KR20090085154A - 안내 약물 송달 시스템 - Google Patents

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웬디 엠. 블란다
패트릭 엠. 휴즈
과달루페 루이즈
워너 씨. 오릴라
스코트 엠. 휫컵
조안-엔 린
데빈 에프. 웰티
론 티. 스파다
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Abstract

안영역 또는 안부위에 임플란트하기에 적합한 크기를 갖는 생분해성 임플란트 및 안질환을 처치하기 위한 방법. 임플란트는 치료학적으로 효과적인 양으로 10일 내지 1년 이상의 기간 동안 활성제제의 연장 방출을 제공한다.

Description

안내 약물 송달 시스템{INTRAOCULAR DRUG DELIVERY SYSTEMS}
본 발명은 약물 송달 시스템 및 안질환을 처치하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 치료학적 제제 및 생침식성 중합체를 포함하는 지연 방출 약물 송달 시스템을 안영역 또는 안부위에 투여하여 안질환을 처치하기 위한 시스템 및 방법에 관한 것이다.
안질환은 눈 또는 눈의 일부분 또는 한 영역에 영향을 주거나 관련된 질병, 병 또는 질환이다. 넓은 의미로, 눈은 안구 및 안구를 구성하는 조직과 체액, 눈주위 근육(사근 및 직근과 같은), 및 안구 내의 또는 안구에 인접한 시신경 부분을 포함한다. 전안부 안질환은 수정체 피막(lens capsule)의 후벽 또는 모양체근의 앞쪽에 위치하는 눈주위 근육, 눈꺼풀 또는 안구 조직 또는 체액과 같은 안영역 및 안부위에 영향을 주거나 관련된 질병, 병 또는 질환이다. 즉, 전안부 안질환은 결막, 각막, 결막, 전안방, 홍채, 후안방(망막 뒤쪽이지만 수정체 피막의 후벽 앞쪽), 수정체 또는 수정체 피막 및 전안 영역 또는 부위를 지나는 혈관, 림프관 및 신경에 일차적으로 영향을 주거나 관련된다.
전안부 질환은 예를 들어, 무수정체; 가성수정체; 난시; 안검경련; 백내장; 결막 질병; 결막염; 각막 질환; 각막궤양; 안구건조증; 눈꺼풀 질병; 눈물기관 질 병; 누관폐쇄(Lacrimal Duct Obstruction); 근시; 노안; 동공 질병; 굴절 장애 및 사시와 같은 질병, 병 또는 질환을 포함할 수 있다. 녹내장 처치의 임상 목표는 눈의 전안방에서 안방수(aquous fluid)의 고압을 감소(즉, 안압의 감소)시키는 것이기 때문에, 녹내장을 또한 전안부 질환으로 여길 수 있다.
후안부(눈의 뒤쪽) 질환은 맥락막 또는 공막(수정체 피막의 후벽을 지나는 평면 뒤쪽에 위치), 유리체, 유리체방(vitreous chamber), 망막, 시신경(즉, 시신경 유두), 및 후안 영역 또는 부위를 지나는 혈관 및 신경과 같은 후안 영역 및 부위에 일차적으로 영향을 주거나 관련된 질병, 병 또는 질환이다.
따라서, 후안부 질환은 예를 들어, 황반변성(비삼출성 노인성 황반변성 및 삼출성 노인성 황반변성); 맥락막 혈관신생; 급성 황반성 신경망막병증; 황반부종(낭포성 황반부종 및 당뇨병성 황반부종); 베체트 병, 망막 장애, 당뇨병성 망막증(증식성 당뇨병성 망막증을 포함); 망막 동맥 폐색 질환; 중심성 망막 정맥 폐색; 포도막 망막질병; 망막 박리; 후안부 또는 위치에 영향을 주는 눈의 외상; 안 레이저 처치에 의해 야기되거나 영향을 받은 후안부 질환; 광역동요법, 광응고술, 방사선 망막증, 망막전막 장애, 망막 분지 정맥 폐색, 전방 국소빈혈성 시신경장애, 비-망막병증 당뇨병성 망막 기능부전, 망막색소변성증 및 녹내장에 의해서 야기되거나 영향을 받은 후안부 질환에 의해 야기되거나 영향을 받은 후안부 질환과 같은 질병, 병 또는 질환을 포함할 수 있다. 치료 목적이 시각의 손실을 방지하거나 손상으로 인해 시력의 손실, 또는 망막 세포 또는 시신경 세포의 손실이 발생하는 것을 감소(즉, 신경보호)시키는 것이기 때문에 녹내장을 후안부 질환으로 여길 수 있다.
세계적으로 노인성 황반 변성("AMD")과 같은 황반 변성이 실명의 주된 원인이다. 천삼백만명의 미국인이 황반 변성의 증거를 가지는 것으로 추산된다. 황반 변성의 결과로 황반이 파괴되며, 읽기나 운전에 필요한 선명하고 직접적인 시각을 담당하는 망막의 감광성 부분이 파괴된다. 중심성 시각(central vision)이 특히 영향을 받는다. 황반 변성은 건성(위축성) 또는 습성(삼출성) 중 하나로 진단된다. AMD 중 약 90%의 환자가 건성 AMD로 진단될 만큼, 습성 황반변성보다는 건성 황반변성이 더 흔하다. 습성 황반변성은 보통 더욱 심각한 시각 손실을 가져온다. 황반 변성은 느리거나 갑작스럽게 통증이 없는 시각 손실을 가져올 수 있다. 황반 변성의 원인은 분명하지 않다. 건성 AMD는 나이가 들어 황반 조직이 얇아지거나, 황반에 색소가 침착되거거나, 이러한 두가지 과정이 함께 나타나서 생길 수 있다. 습성 AMD의 경우, 망막 밑에 새로운 혈관이 생성되어, 혈액 또는 체액이 누출될 수 있다. 이러한 누출은 망막 세포를 괴사시켜서 중심성 시각에 맹점들(blind spots)을 생성한다.
황반 부종("ME")은 황반이 부풀어 올라서 생길 수 있다. 부종은 망막 혈관으로부터 체액이 누출되어 야기된다. 혈액은 약한 혈관벽을 뚫고 나와서, 색깔을 감지하고 낮 동안의 시각에 영향을 주는 신경 말단인 추상체(cones)가 풍부한 황반의 매우 작은 영역으로 누출된다. 그러면, 중심성 시야의 중간이 또는 단지 바깥쪽으로 흐릿해진다. 시력 손실은 몇 달의 기간에 걸쳐 진행된다. 망막 혈관 폐색, 안염, 및 노인성 황반 변성은 모두 황반 부종과 관련이 있다. 황반은 또한 백 내장 적출 후의 팽창에 의해 영향을 받을 수 있다. ME의 증상은 흐릿한 중심성 시각, 왜곡된 시각, 분홍빛이 도는 시각(vision tinted pink) 및 광 민감성을 포함한다. ME의 원인은 망막 정맥 폐색, 황반 변성, 당뇨병성 망막 누출, 안염, 특발성 중심성 장액성 맥락망막병증, 전안부 또는 후방 포도막염, 평면부염, 색소성 망막염, 방사선 망막증(radiation retinopathy), 후방 유리체 박리, 망막전막 형성, 특발성 중심오목근처 망막 모세혈관확장증, Nd:YAG 낭절개술 또는 홍채절개술을 포함한다. ME가 있는 일부 환자들은 녹내장 때문에 국소 에피네프린 또는 프로스타글란딘 유사체를 사용한 이력이 있을 수 있다. ME를 치료하기 위한 첫번째 단계는 전형적으로 항염 점안제를 국소적으로 도포하는 것이다.
당뇨병성 망막증은 20세 내지 74세의 성인에서 실명을 야기하는 원인이다. 황반 허혈은 비가역적인 시력 손실 및 당뇨병성 망막증 환자에서의 감소된 대비감도의 주된 원인이다. 모세관 비관류(capillary nonperfusion) 및 이러한 허혈에 책임이 있는 감소된 모세혈류는 형광안저촬영에서 중심와 무혈관 부위(foveal avascular zone; FAZ)의 증가 또는 FAZ의 외각선의 불규칙성으로서 임상적으로 나타난다. 이렇게 나타나는 것은 다른, 아마도 더 잘 알려져 있는, 황반 부종 및 증식성 망막증을 포함하는 시력에 위협이 되는 당뇨병성 망막증의 합병증의 예측지표이다. 아마도 더 중요하게, 확장성 모세관 비관류가 또한 당뇨병성 망막증으로부터의 불량한 예후의 예측지표이다.
레이저 광응고술, 유리체내 코르티코스테로이드 및 항-VEGF 요법과 같은, 황반 부종 및 증식성 망막증에 대해 이용할 수 있는 또는 개발 중인 처치법이 있다. 레이저 광응고술은 황반 허혈과 직접적으로 관련된 시력 손실에 대하여 연구되고 있으나, 현재 이러한 증상에 대해 공지된 처치법은 전혀 없다.
정상 안구 표유류 눈의 외표면은 결막 상피로 알려진 조직의 층을 가지며, 그 아래에는 테논막(Tenon's fascia)이라고 부르는 조직(결막 스트로마(conjunctival stroma)라고도 함)의 층이 있다. 테논막이 안구를 가로질러 뒤로 연장한 것은 테논낭이라고 알려진 근막초(fascial sheath)를 형성한다. 집합적으로, 결막 상피 및 테논막을 결막이라고 말한다. 주지하는 바와 같이, 테논막 아래가 상공막이고, 그 밑에 공막이 놓여 있고, 그 다음이 맥락막이다. 그 근처에 위치된 치료학적 제제를 제거하는 데 매우 효과적인, 대부분의 림프성 형관 및 그와 관련된 배액 시스템이 눈의 결막에 존재한다.
치료학적 제제를 눈에 투여하여 안질환을 처치할 수 있다. 예를 들어, 녹내장의 증가된 안압 특성을 처치하는 항고안압 치료학적 제제를 위한 표적 조직은 모양체 및/또는 섬유주 망(trabecula meshwork)일 수 있다. 불행히, 점안제 형태인 항고안압성 약물의 눈의 국소 투여는 약물이 모양체 및/또는 섬유주 망 표적 조직에 도달하기 전에 치료학적 제제의 전부는 아니더라도 대부분이 신속히 씻겨나가므로, 고안압 질환을 효과적으로 처치하기 위해서는 빈번한 재투여가 요구된다. 또한, 환자에서 항녹내장 의약품 및 그 안의 보존제의 국소 투여로 인한 부작용은 눈의 불편감에서부터 시력에 위협이 되는 안표면의 변화에 이르며, 결막 충혈(눈 붉어짐), 따가움, 통증, 눈물 생성 및 기능 감소, 눈물막 안정성 감소, 표층성 점상 각막염, 편평상피 세포 변성(squamous cell metaplasia), 및 세포 형태의 변화를 포함한다. 국소 항녹내장 점안제의 이러한 유해한 영향은 환자의 투여 순응성(dosing compliance)을 감소시켜 녹내장의 처치를 방해할 수 있을 뿐아니라, 점안제의 장기간 처치는 여과 수술(filtration surgery)의 높은 실패와 관련된다. Asbell P.A., et al., Effects of topical antiglaucoma medications on the ocular surface, Ocul Surf 2005 Jan;3(1):27-40; Mueller M., et al., Tear film break up time and Schirmer test after different antiglaucomatous medications , Invest Ophthalmol Vis Sci 2000 Mar 15;41(4):S283 참조.
서브-테논 공간(sub-Tenon space) 후안부(즉, 황반 근처)에 약물 저장소를 제공하는 것이 알려져 있다. U.S. 특허 6,413,245의 4단 참조. 또한, 폴리락틱 임플란트를 서브-테논 공간 또는 맥락막 위의 위치에 제공하는 것이 알려져 있다. U.S. 특허 5,264,188 및 공개된 U.S. 특허출원 20050244463 참조.
포도막염 또는 황반 부종과 같이 염증과 관련되는, 후안부 안질환과 같은 안질환을 처치하기 위하여 항염제(예를 들어, 면역억제제)를 사용할 수 있다. 즉, 국소 또는 경구 글루코코르티코이드를 포도막염을 처치하는 데 사용하였다. 국소 및 경구 약물 투여의 주된 문제점은 약물이 충분한(즉, 치료학적인) 안내 농도를 달성할 수 없다는 것이다. 예를 들어, Bloch-Michel E. (1992). Opening address : intermediate uveitis , In Intermediate Uveitis, Dev. Ophthalmol, W.R.F. Boeke et al. editors, Basel: Karger, 23:1-2; Pinar, V., et al. (1997). Intraocular inflammation and uveitis In Basic and Clinical Science Course. Section 9 (1997-1998) San Francisco: American Academy of Ophthalmology, pp. 57-80, 102-103, 152-156; Boeke W. (1992). Clinical picture of intermediate uveitis, In Intermediate Uveitis, Dev. Ophthalmol. W.R.F. Boke et al. editors, Basel: Karger, 23:20-7; and Cheng C-K et al. (1995), Intravitreal sustained -release dexamethasone device in the treatment of experimental uveitis, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36:442-53 참조.
