CN114224872B - 一种益母草碱缓释微球、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
一种益母草碱缓释微球、制备方法及应用，本发明拟采用益母草碱作为药物活性成分，辅以药物活性成分载体和微球致孔剂，通过乳剂挥发法制备益母草碱缓释微球，益母草碱缓释微球实现了益母草碱在体外的缓慢释放，进而长时间维持了益母草碱在体内的血药浓度，同时，也可以观察到其对于大鼠高脂血症的明显治疗作用。本发明的益母草碱缓释微球制备工艺简单可行，具有良好的经济效益及广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体地，涉及一种益母草碱缓释微球、制备方法及应用。
背景技术
益母草碱（Leonurine）是传统中药益母草中的主要活性成分，具有活血化淤、利水消肿的功效。近代药理学研究表明益母草碱具有抗血小板聚集活性、降低血液黏度、促进血液循环和降血脂等作用，有望成为一种有前途的治疗高血脂等心脑血管疾病的候选药物，目前已作为I类新药进入了II期临床实验。然而，益母草碱在水中不溶、生物利用度低、体内消除快等缺点，严重限制了益母草碱在临床上的应用。目前未有益母草碱作为单一有效成分的上市制剂，因此开发益母草碱新制剂具有重要的理论价值和现实意义。
微球是一种将药物溶解或分散于高分子材料形成的骨架型球形或类球形缓控释制剂，粒径一般在1~250 µm，具有减少给药次数、提高药物稳定性、稳定血药浓度、提高病人用药依从性等特点。因此，将益母草碱制成微球缓释制剂，可达到延现长其作用时间、降低给药频次的目的。目前尚无关于生物可降解高分子材料包裹益母草碱制备微球制剂的研究报道，由于益母草碱难溶于二氯甲烷等有机溶剂，常规的O/W乳化溶剂挥发法无法制备具有一定载药量的微球，采用S/O/W乳化法将益母草碱包载到高分子微球中，以制备稳定、高载药量、具有缓释性能的微球。
发明内容
有鉴于此，有必要提供一种益母草碱缓释微球。
还有必要提供一种益母草碱缓释微球制备方法。
还有必要提供一种益母草碱缓释微球应用。
一种益母草碱缓释微球，包括药物活性成分、药物活性成分载体和微球致孔剂，药物活性成分、药物活性成分载体和微球致孔剂通过乳剂挥发法制备益母草碱缓释微球，所述药物活性成分为益母草碱。
优选的，所述药物活性成分载体为乳酸-羟基乙酸共聚物，所述微球致孔剂碳酸镁粉末；乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为2,000~150,000 g/mol之间，乳酸与羟基乙酸的摩尔比为85:15~50:50。
优选的，碳酸镁粉末通过行星式球磨仪等方式研磨得到。
优选的，药物活性成分、载体和微球致孔剂的质量比为1：1-20：0.01-1。
优选的，所述益母草碱缓释微球，为一种规则球型结构，该球型结构粒径在1~100μm之间。
一种益母草碱缓释微球制备方法，包括以下步骤：
步骤一，药物活性成分制备，将益母草碱药物粉末经过气流粉碎或球磨仪微粉化处理得到益母草碱微粉；
步骤二，将药物活性成分和微球致孔剂分散于含有药物活性成分载体的有机溶剂中，高速均质，制得初乳，然后将初乳分散于聚乙烯醇的水溶液中，乳化，制得S/O/W乳液，搅拌挥发有机溶剂，真空冷冻干燥，即制得益母草碱缓释微球。
优选的，上述益母草碱缓释微球制备方法中，所述药物活性成分载体为乳酸-羟基乙酸共聚物，所述微球致孔剂碳酸镁粉末。
优选的，上述益母草碱缓释微球制备方法中，使用球磨仪研磨使得益母草碱药物粉末粒径为0.1~3 µm。
