CN110787661A - 聚合物-胶原蛋白复合膜及其制造方法 - Google Patents

聚合物-胶原蛋白复合膜及其制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种聚合物‑胶原蛋白复合膜及其制造方法。在此方法中，以等离子体处理聚合物基材的表面，并使胶原蛋白接枝于上述处理后的表面，从而获得聚合物‑胶原蛋白复合膜。此复合膜具有良好的亲水性和生物相容性。

Description

聚合物-胶原蛋白复合膜及其制造方法
技术领域
本发明是有关于一种复合膜及其制造方法，且特别是有关于一种聚合物-胶原蛋白复合膜及其制造方法。此制造方法涉及以等离子体处理聚合物基材的表面，以及于处理后的基材表面接枝胶原蛋白，从而可获得具有良好亲水性的聚合物-胶原蛋白复合膜。
背景技术
聚合物基材广泛应用于美妆和医药的领域，例如做为敷料、敷料的支撑层、面膜基材等。为进一步增加聚合物基材于上述领域的应用性或生物相容性，常通过各种修饰方法，对聚合物基材进行改质。
例如：因着胶原蛋白具有修复组织、保持水分等功能，其常应用于各种生医材料中。然而，因胶原蛋白的支撑度、机械强度不足的问题，使得其应用领域受限。因此，为改善胶原蛋白的强度缺陷，可使用聚合物基材做为底材，并加以改质此聚合物基材，使所形成的复合膜可兼具强度及胶原蛋白的诸多优点。常见的方法可例如：混合聚合物基材材料与胶原蛋白，以共同成膜；以化学交联方法，将胶原蛋白层形成于聚合物基材表面；通过粘着层，将胶原蛋白层固定于聚合物基材表面。然而，此些方法须耗费大量的胶原蛋白，且改质效果不彰。
目前已知有一方法，其是对聚合物基材表面进行等离子体处理，并使胶原蛋白与处理后的聚合物基材接触，以将胶原蛋白接枝于聚合物基材上。然而，上述方法使用低功率，并同时处理大范围的基材表面，耗时长且处理效率不佳。
因此，目前亟需提出一种聚合物-胶原蛋白复合膜的制造方法，其可提供良好的胶原蛋白接枝效率，并缩短制程时间。此外，所制得的聚合物-胶原蛋白复合膜可具有良好的亲水性和生物相容性。
发明内容
本发明的一个态样在于提供一种聚合物-胶原蛋白复合膜的制造方法。此制造方法涉及使用等离子体处理聚合物基材，以及将胶原蛋白接枝至此聚合物基材，从而获得复合膜。此制造方法可有效提升胶原蛋白的接枝率。
根据本发明的上述态样，提出一种聚合物-胶原蛋白复合膜的制造方法。在一些实施例中，此制造方法包含下述步骤。首先，提供聚合物基材。接下来，对聚合物基材的表面进行等离子体处理，以形成处理膜。所述等离子体处理是于特定的处理时间内，以特定的移动速度在所述表面的不同位置进行。然后，使处理膜接触胶原蛋白，以获得聚合物-胶原蛋白复合膜。
依据本发明的一些实施例，所述处理时间为1秒至10秒。
依据本发明的一些实施例，所述等离子体处理的功率为400W至800W。
依据本发明的一些实施例，所述移动速度为200mm/sec至400mm/sec。
依据本发明的一些实施例，所述等离子体处理的处理高度为5mm至10mm。
依据本发明的一些实施例，所述聚合物基材的材料包含聚氨基甲酸酯、聚乙烯、聚硅氧烷或几丁聚醣。
依据本发明的一些实施例，所述聚合物基材包含聚合物膜或聚合物粉体。
依据本发明的一些实施例，使处理膜接触胶原蛋白的操作包含将胶原蛋白溶液涂布于处理膜的表面上。
依据本发明的一些实施例，使处理膜接触胶原蛋白的操作包含使处理膜与胶原蛋白形成键结。
