある被験体は、本明細書において記載される方法による予防的維持療法を施され得る。

「症状の改善」としては、症状の期間の短縮および減少、症状の減弱、症状の消失、または症状の発生もしくは再発の遅延が挙げられる。ＡＭＩの症状としては、例えば、胸、心窩部、腕、手首、または顎の不快感および／もしくは痛みのような虚血症状；悪心；嘔吐；衰弱；眩暈；動悸；冷や汗（ｃｏｌｄｐｅｒｓｐｉｒａｔｉｏｎ）；呼吸困難；失神ならびに／または発汗が挙げられ得るが、これらに限定されない。（例えば、Ｂｒａｕｎｗａｌｄ，Ｅら（編）ＩｎＨｅａｒｔＤｉｓｅａｓｅ−ＡＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ，第６版，（２００１）Ｗ．Ｂ．ＳａｕｎｄｅｒｓＣｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ；第３５章；Ｃｒａｗｆｏｒｄ，ＭＨ（編），ＩｎＣｕｒｒｅｎｔＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，第２版，（２００３）ＬａｎｇｅＭｅｄｉｃａｌＢｏｏｋｓ／ＭｃＧｒａｗＨｉｌｌ，ＮｅｗＹｏｒｋ；第５章を参照のこと）。

「心保護」とは、急性心筋梗塞から生じる心筋細胞の壊死の防止、阻害もしくは減少、および／または心筋細胞の損傷の防止、阻害もしくは減少が挙げられるが、これらに限定されない。

「診断指標」としては、心筋細胞が壊死しつつあることを示す生化学的マーカー（例えば、トロポニンおよび心筋クレアチニンキナーゼ酵素（ＣＫ−ＭＢ）など、しかしこれらに限定されない）の上昇および下降；心電図（ＥＣＧ）における病的なＱ波の発生および／もしくはＥＣＧにおけるＳＴ部分の上昇および下降が挙げられるが、これらに限定されない（例えば、Ｂｒａｕｎｗａｌｄ，Ｅら（編）ＩｎＨｅａｒｔＤｉｓｅａｓｅ−ＡＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ，第６版，（２００１）Ｗ．Ｂ．ＳａｕｎｄｅｒｓＣｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ；第３５章；Ｃｒａｗｆｏｒｄ，ＭＨ（編），ＩｎＣｕｒｒｅｎｔＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，第２版，（２００３）ＬａｎｇｅＭｅｄｉｃａｌＢｏｏｋｓ／ＭｃＧｒａｗＨｉｌｌ，ＮｅｗＹｏｒｋ；第５章を参照のこと）。

「有効量」とは、一般的に、有益な臨床結果または所望の臨床結果を生じるのに十分な量である。有益な臨床結果または所望の臨床結果としては、以下の１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない：急性心筋梗塞に関連する１つ以上の症状の改善；心保護、梗塞の大きさの減少、再灌流傷害の減少、臨床範囲で受容可能な１つ以上診断指標、および／またはクオリティオブライフの改善。

本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」は、活性成分と組み合わされる場合にこの成分が生物学的活性を保有することを可能にし、かつ被験体の免疫系と反応性のない、任意の物質を含む。例としては、任意の標準的薬学的キャリア（例えば、リン酸緩衝化生理食塩水、水、乳濁液（例えば、油乳濁液／水乳濁液）、および種々の型の浸潤剤）が挙げられるが、これらに限定されない。エアロゾルまたは非経口投与のための好ましい希釈剤は、リン酸緩衝化生理食塩水または正常（０．９％）生理食塩水である。このようなキャリアを含有する組成物は、周知の従来法によって処方される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ，ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ第２０版，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，２０００を参照のこと；これらは、その全体が本明細書において参考として援用される）。

本明細書中で使用される場合、「併用」投与は、同時投与および／または異なる時間における投与を含む。併用投与はまた、共処方物（例えば、ＣＧＲＰおよび急性心筋梗塞を処置するために有用であることが公知の第二の化合物）としての投与、または別個の組成物としての投与を包含する。本明細書中で使用される場合、併用投与とは、ＣＧＲＰおよび別の化合物（例えば、急性心筋梗塞の処置のために有用であることが公知の化合物）が、被験体に、同時および／または別個に投与される環境を包含することを意味する。ＣＧＲＰおよび任意の他の化合物は、同じ投与経路または異なる投与経路を介して、異なる投与頻度または投与間隔で投与され得る。このような化合物は、意図される目的に有効な量で組み合わさって適切に存在する。

（処置方法）
本発明は、被験体において急性心筋梗塞を処置する方法に関する。一実施形態において、本方法は、急性心筋梗塞を有する疑いのある被験体を処置する工程に関し、この方法は、このような処置を必要とする被験体に有効量のＣＧＲＰを投与する工程を包含する。急性心筋梗塞（ＡＭＩ）について被験体を診断および評価するために基準は、当該分野で公知である。急性心筋梗塞について被験体を診断および評価するために基準は、例えば、以下に見出され得る：Ｂｒａｕｎｗａｌｄ，Ｅら（編）ＩｎＨｅａｒｔＤｉｓｅａｓｅ−ＡＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ，第６版，（２００１）Ｗ．Ｂ．ＳａｕｎｄｅｒｓＣｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ；第３５章；Ｃｒａｗｆｏｒｄ，ＭＨ（編），ＩｎＣｕｒｒｅｎｔＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，第２版，（２００３）ＬａｎｇｅＭｅｄｉｃａｌＢｏｏｋｓ／ＭｃＧｒａｗＨｉｌｌ，ＮｅｗＹｏｒｋ；第５章；ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，３６：９５９−９６９（２０００）において公開されるような「ＭｙｏｃａｒｄｉａｌＩｎｆａｒｃｔｉｏｎＲｅｄｅｆｉｎｅｄ−ＡＣｏｎｓｅｎｓｕｓＤｏｃｕｍｅｎｔｏｆＴｈｅＪｏｉｎｔＥｕｒｏｐｅａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ／ＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙＣｏｍｍｉｔｔｅｅｆｏｒｒｅｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｏｆＭｙｏｃａｒｄｉａｌＩｎｆａｒｃｔｉｏｎ」；ＡｍｅｒｉｃａｎＨｅａｒｔＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒＡｃｕｔｅＭｙｏｃａｒｄｉａｌＩｎｆａｒｃｔｉｏｎ；およびＴｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒＡｃｕｔｅＭｙｏｃａｒｄｉａｌＩｎｆａｒｃｔｉｏｎ（これらの全ては、それらの全体が、本明細書中において参考として援用される）。例示的な非限定的な基準は、以下に提供される。