전신적 글루코코르티코이드 투여는 단독으로 사용하거나 포도막염의 처치를 위한 국소 글루코코르티코이드에 더하여 사용할 수 있다. 그러나, 눈에서 치료학적 레벨을 달성할수 있으려면, 종종 높은 혈장 농도(2-3주 동안 1mg/kg/일 투여)의 스테로이드에 장기간 노출되어야만 한다.
불행히도, 이러한 높은 약물 혈장 레벨은 보통 고혈압, 고혈당, 감염 가능성의 증가, 위궤양, 정신병, 및 다른 합병증과 같은 전신적인 부작용을 일으킨다. Cheng C-K et al. (1995), Intravitreal sustained - release dexamethasone device in the treatment of experimental uveitis, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36:442-53; Schwartz, B., (1966) The response of ocular pressure to corticosteroids, Ophthalmol. Clin. North Am. 6:929-89; Skalka, H.W. et al., (1980), Effect of corticosteroids on cataract formation, Arch Ophthalmol 98:1773-7; and Renfro, L. et al. (1992), Ocular effects of topical and systemic steroids, Dermatologic Clinics 10:505-12. 참조.
또한, 약물이 안내 조직에 노출되는 것이 제한되기 때문에, 짧은 혈장 반감기를 가지는 약물에 대해서는 치료학적인 양의 활성제제를 눈으로 송달하는 것이, 불가능하진 않더라도, 어려울 수는 있다. 그러므로, 후안부 안질환을 처치하기 위한 약물을 송달하는 더욱 효과적인 방법은 약물을 직접 눈 안에, 예를 들어, 직접 유리체 내에, 위치시키는 것이다. Maurice, D.M. (1983) Micropharmaceutics of the eye, Ocular Inflammation Ther. 1:97-102; Lee, V.H.L. et al. (1989), Drug delivery to the posterior segment Chapter 25 In Retina. T.E. Ogden and A.P. Schachat eds., St. Louis: CV Mosby, Vol. 1, pp. 483-98; and Olsen, T.W. et al. (1995), Human scleral permeability : effects of age , cryotherapy , transscleral diode laser , and surgical thinning, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36:1893-1903. 참조.
약물의 유리체내 주사와 같은 기술이 가망있는 결과를 나타내었지만, 글루코코르티코이드와 같은 활성제제의 짧은 안내 반감기(약, 3시간)로 인하여, 치료학적 약물 레벨을 유지하기 위해서는 유리체내 주사를 자주 반복하여야만 한다. 한편, 반복적인 과정은 망막 박리, 내안구염, 및 백내장과 같은 부작용의 가능성을 증가시킨다. Maurice, D.M. (1983), Micropharmaceutics of the eye, Ocular Inflammation Ther. 1:97-102; Olsen, T.W. et al. (1995), Human scleral permeability: effects of age , cryotherapy , transscleral diode laser , and surgical thinning , Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36:1893-1903; and Kwak, H.W. and D'Amico, D. J. (1992), Evaluation of the retinal toxicity and pharmacokinetics of dexamethasone after intravitreal injection, Arch. Ophthalmol. 110:259-66. 참조.
또한, 독성 및 만성 전신성 약물 노출 후유증과 관련된 장기간의 부작용 때문에 국소, 전신 및 눈주위 글루코코르티코이드 처치는 면밀히 모니터해야만 한다. Rao, N.A. et al. (1997), Intraocular inflammation and uveitis , In Basic and Clinical Science Course, Section 9 (1997-1998) San Francisco: American Academy of Ophthalmology, pp. 57-80, 102-103, 152-156; Schwartz, B. (1966), The response of ocular pressure to corticosteroids , Ophthalmol Clin North Am 6:929-89; Skalka, H.W. and Pichal, J.T. (1980), Effect of corticosteroids on cataract formation, Arch Ophthalmol 98:1773-7; Renfro, L and Snow, J.S. (1992), Ocular effects of topical and systemic steroids, Dermatologic Clinics 10:505-12; Bodor, N. et al. (1992), A comparison of intraocular pressure elevating activity of loteprednol etabonate and dexamethasone in rabbits, Current Eye Research 11:525-30 참조.
유리체 내에 또는 공막 상에 배치된는 알려진 약물 송달 시스템은 보통 공막에서 제자리에 봉합되거나, 또는 눈의 정상적인 빈번한 움직임으로 인해 원래의 위치에서 밀려나거나 이동하는 것을 방지하도록 제자리에 유지되게 하는 어떤 부속품을 갖는다. 약물 송달 시스템이 밀려나는 경우 결막 전반에서 침식되어 손실될 수 있다. 투여 부위로부터의 약물 송달 시스템의 이동은 최적보다 적은 양 또는 과량의 치료학적 제제가 표적 조직에 도달하는 바람직하지 못한 효과를 가져올 수 있다.
안내 약물 송달 시스템은 폴리(락타이드)(PLA) 중합체, 폴리(락타이드-코-글 리콜라이드)(PLGA) 중합체뿐아니라, PLA와 PLGA 중합체의 공중합체와 같은 생분해성 중합체로 구성될 수 있다. PLA 및 PLGA 중합체는 가수분해에 의해서 분해하고, 분해산물, 락트산 및 글리콜산은 이산화탄소와 물로 대사된다. 소정 PLA 및 PLGA 생분해성 중합체의 일반적인 성질을 표 1에 나타내었다.
PLA 에스테르 PLA 에스테르 50:50 PLGA 산
일반명 Resomer® 203S, PLA, 폴리(D,L-락타이드), 폴리락트산 Resomer® 208, PLA, 폴리 (D,L-락타이드) ,폴리락트산 Resomer® RG 502H, PLG 산 말단, PLGA 산 말단, 50:50 폴리 (D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 산 말단
구조
Figure 112009039921041-PCT00001
Figure 112009039921041-PCT00002
Figure 112009039921041-PCT00003
n = 반복 단위의 평균 갯수 R = proprietary 알킬기 n = 반복 단위의 평균 갯수 R = proprietary 알킬기 여기서: x = y = 1 n = 반복 단위의 평균 갯수
CAS 번호 26680-10-4 26680-10-4 26780-50-7
실험식 [(C6H8O4)n [(C6H8O4)n [(C6H8O4)x . (C4H4O4)y]OH x:y=50:50
고유점도, dl/g 0.25-0.35 1.8-2.2 0.16-0.24
설명 화이트 내지 오프 화이트(off white) 분말 화이트 내지 오프 화이트(off white) 분말 화이트 내지 거의 화이트의 분말
약물 송달 시스템은 다양한 활성 제제를 사용하여 제형되었다. 예를 들어, 안내에 사용하기 위한, 2-메톡시에스트라다이올 폴리락트산 중합체 임플란트(로드 및 웨이퍼로서)를 용융압출법에 의해서 제조하는 것이 알려져 있다. 공개된 미국특허출원 20050244471 참조. 또한, 안내에 사용하기 위한 브리모니딘 폴리락트산 중합체 임플란트 및 마이크로스피어를 제조하는 것이 알려져 있다. 공개된 미국특허출원 20050244463 및 20050244506, 및 미국특허출원 번호 11/395,019 참조. 더욱이, 안내에 사용하기 위한 비마토프로스트 함유 폴리락트산 중합체 임플란트 및 마이크로스피어를 제조하는 것이 알려져 있다. 공개된 미국특허출원 2005 0244464 및 2006 0182781, 및 미국 특허 출원번호 11/303,462, 및; 11/371,118 참조.
브리모니딘은 안방수 생성을 감소시키고 포도막공막 유출을 증가시켜 개방각 녹내장을 처치하는 데 사용되는 α2B-선택적 아드레날린성 작용제이다. 브리모니딘타르트레이트의 화학구조는 다음과 같다:
Figure 112009039921041-PCT00004
브리모니딘 타르트레이트의 화학식은 F, 5-브로모-6-(2-이미다졸리딘일리덴아미노)퀴녹살린 타르트레이트 C15H16N5O6Br 또는 (C11H10BrN5.C4H6O6)이다.
브리모니딘 타르트레이트는 0.2%, 0.15% 및 0.1%의 농도로 안과용액에 사용되어 왔다. 브리모니딘이 망막 세포에 신경보호 효과를 가질 수 있다는 것이 제안되었다. 미국 특허 5,856,329; 6,194,415; 6,248,741, 및; 6,465,464 참조.
미국 특허 6,217,895는 코르티코스테로이드를 눈의 후안부에 투여하는 방법을 논의하였으나, 생침식성 임플란트는 개시하지 않았다. 미국 특허 5,501,856은 망막/유리체의 질환 또는 녹내장을 위한 수술 후에, 안내 임플란트용 제어 방출 약제학적 제제를 눈의 안쪽에 적용하는 것을 개시하였다. 미국 특허 5,869,079는 생분해성 지연 방출 임플란트 중의 친수성 및 소수성 물질들의 조합을 개시하였으며, 덱사메타손을 포함하는 폴리락트산 폴리글리콜산(PLGA) 코폴리머 임플란트를 설명한다. 약물 방출 동력학의 생체외 실험에 나타난 바와 같이, 개시된 100-120㎍ 50/50 PLGA/덱사메타손 임플란트는 HPMC와 같은 방출 향상제를 제제에 추가하지 않은 경우에는 시작 4주까지 감지할 수 있을 정도의 약물 방출을 나타내지 않았다.
미국 특허 5,824,072는 맥락막위 공간(suprachoroidal space) 또는 눈의 무혈관 영역으로 도입하기 위한 임플란트를 개시하였으며, 덱사메타손을 포함하는 메틸셀룰로오스(즉, 비-생분해성) 임플란트를 설명하였다. WO 9513765는 치료학적 목적을 위하여 맥락막위 공간 또는 무혈관 영역으로 도입하기 위한 활성제제를 포함하는 임플란트를 개시하였다. 미국 특허 4,997,652 및 5,164,188은 마이크로캡슐화된 약물을 포함하는 생분해성 안과용 임플란트를 개시하였으며, 하이드로코르티손 숙시네이트를 포함하는 마이크로캡슐을 후안부로 임플란트하는 것을 설명하였다.
미국 특허 5,164,188은 눈의 맥락막 위에 도입하기 위해 캡슐화된 제제를 개시하였으며, 하이드로코르티손을 포함하는 마이크로캡슐 및 플라크를 평면부(pars plana)에 위치시키는 것을 설명하였다. 미국 특허 5,443,505 및 5,766,242는 맥락막위 공간 쪼는 눈의 무혈관 영역에 도입하기 위한 활성제제를 포함하는 임플란트를 개시하였으며, 하이드로코르티손을 포함하는 마이크로캡슐 및 플라크를 평면부에 위치시키는 것을 설명한다.
Zhou 등은 증식성 유리체망막병증(PVR)의 안내 관리를 위해 5-플루오로우리딘, 트리암시놀론 및 사람 재조합 조직 플라스미노겐 활성화제를 포함하는 다중-약물 임플란트를 개시하였다. Zhou, T, et al. (1998), Development of a multiple -drug delivery 임플란트 for intraocular management of proliferative vitreoretinopathy, Journal of Controlled Release 55: 281-295. 참조.
미국 특허 6,046,187은 환자의 부위에 국소 마취제를 투여하기 전, 동시 후에 하나 이상의 글루코코르티코이드 제제를 투여하여 국소 마취를 완화시키기 위한 방법 및 조성물을 논의하였다. 미국 특허 3,986,510은 눈의 낭(sac)에 삽입 및 유지하기 위해서 또는 눈의 각막부에 걸쳐 위치시키기 위하여, 안구의 공막의 안구 결막(bulbar conjunctiva) 및 눈꺼풀의 검결막(palpebral conjunctiva)의 표면으로 둘러싸인 것으로 나타나는, 날카롭게 변형된 생분해성 약물 방출 속도 조절 물질 안에 들어있는 하나 이상의 내부 약물 제제 저장소를 가지는 안내 삽입물을 논의하였다.
미국 특허 6,369,116은 공막편(scleral flap)에 삽입되는 방출 조절기를 가지는 임플란트를 논의하였다. 유럽특허 0 654256은 유리체 수술후 절개부를 막기 위한 공막 플러그의 용도에 대해 논의하였다. 미국 특허 4,863,457은 임플란트 위에 놓이는 결막과 임플란트 아래의 공막 사이의 결막아래 부위 또는 일부 두께의 공막편 안쪽 공막 자체 내부에 임플란트를 위치시켜서 녹내장 여과 수술의 실패를 방지하기 위한 생분해성 임플란트의 용도에 대해서 논의하였다.