本发明的另一个态样在于提供一种聚合物-胶原蛋白复合膜，其是根据上述的聚合物-胶原蛋白复合膜的制造方法所制得。在一些实施例中，此聚合物-胶原蛋白复合膜包含聚合物层，以及键结于聚合物层的表面上的胶原蛋白层。此聚合物-胶原蛋白复合膜具有良好的亲水性与生物相容性。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明的聚合物-胶原蛋白复合膜的制造方法，藉由对聚合物基材进行特定制程参数的等离子体处理，可有效增加胶原蛋白的接枝率，从而可改善聚合物-胶原蛋白复合膜的亲水性。此外，此制造方法缩短制程时间，而所制得的聚合物-胶原蛋白复合膜具有良好的生物相容性，可应用于敷料。
附图说明
为让本发明的上述和其他目的、特征、优点与实施例能更明显易懂，所附附图的详细说明如下：
[图1]为根据本发明的一些实施例所述的聚合物-胶原蛋白复合膜的制造方法的示意流程图；
[图2A]和[图2F]为根据本发明的一些实施例所述的聚合物-胶原蛋白复合膜的制造方法的多个中间制程剖面图；
[图2B]至[图2E]为等离子体处理的不同实施方式的上视图；
[图3A]和[图4A]为考马斯亮蓝染色的结果；
[图3B]和[图4B]为黄栀子色素染色的结果；
[图5]至[图10]为原子力显微镜的3D图；
[图11]为细胞贴附实验的长条图；
[图12]为细胞毒性实验的长条图；
其中，符号说明：
100：方法
110：提供聚合物基材
120：对聚合物基材的表面进行等离子体处理，以形成处理膜
130：使处理膜接触胶原蛋白，以获得聚合物-胶原蛋白复合膜
200：聚合物-胶原蛋白复合膜
201：等离子体处理
203、205：方向
210：聚合物基材
211：表面
212、213、214、215：处理膜
220、221、222、223、224、230、231、232、233、234：位置
240、241、242、243、244、245、250、251、252：列
260：胶原蛋白。
具体实施方式
本发明的一个态样在于提供一种聚合物-胶原蛋白复合膜的制造方法。在此制造方法中，使用等离子体处理活化聚合物基材的表面，从而使与此表面接触的胶原蛋白可接枝(或键结)于此表面上。具体而言，此等离子体处理可在表面上产生具有高活性的自由基或过氧化基。因此，当胶原蛋白接触到此些自由基或过氧化基时，胶原蛋白与表面之间发生反应而形成共价键结。在一些实施例中，所形成的共价键结可包括但不限于碳氧键或碳氮键。
特别是，本发明提供一种非固定处理位置的等离子体处理。在特定处理时间内，此等离子体处理使用具有高功率和特定移动速率的等离子体，有效地活化聚合物基材的表面，并提高胶原蛋白接枝率。此外，此制造方法有利于缩短制程时间内，并可避免因长时间且重复的等离子体处理，致使聚合物基材的结构受到破坏。
本发明此处所称的非固定处理位置是指在等离子体处理的过程中，可移动施予等离子体的喷嘴，以在聚合物基材的不同位置进行等离子体处理。选择性地，可固定上述施予等离子体的喷嘴，但移动聚合物基材。
以下配合图1及图2A至图2F，说明本发明的聚合物-胶原蛋白复合膜的制造方法。图1为根据本发明的一些实施例所述的聚合物-胶原蛋白复合膜的制造方法的示意流程图。图2A和图2F为根据本发明的一些实施例所述的聚合物-胶原蛋白复合膜的制造方法的多个中间制程剖面图。图2B至图2E为等离子体处理的不同实施方式的上视图。
在方法100中，如步骤110所示，提供聚合物基材210。在一些实施例中，聚合物基材210的材料可包含聚氨基甲酸酯、聚乙烯、聚硅氧烷或几丁聚醣。在一些实施例中，此聚合物基材210可包含聚合物膜或聚合物粉体。在一些例子中，所述聚合膜可使用任何习知的成膜方法，以上述材料形成。例如：将上述高分子材料涂布于一基材表面上，并加以干燥而得。选择性地，可例如将高分子材料填充于模具中而制得所述聚合物膜。在一些例子中，所述聚合物膜可例如具有多孔海绵状结构，其可藉由习知的发泡成型制程而制得。在一些例子中，所述聚合物粉体可使用任何习知的制粉方法，以上述材料形成。例如：将上述高分子材料固化后，进行粉碎、球磨而得。