一般的に、限定ではなく例として、被験体は、その被験体が以下の症状：例えば、胸、心窩部、腕、手首、または顎の不快感および／もしくは痛みのような虚血症状；悪心；嘔吐；衰弱；眩暈；動悸；冷や汗；呼吸困難；失神ならびに／または発汗、の１つ以上を有している場合、ＡＭＩを有すると疑われる。診断はまた、一般的に、種々の診断指標の評価に関する。診断指標の例としては、心筋細胞壊死を示す生化学的マーカー（例えば、トロポニンおよび心筋クレアチニンキナーゼ酵素（ＣＫ−ＭＢ）など、しかしこれらに限定されない）の上昇および下降、心電図（ＥＣＧ）における病的なＱ波の発生、ならびに／またはＥＣＧにおけるＳＴ部分の上昇および下降が挙げられるが、これらに限定されない。一般的に、１つ以上の症状と１つ以上の診断指標との組み合わせが、患者の評価において使用される。一般的に、急性心筋梗塞の診断を確立するための基準としては、連続ＥＣＧにおける新たな病的Ｑ波の発生、心筋壊死の生化学的マーカーの標準化、および／または治癒したか、治癒中の心筋梗塞の病理学的所見が挙げられるが、これらに限定されない。

急性心筋梗塞の疑いを有している患者の管理は、一般的にその患者のＥＣＧがＳＴ上昇を示すかＳＴ下降を示すかに依存して、変動する。（例えば、Ｒｙａｎら、ＡＡＣ／ＡＨＡＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅＭａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡｃｕｔｅＭｙｏｃａｒｄｉａｌＩｎｆａｒｃｔｉｏｎ，Ｊ．ＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，１９９９年９月を参照のこと）。一般的に、ＥＣＧにおけるＳＴ上昇を有する患者は、血栓溶解剤を投与されるか、この患者が入院している施設で利用可能であれば、ＰＣＩに送られる。したがって、なお別の実施形態において、本方法は、被験体においてＳＴ上昇型急性心筋梗塞を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする被験体にＣＧＲＰを投与する工程を包含する。

非ＳＴ上昇型ＥＣＧを有している被験体は、ＡＭＩの診断を確定するためにさらなる診断指標を必要とし得る。このような診断指標の例としては、心筋細胞壊死を示す生化学的マーカーの上昇および下降、ならびに／または心撮像が挙げられるが、これらに限定されない。心撮像は、当該分野で公知の方法によって行われ得る。この方法としては、エコー検査、核走査（ｎｕｃｌｅａｒｓｃａｎｎｉｎｇ）が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、なお別の実施形態において、本方法は、被験体において非ＳＴ上昇型急性心筋梗塞を処置する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする被験体にＣＧＲＰを投与する工程を包含する。

処置の方法に関して、ＣＧＲＰ投与は、被験体の評価および処置の最初の段階において開始し得る（例えば、救急医療士、救急処置室の医療従事者）。投与は、当該分野で公知の任意の手段によるものであり得る（例えば、経口、静脈内、皮下、動脈内（例えば、冠状動脈を介する）、筋肉内、心内、脊髄内、胸腔内、腹腔内、心室内、舌下、吸入、注射、および経皮を介する投与が挙げられる）。いくつかの実施形態において、ＣＧＲＰは、静脈内に投与されるか、または徐放性処方物を介して投与される。

例として、ＣＧＲＰは、約２４時間までの間、約０．８ｎｇ／ｋｇ／分〜約１６ｎｇ／ｋｇ／分の間の速度で投与され得るか、または約２４時間までの間、約４ｎｇ／ｋｇ／分〜約１０ｎｇ／ｋｇ／分の速度（例えば、約８ｎｇ／ｋｇ／分）で投与され得る。一実施形態において、ＣＧＲＰは、約４時間〜約１２時間の間、または約６時間〜約８時間の間投与される。例として、ＣＧＲＰは、約８時間の間、約８ｎｇ／ｋｇ／分の速度で投与され得る。投与経路の例としては、静脈内投与および徐放性処方物による投与が挙げられるが、これらに限定されない。

別の実施形態において、ＣＧＲＰは、約２４時間までの間、約１６ｐｇ／ｍｌの間〜約３１４ｐｇ／ｍｌの間の定常状態の血漿レベルを達成するのに十分な速度で投与されるか、または約２４時間までの間、約７９ｐｇ／ｍｌの間〜約１９６ｐｇ／ｍｌの間（例えば、約１５７ｐｇ／ｍｌ）の定常状態の血漿レベルを達成するのに十分な速度で投与される。一実施形態において、ＣＧＲＰは、約４時間〜約１２時間の間、または約６時間〜約８時間の間投与される。例として、ＣＧＲＰは、約８時間の間、約１５７ｐｇ／ｍｌの定常状態の血漿レベルを達成するのに十分な速度で投与され得る。投与経路の例としては、静脈内投与および徐放性処方物による投与が挙げられるが、これらに限定されない。

ＣＧＲＰは、ＡＭＩに関連する炎症の間にサイトカインを調節するその能力に基づいて、心保護剤として作用し得る。ＣＧＲＰによって阻害または抑制されるサイトカインの例としては、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１６およびＢ７−２が挙げられるが、これらに限定されない。ＣＧＲＰによって誘導される抗炎症性サイトカインの例としては、ＩＬ−１０が挙げられるが、これらに限定されない。ＣＧＲＰはまた、ＡＭＩの間の心筋細胞壊死または細胞損傷の間にサイトカインを調節するその能力に基づいて、心保護剤として作用し得る。このようなサイトカインの例としては、ＩＧＦ−１が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、一実施形態において、急性心筋梗塞の処置を必要とする被験体における、そのような処置での心保護のために、ＣＧＲＰは、約２４時間までの間、約０．８ｎｇ／ｋｇ分〜約１６ｎｇ／ｋｇ／分の速度で投与され得るか、約２４時間までの間、約４ｎｇ／ｋｇ／分〜約１０ｎｇ／ｋｇ／分の速度（例えば、約８ｎｇ／ｋｇ）で投与され得る。一実施形態において、ＣＧＲＰは、約４時間〜約１２時間の間、または約６時間〜約８時間の間投与される。例として、ＣＧＲＰは、約８時間の間、約８ｎｇ／ｋｇの速度で投与され得る。投与経路の例としては、静脈内投与および徐放性処方物による投与が挙げられるが、これらに限定されない。