유럽 특허 488 401은 망막/유리체 질환 또는 녹내장을 위한 수술 후에 눈의 안쪽에 적용하기 위해서 임의의 폴리락트산으로 제조된 안내 임플란트에 대해서 논의하였다. 유럽 특허 430539는 맥락막위에 삽입되는 생분해성 임플란트에 대해서 논의하였다.
제자리에 봉합 또는 고정된 안내 약물 송달 시스템이 알려져 있다. 봉합 또는 다른 고정 수단이 민감한 안 조직을 약물 송달 시스템의 태양과 접촉시키는 데 필요하며, 약물 송달 시스템 내에 또는 상에 치료학적 제제를 포함하기 위하여 또는 치료학적 제제가 in vivo로 방출되는 것을 허용하도록 하기 위해서는 필요하지 않다. 이러한 봉합 또는 눈 고정 수단으로서 단순히 주변 또는 보조 등급(merely peripheral or ancillary value) 및 그 사용은 치료 시간, 환자 불편감 및 감염 위험성 또는 기타 합병증을 증가시킬 수 있다.
따라서, 안내 약물 송달 시스템이 제자리에 봉합되거나 달리 고정되지 않으며, 안표면 충혈 또는 다른 불리한 부작용이 거의 또는 전혀 없이 유효 투여량의 치료학적 제제를 원하는 안내 표적 조직에 제공하는 안질환의 처치를 위한 지속 방출 안내 약물 송달 시스템이 필요하다.
개요
본 발명은 이러한 및 다른 요구를 충족시키며, 치료학적으로 유효한 양의 치료학적 제제의 지속 방출을 제공할 수 있는 안질환의 처치를 위한 약물 송달 시스템을 제공하며, 약물 송달 시스템의 안내 투여는 안표면 충혈을 거의 또는 전혀 야기하지 않는다.
정의
하기 용어들은 다음의 의미를 갖도록 정의된다:
"약"은 대략 또는 거의를 의미하며, 본 명세서에 설명된 수치 또는 범위에 있어서는, 기술한 또는 청구한 수치 또는 범위의 ±10%를 의미한다.
"활성 제제" 및 "약물" 및 "치료학적 제제"는 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용되며, 안질환을 처치하는 데 사용되는 임의의 물질을 일컫는다.
"전방 안내 위치"는, 고안압 질환의 처치를 위한 약물 송달 시스템의 투여 부위와 관련하여, 각막 윤부로부터 눈 표면의 곡선을 따라 서브-테논, 맥락막위, 공막내, 상공막 등의 약 10 mm 이하(바람직하게는 약 8 mm 이하)에 위치하는 안내 위치를 의미한다.
"생체적합성"은, 약물 송달 시스템과 관련하여, 약물 송달 시스템을 포유류 눈에 안내 투여할 때, 약물 송달 시스템이 투여되는 안표면에서 또는 그 근처에서 충혈이 관찰되지 않거나, 아니면 약물 송달 시스템의 안내 투여 후 10일 이내에 노말 또는 하이 노말(hi normal) 안표면 충혈 점수로 약물 송달 시스템이 투여되는 안표면에서 또는 그 근처에서 충혈이 관찰되고 약물 송달 시스템이 in situ로 안내 위치에 남아있는 나머지 기간동안 안표면 충혈이 노말 또는 하이 노말의 점수를 갖는 안표면 충혈로 유지되는 것을 의미한다. 관찰된 안표면 충혈은 표 2 OSH 점수 시스템을 사용하여 결정할 수 있다.
"생침식성 중합체"는 생체 내(in vivo )에서 분해하는 중합체를 의미한다. 생침식성 중합체를 함유하는 약물 송달 시스템은 약물 방출의 3상태 패턴을 가질 수 있다: 표면결합된 약물으로부터의 초기 폭발; 확산성 방출로부터의 제2 상태; 중합체 매트릭스의 분해로 인한 방출. 따라서, 시간에 따른 중합체의 침식은 모든 활성 제제를 방출시킬 필요가 있다. 한편, 중합체 팽창을 통해 약물을 방출하도록 작용하는 메틸셀룰로오스와 같은 하이드로젤은 특히 "생침식성(또는 생분해성) 중합체"에서 배제된다. "생침식성" 및 "생분해성"은 동등한 의미로서 본 명세서에서는 상호교환가능하게 사용된다.
"누적 방출 프로파일(cumulative release profile)"은 임플란트로부터 생체 내에서는 일정시간에 걸쳐 안영역 또는 안부위로 또는 생체 외에서는 일정시간에 걸쳐 특정 방출 매질로 방출된 활성 제제의 누적된 총 퍼센트를 의미한다.
"약물 송달 시스템"은 약물 송달 시스템의 생체 내 투여시 그로부터 치료학적 양의 치료학적 제제가 방출될 수 있는 물리적 장치를 의미한다. 약물 송달 시스템은 임플란트(예를 들어, 로드, 실린더, 필라멘트, 화이버, 디스크 또는 웨이퍼로 g형성될 수 있음) 또는 마이크로스피어의 집단일 수 있다.
"녹내장"은 원발성, 속발성 및/또는 선천성 녹내장을 의미한다. 원발성 녹내장은 개방각 및 폐쇄각 녹내장을 포함할 수 있다. 속발성 녹내장은 상해, 염증, 혈관질환 및 당뇨병과 같은 다양한 다른 질환의 합병증으로서 발생할 수 있다.
"염증-매개된"은, 안질환과 관련하여, 항염제로 처치하는 것이 이로울 수 있는 눈의 질환을 의미하며, 이에 제한되는 것은 아니지만, 포도막염, 황반 부종, 급성 황반 변성, 망막 박리, 안종양, 진균 또는 바이러스 감염, 다소성 맥락막염, 당뇨병성 포도막염, 증식성 유리체망막병증(PVR), 교감성안염, 보그트 고야나기-하라다(VKH) 증후군, 히스토플라즈마증 및 포도막 확산(uveal diffusion)을 포함한다.
"상해" 또는 "손상"은 상호교환가능하며, 예를 들어, 염증과 같은 염증-매개 질환으로부터 야기되는 세포적 또는 형태학적 발현 및 증상을 일컫는다.
"안내"는 안조직 내 또는 아래를 의미한다. 약물 송달 시스템의 안내 투여는 약물 송달 시스템을 서브-테논, 결막하, 맥락막위, 유리체내 등의 위치로 투여하는 것을 포함한다. 약물 송달 시스템의 안내 투여는 약물 송달 시스템을 국소, 전신, 근육내, 피하, 복강내 등의 위치로 투여하는 것은 배제한다.
"생체외 무한 싱크 조건 하에 측정(measured under infinite sink conditions in vitro)"은 생체외 약물 방출을 측정하기 위한 에세이를 의미하며, 수용체 매질 중의 약물 농도가 포화상태의 5%를 넘지 않도록 실험을 디자인한다. 적합한 에세이의 예시를 예를 들어, USP 23; NF 18 (1995) pp. 1790-1798에서 찾을 수 있다.
"안질환"은 망막 질환과 같이, 눈 또는 눈의 일부분 또는 한 영역에 영향을 주거나 관련된 질병, 병 또는 질환이다. 눈은 안구 및 안구를 구성하는 조직과 체액, 눈주위 근육(사근 및 직근과 같은), 및 안구 내의 또는 안구에 인접한 시신경 부분을 포함한다.
"다수"는 둘 이상을 의미한다.
"후안부 질환"은 맥락막 또는 공막(수정체 피막의 후벽을 지나는 평면 뒤쪽에 위치), 유리체, 유리체방(vitreous chamber), 망막, 시신경(즉, 시신경 유두), 및 후안 영역 또는 부위를 지나는 혈관 및 신경과 같은 후안 영역 및 부위에 영향을 주거나 관련된 질병, 병 또는 질환이다.
"스테로이드성 항염제" 및 "글루코코르티코이드"는 본 명세서에서는 상호교환가능하게 사용되며, 치료학적으로 효과적인 양으로 투여시 염증을 감소시키는 스테로이드 제제, 화합물 또는 약물을 포함한다.
임플란트로부터 활성 제제의 방출 속도에서 "실질적으로 지속적인 속도"처럼, 생침식성 임플란트로부터 활성제제의 방출 프로파일 또는 방출 특성과 관련하여 사용되는 "실질적으로"는 선택된 기간(즉, 일수)에 걸쳐 방출속도가 100% 이상 다르지 않으며, 바람직하게는 50% 이상 다르지 않다는 것을 나타낸다. "실질적으로 균일하게 분산된"처럼, 폴리머 중의 활성 제제의 블렌딩, 혼합 또는 분산과 관련하여 사용되는 "실질적으로"는 이러한 균일한 분산물 중에 활성 제제의 입자(즉, 응집)이 전혀 또는 본질적으로 없다는 것을 의미한다.
임플란트와 관련되어 사용되는 "안영역 또는 부위에 (또는 부위로) 삽입(또는 임플란트)하기에 적합한"은 과도한 조직 손상없이 삽입 또는 임플란트될 수 있는, 그리고, 임플란트를 삽입 또는 임플란트했을 때 환자의 원래 시각을 물리적으로 심하게 방해하지 않는 크기(치수)를 가지는 임플란트를 의미한다.
"지속 기간" 또는 "지속 방출" 에서와 같이 "지속"은 30일을 초과하는 기간 동안, 바람직하게는 적어도 20일 동안(즉, 20일 내지 365일의 기간 동안), 가장 바람직하게는 적어도 30일 동안을 의미한다. 지속 방출은 1년 이상 계속될 수 있다.
"치료학적 레벨" 또는 "치료학적인 양"은 안질환의 증상을 감소 또는 방지하여 안질환을 안전하게 처치하기에 적합한 안영역에 국부적으로 송달되는 활성 제제의 양 또는 농도를 일컫는다.
본 발명에 따른 생침식성 임플란트는 각각 상이한 방출 특성을 갖는 둘 이상의 상이한 생침식성 중합체를 사용하여 제조할 수 있다. 한가지 변형에서, 일차적인 양의 약물 또는 활성 제제를 제1 중합체와 블렌딩하고 얻어진 물질을 압출한 다음 입자로 쪼갠 후 추가적인 양의 약물 또는 활성 제제 및 제2 중합체와 블렌딩하여 압출, 사출성형 또는 직접 압착에 의해서 최종 생침식성 임플란트를 형성한다. 얻어진 임플란트는 중합체들을 함께 초기 블렌딩하여 생성된 임플란트와 방출 프로파일이 상이하며 일정 수준으로 활성 제제를 계속 또는 실질적으로 계속 방출한다.
또 다른 변형에서, 활성 제제를 제1 및 제2 생침식성 중합체와 별도로 블렌딩하여, 공압출하여 상이한 방출특성을 갖는 제1 및 제2 영역을 갖는 임플란트를 제조할 수 있는 제1 및 제2 약물-중합체 혼합물을 형성할 수 있다. 얻어진 임플란트는 중합체들을 함께 초기 블렌딩하여 생성된 임플란트와 방출 프로파일이 상이하며 일정 수준으로 활성 제제를 계속 방출한다. 임플란트는 하나 이상의 활성 제제를 함유할 수 있다. 또한, 임플란트 내의 2가지 활성 제제가 서로 공유적으로 결합하여 프로-드러그(pro-drug)를 형성할 수 있으며, 임플란트로부터 방출시 2가지 별도의 활성 제제로 분해된다. 더욱이, 임플란트는 예를 들어, 생체 내에 임플란트한 후에 곧 방출되는 메토셀(용해도가 큰 중합체)을 폴리머 매트릭스에 첨가함으로써, 임플란트의 중합체 매트릭스 내에 급속 기공 형성제(rapid pore former)를 포함할 수 있다. 기공 형성제 첨가제는 중합체 매트릭스 내에 기공을 생성하는 작용을 함으로써, 모든 상태의 약물 방출을 증가시키고 방출속도를 맞춤하는 데 사용될 수 있다.
본 발명은 안질환을 처치하기 위한 약물 송달 시스템을 포함하며, 약물 송달 시스템은: (a) 안영역 또는 안부위에 삽입하기에 적합한 적어도 하나의 생침식성 임플란트를 포함하고, 생침식성 임플란트는; (i) 활성제제, 및; (ii) 생침식성 중합체를 포함하며, 생침식성 임플란트는 약 30일 내지 약 1년의 기간동안 치료학적 레벨의 활성제제를 안영역 또는 안부위 내로 방출할 수 있다. 바람직하게는, 생침식성 임플란트는 치료학적 레벨의 활성 제제를 생체 내에서 안영역 또는 안부위에 실질적으로 계속적인 속도로 방출할 수 있다. 더 바람직하게는, 생침식성 임플란트는 유리체에 임플란트시 약 50일 내지 약 1년의 기간동안 치료학적 레벨의 활성 제제를 안영역 또는 안부위 내로 실질적으로 계속적인 속도로 방출할 수 있다. 호라성 제제는 항-염증 제제일 수 있다. 생침식성 중합체는 PLGA 공중합체일 수 있다.