接着，在步骤120中，对此聚合物基材210的表面211进行等离子体处理201，如图2A所示。所述等离子体处理201是于处理时间内，以一移动速度在表面211的不同位置进行，其可由图2B、图2C、图2D或图2E所示的实施方式进行。以下分述之。
在图2B所示的实施例中，仅使用一个施予等离子体的喷嘴(未绘示)。在此例子中，此等离子体处理201为连续的等离子体处理，即在等离子体处理过程中，所述喷嘴持续提供等离子体。因此，当上述喷嘴例如沿方向203移动，则可依序对表面211的位置220、位置221、位置222、位置223以及位置224进行等离子体处理201，从而形成处理膜212。
选择性地，在图2C所示的实施例中，仅使用一个施予等离子体的喷嘴(未绘示)。不同的是，在此例子中，等离子体处理201为非连续的等离子体处理，即在等离子体处理过程中，所述喷嘴分次提供等离子体。例如：在第一时间中，提供等离子体并对位置230进行等离子体处理201。接着，停止提供等离子体并沿方向203移动喷嘴至位置231。然后，在第二时间中，提供等离子体并对位置231进行等离子体处理201。的后依序往下进行，从而形成处理膜213。
选择性地，在图2D所示的实施例中，使用多个施予等离子体的喷嘴(未绘示)，例如：4个喷嘴为一列。在此例子中，与图2B相似，使用连续的等离子体处理201。因此，当上述喷嘴例如沿方向205移动，则可依序对表面211的列240、列241、列242、列243、列244以及列245进行等离子体处理201，从而形成处理膜214。
选择性地，在图2E所示的实施例中，使用多个施予等离子体的喷嘴(未绘示)，例如：4个喷嘴为一列。在此例子中，与图2C相似，使用非连续的等离子体处理201。例如：在第一时间中，提供等离子体并对列250进行等离子体处理201。接着，停止提供等离子体并沿方向205移动喷嘴至列251。然后，在第二时间中，提供等离子体并对列251进行等离子体处理201。之后依序往下进行，从而形成处理膜215。
图2B、图2C、图2D和图2E为简化图式，仅绘示特定数量的处理位置(例如位置220至224、位置230至234、列240至245以及列250至252)，然图2B、图2C、图2D和图2E所示的等离子体处理可依序对聚合物基材210的整体表面211进行。此外，虽然图2B、图2C、图2D和图2E仅绘示聚合物基材210为聚合物膜的例子，然当使用聚合物粉体时，可将聚合物粉体均匀分散，并参照图2B、图2C、图2D和图2E所示的实施方式进行等离子体处理。
在一些实施例中，上述的喷嘴的移动速率可例如为200mm/sec至400mm/sec。当此移动速率低于200mm/sec，聚合物基材210的表面211会承受过大的能量，致使其结构损毁。当此移动速率高于400mm/sec，聚合物基材210的活化不完整，致使胶原蛋白的接枝效果不佳。
在一些实施例中，等离子体处理201的处理高度为5mm至10mm。此处理高度相当于所述喷嘴距离聚合物基材210的表面211的距离。当处理高度低于5mm，聚合物基材210的表面211会承受过大的能量，致使其结构损毁。当此处理高度高于10mm，等离子体处理201的效率不彰。
在一些实施例中，等离子体处理201的功率为400W至800W。当此功率小于400W时，等离子体处理201的效率不彰。当此功率大于800W时，聚合物基材210的表面211会承受过大的能量，致使其结构损毁。
在一些实施例中，以面积为20平方公分至200平分公分的聚合物基材210而言，所述等离子体处理201可例如进行1秒至10秒的总时间。过长的等离子体处理时间可能造成温度上升，致使聚合物基材210融化、损坏等缺点。