別の実施形態において、急性心筋梗塞の処置を必要とする被験体における、そのような処置での心保護のために、ＣＧＲＰは、約２４時間までの間、約１６ｐｇ／ｍｌの間〜約３１４ｐｇ／ｍｌの間の定常状態の血漿レベルを達成するのに十分な速度で投与され得るか、または約２４時間までの間、約７９ｐｇ／ｍｌ〜約１９６ｐｇ／ｍｌの間（例えば、約１５７ｐｇ／ｍｌ）の定常状態の血漿レベルを達成するのに十分な速度で投与され得る。一実施形態において、ＣＧＲＰは、約４時間〜約１２時間の間、または約６時間〜約８時間の間投与される。例として、ＣＧＲＰは、約８時間の間、約１５７ｐｇ／ｍｌの定常状態の血漿レベルを達成するのに十分な速度で投与され得る。投与経路の例としては、静脈内投与および徐放性処方物による投与が挙げられるが、これらに限定されない。

処置の有効性は、種々の標準的試験に基づいて、医療従事者によって評価され得る。このような技術の例としては、心筋壊死を示す生化学的マーカー（例えば、トロポニンおよび心筋クレアチニンキナーゼ酵素（ＣＫ−ＭＢ））、心電図（ＥＣＧ）におけるＱ波、ＥＣＧにおけるＳＴ部分、梗塞の大きさの減少、ならびに／または再灌流傷害の減少の測定が挙げられるが、これらに限定されない。ＡＭＩの症状の１つ以上の改善は、処置の有効性を示す。

別の実施形態において、ＣＧＲＰは、急性心筋梗塞の処置を必要とする被験体におけるこのような処置のための医薬、または急性心筋梗塞の処置を必要とする急性心筋梗塞を有する疑いのある被験体におけるこのような処置のための医薬の製造において使用される。この医薬は、本明細書において例示される方法および投薬量で投与され得る。

例として、上記医薬は、約２４時間までの間、約０．８ｎｇ／ｋｇ／分〜約１６ｎｇ／ｋｇ／分の間の速度で被験体に投与され得るか、または約２４時間までの間、約４ｎｇ／ｋｇ／分〜約１０ｎｇ／ｋｇ／分の間の速度（例えば、約８ｎｇ／ｋｇ／分）で被験体に投与され得る。例として、上記医薬は、約４時間〜約１２時間の間、または約６時間〜約８時間の間投与され得る。投与経路の例としては、静脈内投与および徐放性処方物による投与が挙げられるが、これらに限定されない。

また例として、上記医薬は、約２４時間までの間、約１６ｐｇ／ｍｌの間〜約３１４ｐｇ／ｍｌの間の定常状態の血漿レベルを達成するのに十分な速度で投与され得るか、または約２４時間までの間、約７９ｐｇ／ｍｌ〜約１９６ｐｇ／ｍｌの間（例えば、約１５７ｐｇ／ｍｌ）の定常状態の血漿レベルを達成するのに十分な速度で投与され得る。一実施形態において、ＣＧＲＰは、約４時間〜約１２時間の間、または約６時間〜約８時間の間投与される。例として、ＣＧＲＰは、約８時間の間、約１５７ｐｇ／ｍｌの定常状態の血漿レベルを達成するのに十分な速度で投与され得る。投与経路の例としては、静脈内投与および徐放性処方物による投与が挙げられるが、これらに限定されない。

（予防方法）
一実施形態において、本発明は、急性心筋梗塞を予防する必要のある被験体において急性心筋梗塞を予防する方法に関し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、必要に応じて、継続的に、約０．８ｎｇ／ｋｇ／分〜約１０ｎｇ／ｋｇ／分の間の速度でＣＧＲＰを投与する工程を包含する。別の実施形態において、本発明は、急性心筋梗塞を予防する方法に関し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、必要に応じて、継続的に、約１６ｐｇ／ｍｌ〜約１９６ｐｇ／ｍｌの間の定常状態の血漿レベルを達成するのに十分な速度でＣＧＲＰを投与する工程を包含する。

予防処置を必要とする被験体としては、ＡＭＩを有する危険性があるか、またはＡＭＩを再発する危険性がある被験体が挙げられる。危険性のある被験体としては、１回以上ＡＭＩを有したことがある被験体、高血圧、心血管疾患、うっ血性心不全またはそれらの組み合わせの家族歴を有する被験体、が挙げられるが、これらに限定されない。例として、ＡＭＩに関して本明細書において記載される処置方法の必要のある被験体は、本明細書において記載されるようなＡＭＩについての処置の過程後、予防的維持として投与され得る。例として、このような処置を必要とする被験体に対する維持療法は、必要に応じて、継続的な、約０．８ｎｇ／ｋｇ／分〜約１０ｎｇ／ｋｇ／分の間の速度でのＣＧＲＰの投与を含み得る。また、例として、このような処置を必要とする被験体に対する維持療法は、必要に応じた、継続的な、約１６ｐｇ／ｍｌ〜約１９６ｐｇ／ｍｌの間の定常状態の血漿レベルを達成するのに十分な速度でのＣＧＲＰの投与を含み得る。

ＣＧＲＰは、ＡＭＩに関連する炎症の間にサイトカインを調節するその能力に基づいて、心保護剤として作用し得る。一実施形態において、心保護のための維持療法を必要とする被験体における、このような処置としてのＣＧＲＰ投与は、必要に応じて、継続的な、約０．８ｎｇ／ｋｇ／分〜約１０ｎｇ／ｋｇ／分の間の速度でのＣＧＲＰの投与を含み得る。また、例として、心保護のための維持療法を必要とする被験体に対するこのような処置は、必要に応じて、継続的な、約１６ｐｇ／ｍｌ〜約１９６ｐｇ／ｍｌの間の定常状態の血漿レベルを達成するのに十分な速度でのＣＧＲＰの投与を含み得る。