优选的，上述益母草碱缓释微球制备方法中，将益母草碱微晶和碳酸镁粉末分散于含有聚乳酸-羟基乙酸的有机溶剂中，其中有机溶剂的浓度为5~15w/v %，以10000~15000r/min的转速高速均质30~90 s，制得初乳，然后将初乳分散于聚乙烯醇的水溶液中，聚乙烯醇的水溶液的浓度为0.5~8 w/v %。
一种益母草碱缓释微球应用，益母草碱缓释微球应用于高血脂症的治疗药物中。
相对于现有技术，本发明的有益效果如下：
（1） 本发明所述的益母草碱缓释微球对于益母草碱具有良好的缓释性能；
（2） 本发明所述的益母草碱缓释微球根据处方参数不同，对于益母草碱的体外缓慢释放可达15-60天；
（3）本发明所述的益母草碱缓释微球对于益母草碱的载药量、包封率高；
（4）本发明所述的益母草碱缓释微球实现了体内益母草碱的缓慢释放；
（5）本发明所述的益母草碱缓释微球可以显著降低治疗高脂血症时的给药频率；
（6）本发明制备工艺简单可行，具有良好的经济效益及广阔的应用前景。
附图说明
图1为实施例1所制备的益母草碱缓释微球的扫描电镜图；
图2为实施例3对于益母草碱缓释微球体外益母草碱释放的研究结果曲线示意图；
图3为实施例4中益母草碱与益母草碱缓释微球对于体内益母草碱浓度的研究结果曲线示意图；
图4为实施例5中益母草碱与益母草碱缓释微球在高脂血症治疗方面的结果图表示意图；
图5为实施例6中益母草碱与益母草碱缓释微球在高脂血症治疗方面的结果对比图表示意图。
具体实施方式
为了使本发明技术方案更容易理解，现结合附图采用具体实施例的方式，对本发明的技术方案进行清晰、完整的描述。
实施例1
一种益母草碱缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
首先将250 mg益母草碱粉末置于行星式球磨仪研磨2小时得到益母草碱微晶，碳酸镁通过行星式球磨仪研磨10分钟得到碳酸镁粉末，然后将75 mg 益母草碱微晶和9 mg碳酸镁粉末添加到含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物的有机溶剂中（225 mg PLGA （Mw=75 000Da, -COOH, LA:GA=75:25）溶解在3 mL DCM中），并以10 000 rpm的速度均质1 min。冰浴条件下形成的初乳注入40 mL的 PVA溶液（5％，w / v）NaCl溶液（5％，w / v）中乳化以获得水包油包固复乳，并在磁力搅拌作用下进一步分散到400 mL的PVA溶液（0.5％，w / v）NaCl溶液（5％，w / v）中搅拌6小时以挥发二氯甲烷。然后将混悬液抽滤，抽滤所得固体用蒸馏水洗涤3次以除去颗粒表面上残留的乳化剂和未负载的益母草碱微晶，最后，通过冷冻干燥得到所述的益母草碱缓释微球。
图1为实施例1所制备的益母草碱缓释微球的扫描电镜图，从图1可以看出制备得到的益母草碱缓释微球粒度较为均一，形态圆整。
实施例2
一种益母草碱缓释微球的载药量和包封效率的测定方法，包括以下步骤：
精密称取5 mg益母草碱缓释微球置于10 mL容量瓶，加入1 mL乙腈使微球溶解，再加入0.1%甲酸水9 mL使PLGA析出。以注射器吸取该溶液并过滤，稀释一定倍数后于紫外分光光度计下测定上清浓度。根据下面列出的方程式进行计算：
载药量=（微球中药物含量）/（微球总量）×100%
包封率=（实际载药量）/（初始投药量）×100%
表1为实施例1所制备的益母草碱缓释微球的载药量与包封率。
表1：
| 载药量（%） | 包封率（％） |
| 19.13±0.82 | 83.05±3.57 |
从表1可知，实施例1所制备的微球有着较高的载药量和包封率，且并未有文献报道或市售载益母草碱的微球制剂。
实施例3
一种益母草碱缓释微球体外益母草碱释放的研究，包括以下步骤：