在一些实施例中，等离子体处理201可例如使用低电流喷射式等离子体、介电质放电、电晕放电或高温等离子体炬等常压大气等离子体。在一些例子中，可使用氧气、氮气、氩气等进行等离子体处理201，但本发明不以所举的例子为限。
特别说明的是，倘若未依不同位置分批进行等离子体处理，而是同时对聚合物基材的整体表面进行等离子体处理，在高功率下会造成高温而导致聚合物基材的结构受到破坏。此外，欲同时对整体表面进行等离子体处理，所需的设备规格高，增加制造成本。
请再参考图1。在步骤130中，使处理膜(例如处理膜212，然也可为处理膜213、处理膜214或处理膜215)接触胶原蛋白260，以获得聚合物-胶原蛋白复合膜200，如图2F所示。
在一些实施例中，步骤130可例如将胶原蛋白溶液涂布于处理膜212的表面211上，以使处理膜212与胶原蛋白260接触。经由处理膜212上的自由基等高活性基团，使处理膜212与胶原蛋白260形成键结。在一例子中，所述胶原蛋白260可为重量平均分子量为30,000至300,000的三螺旋胶原蛋白。此三螺旋胶原蛋白可为一型胶原蛋白。所述胶原蛋白溶液的pH值可例如为pH2至5。在另一些实施例中，步骤130可例如将处理膜212浸泡于所述胶原蛋白溶液中。
在一实施例中，使处理膜212与胶原蛋白260接触1小时至12小时。当上述时间少于1小时，则胶原蛋白260的接枝量过少。而超过12小时并无益于提高接枝量，反而浪费时间成本。
在一些实施例中，在步骤130后，此制造方法100可更包含清洗聚合物-胶原蛋白复合膜，以将未键结的胶原蛋白260移除。在一些例子中，可例如以去离子水或常见的盐类缓冲溶液，清洗聚合物-胶原蛋白复合膜。
在一些实施例中，此聚合物-胶原蛋白复合膜可例如应用于伤口敷料。将接枝有胶原蛋白的一面与伤口接触，以加速伤口的愈合。在另一些实施例中，此聚合物-胶原蛋白复合膜可应用于面膜，以提供保湿、修复等功效。
以下利用多个实施例与比较例说明本发明的聚合物-胶原蛋白复合膜的制造方法，以及聚合物-胶原蛋白复合膜的功效。
实施例1
在实施例1中，提供直径为15mm的圆形聚氨基甲酸酯(polyurethane；PU)膜(Pellethane 2363；Upjohn公司制)做为聚合物基材。将PU膜以600W的功率、300mm/sec的移动速度、10mm的处理高度，进行等离子体处理达0.1分钟，以形成处理膜(采用如图2B所示的连续的等离子体处理)。之后，将浓度为1mg/ml的胶原蛋白溶液200μl涂布于处理膜上，并反应达1小时，以获得进行等离子体处理而接枝的实施例1的聚合物-胶原蛋白复合膜。所述胶原蛋白溶液中的胶原蛋白的重量平均分子量为30000。关于实施例1的具体制程参数和评价结果，悉如表1、图3A和图3B所示。
实施例2至8及比较例1至2
实施例2至8及比较例1至2是使用与实施例1相同的方法进行。不同的是，实施例2至8及比较例1至2改变等离子体处理或胶原蛋白接枝的制程参数。此外，图3A和图3B的PU1是以与实施例1相同的方式进行，图4A和图4B的PU2是以与实施例5相同的方式进行，但图3A、图3B、图4A和图4B的PU1和PU2未进行等离子体处理。关于实施例2至8及比较例1至2的具体制程参数与评价结果，悉如表1、图3A、图3B、图4A和图4B所示。
表1
Figure BDA0001749967620000081
PU1 Pellethane 2363(Upjohn公司制)
PU2 Polyesterurethane 6608(大东树脂化学股份有限公司制)
评价方式
1.亲水角
本发明实施例的亲水角是采用美国First Ten Angstrom公司的FTA-1000B型光学式接触角分析仪进行。所测得的亲水角越小，代表样品的亲水性越佳。具体而言，当高分子聚合物膜上的胶原蛋白量越多时，其亲水性越佳。因此，可藉由亲水角评价等离子体处理和胶原蛋白接枝的效果。