投与は、当該分野で公知の任意の手段によるものであり得る。この手段としては、例えば、経口、静脈内、皮下、動脈内（例えば、冠状動脈を介する）、筋肉内、心内、脊髄内、胸腔内、腹腔内、心室内、舌下、吸入、注射、および経皮を介する投与手段）が挙げられる。いくつかの実施形態において、ＣＧＲＰは、静脈内に投与されるか、または徐放性処方物を介して投与される。例として、必要に応じて、継続投与のための皮内投与（例えば、デポ（ｄｅｐｏｔ）または徐放性処方物）が使用され得る。

別の実施形態において、ＣＧＲＰは、急性心筋梗塞の予防処置を必要とする被験体において急性心筋梗塞を予防するための医薬の製造において使用される。この医薬は、本明細書において例示された方法および投薬量によって投与され得る。

例として、上記医薬は、被験体に、必要に応じて、継続的に、約０．８ｎｇ／ｋｇ／分〜約１０ｎｇ／ｋｇ／分の間の速度で投与され得る。また、例として、この医薬は、必要に応じて、継続的に、約１６ｐｇ／ｍｌ〜約１９６ｐｇ／ｍｌの間の定常状態の血漿レベルを達成するのに十分な速度で投与され得る。

上記医薬の投与は、当該分野で公知の方法によるものであり得る。この手段としては、例えば、経口、静脈内、皮下、動脈内（例えば、冠状動脈を介する）、筋肉内、心内、脊髄内、胸腔内、腹腔内、心室内、舌下、吸入、注射、および経皮を介する投与手段）が挙げられる。いくつかの実施形態において、ＣＧＲＰは、静脈内に投与されるか、または徐放性処方物を介して投与される。例として、必要に応じて、継続投与のための皮内投与（例えば、デポまたは徐放性処方物）が使用され得る。

（ＣＧＲＰ）
本発明で使用されるＣＧＲＰは、当該分野で公知の方法によって、合成的にかまたは組み換え的に生成されるかあるいは天然供給源から単離され得る。好ましくは、ヒトＣＧＲＰのα形態（例えば、ヒトα−ＣＧＲＰまたはヒトＣＧＲＰ−１；分子量：約３７８９ｇ／ｍｏｌ）が、本明細書において記載される方法において使用される。ヒトα−ＣＧＲＰまたはヒトＣＧＲＰ−１に関する例示的な３７アミノ酸配列が、以下に提供される：ＡｌａＣｙｓＡｓｐＴｈｒＡｌａＴｈｒＣｙｓＶａｌＴｈｒＨｉｓＡｒｇＬｅｕＡｌａＧｌｙＬｅｕＬｅｕＳｅｒＡｒｇＳｅｒＧｌｙＧｌｙＶａｌＶａｌＬｙｓＡｓｎＡｓｎＰｈｅＶａｌＰｒｏＴｈｒＡｓｎＶａｌＧｌｙＳｅｒＬｙｓＡｌａＰｈｅ（例えば、Ｍｏｒｒｉｓら，Ｎａｔｕｒｅ３０８（５９６１），７４６−７４８（１９８４）；ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：１００５２５０Ａもまた参照のこと）。

本発明によって、ＣＧＲＰに対する保存的置換もまた企図される。保存的置換は、当業者に公知である。保存的置換の基準としては、類似の電荷、極性、疎水性、立体構造（ｓｔｅａｒｉｃｃｏｎｆｉｒｍａｔｉｏｎ）および容積（ｂｕｌｋｉｎｅｓｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。ＣＧＲＰ（例えば、ヒトα−ＣＧＲＰ）に対してなされ得る置換の例としては、表２に示される置換が挙げられるが、これらに限定されない。

（表２）

合成ＣＧＲＰ（例えば、ヒトα−ＣＧＲＰは、当該分野で公知の技術（例えば、周知の方法に従った自動ペプチド合成機）を使用して得ることができる。ＣＧＲＰを合成するための１つの方法は、周知のＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ法である（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｒ．Ｂ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８５：２１４９（１９６３）およびＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｒ．Ｂ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３２：３４１（１９８６）を参照のこと、これらは本明細書において具体的に参考として援用される）。組み換え的に生成されたヒトα−ＣＧＲＰもまた、当該分野で公知の方法によって生成され得る（例えば、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，第２版（Ｓａｍｂｒｏｏｋら，２０００）ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＰｒｅｓｓ；ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら編，１９８９を参照のこと）。

あるいは、ヒトＣＧＲＰはまた、販売元（例えば、ＰｅｎｉｎｓｕｌａＬａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂｅｌｍｏｎｔ，ＣＡ），ＢａｃｈｅｍＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（ＫｉｎｇｏｆＰｒｕｓｓｉａ，ＰＡ）およびＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））から得ることができる。販売等級のヒトＣＧＲＰは、精製および滅菌を必要とし、それによって、このヒトＣＧＲＰはヒトへの使用のために適合する。

ＣＧＲＰアナログもまた、本発明において企図される。限定ではなく例として、ＣＧＲＰレセプター構造に基づいたＣＧＲＰアナログが使用され得る。ＣＧＲＰアナログの例としては、ペプチドベースのアナログおよびペプチド模倣物アナログが挙げられるが、これらに限定されない。ＣＧＲＰのアナログは、好ましくは、ＣＧＲＰの活性を保有し、このような活性は、当該分野で公知であるように、細胞培養物中のｃＡＭＰレベルを測定することによって評価され得る。このような（ｓｕｃｈａｓ）アッセイの例は、以下に見出され得る：ＮｉｓｈｉｋｉｍｉＴら，ＥｆｆｅｃｔｏｆａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎｏｎｃＡＭＰａｎｄｃＧＭＰｌｅｖｅｌｓｉｎｒａｔｃａｒｄｉａｃｍｙｏｃｙｔｅｓａｎｄｎｏｎｍｙｏｃｙｔｅｓ，ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８年７月２４日；３５３（２−３）：３３７−４４（本明細書においてその全体が参考として援用される）。