생침식성 임플란트는 중량이 약 1 ㎍ 내지 약 100mg이며, 약 0.1 mm 미만인 치수가 없고 약 20 mm 이상인 치수가 없다.
본 발명의 범주의 청구의 범위의 약물 송달 시스템은 다수의 생침식성 임플란트를 포함할 수 있다. 활성 제제는 생침식성 중합체 내에 실질적으로 균질하게 분산될 수 있거나, 또는 활성 제제는 활성 제제와 생침식성 중합체의 입자 형태로 생침식성 중합체와 관련될 수 있다.
바람직한 실시형태에서 약물 송달 시스템은: (a) 생침식성 중합체의 일부분 내에 실질적으로 균질하게 분산된 활성 제제의 일부분, 및; (b) 활성 제제 및 생분해성 중합체의 입자 형태로, 동일하거나 상이한 생침식성 중합체의 일부분과 관련된 동일한 또는 상이한 활성 제제의 일부분을 포함한다.
다른 실시형태에서, 약물 송달 시스템은: (a) 안영역 또는 안부위에 삽입하기에 적합한 생침식성 임플란트를 포함하며, 생침식성 임플란트는 (i) 활성 제제, 및; (ii) 생침식성 중합체를 포함하고, 생침식성 임플란트는 후안 영역 또는 부위 내로 삽입시 적어도 약 40일의 기간동안 치료학적 레벨의 활성 제제를 방출할 수 있다.
또한, 약물 송달 시스템은: (a) 후안 영역 또는 부위로 임플란트할 수 있는 다수의 생침식성 임플란트들을 포함하며, 각각의 임플란트는 (i) 활성 제제, 및; (ii) 생침식성 중합체를 포함하고, 다수의 생침식성 임플란트는 생체 내에서 치료학적 레벨의 활성 제제를 약 5일 내지 약 1년의 기간동안 실질적으로 계속 방출할 수 있다. 약물 송달 시스템은: (a) 제1 방출 특성을 갖는 제1 임플란트, 및; (ii) 제2 방출 특성을 갖는 제2 임플란트를 포함할 수 있으며, 제1 및 제2 방출 특성은 상이하다. 약물 송달 시스템의 방출 프로파일은 제1 및 제2 방출 프로파일의 합에 상응할 수 있다. 특히, 이러한 약물 송달 시스템은: (a) 제1 방출 특성을 갖는 제1 임플란트, (b) 제2 방출 특성을 갖는 제2 임플란트, 및; (c) 제2 방출특성을 갖는 제3 임플란트를 포함할 수 있다. 그리고, 약물 송달 시스템의 방출 프로파일은 제1, 제2, 제3 방출 프로파일의 합에 상응할 수 있다. 약물 송달 시스템은 상이한 생침식성 중합체를 갖는 적어도 2개의 상이한 임플란트를 포함할 수 있다. 따라서, 약물 송달 시스템은 제1, 제2 및 제3 생침식성 임플란트를 포함할 수 있고, 제1 임플란트는 제1 평균분자량을 갖는 제1 중합체를 포함하며, 제2 임플란트는 제2 평균분자량을 갖는 제1 중합체를 포함하며, 제3 임플란트는 제3 평균분자량을 갖는 제3 중합체를 포함한다.
본 발명의 특정 실시형태는 (a) 후안부 영역에 임플란트할 수 있는 다수의 생침식성 임플란트를 포함하며, 각각의 임플란트는 (i) 항-염증 약물, 및; (ii) ㅅ생침식성 중합체를 포함하고, 다수의 생침식성 임플란트가 5일 내지 1년의 기간동안 약물을 실질적으로 계속 방출하는, 안질환을 처치하기 위한 약물 송달 시스템일 수 있다.
안질환을 처치하기 위한 연장 방출 생침식성 임플란트를 제조하는 바람직한 방법은:(a) 활성 제제를 제1 생침식성 중합체와 블렌딩하고 압출하여 제1 고체 물질을 형성하는 단계;(b) 제1 고체 물질을 입자로 쪼개는 단계; (c) 입자를 활성 제제 및 제2 생침식성 중합체와 함게 블렌딩하고 압출(또는 직접 압착)하여 생침식성 임플란트를 형성하는 단계에 의한 것일 수 있으며, 여기서, 생침식성 임플란트는 치료학적 레벨의 활성 제제를 실질적으로 계속적인 속도로 약 50일 내지 약 1년의 기간동안 방출할 수 있다.
다른 실시형태에서, 안질환을 처치하기 위한 생침식성 임플란트는: (a) 스테로이드성 항염제 및 제1 생침식성 중합체를 블렌딩(후속하여 압출, 사출성형 등)하여 제1 고체 물질을 형성하는 단계; (b) 고체 물질을 입자로 쪼개는 단계; (c) 입자를 스테로이드성 항염제 및 제2 생침식성 중합체와 블렌딩(후속하여 압출, 사출성형 등)하여 생침식성 임플란트를 형성하는 단계에 의해서 제조될 수 있으며, 여기서, 여기서, 생침식성 임플란트는 치료학적 레벨의 활성 제제를 실질적으로 계속적인 속도로 약 50일 내지 약 1년의 기간동안 방출할 수 있다. 이러한 생침식성 임플란트는 약물을 실질적으로 계속 방출할 수 있다.
안질환을 처치하기 위한 생침식성 임플란트는 또한 (a) 제1 생침식성 중합체에 분산된 활성 제제를 포함하는 분산물, (b)활성 제제 및 제2 생침식성 중합체를 포함하는 입자로서 제조될 수 있으며, 여기서, 입자는 분산물의 활성 제제 방출 특성과 상이한 활성 제제 방출 특성을 갖는다.
본 발명에 따른 안질환을 처치하기 위한 방법은 안영역 또는 안부위 내로 본 명세서에 설명된 약물 송달 시스템을 임플란트하는 단계를 포함할 수 있다.
서브-테논 지역과 같은 안내 위치로 투여하기 위한 안내 약물 송달 시스템에 포함시키기에 특히 유용한 치료학적 제제는 브리모니딘 타르트레이트, 브리모니딘유리 염기, 라타노프로스트, 비마토프로스트 및 그 유사체, 베타 차단제, 탄산무수화효소 억제제, 및 EP2 및 EP4 E-화합물과 같은 프로스타글란딘 수용체 작용제 및 티몰롤 말레에이트와 같은 항고안압 약물을 포함한다. 또한, 약물 송달 시스템은 코르티코스테로이드 유도 고안압을 감소시키는 것을 돕는 글루코코르티코이드 수용체 차단제(예를 들어, RU-486) 뿐만아니라, 치료학적 제제가 공막을 통과하여 전달되는 것을 용이하게 하는 작용(즉, 치료학적 제제의 확산 계수를 감소시켜서)을 하는 부형제(특히, 서브-테논 임플란트에서 유리한)로서, 공막 투과 향상제, 예를 들어, BAK를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시형태는 다수의 마이크로스피어, 및 마이크로스피어를 위한 수성 비히클을 포함하는 생체적합성, 주사가능한 안내 약물 송달 시스템이다. 마이크로스피어는 에스트라디올인 치료학적 제제, 하나 이상의 생분해성 중합체로 본질적으로 구성될 수 있으며, 모든 생분해성 중합체는 폴리락트산(PLA) 중합체이다. 약물 송달 시스템은 약물 송달 시스템이 18 내지 30 또는 20 내지 28 게이지 주사기 바늘을 통해 안내 위치로 주사되는 것을 허용하는 점도를 가질 수 있다. 이러한 약물 송달 시스템 내의 에스트라디올은 2-메톡시에스트라디올일 수 있다. 약물 송달 시스템 내의 에스트라디올은 약 20 중량% 내지 약 50 중량%의 마이크로스피어를 포함할 수 있으며, PLA 중합체는 마이크로스피어 중량의 약 50 중량% 내지 약 80 중량%를 구성한다. PLA 중합체는 폴리(D,L) 락타이드 중합체일 수 있다. 또한, PLA 중합체는 고유 점도가 약 1 dL/gm 내지 약 1.4 dL/gm 사이일 수 있다. 더욱이, 약물 송달 시스템의 마이크로스피어는 평균 직경이 약 2 마이크로미터 내지 약 6 마이크로미터사이일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태는 평균 직경이 약 2 마이크로미터 내지 약 6 마이크로미터인 다수의 마이크로스피어, 및 마이크로스피어를 위한 수성 비히클을 포함하는 생체적합성, 주사가능한 안내 약물 송달 시스템이며, 여기서, 마이크로스피어는: (1) 2-메톡시에스트라디올 - 여기서, 2-메톡시에스트라디올은 마이크로스피어 중량의 약 20 중량% 내지 약 50 중량%를 구성함-, 및; (2) 하나 이상의 생분해성 중합체 - 모든 생분해성 중합체는 고유 점도가 약 1 dL/gm 내지 약 1.4 dL/gm 사이인 폴리(D,L) 락타이드 중합체임-로 본질적으로 구성되며, 여기서, PLA 중합체는 마이크로스피어 중량의 약 50 중량% 내지 약 80 중량%를 구성하고, 및; 약물 송달 시스템은 20 내지 26 게이지 주사기 바늘을 통해 안내 위치로 주사될 수 있다.
본 발명은: (a) 다수의 마이크로스피어, 및 마이크로스피어를 위한 수성 비히클을 포함하는 생체적합성 약물 송달 시스템을 제조하는 단계 - 여기서, 마이크로스피어는 에스트라디올인 치료학적 제제, 및 하나 이상의 생분해성 중합체로 본질적으로 구성되며, 모든 생분해성 중합체는 폴리락트산(PLA) 중합체임-, 및; (b) 약물 송달 시스템을 20 내지 26 게이지 주사기 바늘을 통해 안내 위치로 주사하여 안질환을 처치하는 단계를 포함하는, 안질환을 처치하기 위한 방법을 또한 포함하며, 여기서, 본 방법은 심각한 안표면 충혈을 야기하지 않는다. 이러한 방법에서, 안내 위치는 서브-테논, 결막하 또는 구후(retrobulbar) 안내 위치이다.
본 발명의 다른 실시형태는 다수의 마이크로스피어, 및 마이크로스피어를 위한 수성 비히클을 포함하는 생체적합성, 주사가능한 안내 약물 송달 시스템이며, 여기서, 마이크로스피어는: (1) 알파 2 아드레날린성 작용제인 치료학적 제제, 및; (2) 하나 이상의 생분해성 중합체 -모든 생분해성 중합체는 폴리락트산 (PLA) 중합체임-로 본질적으로 구성되며, 및; 여기서, 약물 송달 시스템은 24 내지 30 게이지 주사기 바늘을 통해 약물 송달 시스템이 안내 위치로 주사되는 것을 허용하는 약 15,000 내지 약 100,000 사이의 20℃에서의 점도를 갖는다. 알파 2 아드레날린성 작용제는 브리모니딘(본 명세서에서 사용시 "브리모니딘"이라는 용어는 그것만으로 사용될 때 브리모니딘 유리 염기 및/또는 브리모니딘 타르트레이트를 포함함)일 수 있다. 또한, 알파 2 아드레날린성 작용제는 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%의 마이크로스피어를 포함할 수 있으며, PLA 중합체는 약 85 중량% 내지 약 99.5 중량%의 마이크로스피어를 포함하고, 마이크로스피어는 평균 직경이 약 8 마이크로미터 내지 약 14 마이크로미터 사이일 수 있다. 특히, 마이크로스피어는 약 0.5 ㎍/일 내지 약 40 ㎍/일의 알파 2 아드레날린성 작용제를 약 10일 내지 약 100일의 기간에 걸쳐 방출할 수 있다.
본 발명의 다른 바람직한 실시형태는 (a) 평균 직경이 약 8 마이크로미터 내지 약 14 마이크로미터인 다수의 마이크로스피어, 및 (b) 마이크로스피어를 위한 수성 비히클을 포함하는 생체적합성, 주사가능한 안내 약물 송달 시스템이며, 마이크로스피어는: (1) 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%의 마이크로스피어를 구성하는 브리모니딘, 및; (2) 하나 이상의 생분해성 중합체 - 모든 생분해성 중합체는 고유점도가 약 0.4 dL/gm 내지 약 0.8 dL/gm 사이인 폴리(D,L)락타이드 중합체임-로 본질적으로 구성되며, 여기서, PLA 중합체는 마이크로스피어의 약 85 중량% 내지 약 99.5 중량%를 구성하고, 및; 약물 송달 시스템은 20 내지 26 게이지 주사기 바늘을 통해 안내 위치로 주사될 수 있고 마이크로스피어는 약 0.5 ㎍/일 내지 약 20 ㎍/일의 브리모니딘을 약 10일 내지 약 100일의 기간에 걸쳐 방출할 수 있다.