2.表面蛋白质含量
本发明实施例的表面蛋白质含量是藉由试剂染色而进行。本发明分别使用考马斯亮蓝(Comassie blue)和黄栀子色素(Genipin)做为染剂，以测量表面蛋白质含量。
(a)考马斯亮蓝(Comassie blue)
配置含有0.5体积％考马斯亮蓝及5体积％甲醇的试剂溶液。将样品膜置入上述溶液中，于室温(例如25℃)下反应20分钟后，以非离子型表面活性剂(Triton，浓度为2.5wt.％)清洗并观察。考马斯亮蓝的试验结果如图3A和图4A所示，其中PU1和PU2未进行等离子体处理和胶原蛋白接枝。
(b)黄栀子色素(Genipin)
配置含有0.5体积％黄栀子色素和40体积％乙醇的试剂溶液。将样品膜置入上述溶液中，于37℃下反应24小时至48小时后，以去离子水清洗并观察。黄栀子色素的试验结果如图3B和图4B所示，其中PU1和PU2未进行等离子体处理和胶原蛋白接枝。
3.表面型态观察
本发明实施例的表面形态是藉由原子力显微镜进行观察。表面型态观察的结果悉如图5至图10所示。
4.细胞培养
本发明实施例的细胞培养是分为细胞贴附以及细胞毒性二个部分，以下分别说明其进行方式。
在细胞贴附的实验中，将104个老鼠纤维母细胞(L929)放置于样品膜上进行培养，经24小时后检测细胞贴附情形。而在细胞毒性的实验中，将2×104个L929细胞放置于样品膜上进行培养，经96小时后检测细胞毒性情形。上述每个样品膜的实验皆进行三重复。
上述检测细胞贴附和检测细胞毒性的方式，皆是使用MTT法进行，其中3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(3-(4,5)-dimethylthiahiazo(-z-y1)-3,5-di-phenyltetrazoliumromide；MTT)的浓度为0.5mg/ml，作用时间分别为4小时(细胞贴附)和6小时(细胞毒性)。于37℃下加入二甲基亚砜，分别达5分钟(细胞贴附)和6小时(细胞毒性)，以溶解结晶物。细胞贴附的结果如图11所示，而细胞毒性的结果如图12所示。在细胞培养的实验中，测得的细胞数与做为细胞培养环境的样品膜的生物相容性呈正相关。
首先，请先参考表1，依据亲水角的结果，本发明所使用的二种聚合物基材分属疏水(PU1)和亲水(PU2)。而根据表1可知，无论聚合物基材本身属于疏水基材或亲水基材，接枝胶原蛋白可增加聚合物基材的亲水性。然而，当未进行等离子体处理时，亲水性的增幅较小。反之，对高分子聚合物膜进行等离子体处理后，可大幅增加复合膜的亲水性。换言之，等离子体处理可实现高胶原蛋白接枝率。
此外，根据表1也可知，在1小时至12小时的接枝时间内，复合膜的亲水性随接枝时间增加而增加。然而，当超过12小时后(例如24小时)，则亲水性的增幅并无显著改变。
接下来，请参考图3A和图3B，其为本发明实施例1至4、比较例1及PU1的考马斯亮蓝及黄栀子色素染色的结果图。如图3A和图3B所示，随着接枝时间的增加，PU1膜的颜色越深，代表所含蛋白量越高。然而，实施例4与比较例1的颜色相近，代表胶原蛋白的接枝在12小时已接近饱和。
然后，请参考图4A和图4B，其为本发明实施例5至8、比较例2及PU2的考马斯亮蓝及黄栀子色素染色的结果图。如图4A和图4B所示，随着接枝时间的增加，PU2膜的颜色越深，代表所含蛋白量越高。然而，实施例8与比较例2的颜色相近，代表胶原蛋白的接枝在12小时已接近饱和。另一方面，分别比对图3A和图4A，在经过等离子体处理后，亲水聚合物基材(实施例5至8)相对于疏水聚合物基材(实施例1至4)而言，亲水聚合物基材的胶原蛋白接枝量较多。