ＣＧＲＰは、ＡＭＩに関連する炎症の間にサイトカインを調節する能力に基づいて、心保護剤として作用し得る。ＣＧＲＰによって阻害または抑制されるサイトカインの例（以下の表１を参照のこと）としては、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１６およびＢ７−２が挙げられる（Ｆｅｎｇら，（１９９７）ＬｉｆｅＳｃｉ．６１（２０）：ＰＬ２８１−７；ＴｏｒｉｉＨら（１９９７年２月）ＬｅｕｋｏｃＢｉｏｌ６１（２）：２１６−２３；ＦｅｒｎａｎｄｅｚＳら（２０００）ＬｅｕｋｏｃＢｉｏｌ６７（５）：６６９−７６；ＤｕｎｚｅｎｄｏｒｆｅｒＳら（２００２−２００３）Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ１０（４）：２１７−２３；Ａｓｈａｎａら（１９９５年８月）ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）９２：８３２３−８３２７；これらは、本明細書においてその全体が参考として援用される）。ＩＬ−１０は、ＣＧＲＰによって誘導される抗炎症性サイトカインである（ＴｏｒｉｉＨら（１９９７年２月）ＬｅｕｋｏｃＢｉｏｌ６１（２）：２１６−２３、本明細書においてその全体が参考として援用される）。したがって、ＣＧＲＰのアナログは、アッセイにおいて、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１６およびＢ７−２を阻害もしくは抑制するその能力、またはＩＬ−１０を誘導する能力によって同定され得る。サイトカインの誘導または抑制を測定するためのアッセイの例は、当該分野で公知である。例として、表１を参照して記載されるアッセイが、上記アナログを評価するために使用され得る。

（表１）

ＣＧＲＰはまた、ＡＭＩの間の心筋壊死または細胞障害の間にサイトカインを調節するその能力に基づいて、心保護剤として作用し得る。このようなサイトカインの例としては、ＩＧＦ−１が挙げられるが、これらに限定されない。ＣＧＲＰは、ＩＧＦ−１（インスリン様成長因子−１）の発現を増加させ、次いでこれは、細胞外レセプターキナーゼ１および２（ＥＲＫ１／２）をアップレギュレートさせ、これらのキナーゼは、心筋細胞および血管平滑筋を、アポトーシスを誘導する酸化ストレスから保護するように見える（Ｒ．Ｚｆｏｎｃｅａら（１９９７年８月）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ２７３（３１）：１９１１５−１９１２４）。サイトカインの誘導を測定するためのアッセイの例は、当該分野で公知である。細胞壊死または細胞損傷について評価するアッセイの例もまた、当該分野で公知である。

本発明の方法における使用に適切なＣＧＲＰの他の形態としては、ＣＧＲＰの薬学的に受容可能なプロドラッグが挙げられる。「薬学的に受容可能なプロドラッグ」は、生理学的条件下において、または加溶媒分解によって、特異的な化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩へと変換され得る化合物である。ＣＧＲＰのプロドラッグは、当該分野で公知の慣習的な技術を用いて同定され得る。プロドラッグは、アミノ酸残基、または２以上のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離アミノ基、遊離ヒドロキシ基、または遊離カルボン酸基にアミド結合またはエステル結合を介して共有結合している化合物を含む。プロドラッグのさらなる型もまた包含される。例えば、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化され得る。遊離ヒドロキシ基は、以下に挙げられる（しかし、これらに限定されない）基を用いて誘導体化され得る：ヘミスクシネート、ホスフェートエステル、ジメチルアヌビアセテート、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニル（ＡｄｖａｎｃｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖｉｅｗｓ１９９６，１９，１１５に概説される）。ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバメートプロドラッグはまた、カーボネートプロドラッグとして、スルホネートエステル、およびヒドロキシ基のスルホネートエステルを含む。（アシルオキシ）メチルエステルおよび（アシルオキシ）エチルエステルとしてのヒドロキシ基の誘導体化もまた包含され、ここで、アシル基はアルキルエステルであり得、必要に応じて、基（エーテル、アミンおよびカルボン酸の官能基が挙げられるが、これらに限定されない）で置換され得るか、またはアシル基は上記のようにアミノ酸エステルである。この型のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０に記載される。遊離アミンもまた、アミド、スルホンアミド、ホスホンアミドとして誘導体化され得る。これらのプロドラッグ部分の全ては、以下に挙げられる（しかしこれらに限定されない）基を組み込む：エーテル、アミン、およびカルボン酸の官能基。このようなプロドラッグ誘導体の他の例は、以下に記載されている：ａ）ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）およびＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，１９８５）；ｂ）ＡＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，第５章「ＤｅｓｉｇｎａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄｐ．１１３−１９１（１９９１）；ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ＡｄｖａｎｃｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら，Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）；ならびに、ｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）（これらの各々は、本明細書において参考として具体的に援用される）。

本発明のＣＧＲＰペプチドはまた、１つ以上の化学基と結合され得る。この結合のために利用される化学基は、好ましくは、強く毒性でもなく、免疫原性でもない。例示的な化学基としては、炭水化物（例えば、糖タンパク質上に天然に存在する炭水化物など）、および非タンパク質性ポリマー（例えば、ポリオール）が挙げられる。

例えば、ポリオールは、１つ以上のアミノ酸残基においてペプチドに結合され得る。利用されるポリオールは、任意の水溶性ポリ（アルキレンオキシド）ポリマーであり得、そして直鎖もしくは分岐鎖を有し得る。適切なポリオールの例としては、ポリ（アルキレングリコール）（例えば、ポリ（エチレングリコール）もしくはＰＥＧ）が挙げられるが、これらに限定されない。ポリオールをペプチドに結合するプロセスは、「ペグ化（ｐｅｇｙｌａｔｉｏｎ）」と称される。当業者は、他のポリオール（例えば、ポリ（プロピレングリコール）およびポリエチレン−ポリプロピレングリコールコポリマー）が、ＰＥＧに関して本明細書において記載された結合のための技術を使用して利用され得ることを認識する。ペグ化タンパク質のペグ化のための種々の方法が記載されている。例えば、米国特許第４，１７９，３３７号を参照のこと。本明細書において記載される方法において使用される適切なＰＥＧＳは、従来法によって生成され得るか、あるいは、購入することができる。本発明のペグ化の程度は、対応する非ペグ化タンパク質と比較して所望の増大したインビボ半減期を提供するように調整され得る。ペグ化ＣＧＲＰの半減期は、代表的に、ペグ化の程度が増加するのに伴って，漸進的に増加すると考えられる。

ＣＧＲＰが合成的に生成される場合、末端のカルボキシル基およびアミノ基は、タンパク質合成の間に生成された任意の末端基を含み得る（例えば、Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓら（編）（１９９７）ＣｈｅｍｉｃａｌＡｐｐｒｏａｃｈｅｓｔｏｔｈｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＰｅｐｔｉｄｅｓａｎｄＰｒｏｔｅｉｎｓ；ＣＲＣＰｒｅｓｓを参照のこと）。