본 발명은: (a) 다수의 마이크로스피어, 및 마이크로스피어를 위한 수성 비히클을 포함하는 생체적합성 약물 송달 시스템을 제조하는 단계 - 여기서, 마이크로스피어는 브리모니딘인 치료학적 제제, 및 하나 이상의 생분해성 중합체로 본질적으로 구성되며, 모든 생분해성 중합체는 폴리락트산(PLA) 중합체임-, 및; (b) 약물 송달 시스템을 20 내지 26 게이지 주사기 바늘을 통해 안내 위치로 주사하여 안 질환을 처치하는 단계를 포함하는, 안질환을 처치하는 방법을 또한 포함하며, 여기서, 본 방법은 심각한 안표면 충혈을 야기하지 않는다.
본 발명의 범주에 속하는 바람직한 방법은: (a) 알파 2 아드레날린성 작용제, 및 하나 이상의 생분해성 중합체로 본질적으로 구성되며 모든 생분해성 중합체가 폴리락트산(PLA) 중합체 또는 폴리오르소 에스테르인 임플란트를 포함하는 생체적합성 약물 송달 시스템을 제조하는 단계, 및 (b) 약물 송달 시스템을 안내 위치로 임플란트하여 안질환을 처치하는 단계를 포함하는, 안질환을 처치하기 위한 방법이며, 여기서, 본 방법은 심각한 안표면 충혈을 야기하지 않는다. 안내 위치는 서브-테논, 결막하, 맥락막위, 공막내 또는 구후 안내 위치일 수 있다.
본 발명의 범주에 속하는 다른 바람직한 방법은: (a) 프로스타글란딘 및 하나 이상의 생분해성 중합체- 모든 생분해성 중합체는 폴리락트산 (PLA) 중합체 또는 폴리오르소 에스테르임-로 본질적으로 구성된 임플란트를 포함하는 생체적합성 약물 송달 시스템을 제조하는 단계, 및; (b) 약물 송달 시스템을 안내 위치로 임플란트하여 안질환을 처치하는 단계를 포함하는 안질환을 처치하기 위한 방법이며, 본 방법은 심각한 안표면 충혈을 야기하지 않는다.
본 발명의 범주에 속하는 다른 바람직한 방법은: (a) 알파 2 아드레날린성 작용제 및 하나 이상의 생분해성 폴리락트산(PLA) 중합체로 본질적으로 구성된 임플란트를 포함하는 생체적합성 약물 송달 시스템을 제조하는 단계, 및; (b) 약물 송달 시스템을 안내 위치로 임플란트하여 안질환을 처치하는 단계를 포함하는, 안질환을 처치하는 방법이다.
상세한 설명
본 발명은 본 명세서에 설명된 바와 같이 약물 송달 시스템의 안내 투여 후에 발생하는 안표면 충혈이 거의 또는 전혀 없이 다양한 안질환을 처치하기 위한, 특정 약물 송달 시스템 제형 및 이러한 약물 송달 시스템을 투여하는 방법의 발견에 기초한다. 본 발명은, 국소 또는 전신 투여에 반하여, 오직 안내 투여를 위해서만 구조 및 형성된 약물 송달 시스템을 포함한다. 안내 투여는 임플란트 또는 주사에 의해서 실시될 수 있다.
본 발명의 범주에 속하는 약물 송달 시스템은 생분해성 임플란트 및 마이크로스피어일 수 있다. 약물 송달 시스템은 활성 제제가 생분해성 중합체 매트릭스 전반에 균질하게 분포 또는 분산되는 모놀리식(monolithic)일 수 있다. 치료학적 제제는 본 발명에 따라 제조된 약물 송달 시스템으로부터 약 20일 내지 약 12 개월 이상의 기간동안 방출될 수 있다. 본 약물 송달 시스템의 임플란트 특성은 약물 송달 시스템을 투여할 안내 위치에 고정하기 위한 어떠한 수단(예를 들어, 캡, 돌기 또는 봉합 탭)도 포함하지 않는다는 것이다. 투여 부위에서 눈의 안구의 곡면에 맞도록 (즉, 로드, 웨이퍼 또는 디스크의 형태로 됨) 구성되고, 주변 안조직에 의해서 결합되는 안내에(서브-테논 공간에 또는 공막 내에) 배치할 수 있을 정도로 치수가 작기 때문에, 본 약물 송달 시스템은 밀려나거나 이동할 위험성이 적게 제자리에 고정된 채로 유지된다.
따라서, 본 명세서에 개시된 약물 송달 시스템은 제자리에 봉합되지 않으며 약물 송달 시스템을 투여 부위에 단단히 고정하는 것을 보장하기 위해 사용되는 캡, 돌기 또는 다른 메카니즘을 갖지 않는다. 봉합 또는 다른 고정 수단은 민감한 안조직이 약물 송달 시스템의 태양과 접촉할 것을 요구하나, 이는 약물 송달 시스템 내에 또는 상에 치료학적 제제를 포함하도록 또는 치료학적 제제가 생체 내로 방출되는 것을 허용하도록 하는 데는 필요하지 않다. 이러한 봉합 또는 눈 고정 수단으로서, 단순히 주변 또는 보조 등급 및 그 사용은 치료 시간, 환자 불편감 및 감염 위험성 또는 기타 합병증을 증가시킬 수 있다. 더욱이, 봉합은 염증을 생성할 수 있으며, 생침식성이 아닌 경우, 흔히 봉합 재료를 제거하기 위한 추가적인 절차가 필요하다.
전방 서브-테논, 전방 맥락막위 공간 및 전방 공막내 위치는 각막 윤부(각막이 공막과 만나는 위치)로부터 사람 눈의 표면을 따라 약 2 mm 내지 10 mm 후방으로 연장된다. 각막 윤부로부터 약 10 mm보다 더 멀리에서 후방 서브-테논, 후방 맥락막위 공간 및 후방 공막내 위치를 만나게 된다.
본 발명자들은 제자리에 봉합되지 않고 어떠한 특정 고정 메카니즘도 포함하지 않은 약물 송달 시스템의 전방 안내 위치 투여가 약물 송달 시스템이 밀려나거나 이동하기 쉽지 않으며 전방 위치이기 때문에 안압 강하제의 모양체 및 섬유주 망으로의 효과적인 투여가 허용되는 위치에 약물 송달 시스템을 유리하게 배치한다는 것을 발견하였다. 특히, 본 발명자들은 적합하게 구성된 약물 송달 시스템을 약물 송달 시스템에 적합한 어플리케이터를 사용하여 전방 안내 위치에 투여하는 것이, 단지 약물 송달 시스템을 제자리에 유지하는 데는 봉합이 필요하지 않으며, 또한 봉합(스티칭)은 항상 안내 투여 입구 부위가 치유될 수 있도록 상처를 닫는 데 필요한 자가-치유법을 제공한다는 것을 알아내었다. 자가 치유는 18-30 게이지 바늘의 캐뉼라를 통한 안내 투여를 위해 구성된 생체적합성 임플란트(길이가 12 mm 이하)의 사용을 통해 달성할 수 있다.
본 발명자들은 항고안압성 치료학적 효과 Y를 달성하기 위하여 투여량 X의 치료학적 제제를 송달하도록 전방 서브-테논 위치로 안내 약물 송달 시스템이 투여되는 경우, 전방 공막내 위치에서의 약물 송달 시스템의 배치는 동일한 치료효과 Y를 달성하기 위해서 단지 약 0.5X의 치료학적 제제의 투여량이 필요할 것이며, 맥락막위 위치에서의 동일한 약물 송달 시스템의 배치는 동일한 치료효과 Y를 달성하기 위해서 단지 약 0.3X 내지 약 0.5X 미만의 치료학적 제제의 투여량이 필요할 것이라는 것을 알아내었다.
따라서, 항고안압 제제를 모양체 및/또는 섬유주 망과 같은 안내 구조물에 송달하기 위하여 약물 송달 시스템이 눈 안으로 더 깊게 투여될수록(전방 서브-테논으로부터, 공막내 투여부위로, 맥락막위 투여 부위로 진행할수록), 비례하여 더 적은 양의 치료학적 제제가 동일한 치료학적 제제를 사용하여 동일한 항고안압 효과를 달성하는 데 필요하다.
본 발명은 눈의 형태 및 구조를 이해하는 것이 필요하다. 포유류 눈 안구의 외표면은 테논낭(Tenon's capsule)으로 알려진 조직의 층, 그 밑에 놓여 있는 공막, 그 다음의 맥락막을 가질 수 있다. 테논낭과 공막 사이는 서브-테논 공간이라고 알려진 가상 공간이다. 다른 가상 공간이 공막과 맥락막 사이에 놓여 있으며, 맥락막위 공간이라고 부른다. 눈의 앞쪽 위치(예를 들어, 모양체)로의 치료학적 제제의 송달은 적합하게 구성된 약물 송달 시스템을 전방 서브-테논 공간, 전방 맥락막위 공간과 같은 위치에 배치함으로써 용이하게 될 수 있다. 또한, 약물 송달 시스템은 공막 내에, 예를 들어, 전방 공막내 위치로 투여될 수 있다. 이러한 약물 송달 임플란트 위치로부터 치료학적 제제가 가로로 움직일 때, 결막 및 공막을 통해 각막으로 확산 또는 운동될 수 있다. 약제학적 제제가 공막 및/또는 맥락막을 통해 수직으로 움직일 때, 눈의 전방 구조물로 송달될 수 있다. 예를 들어, 고안압 또는 녹내장의 처치를 위한 안방수 억제제는 전방 서브-테논 공간, 맥락막위 공간 또는 공막내에 배치된 약물 송달 시스템으로부터 모양체의 영역으로 송달될 수 있다.
이해될 수 있는 것처럼, 약물 송달 시스템의 공막내 투여는 맥락막위(공막과 맥락막 사이) 투여에서 만큼 약물 송달 시스템을 유리체에 가깝게 배치하지 않는다. 그러한 이유로, 약물 송달 시스템의 투여시 부주의하게 유리체에 접근할 가능성이 감소되도록, 약물 송달 시스템의 공막내 투여가 맥락막위 투여보다 바람직할 수 있다.
또한, 림프성 네트워크가 눈의 테논막 내에 또는 위에 있고 더 깊은 안조직은 감소된 혈류 속도를 갖기 때문에, 서브-테논 및 눈의 더 안쪽 위치에 약물 송달 시스템을 투여하는 것은 눈의 림프계(감소된 림프성 배액)에 의한 치료학적 제제의 신속한 제거를 막고 투여 부위로부터 치료학적 제제의 단지 낮은 순환성 제거만 존재하는 이중의 이점을 제공할 수 있다. 두 인자 모두 효과적인 양의 치료학적 제제가 모양체 및 섬유주 망 표적 조직로 통과하는 데에 유리하다.
본 발명의 범주에 속하는 약물 송달 시스템의 중요한 특성은 안내 위치(예를 들어, 전방 서브-테논, 결막하 또는 맥락막위 위치로 임플란트 또는 주사되어, 안내 임플란트 또는 주사 부위에서 및 그 근처에서 심각한 충혈의 발생 또는 지속이 없이 치료학적 제제의 지속된 방출을 제공할 수 있다는 것이다. 안조직의 충혈은 임플란트된 또는 주사된 약물 송달 시스템의 하나 이상의 구성성분의 독성 및/또는 생체적합성 결여를 나타내기 때문에 이것은 본 약물 송달 시스템에 상당히 유리하다. 또한, 충혈은 미용적으로 바람직하지 못한 부작용이다.
하기 표 2는 약물 송달 시스템의 안내 투여 후에 존재하는 임의의 안표면충혈(Ocular Surface Hyperemia; OSH)을 결정 및 기록하기 위한 시각적으로 결정되는 여전히 정량적인 방법을 설명한다. 따라서, OSH는 표시된 그림 눈 표면 인자(indicated pictorial eye surface factor)에 따라 매일 평가될 수 있다. OSH는 임플란트 또는 주사전 부위에서 총체적인 눈의 자극과 크게 상호관련될 수 있다. 표 2 OSH 점수 시스템은 주변, 전방 안내 투여(예를 들어, 전방 서브-테논 공간으로) 후에 충혈의 정도를 결정하는 데 유용하다. 주변 전방 안내 투여는, 예를 들어, 유리체내 투여는 배제한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 안내 투여후 10일까지 또는 그 이내의 안표면충혈(OSH) 점수는 노말 또는 하이 노말 점수이거나 그로 회복되며, 이는 적은 양의 OSH 또는 OSH의 발생의 정의로서 사용될 수 있다. 바람직하게, OSH 점수는 약물 송달 시스템의 안내 투여 후에 적어도 다음 50일동안 노말 또는 하이 노말로 유지된다.