首先将4 mg的益母草碱粉末和20 mg益母草碱缓释微球分别分散在装有1 mL的磷酸盐缓冲盐水（pH = 7.4）的透析袋中，然后将该透析袋浸入到19 mL的PBS中，在37oC的条件下摇动100次/min。 以预定的时间间隔取出样品溶液，并立即补充等体积的磷酸盐缓冲盐水。取样品上清通过紫外分光光度计分析药物释放情况。
图2为实施例3对于益母草碱缓释微球体外益母草碱释放的研究结果，从对比结果中可以看出，所制备益母草碱缓释微球与益母草碱粉末相比，有着明显的体外缓释作用。
实施例4
本实施例与实施例1相同，所不同之处是，本实施例中聚乳酸-羟基乙酸共聚物的有机溶液是将不同分子量PLGA溶解在DCM中。具体地，将225mgPLGA(Mw=40000Da，-COOH，LA:GA=75:25)和225mgPLGA (Mw=110000Da, -COOH, LA: GA=75:25)分别溶解在3mLDCM中。图4为实施例4对于改变PLGA分子量所制备益母草碱缓释微球体外益母草碱释放的研究结果。从对比结果中可以看出，所制备益母草碱缓释微球通过改变PLGA分子量，可以改变药物在体外的释放时间。
实施例5
一种益母草碱缓释微球对血浆中益母草碱血药浓度水平升高的研究，包括以下步骤：
将12只体重（200±20）g的雄性SD大鼠随机分为2组（n = 6），益母草碱组和益母草碱缓释微球组皮下注射含益母草碱相当于10 mg/kg（大鼠体重）的剂量。以注射后的0.17h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h, 24 h, 48 h, 96 h, 168 h, 240 h和336h的预定时间间隔采集血液样本。
图3为实施例5中益母草碱与益母草碱缓释微球对于体内益母草碱浓度的研究结果。从结果中可以看出，所制备益母草碱缓释微球与益母草碱粉末相比有显著的长时间提升血中益母草碱浓度的作用。
实施例6
一种益母草碱缓释微球在高脂血症治疗方面的应用，包括以下步骤：
通过高脂饲料喂养，建立大鼠高脂血症模型，对照组大鼠饲喂普通饲料。总共24只大鼠分为4组：
对照组（n=6）：无干预。
模型组（n=6）：高脂饲料喂养
益母草碱组（n=6）：每天皮下注射2 mL益母草碱混悬液（10 mg/kg），持续9周
益母草碱缓释微球组（n=6）：每14天皮下注射2 mL益母草碱缓释微球混悬液（相当于10 mg/kg/天），持续9周。
在造模开始后每周记录大鼠血脂水平，通过酶标仪测定所有大鼠血脂浓度，并于最后一次给药后取肝脏计算每只大鼠肝脏指数。
图5为实施例6中益母草碱与益母草碱缓释微球在高脂血症治疗方面的结果对比柱状图，通过图中对照组、模型组、益母草碱组和益母草碱缓释微球组的对比结果显示中可以看出，所制备益母草碱缓释微球与益母草碱相比，对于大鼠高脂血症有明显治疗作用。
应当注意，在此所述的实施例仅为本发明的部分实施例，而非本发明的全部实现方式，所述实施例只有示例性，其作用只在于提供理解本发明内容更为直观明了的方式，而不是对本发明所述技术方案的限制。在不脱离本发明构思的前提下，所有本领域普通技术人员没有做出创造性劳动就能想到的其它实施方式，及其它对本发明技术方案的简单替换和各种变化，都属于本发明的保护范围。
Claims (3)
1.一种益母草碱缓释微球，其特征在于：益母草碱缓释微球包括药物活性成分、药物活性成分载体和微球致孔剂，药物活性成分、药物活性成分载体和微球致孔剂通过乳剂挥发法制备益母草碱缓释微球，所述药物活性成分为益母草碱；
所述药物活性成分载体为乳酸-羟基乙酸共聚物，所述微球致孔剂为碳酸镁粉末，乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为75000Da，乳酸与羟基乙酸的摩尔比为75:25；