接下来，请参考图5至图10，其为原子力显微镜的3D图。图5为经等离子体处理但未接枝的PU1膜。图6为实施例3的复合膜。图7为实施例4的复合膜。图8为经等离子体处理但未接枝的PU2膜。图9为实施例7的复合膜。图10为实施例8的复合膜。
如图5至图7所示，经过等离子体处理的PU1膜表面变得粗糙。然而，当经过胶原蛋白的接枝后，其表面渐趋平缓。相同的结果亦可从图8至图10的PU2膜观察到。
接下来请参考图11和图12。图11为细胞贴附的实验结果，而图12为细胞毒性的实验结果，其是分别使用市售的人工敷料，SKIN TEMP(Human BioSciences制)和Biobrane(Smith&Nephew公司制)、未进行处理的PU1、实施例3的复合膜和实施例4的复合膜进行实验而得。图11和图12中的对照组是将在生物培养盘上培养的细胞，同样以MTT法检测而得，而DMSO代表未有细胞，仅包含培养液、MTT和二甲基亚砜的背景值。
如图11所示，市售的Biobrane人工敷料具有良好的细胞贴附效果。而经过等离子体处理进行胶原蛋白接枝的本发明的复合膜，相较于未处理的PU1，具有较佳的细胞贴附效果，其效果与市售SKIN TEMP人工敷料相当。
如图12所示，未处理的PU1具有优于SKIN TEMP和Biobrane的生物相容性。而经等离子体处理而接枝胶原蛋白的复合膜具有优于PU1的生物相容性。
本发明的聚合物-胶原蛋白复合膜的制造方法，藉由对聚合物基材进行特定制程参数的等离子体处理，可有效增加胶原蛋白的接枝率，从而可改善聚合物-胶原蛋白复合膜的亲水性。此外，此制造方法缩短制程时间，而所制得的聚合物-胶原蛋白复合膜具有良好的生物相容性，可应用于敷料。
虽然本发明已以实施方式揭露如上，然其并非用以限定本发明，在本发明所属技术领域中任何具有通常知识者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰，因此本发明的保护范围当视后附的申请专利范围所界定者为准。

Claims (10)

1.一种聚合物-胶原蛋白复合膜的制造方法，其特征在于，包含：
提供聚合物基材；
对该聚合物基材的一表面进行等离子体处理，以形成处理膜，其中该等离子体处理是于处理时间内，以移动速度在该表面的不同位置进行；以及
使该处理膜接触胶原蛋白，以获得聚合物-胶原蛋白复合膜。
2.如权利要求1所述的聚合物-胶原蛋白复合膜的制造方法，其特征在于，该处理时间为1秒至10秒。
3.如权利要求1所述的聚合物-胶原蛋白复合膜的制造方法，其特征在于，该等离子体处理的功率为400W至800W。
4.如权利要求1所述的聚合物-胶原蛋白复合膜的制造方法，其特征在于，该移动速度为200mm/sec至400mm/sec。
5.如权利要求1所述的聚合物-胶原蛋白复合膜的制造方法，其特征在于，该等离子体处理的处理高度为5mm至10mm。
6.如权利要求1所述的聚合物-胶原蛋白复合膜的制造方法，其特征在于，该聚合物基材的材料包含聚氨基甲酸酯、聚乙烯、聚硅氧烷或几丁聚醣。
7.如权利要求1所述的聚合物-胶原蛋白复合膜的制造方法，其特征在于，该聚合物基材包含聚合物膜或聚合物粉体。
8.如权利要求1所述的聚合物-胶原蛋白复合膜的制造方法，其特征在于，使该处理膜接触该胶原蛋白的操作包含将胶原蛋白溶液涂布于该处理膜的该表面上。
9.如权利要求1所述的聚合物-胶原蛋白复合膜的制造方法，其特征在于，使该处理膜接触该胶原蛋白的操作包含使该处理膜与该胶原蛋白形成键结。
10.一种聚合物-胶原蛋白复合膜，其特征在于，其是由如权利要求1至9中任一项所述的聚合物-胶原蛋白复合膜的制造方法所制得，其中该聚合物-胶原蛋白复合膜包含：
聚合物层；以及
胶原蛋白层，键结于该聚合物层的一表面上。
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