（薬学的組成物）
本明細書において使用されるＣＧＲＰ組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、または安定剤を、凍結乾燥処方物または水溶液の形態でさらに含み得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄｐｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ第２０版（２０００）ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓおよびＷｉｌｋｉｎｓ，編、Ｋ．Ｅ．Ｈｏｏｖｅｒ）。受容可能なキャリア、賦形剤、または安定剤は、その投薬量および濃度において、レシピエントに対して非毒性であり、そして以下を含み得る：リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩および他の有機酸のような緩衝液；抗酸化剤（アスコルビン酸およびメチオニンが挙げられる）；保存剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヒキサメチオニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルアルコールもしくはベンジルアルコール；アルキルパラベン（例えば、メチルもしくはプロピルパラベン）；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾール）；低分子量ポリペプチド（約１０残基未満）；タンパク質（例えば、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン）；親水性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）；アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジン）；単糖類、二糖類、および他の炭水化物（グルコース、マンノース、もしくはデキストランが挙げられる）；キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）；糖（例えば、スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトール）；塩形成性の対イオン（例えば、ナトリウムもしくは酢酸塩）；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／または、非イオン性界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮ^ＴＭ、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ^ＴＭもしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ））。

（静脈内）
ＣＧＲＰまたはその薬学的に受容可能な処方物は、非経口投与（例えば、静脈内注射、皮下注射、または筋肉内注射）のために処方され得る。例として、本明細書において記載される方法において使用され得る静脈内処方物は、生理食塩水および約０．０５％のポリソルベートＡＢ（例えば、ＴＷＥＥＮ−８０）を含む。非経口投与（例えば、静脈内投与）のためには、ある用量のＣＧＲＰが、滅菌水溶液（好ましくは、患者の血液と等張である）と組み合わせられ得る。このような処方物は、固体の活性成分を、生理学的に適合性の物質（例えば、塩化ナトリウム、グリシンなど）を含有し、かつ生理学的条件に適合性のある緩衝化されたＰＨを有する水中に溶解して水溶液を生成し、次いで当該分野で公知の方法によって溶液を滅菌することによって調製され得る。この処方物は、単位用量の容器もしくは複数用量の容器（例えば、密封されたアンプルもしくはバイアル）中に存在し得る。この処方物は、任意の様式の注入（筋膜、皮内、筋肉内、脈管内、静脈内、実質内、皮下が挙げられるが、これらに限定されない）、経口用調製物、または経鼻用調製物によって送達され得る（例えば、本明細書において具体的に参照として援用される、米国特許第５，９５８，８７７号を参照のこと）。

一実施形態において、非経口投与のための処方物は、投与される場合、約２４時間までの間、約１６ｐｇ／ｍｌの間〜約３１４ｐｇ／ｍｌの間の定常状態の血漿レベルを達成するか、または約２４時間までの間、約７９ｐｇ／ｍｌの間〜約１９６ｐｇ／ｍｌの間（例えば、約１５７ｐｇ／ｍｌ）の定常状態の血漿レベルを達成するように設計される。別の実施形態において、非経口投与のための処方物は、約２４時間までの間、約０．８ｎｇ／ｋｇ／分〜約１６ｎｇ／ｋｇ／分の間の速度で、または約２４時間までの間、約４ｎｇ／ｋｇ／分〜約１０ｎｇ／ｋｇ／分の間の速度（例えば、約８ｎｇ／ｋｇ／分）で投与されるように設計される。

（徐放）
別の実施形態において、本発明は、ＣＧＲＰの徐放性処方物に関する。限定ではなく例として、ＣＧＲＰ徐放性処方物は、米国特許第５，７０２，７１６号（Ｄｕｎｎら）；同第５，３２４，５１９号（Ｄｕｎｎら）または同第６，１４３，３１４号（Ｃｈａｎｄｒａｓｈｅｋａｒ）に示されるようなポリマーの徐放性処方物を含み得る。一実施形態において、徐放のための処方物は、投与される場合、約２４時間までの間、約１５．７ｐｇ／ｍｌの間〜約３１４ｐｇ／ｍｌの間の定常状態の血漿レベルを達成するか、または約２４時間までの間、約７８．５ｐｇ／ｍｌの間〜約１９６ｐｇ／ｍｌの間（例えば、約１５７ｐｇ／ｍｌ）の定常状態の血漿レベルを達成するように設計される。

（併用療法）
本発明のＣＧＲＰ組成物はまた、ＡＭＩの処置のために有用であることが公知である他の化合物と併せて投与され得る。ＣＧＲＰは、このような化合物の有効性を増強および／または補完するように働き得る。したがって、本明細書において記載される組成物は、ＡＭＩの処置のために有用であることが公知の１種以上のさらなる化合物と併せて投与され得る。これらの化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：β−遮断薬、抗血栓溶解、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、カルシウムチャンネル遮断薬、硝酸塩、アスピリン、オピオイド（例えば、モルフィン）、および非ステロイド性抗炎症剤。このような化合物は、意図される目的のために有効な量で適切に存在する。

β−遮断薬の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：２−［ｐ−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニル］アセタミド（例えば、アテノロール）、（Ｓ）−１−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−３−［［４−（４−モルホリニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］オキシ］−２−プロパノール、（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）塩（例えば、チモロール）、１−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−［２−（２−プロペニルオキシ）フェノキシ］−２−プロパノール、（例えば、アルプレノロール）、１−（イソプロピルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）−２−プロパノール（例えば、プロプラノロール）、１−（イソプロピルアミノ）−３−［ｐ−（２−メトキシエチル）フェノキシ］−２−酒石酸プロパノール（例えば、メトプロロール）、およびメチル−４−［２−ヒドロキシ−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−プロポキシ］ベンゼンプロパノエート（例えば、エスモロール）。