외관 OSH 점수
노말: 정상 눈 색깔 0
하이-노말: 약간 적색 눈, 그러나 주로 정상 외관 +0.5
마일드: 적색 눈의 수 및 직경이 노말보다 큼 +1
중간: 증가된 수 및 직경의 혈관, 더 짙은 심홍색을 갖는, 밝은 적색 눈 정맥 +2
심함: 결막의 불그스름한 색깔이 수반된 주로 쇠고기같은 적색 눈 정맥 +3
중요하게, 약물 송달 시스템이 PLA 및/또는 PLGA 중합체를 포함하는 경우, 생체 내에서 PLA 및/또는 PLGA 중합체 분해 속도는 서브-테논 공간에 존재하는 국부 락트산 및 글리콜산 농도를 결정한다. 본 발명자들은 안내 투여를 위한 약물 송달 시스템의 형성에 있어서 PLA 및 PLGA 중합체 혼합물의 우선적인 사용이 더 중성인(따라서 더 생리학적인) pH 환경을 제공할 수 있음을 발견하였다. 이는 안충혈의 발생을 감소시킬 수 있으며 또한 생체내 DDS 중합체 생침식으로 인한 불리한 국부 pH 환경으로 인한 안조직 독성의 위험을 감소시킬 수 있다. 본 발명자들은 전방 서브-테논 공간에서 안조직의 완충 용량이 매우 제한적이기 때문에, 주로 PLA인 중합체 또는 공중합체로 제형된 약물 송달 시스템은, 느린 분해 속도가 DDS에 연장 약물 방출의 이점을 제공하면서, 충혈이 감소되거나 전혀 없고 pH-유도된 안조직 독성이 거의 또는 전혀 없다고 생각하였다.
폴리락타이드(PLA) 중합체는 2가지 화학형, 폴리(L-락타이드) 및 폴리(D,L-락타이드)로 존재한다. 순수한 폴리(L-락타이드)는 위치규칙성(regiorefular)이므로, 또한 고도로 결정질이고, 따라서 생체내에서 매우 느린 속도로 분해한다. 폴리(D,L-락타이드)는 위치무작위성(regiorandom)이므로 생체 내에서 더 신속한 분해를 야기한다. 그러므로, 주로 폴리(L-락타이드) 중합체이고 나머지가 폴리(D-락타이드) 중합체의 혼합물인 PLA 중합체는 주로 폴리(D-락타이드)중합체인 PLA 중합체보다 생체 내에서 느린 속도로 분해할 것이다. PLGA는 다양한 가능한 비율로 폴리(D,L-락타이드)와 폴리(글리콜라이드)를 합한 공중합체이다. PLGA 중의 글리콜라이드 함량이 높을수록 중합체 분해가 더 빠르다.
본 발명의 일 실시형태에서, 안내 투여(즉, 서브-테논 공간에 임플란트하여)를 위한 약물 송달 시스템은 적어도 75 중량%의 PLA 및 약 25 중량% 이하의 폴리(D.L-락타이드-코-글리콜라이드)중합체를 포함하여 이루어지거나, 이로 구성되거나 또는 본질적으로 구성된다.
모양체 영역은 신속한 속도의 약물 클리어런스(clearance)를 나타내지 않는다. 그러므로, 눈의 적도부에서 결막하 주사 등과 같은 안내 투여에 의해서 투여된 치료학적 제제가 그 위치로부터 눈으로 들어가서 모양체 영역에 도달할 수 있다. 본 발명자들은 전방 서브-테논 공간을 약물 송달 시스템의 투여를 위해 바람직한 위치로서 선택하였으며, 약물 송달 시스템으로부터 방출된 치료학적 제제가 이 위치로부터 모양체 영역(표적 조직)까지 확산 또는 운송될 것으로 예상하였기 때문이다. 다시 말해, 약물 송달 시스템을 전방 서브-테논 공간으로 투여하면 안방수(높아진 IOP) 억제제를 모양체 영역가지 효과적으로 송달하여 고안압 및 녹내장과 같은 안질환을 처치할 수 있다. 본 발명을 위하여, 본 발명자들은 전방 서브-테논, 전방 맥락막위 공간 및 전방 공막내 위치는 각막 윤부(각막이 공막과 만나는 위치)로부터 사람 눈의 표면을 따라 약 2 mm 내지 10 mm 후방으로 연장되는 것으로 정의한다. 이러한 영역을 통해 들어가는 안방수 억제제를 위한 이상적인 목적지는 안방수가 생성되는 비색소성 모양체 상피(nonpigmented ciliary epithelium)이다. 전방 안내(예를 들어, 서브-테논) 위치에서 약물 송달 시스템과 접속될 다른 조직은 모양체 스트로마(stroma), 홍채근부, 및 섬유주 망일 수 있다. 포도막공막 유출을 개선하여 안압을 감소시키는 치료학적 제제, 예를 들어, 프로스타마이드 및 프로스타글란딘은 전방 서브-테논 지역에서 송달 시스템을 사용하여 효과적으로 송달될 것이다.
전형적으로, 점안제를 사용하여 발생하는 일은 활성 제제가 각막을 통과하고, 안방수를 통해 상당히 동등하게 분포되고, 섬유주 망을 통과하고 또한 모양체로 가는 것이다. 이것은 모두 모양체(안방수 생성 지역) 및 섬유주 망 및 홍채근부(배액이 발생하는 곳)인 눈의 360도 주변에서 발생한다. 놀랍게도, 본 발명자들은 약물 확산 MRI 이미징 연구를 사용하여, 눈의 사분원 하나에 서브-테논 임플란트가 있으면, 활성 제제 약물이 임플란트의 사분원에서 모양체 영역을 우선적으로 통과한 다음, 활성 제제가 안방수로 가서 동등하게 분포된 후, 활성 제제가 배액의 정상 경로(섬유주 망 및 홍채근부) 360도로 빠져나온다. 따라서, 사분원의 하나에 배치된 전방 서브-테논 임플란트는 전방 부분에서 활성 제제를 360도 분포시킬 수 있다.
바람직한 약물 송달 시스템은 지속-방출 임플란트 또는 마이크로스피어이다. 서브-테논 위치의 임플란트는 바람직하게는 낮은 프로파일, 즉, 1 mm 미만 두께, 및 더 바람직하게는 0.5 mm 미만 직경을 가져서 임플란트가 밀려날 기회를 감소시키거나 또한 이물감을 제한한다. 성인 사람에서, 모양체는 각막 윤부 뒤로 1 내지 3 mm 연장한다; 그러므로, 약물 송달 시스템의 이상적인 위치는 윤부의 2 내지 6 mm 뒤일 것이다. 전방 서브-테논 배치를 위해 눈 주변 360도의 임의의 위치가 허용가능하며, 눈꺼풀 아래 위치가 다른 사람에게 약물 송달 시스템이 잘 보이지 않게 하는 데 바람직할 수 있음에 주의한다. 본 발명의 범주에 속하는 약물 송달 시스템은 공막내, 맥락막위 또는 유리체내 위치로 모양체 영역보다 눈에서 전방으로 배치될 수 있다.
주사기 바늘을 통해 안내 위치로 투여될 수 있는 마이크로스피어의 현탁액이 본 발명의 범주에 속한다. 이러한 현탁액의 투여에서는 마이크로스피어 현탁액의 20℃에서의 점도가 약 300,000 cP 미만일 필요가 있다. 물의 20℃에서의 점도는 1.002 cP(cP는 센티푸아즈, 점도의 단위임)이다. 올리브유의 점도는 84 cP이고, 피마자유의 점도는 986 cP이고, 글리세롤의 점도는 1490 cP이다.
본 발명의 임플란트는 생분해성 중합체와 혼합되거나 그 안에 분산된 치료학적 제제를 포함한다. 임플란트 조성물은 바람직한 약물 방출 프로파일, 사용되는 특정 활성 제제, 처치할 안질환 및 환자의 의학 병력에 따라 달라질 수 있다. 본 약물 송달 시스템에 사용될 수 있는 치료학적 제제에는 다음이 포함되나 이로 한정되지 않는다(본 발명의 범주에 속하는 약물 송달 시스템 중에 그 자체로 또는 다른 치료학적 제제와 조합하여): ACE 억제제, 내재성 시토킨, 기저막에 영향을 주는 약제, 내피 세포의 성장에 영향을 주는 약제, 아드레날린성 작용제 또는 차단제, 콜린성 작용제 또는 차단제, 알도스 환원효소 억제제, 진통제, 마취제, 항알레르기제, 항염제, 항고혈압제, 혈압증진제(pressors), 항균제, 항바이러스제, 항진균제, 항원충류약물(antiprotozoals), 항감염제, 항종양제, 항대사약물, 신생혈관형성 억제제(antiangiogenic agents), 티로신 키나아제 억제제, 항생제, 예를 들어, 아미노글리코사이드 예를 들어 젠타마이신, 카나마이신, 네오마이신 및 반코마이신; 암페니콜 예를 들어 클로르암페니콜; 세팔로스포린, 예를 들어, 세파졸린 HCL; 페니실린계 예를 들어 암피실린, 페니실린, 카르베니실린, 옥시실린, 메티실린; 린코사마이드계 예를 들어 린코마이신; 폴리펩티드 항생제 예를 들어 폴리믹신 및 바시트라신; 테트라사이클린계 예를 들어 테트라사이클린; 퀴놀린계 예를 들어 시프로플락신 등; 설폰아미드계 예를 들어 클로르아민 T; 및 설폰류 예를 들어 친수성으로서 설파닐산, 항-바이러스 약물, 예를 들어, 아시클로버, 간시클로버, 비다라빈, 아지도티미딘, 아자티오프린, 디데옥시이노신, 디데옥시시토신, 덱사메타손, 시프로플락신, 수용성 항생제, 예를 들어, 아시클로버, 간시클로버, 비다라빈, 아지도티미딘, 디데옥시이노신, 디데옥시시토신; 에피네프린; 이소플루오르페이트; 아드리아마이신; 블레오마이신; 미토마이신; 아라-C; 악티노마이신 D; 스코폴라민; 및 기타 등등, 진통제, 예를 들어, 코데인, 모르핀, 케테롤락(keterolac), 나프록센, 등, 마취제, 예를 들어, 리도카인; 베타-아드레날린성 차단제 또는 베타-아드레날린성 작용제, 예를 들어, 에피드린, 에피네프린 등; 알도스 환원효소 억제제, 예를 들어, 에팔레스타트, 포날레스타트, 솔비닐(sorbinil), 톨레스타트; 항알레르기제, 예를 들어, 크로몰린, 베클로메타손, 덱사메타손, 및 플루니솔리드; 콜치신, 기생충 구충제, 예를 들어, 이베르멕틴 및 수라민 소듐; 항아메바제, 예를 들어, 클로로퀸 및 클로르테트라사이클린; 및 항진균제, 예를 들어, 암포테리신, 등, 신생혈관형성 억제 화합물, 예를 들어, 아네코르타브 아세테이트, 레티노이드 예를 들어 타자로텐, 항녹내장 제제, 예를 들어, 브리모니딘(알파간 및 알파간 P), 아세토졸아미드, 비마토프로스트(루미간), 티몰롤, 메베푸놀롤(mebefunolol); 메만틴, 라타노프로스트(잘라탄); 알파-2 아드레날린성 수용체 작용제; 2-메톡시에스트라디올; 항-신생물제, 예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 인터페론; 알파, 베타 및 감마, 대사길항물질, 예를 들어, 엽산 유사체, 푸린 유사체, 및 피리미딘 유사체; 면역억제제 예를 들어 아자티오프린, 사이클로스포린 및 미조리빈, 동공축소제, 예를 들어, 카르바콜, 동공확대제, 예를 들어, 아트로핀, 프로테아제 억제제 예를 들어 아프로티닌, 카모스타트, 가벡세이트, 혈관확장제 예를 들어 브래디키닌, 및 다양한 성장 인자, 에를 들어, 상피 성장 인자, 염기성 섬유아세포 성장 인자, 신경 성장 인자, 탄산무수화효소 억제제 등.
일 변형에서, 활성 제제는 메토트렉세이트이다. 다른 변형에서, 활성 제제는 레틴산이다. 다른 변형에서, 활성 제제는 항염제, 예를 들어, 비스테로이드성 항염제이다. 사용될 수 있는 비스테로이드성 항염제에는 아스피린, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 케토롤락, 나프록센 및 수프로펜이 포함되나 이로 한정되지 않는다. 다른 변형에서, 항여제는 스테로이드성 항염제, 예를 들어, 덱사메타손이다.