碳酸镁粉末通过行星式球磨仪研磨得到；
药物活性成分、载体和微球致孔剂的质量比为75:225:9；
所述益母草碱缓释微球，为一种规则球型结构，该球型结构粒径在1～100μm之间；
所述的益母草碱缓释微球制备方法包括以下步骤：
步骤一，药物活性成分制备，将益母草碱粉末置于行星式球磨仪研磨得到益母草碱微晶，碳酸镁通过行星式球磨仪研磨得到碳酸镁粉末，然后将益母草碱微晶和碳酸镁粉末添加到含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物的有机溶剂中；所述药物活性成分载体为乳酸-羟基乙酸共聚物，所述微球致孔剂为碳酸镁粉末；
步骤二，将药物活性成分和微球致孔剂分散于含有药物活性成分载体的有机溶剂中，其中载体的浓度为7.5％(w/v)，以10000～15000r/min的转速高速均质30～90s，制得油包固(S/O)初乳，然后将其分散于40mL浓度为5％(w/v)的PVA溶液和5％(w/v)NaCl混合溶液中乳化以获得水包油包固(S/O/W)复乳，并在磁力搅拌作用下进一步分散到400mL的浓度为0.5％(w/v)的PVA溶液中搅拌6h挥发有机溶剂，抽滤收集微球，超纯水清洗，再经真空冷冻干燥即制得益母草碱缓释微球；
上述益母草碱缓释微球制备方法中，使用球磨仪研磨使得益母草碱药物粉末粒径为0.1～3μm；所述有机溶剂为二氯甲烷。
2.一种如权利要求1所述的益母草碱缓释微球制备方法，其特征在于：所述的益母草碱缓释微球制备方法包括以下步骤：
步骤一，药物活性成分制备，将益母草碱粉末置于行星式球磨仪研磨得到益母草碱微晶，碳酸镁通过行星式球磨仪研磨得到碳酸镁粉末，然后将益母草碱微晶和碳酸镁粉末添加到含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物的有机溶剂中；所述药物活性成分载体为乳酸-羟基乙酸共聚物，所述微球致孔剂为碳酸镁粉末；
步骤二，将药物活性成分和微球致孔剂分散于含有药物活性成分载体的有机溶剂中，其中载体的浓度为7.5％(w/v)，以10000～15000r/min的转速高速均质30～90s，制得油包固(S/O)初乳，然后将其分散于40mL浓度为5％(w/v)的PVA溶液和5％(w/v)NaCl混合溶液中乳化以获得水包油包固(S/O/W)复乳，并在磁力搅拌作用下进一步分散到400mL的浓度为0.5％(w/v)的PVA溶液中搅拌6h挥发有机溶剂，抽滤收集微球，超纯水清洗，再经真空冷冻干燥即制得益母草碱缓释微球；
上述益母草碱缓释微球制备方法中，使用球磨仪研磨使得益母草碱药物粉末粒径为0.1～3μm；所述有机溶剂为二氯甲烷。
3.如权利要求1所述的益母草碱缓释微球在制备用于高血脂症的治疗药物中应用。
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| Anti-hypercholesterolemic Effects and a Good Safety Profile of SCM-198 in Animals: From ApoE Knockout Mice to Rhesus Monkeys;Rinkiko Suguro;《Frontiers in Pharmacology》;20181231;第1-12页 * |
| PLGA 微球载药量和包封率的影响因素及控制;孙美丽;《广东药学院学报》;20111231;权利要求7、说明书第24段、说明书第50段 * |
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