抗血栓溶解剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：２−アセト安息香酸（例えば、アスピリン）、５−（ｏ−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ３，２−ｃ］ピリジン（例えば、チクロピジン）、メチル（＋）−（Ｓ）−ａ−（ｏ−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート（例えば、クロピドグレル）、ヘパリン（未分画ヘパリンおよび低分子量ヘパリン（例えば、ナドロパリン（ｎａｄｒｏｐａｒｉｎ）、ダルテパリン（ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ）（フラグミン（ｆｒａｇｍｉｎ）），エノキサパリン（ｅｎｏｘａｐａｒｉｎ））、ストレプトキナーゼ、アニストレプラーゼ（ａｎｉｓｔｒｅｐｌａｓｅ）、アルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、レテプラーゼ（ｒｅｔｅｐｌａｓｅ）、組織プラスミノゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）、ＴＮＫ−組織プラスミノゲン活性化因子（ＴＮＫ−ｔＰＡ）、ラノテプラーゼ（ｌａｎｏｔｅｐｌａｓｅ）、アブシキシマブ、およびヒルジン。アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリン（例えば、カプトプリル）、（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル］アラニル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］−ピロール−２−カルボン酸（例えば、ラミプリル（Ｒａｍｉｐｒｉｌ））、Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシ）−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン（例えば、ゾフェノプリル（Ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ））、１−［Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン１’−エチルエステル（例えば、エナラプリル）、および（Ｓ）−２−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル］アラニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸１−エチルエステル（例えば、キナプリル（Ｑｕｉｎａｐｒｉｌ））。

カルシウムチャンネル遮断薬の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：５−［（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミノ］−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピルバレノニトリル（例えば、ベラパミル）、および（＋）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−ｃｉｓ−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−一アセテート（エステル）（例えば、ジルチアゼム）。硝酸塩の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：１，２，３−プロパントリオールトリニトレート（例えば、ニトログリセリン）、イソソルビドジニトレート（ＩＳＤＮ）、およびイソソルビド−５−モノニトレート（ＩＳＭＮ）。

（キット）
本発明はまた、本方法において使用するためのキットを提供する。本発明のキットは、ＣＧＲＰを含む１つ以上の容器、および本明細書において記載された任意の方法に従って使用するための指示書、そして好ましくは、ＣＧＲＰのための送達デバイス（例えば、小型ポンプまたは他の徐放性処方物）を備える。上記指示書はまた、例えば、被験体がＡＭＩを有する疑いがあるかまたはＡＭＩを有しているかの同定に基づいた処置のための、被験体の選択についての記載を含む。いくつかの実施形態において、この指示書は、ＡＭＩに対する処置を必要とするか、またはＡＭＩを有する疑いのある被験体にＣＧＲＰを投与することについての記載を含む。

本発明のキットは、適切なパッケージ中にある。適切なパッケージとしては、バイアル、ボトル、ジャー（ｊａｒ）、可撓性パッケージ（例えば、密封されたマイラーもしくはプラスチックバッグ）などが挙げられるが、これらに限定されない。特殊なデバイス（例えば、吸入器）、経鼻投与デバイス（例えば、アトマイザ）、または注入デバイス（例えば、小型ポンプもしくは他の徐放性処方物）と組み合わせて使用するためのパッケージもまた企図される。キットは無菌のアクセス口を有し得る（例えば、容器は、皮下注入用針によって穿刺可能な栓を有する、静脈内溶液のバッグもしくはバイアルであり得る）。

ＣＧＲＰの使用に関する指示書は、一般的に、意図される処置についての投薬量、投与スケジュールおよび投与経路に関する情報を含む。容器は、単位用量、バルクパッケージ（例えば、複数用量パッケージ）または単位用量以下のものであり得る。本発明のキットに供給される指示書は、代表的に、ラベルまたはパッケージ挿入物（例えば、キットに含まれる紙のシート）に記載された指示書であるが、機械で読み取り可能な指示書（例えば、磁気保存ディスクもしくは光学保存ディスク上に保有される指示書）もまた許容される。

いくつかの実施形態において、上記キットは、容器を含み、そしてラベルもしくはパッケージ挿入物をこの容器の上またはこの容器に付属させて含む。この容器は、本明細書において記載された任意の方法について有効なＣＧＲＰ組成物を保持する。例として、１つ以上の容器が凍結乾燥ＣＧＲＰを含み得、そして１つ以上の容器がこのＣＧＲＰを再懸濁させるための適切なキャリアを含み得る。また限定ではなく例として、１つ以上の容器が溶液の形態もしくは徐放性処方物中においてＣＧＲＰを含み得る。この容器は、ＡＭＩの処置において有用であることが公知の第２の薬学的に活性な因子をさらに含み得る。キットは、必要に応じて、さらなる構成要素（例えば、緩衝液および説明情報）を提供し得る。

上述の発明は、理解を明確にする目的のための説明および例示のためにいくらか詳細に記載されているが、特定の変更および改変が行われ得ることは、当業者に明らかである。したがって、上記記載および例示は、本発明の範囲の限定として解釈されるべきではない。