본 약물 송달 시스템에 사용될 수 있는 스테로이드성 항염제에는 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 알제스톤(algestone), 암시노나이드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소나이드, 클로로프레드니손, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코르티손, 코르티바졸(cortivazol), 데플라자코르트(deflazacort), 데소나이드, 데속시메타손, 덱사메타손, 디플로라손(diflorasone), 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 에녹솔론(enoxolone), 플루아자코르트(fluazacort), 플루클로로나이드(flucloronide), 플루메타손, 플루니솔라이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론 아세테이트(fluperolone acetate), 플루프레드니덴 아세테이트(fluprednidene acetate), 플루프레드니솔론, 플루란드레놀라이드(flurandrenolide), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 포르모코르탈(formocortal), 할시노나이드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 할로프레돈 아세테이트, 하이드로코르타메이트(hydrocortamate), 하이드로코르티손, 로테프레드놀 에타보네이트(loteprednol etabonate), 마지프레돈(mazipredone), 메드라이손(medrysone), 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 25-디에틸아미노-아세테이트, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 프레드니손, 프레드니발(prednival), 프레드나일리덴(prednylidene), 리멕솔론(rimexolone), 틱소코르톨(tixocortol), 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 베네토나이드, 트리암시놀론 헥사세토나이드, 및 임의의 이들의 유도체가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일 실시형태에서, 코르티손, 덱사메타손, 플루오시놀론, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 및 트리암시놀론, 및 이들의 유도체들이 스테로이드성 항염제로서 바람직하다. 또다른 바람직한 변형예에서, 스테로이드성 항염제는 덱사메타손이다. 또다른 변형예에서, 생분해성 임플란트는 두가지 이상의 스테로이드성 항염제의 조합을 포함한다.
스테로이드성 항염제는 임플란트의 약 10 중량% 내지 약 90 중량%를 구성할 수 있다. 일 변형예에서, 항염제는 임플란트의 약 40 중량% 내지 약 80 중량%를 구성한다. 바람직한 변형예에서, 항염제는 임플란트의 약 60 중량%를 구성한다. 본 발명의 더 바람직한 실시형태에서, 항염제는 임플란트의 약 50 중량%를 구성할 수 있다.
본 약물 송달 시스템 중에 존재하는 치료학적 활성 제제는 임플란트 또는 마이크로스피어의 생분해성 중합체 중에 균질하게 분산될 수 있다. 임플란트는, 예를 들어, 순차 또는 이중 압출법에 의해서 제조될 수 았다. 사용되는 생분해성 중합체의 선택은 원하는 방출 동력학(release kinetics), 환자 내성(tolerance), 치료할 질환의 속성 등에 따라 다양하게 선택할 수 있다. 고려되는 중합체 특성으로는 임플란트 부위에서의 생체적합성 및 생분해성, 주요 활성 제제와의 상용성(compatibility), 처리 온도가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 생분해성 중합체 매트릭스는 보통 임플란트의 적어도 약 10, 적어도 약 20, 적어도 약 30, 적어도 약 40, 적어도 약 50, 적어도 약 60, 적어도 약 70, 적어도 약 80, 또는 적어도 약 90중량 %를 구성한다. 일 변형예에서, 생분해성 중합체 매트릭스는 임플란트의 약 40 중량% 내지 50 중량%를 구성한다.
사용할 수 있는 생분해성 중합체 매트릭스로는, 분해된 결과물이 생리학적으로 허용가능한 분해산물일 경우, 유기 에스테르 또는 에테르와 같은 단량체로 구성된 중합체가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 안하이드라이드(anhydrides), 아미드, 오르소에스테르(orthoesters) 등을 그 자체로 또는 다른 단량체와 조합하여 사용할 수 있다. 중합체는 일반적으로 축합 폴리머이다. 중합체는 교차결합 또는 비-교차결합된 것일 수 있다. 교차결합된 경우, 보통 약한 정도 이하로 교차결합되며, 5% 미만이 교차결합되고, 보통 1% 미만이 교차결합된다.
대부분의 경우, 탄소와 수소 외에, 폴리머는 산소와 질소, 특히 산소를 포함할 것이다. 산소는 옥시, 예를 들어, 하이드록시 또는 에테르, 카르보닐, 예를 들어, 카르복실산 에스테르와 같은 비-옥소-카보닐 등으로 존재할 수 있다. 질소는 아미드, 시아노 및 아미노로서 존재할 수 있다. 사용할 수 있는 생분해성 폴리머의 예시가 문헌[Heller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, In:"CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems", Vol. 1. CRC Press, Boca Raton, FL (1987)]에 설명되어 있다.
하이드록시지방족 카르복실산, 단일중합체(homopolymer) 또는 공중합체, 및 폴리사카라이드가 특히 주목할 만하다. 중요한 폴리에스테르 중에는 D-락트산, L-락트산, 라세미 락트산, 글리콜산, 카프로락톤 및 이들의 조합의 단일중합체 또는 공중합체가 있다. 글리콜산과 락트산의 공중합체가 특히 주목할만하며, 글리콜산 대 락트산의 비에 따라 생분해속도가 조절된다. 폴리(락트-코-글리콜)산(PLGA) 공중합체 중 각 단량체의 퍼센트는 0-100% , 약 15-85%, 약 25-75% 또는 약 35-65%일 수 있다. 소정 변형에서는, 25/75 PLGA 및/또는 50/50 PLGA 공중합체를 사용한다. 다른 변형에서, 폴리락타이드 중합체와 함께 PLGA 공중합체를 사용한다.
친수성 말단 PLGA 및 소수성 말단 PLGA의 혼합물을 포함하는 생분해성 중합체 매트릭스를 또한 사용할 수 있으며, 중합체 매트릭스 분해 속도를 조절하는데 유용하다. 소수성 말단(보호된 또는 말단-보호된 이라고도 함) PLGA는 중합체 말단에 소수성 특성이 있는 에스테르 연결을 가진다. 전형적인 소수성 말단기로는 알킬 에스테르 및 방향족 에스테르가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 친수성 말단(비보호된 이라고도 함) PLGA는 중합체 말단에 친수성 특성이 있는 말단기를 가진다. 중합체 말단에 친수성 말단기를 가지는 PLGA는, 더 빠른 속도로 물을 흡수하여 가수분해되기 때문에, 소수성 말단 PLGA 보다 더 빨리 분해된다(Tracy et al., Biomaterials 20: 1057-1062 (1999)). 가수분해를 향상시키기 위하여 혼입될 수 있는 적합한 친수성 말단기의 예로는 카르복실, 하이드록실 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 특정 말단기는 전형적으로 중합 과정에 사용된 개시자에 따라 달라진다. 예를 들어, 개시자가 물 또는 카르복실산인 경우, 얻어지는 말단기는 카르복실 및 하이드록실일 것이다. 유사하게, 개시자가 단일기능기 알콜(monofuctional alcohol)인 경우, 얻어지는 말단기는 에스테르 또는 하이드록실일 것이다.
다양한 목적을 위해 다른 제제들을 제형에 사용할 수 있다. 예를 들어, 완충제 및 보존제를 사용할 수 있다. 사용할 수 있는 보존제(preservatives)로는 소듐 비설파이트, 소듐 비설페이트, 소듐 티오설페이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 아세트산 페닐수은, 질산 페닐제2수은(phenylmercuric nitrate), 메틸파라벤, 폴리비닐 알콜 및 페닐에틸 알콜이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 사용할 수 있는 완충제(buffering agents)의 예로는, 소듐 카보네이트, 소듐 보레이트, 소듐 포스페이트, 소듐 아세테이트, 소듐 비카보네이트 등, 원하는 투여경로에 대하여 FDA에 승인된 것들이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 소듐 클로라이드 및 포타슘 클로라이드와 같은 전해질이 또한 제형에 포함될 수 있다.
생분해성 약물 송달 시스템은 또한 활성 제제의 방출을 촉진하거나 지연시키는, 부가적인 친수성 또는 소수성 화합물들을 포함할 수 있다. 또한, 미국 특허 5,869,079에 기재된 것과 같은 방출 조절제가 임플란트에 포함될 수 있다. 사용되는 방출조절제의 양은 원하는 방출 프로파일, 조절제의 활성, 및 조절제가 없는 글루코코르티코이드의 방출 프로파일에 따라 달라질 것이다. 완충제 또는 방출 향상제 또는 조절제가 친수성인 경우, 또한 방출 촉진제로서 사용될 수 있다. 친수성 첨가제는 약물 입자를 둘러싼 재료의 더 빠른 용해를 통해 방출 속도를 증가시키는 작용을 하며, 노출되는 약물의 표면적을 증가시켜 약물 확산 속도를 증가시킨다. 유사하게, 소수성 완충제 또는 향상제 또는 조절제는 더 천천히 용해할 수 있으므로, 약물 입자의 노출을 느리게 함으로써 약물 확산을 느리게 한다.
본 발명의 범주에 속하는 약물 송달 시스템은 생분해성 중합체 매트릭스 내에 분산된 활성 제제의 입자를 사용하여 제형할 수 있다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니나, 생분해성 중합체 매트릭스가 침식되어, 그리고, 중합체 매트릭스가 계속 용해되어 활성 제제가 방출되면서 입자화된 제제가 안액(ocular fluid), 예를 들어, 유리체액으로 확산됨으로써, 활성 제제의 방출이 달성될 수 있는 것으로 생각된다. 임플란트로부터의 활성 제제의 방출 동력학에 영향을 주는 인자로는, 임플란트의 크기 및 형상, 활성 제제 입자의 크기, 활성 제제의 용해도, 중합체(들)에 대한 활성 제제의 비율, 제조방법, 노출된 표면적, 및 중합체(들)의 침식 속도와 같은 특성이 포함될 수 있다. 이러한 형태의 활성 제제 방출에 의해 달성되는 방출 동력학은, 교차결합된 하이드로젤을 사용하는 것과 같이 중합체 팽창을 통하여 활성 제제를 방출하는 제형에 의해 달성되는 것과는 다르다. 그 경우에는, 활성 제제가 중합체 침식으로 인해 방출되는 것이 아니라, 노출된 경로를 통하여 액체가 확산하면서 제제가 방출되는 중합체 팽창 및 약물 확산에 의해서 방출된다.
활성 제제의 방출 속도는, 적어도 일부분, 생분해성 중합체 매트릭스를 구성하는 중합체 백본 구성요소 또는 구성요소들의 분해 속도에 의존적일 수 있다. 예를 들어, 축합 중합체는 가수분해(다른 메카니즘들 중에서)에 의해서 분해될 수 있으므로, 임플란트에 의한 물 흡수를 향상시키는 임플란트 조성의 변화는 아마도 가수분해의 속도를 증가시킬 것이며, 그에 따라 중합체 분해 및 침식 속도가 증가하여 활성 제제 방출 속도가 증가될 것이다.
본 발명의 임플란트의 방출 동력학은 임플란트의 표면적에 일부 의존적이다. 표면적이 클수록 더 많은 중합체 및 활성 제제가 안액에 노출되므로, 중합체 매트릭스의 침식 및 안액에서 활성 제제 입자의 용해가 더 빨라진다. 임플란트의 크기 및 모양이 또한 방출 속도, 처치기간 및 임플란트 부위에서의 활성 제제 농도를 제어하는 데 사용될 수 있다. 동일한 활성 제제 부하에서, 더 큰 임플란트가 그에 비례하여 더 많은 투여량을 수송할 것이나, 표면 대 질량 비에 의존하여, 더 느린 방출 속도를 나타낼 것이다. 안영역에 임플란트하는 경우, 임플란트의 총중량은 예를 들어, 약 100 ㎍ 내지 약 15 mg의 범위가 바람직하다. 더 바람직하게는, 약 300 ㎍ 내지 약 10 mg, 가장 바람직하게는 약 500 ㎍ 내지 약 5 mg이다. 본 발명의 특히 바람직한 실시형태에서, 임플란트의 총중량은 약 500 ㎍ 내지 약 2 mg, 예를 들어, 약 500 ㎍ 내지 약 1 mg이다.
생침식성 임플란트는 전형적으로 고체이며, 입자, 시트, 패치, 플라크(plaque), 필름, 디스크, 화이버, 로드 등으로 성형할 수 있고, 또는 임플란트가 원하는 방출 동력학을 가지며, 의도한 눈의 의학적 질환 치료에 효과적인 양의 활성 제제를 수송할 수 있기만 하면, 선택된 임플란트 부위에 적합한 어떤 크기 및 모양도 가능하다. 임플란트 크기의 상한은 원하는 방출 동력학, 임플란트 부위에서 임플란트에 대한 허용(toleration), 삽입시 크기 제한 및 취급의 용이성과 같은 인자에 의해서 결정될 것이다. 예를 들어, 유리체방(vitreous chamber)은 일반적으로 지름이 약 0.05 mm 내지 3 mm이고, 길이가 약 0.5 내지 약 10 mm인 비교적 큰 로드-형 임플란트를 수용할 수 있다. 일 변형예에서, 로드는 지름이 약 0.1 mm 내지 약 1 mm이다. 또다른 변형예에서, 로드는 지름이 약 0.3 mm 내지 약 0.75 mm이다. 또 한 변형예에서, 모양은 다양하지만 부피는 거의 동일한 다른 임플란트를 또한 사용할 수 있다.