Claims

被験体において急性心筋梗塞を処置するための医薬の製造における、ＣＧＲＰの使用。
前記医薬が、約２４時間までの間、約０．８ｎｇ／ｋｇ／分〜約１６ｎｇ／ｋｇ／分の間の速度で前記被験体に投与される、請求項１に記載の使用。
前記医薬が、約２４時間までの間、約４ｎｇ／ｋｇ／分〜約１０ｎｇ／ｋｇ／分の間の速度で前記被験体に投与される、請求項１に記載の使用。
前記医薬が、約２４時間までの間、約８ｎｇ／ｋｇ／分〜約１０ｎｇ／ｋｇ／分の間の速度で前記被験体に投与される、請求項１に記載の使用。
前記医薬が、約２４時間までの間、約１６ｐｇ／ｍｌ〜約３１４ｐｇ／ｍｌの間の定常状態の血漿レベルを達成するのに十分な速度で前記被験体に投与される、請求項１に記載の使用。
前記医薬が、２４時間までの間、約７９ｐｇ／ｍｌ〜約１９６ｐｇ／ｍｌの間の定常状態の血漿レベルを達成するのに十分な速度で前記被験体に投与される、請求項５に記載の使用。
前記医薬が、２４時間までの間、約１９６ｐｇ／ｍｌの定常状態の血漿レベルを達成するのに十分な速度で前記被験体に投与される、請求項５に記載の使用。
非ＳＴ上昇型急性心筋梗塞を処置するための医薬の製造における、ＣＧＲＰの使用。
ＳＴ上昇型急性心筋梗塞を処置するための医薬の製造における、ＣＧＲＰの使用。
急性心筋梗塞を有する疑いのある被験体を処置するための医薬の製造における、ＣＧＲＰの使用。
前記医薬が、約２４時間までの間、約０．８ｎｇ／ｋｇ／分〜約１６ｎｇ／ｋｇ／分の間の速度で前記被験体に投与される、請求項１０に記載の使用。
前記医薬が、約２４時間までの間、約４ｎｇ／ｋｇ／分〜約１０ｎｇ／ｋｇ／分の間の速度で前記被験体に投与される、請求項１０に記載の使用。
前記医薬が、約２４時間までの間、約８ｎｇ／ｋｇ／分〜約１０ｎｇ／ｋｇ／分の間の速度で前記被験体に投与される、請求項１０に記載の使用。
前記医薬が、２４時間までの間、約１６ｐｇ／ｍｌ〜約３１４ｐｇ／ｍｌの間の定常状態の血漿レベルを達成するのに十分な速度で前記被験体に投与される、請求項１０に記載の使用。
前記医薬が、２４時間までの間、約７９ｐｇ／ｍｌ〜約１９６ｐｇ／ｍｌの間の定常状態の血漿レベルを達成するのに十分な速度で前記被験体に投与される、請求項１０に記載の使用。
前記医薬が、２４時間までの間、約１５７ｐｇ／ｍｌの間の定常状態の血漿レベルを達成するのに十分な速度で前記被験体に投与される、請求項１０に記載の使用。
被験体において急性心筋梗塞を予防するための医薬の製造における、ＣＧＲＰの使用。
前記医薬が、必要に応じて、継続的に、約０．８ｎｇ／ｋｇ／分〜約１０ｎｇ／ｋｇ／分の間の速度で前記被験体に投与される、請求項１７に記載の使用。
前記医薬が、必要に応じて、継続的に、約１６ｐｇ／ｍｌ〜約１９６ｐｇ／ｍｌの間の定常状態の血漿レベルを達成するのに十分な速度で前記被験体に投与される、請求項１７に記載の使用。
前記医薬が徐放性処方物として処方される、請求項１〜１９に記載の使用。
前記医薬が静脈内処方物として処方される、請求項１〜１９に記載の使用。
被験体において急性心筋梗塞を処置するための方法であって、このような処置を必要とする被験体にＣＧＲＰを投与する工程を包含する、方法。
前記ＣＧＲＰが、約２４時間までの間、約０．８ｎｇ／ｋｇ／分〜約１６ｎｇ／ｋｇ／分の間の速度で前記被験体に投与される、請求項２２に記載の方法。
前記ＣＧＲＰが、約２４時間までの間、約４ｎｇ／ｋｇ／分〜約１０ｎｇ／ｋｇ／分の間の速度で前記被験体に投与される、請求項２２に記載の方法。
前記ＣＧＲＰが、約２４時間までの間、約８ｎｇ／ｋｇ／分〜約１０ｎｇ／ｋｇ／分の間の速度で前記被験体に投与される、請求項２２に記載の方法。
前記ＣＧＲＰが、２４時間までの間、約１６ｐｇ／ｍｌ〜約３１４ｐｇ／ｍｌの間の定常状態の血漿レベルを達成するのに十分な速度で前記被験体に投与される、請求項２２に記載の使用。
前記ＣＧＲＰが、２４時間までの間、約７９ｐｇ／ｍｌ〜約１９６ｐｇ／ｍｌの間の定常状態の血漿レベルを達成するのに十分な速度で前記被験体に投与される、請求項２２に記載の使用。
前記ＣＧＲＰが、２４時間までの間、約１９６ｐｇ／ｍｌの定常状態の血漿レベルを達成するのに十分な速度で前記被験体に投与される、請求項２２に記載の使用。
非ＳＴ上昇型急性心筋梗塞を処置するための方法であって、このような処置を必要とする被験体にＣＧＲＰを投与する工程を包含する、方法。
ＳＴ上昇型急性心筋梗塞を処置するための方法であって、このような処置を必要とする被験体にＣＧＲＰを投与する工程を包含する、方法。
急性心筋梗塞の疑いのある被験体を処置するための方法であって、このような処置を必要とする被験体にＣＧＲＰを投与する工程を包含する、方法。
前記ＣＧＲＰが、約２４時間までの間、約０．８ｎｇ／ｋｇ／分〜約１６ｎｇ／ｋｇ／分の間の速度で前記被験体に投与される、請求項３１に記載の方法。
前記ＣＧＲＰが、約２４時間までの間、約４ｎｇ／ｋｇ／分〜約１０ｎｇ／ｋｇ／分の間の速度で前記被験体に投与される、請求項３１に記載の方法。
前記ＣＧＲＰが、約２４時間までの間、約８ｎｇ／ｋｇ／分〜約１０ｎｇ／ｋｇ／分の間の速度で前記被験体に投与される、請求項３１に記載の方法。
前記ＣＧＲＰが、２４時間までの間、約１６ｐｇ／ｍｌ〜約３１４ｐｇ／ｍｌの間の定常状態の血漿レベルを達成するのに十分な速度で前記被験体に投与される、請求項３１に記載の方法。
前記ＣＧＲＰが、２４時間までの間、約７９ｐｇ／ｍｌ〜約１９６ｐｇ／ｍｌの間の定常状態の血漿レベルを達成するのに十分な速度で前記被験体に投与される、請求項３１に記載の方法。
前記ＣＧＲＰが、２４時間までの間、約１５７ｐｇ／ｍｌの間の定常状態の血漿レベルを達成するのに十分な速度で前記被験体に投与される、請求項３１に記載の方法。
被験体において急性心筋梗塞を予防するための方法であって、このような処置を必要とする被験体にＣＧＲＰを投与する工程を包含する、方法。
前記ＣＧＲＰが、必要に応じて、継続的に、約０．８ｎｇ／ｋｇ／分〜約１０ｎｇ／ｋｇ／分の間の速度で前記被験体に投与される、請求項３８に記載の方法。
前記ＣＧＲＰが、必要に応じて、継続的に、約１６ｐｇ／ｍｌ〜約１９６ｐｇ／ｍｌの間の定常状態の血漿レベルを達成するのに十分な速度で前記被験体に投与される、請求項３８に記載の方法。
前記ＣＧＲＰが徐放性処方物として投与される、請求項２２〜４０に記載の使用。
前記ＣＧＲＰが静脈内処方物として投与される、請求項２２〜４０に記載の使用。
ＣＧＲＰと送達デバイスとを備える、キット。