활성 제제, 중합체 및 임의의 기타 조절제의 비율은 몇 개의 임플란트를 다양한 비율로 제형하여 경험적으로 결정할 수 있다. 용해 또는 방출 테스트에 대한 USP 승인 방법을 사용하여 방출속도를 측정할 수 있다(USP 23;NF 18 (1995) pp. 1790-1798). 예를 들어, 무게를 측정한 약물 송달 시스템 샘플을 부피를 측정한 0.9% NaCl 수용액에 가한다, 여기서, 용액의 부피는 방출후 약물 농도가 포화상태의 20% 미만, 바람직하게는 5% 미만이 되는 부피이다. 혼합물을 37℃로 유지하고 천천히 교반하여 침식 후에 약물 확산을 보장한다. 분광법적으로, HPLC, 질량 분광법 등과 같은 다양한 공지의 방법으로, 시간의 함수로서 용해된 약물의 출현을 추적할 수 있다.
본 발명의 임플란트 및 방법으로 처치할 수 있는 눈의 의학적 질환의 예로는 녹내장, 포도막염, 황반부종, 황반변성, 망막박리, 후안부 종양, 진균 또는 바이러스 감염, 다소성 맥락막염, 당뇨병성 망막병증, 증식성유리체망막병증(PVR), 교감성 안염, 보그트-고야나기-하라다(VKH) 증후군, 히스토플라스마증, 포도막 디퓨젼, 및 혈관 폐색이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 일 변형예에서, 본 임플란트는 포도막염, 황반부종, 혈관폐색질환, 증식성유리체망막병증(PVR), 및 다양한 다른 망막병증들과 같은 의학적 질환을 처치하는 데 특히 유용하다.
본 발명의 약물 송달 시스템은 주사기로 안내 위치에 주사할 수 있으며, 또는 공막을 절개한 후, 포셉, 트로카(trocar), 또는 다른 형태의 어플리케이터를 사용하여 집어넣는 것을 포함하는, 다양한 방법으로 눈 안에 삽입(임플란트)할 수 있다. 몇가지 경우에, 절개없이 트로카 또는 어플리케이터를 사용할 수 있다. 바람직한 변형예에서, 핸드 헬드 어플리케이터를 사용하여 하나 이상의 생분해성 임플란트를 눈에 삽입할 수 있다. 핸드 헬드 어플리케이터는 전형적으로 18-30 GA 스테인리스 스틸 바늘, 레버, 액츄에이터 및 플런저를 포함하여 구성된다. 임플란트 또는 임플란트들을 후안부 영역 또는 부위에 삽입하기에 적합한 장치에는 미국특허 출원 10/666,872에 개시된 것들이 포함된다.
임플란트 방법은 일반적으로 우선 안영역 내의 표적 지역을 바늘, 트로카 또는 임플란트 장치로 엑세스하는 것을 포함한다. 일단 표적 지역, 예를 들어, 유리체강(vitreous cavity) 내로 들어가면, 액츄에이터가 플런저를 앞쪽으로 구동하도록 핸드 헬드 기구의 레버를 눌러준다. 플런저가 앞쪽으로 이동하면서, 임플란트 또는 임플란트들을 표적 지역(즉, 유리체)으로 밀어낸다.
다양한 기술을 사용하여 본 발명의 범주에 속하는 임플란트를 제조할 수 있다. 유용한 기술에는 상분리법, 계면법, 압출법, 압착법, 몰딩법, 사출성형법, 열압착법 등이 포함된다.
기술의 선택, 및 임플란트를 제조하는 데 사용되는 기술 파라미터의 조작은 약물의 방출 속도에 영향을 미칠 수 있다. 실온 압착법은 산재된 약물 및 중합체의 별개의 마이크로입자를 갖는 임플란트를 야기한다. 압출법은 생성 온도가 증가함에 따라 연속적인 중합체 매트릭스 내에 약물의 점점 더 균질한 분산물을 갖는 임플란트를 야기한다.
압출법을 사용하면 임플란트의 대규모 제조가 가능하며, 중합체 매트릭스 내에 약물이 균질하게 분산된 임플란트를 얻을 수 있다. 압출법을 사용하는 경우, 제조에 필요한 온도, 보통 적어도 약 50℃에서 안정한 중합체 및 활성 제제를 선택한다. 압출법은 약 25℃ 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 130℃의 온도에서 사용된다.
상이한 압출법을 사용하여, 이에 제한되지는 않지만, 중합체 매트릭스 내 활성 제제 분산의 균질성을 포함하는 상이한 특성들을 가지는 임플란트를 수득할 수 있다. 예를 들어, 일반적으로 피스톤 압출기, 싱글 스크류 압출기, 트윈 스크류 압출기를 사용하는 경우, 후자로 갈수록 활성 제제가 더욱 균질하게 분산된 임플란트를 얻을 수 있다. 압출법을 사용하는 경우, 온도, 압출 속도, 다이 지오메트리, 및 다이 표면 가공과 같은 압출 파라미터가 생산된 임플란트의 방출 프로파일에 영향을 줄 수 있다.
피스톤 압출법으로 임플란트를 제조하는 일 변형예에서는, 우선 약물 및 중합체를 실온에서 혼합한 다음, 온도 범위는 약 60℃ 내지 약 150℃, 더욱 통상적으로는 약 100℃로, 시간은 약 0 내지 약 1시간, 더욱 통상적으로는 약 0 내지 약 30분, 더욱 더 통상적으로는 약 5분 내지 약 15분, 가장 통상적으로는 약 10분 가열한다. 그리고 나서, 임플란트를 온도 약 60℃ 내지 약 130℃, 바람직하게는 온도 약 90℃에서 압출한다.
예시적인 스크류 압출법에서는, 활성 제제 및 중합체의 분말 블렌드를, 온도 약 80℃ 내지 약 130℃로 미리설정된 싱글 또는 트윈 스크류 압출기에 가하고, 압출기 내에 잔류 시간을 최소로 하여 필라멘트 또는 로드로 직접 압출한다. 그리고 나서, 압출된 필라멘트 또는 로드를, 의도한 용도의 의학적 질환을 처치하기에 적합한 활성 제제의 부하 투여량을 가지는 작은 임플란트로 절단한다.
본 발명에 따른 임플란트 시스템은 각각 독특한 중합체 조성 및 함께 투여시 약물의 연장된 지속 방출을 제공하는 약물 방출 프로파일을 갖는 많은 생침식성 임플란트의 조합을 포함할 수 있다. 또한, 달성된 약물의 계속적인 방출은 중합체의 블레드로 구성된 단일 임플란트를 사용하여 발생하는 방출 프로파일보다 기간이 연장되며 그와 구분된다. 예를 들어, 적어도 120일의 계속적인 방출을 달성하기 위하여, 빠른, 중간의 및 느린 방출 특성을 갖는 별도의 중합체로 이루어진 3개의 개별적인 임플란트를 사용할 수 있으며, 빠른 방출 임플란트는 0-60일에 대부분의 약물을 방출하고, 중간 방출 임플란트는 60-100일에 대부분의 약물을 방출하고, 느린 방출 임플란트는 100일간 대부분의 약물을 방출한다. 빠른 방출 임플란트의 예에는 소정 저분자량, 빠른 분해 프로파일 폴리락타이드 중합체로 된 것들, 예를 들어, 분자량이 약 3,500인 폴리(D,L-락타이드)인 독일 소재의 베링거 잉겔하임 게엠베하(Boehringer Ingelheim GmbH)에서 제조하는 R104가 포함된다. 중간 방출 임플란트의 예에는 소정 중간분자량, 중간 분해 프로파일 PLGA 공중합체로 된 것들, 예를 들어, 중량/중량 75% 락타이드:25% 글리콜라이드를 갖는, 분자량이 약 40,000이고 고유점도가 0.50 내지 0.70 dl/g인 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드)인 독일 소재의 베링거 잉겔하임 게엠베하에서 제조하는 RG755가 포함된다. 느린 방출 임플란트의 예에는 소정의 다른 고분자량, 더 느린 분해 프로파일 폴리락타이드 중합체로 된 것들, 예를 들어, R203(고유 점도 0.25 내지 0.35 dl/g)의 분자량이 약 14,000이고 RG755의 분자량이 약 40,000인, 독일 소재의 베링거 잉겔하임 게엠베하에서 제조하는 R203/RG755가 포함된다. 함께 투여하는 경우, 이러한 임플란트들은 생체 외(in vitro)에서 적어도 120일의 기간동안 약물의 연장된 계속적인 방출을 제공하며, 유리체(즉, 생체 내)에서 최대 약 240일 동안 적어도 약 5-10 ng 덱사메타손 당량/mL의 지속된 약물 레벨(농도)을 야기할 수 있다.
연장 방출 프로파일을 갖는 단일 생침식성 임플란트는 또한 각각 상이한 방출 특성을 갖는 둘 이상의 상이한 생침식성 중합체를 사용하여 본 발명에 따라 제조할 수 있다. 한가지 이러한 방법에서, 약물 또는 활성 제제의 입자는 제1 중합체와 블렌딩하고 압출하여 필라멘트 또는 로드를 형성한다. 그리고 나서, 필라멘트 또는 로드를 자체로 우선 작은 조각으로 부순 후, 약 30 ㎛ 내지 약 50 ㎛ 사이의 크기(직경)를 갖는 입자로 분쇄한 다음, 추가량의 약물 또는 활성 제제 및 제2 중합체와 블렌딩한다. 그리고 나서, 이러한 제2 혼합물을 필라멘트 또는 로드로 압출한 후 적당한 크기로 절단하여 최종 임플란트를 형성한다. 얻어진 임플란트는 처음에 두 가지 중합체를 함께 블렌딩한 후 압출하여 생성된 임플란트에서와는 상이한 방출 프로파일을 갖는다. 형성된 임플란트는 제1 중합체와 식별되는 자체의 특정 방출 특성을 갖는 제2 중합체 및 약물 블렌드와 밀접하게 관련된 소정의 특정한 방출 특성을 갖는, 약물 및 제1 중합체의 초기 입자를 포함하는 것으로 가정된다. 임플란트의 예에는 제1 중합체로서 RG755, R203, RG503, RG502, RG 502H, 및 제2 중합체로서 RG502, RG 502H로 형성된 것들이 포함된다. 사용할 수 있는 다른 중합체에는 미국 일리노이주 링컨셔 소재의 푸락 아메리카, 인크(PURAC America, Inc)로부터 입수가능한 PDL(폴리(D,L-락타이드)) 및 PDLG(폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드)) 중합체가 포함된다. 특정 중합체의 특성은 다음과 같다: (1) RG755는 분자량이 약 40,000이고, 락타이드 함량(중량으로)이 75%이고, 글리콜라이드 함량(중량으로)이 25%이다; (2) R203은 분자량이 약 14,000이고, 락타이드 함량이 100%이다; (3) RG503은 분자량이 약 28,000이고, 락타이드 함량이 50%이고, 글리콜라이드 함량이 50%이다; (4) R502는 분자량이 약 11,700(고유점도가 0.16 내지 0.24 dl/g)이고, 락타이드 함량이 50%이고, 글리콜라이드 함량이 50%이다; (5) RG502H는 분자량이 약 8,500이고, 락타이드 함량이 50%이고, 글리콜라이드 함량이 50%이고 중합체 사슬의 말단이 유리산이다.
일반적으로, 고유점도가 0.16인 경우 분자량은 약 63,000이고, 고유점도가 0.28인 경우 분자량은 20,700이다. 본 명세서에 설명된 모든 중합체 분자량은 달톤 단위의 평균된 분자량임에 주의한다.
본 발명에 따라, 적어도 10 ng/ml의 덱사메타손 또는 덱사메타손 동등물에 상응하는 레벨로 약물의 계속되는 또는 지속적으로 계속되는 방출이 적어도 60일간 달성될 수 있다.
다른 방법에서, 단일 임플란트는 방출 특성이 상이한 중합체를 사용하여 제조할 수 있으며, 개별 약물-중합체 블렌드를 제조한 후 공압출하여 상이한 방출 프로파일을 갖는 상이한 지역 및 영역을 포함하는 임플란트를 생성한다. 이러한 공압출된 임플란트의 전체 약물 방출 프로파일은 중합체들을 함께 초기에 블렌딩한 후 압출하여 생성된 임플란트에서와 상이하다. 예를 들어, 상이한 중합체를 사용하여 약물 또는 활성 제제의 제1 및 제2 블렌드를 생성할 수 있고, 두 가지 블렌드를 공축으로 압출하여 소정 방출 특성을 갖는 내부 코어 영역, 및 제2의, 상이한 방출 특성을 갖는 외부 쉘 영역을 갖는 임플란트를 생성할 수 있다.
본 명세서에 개시된 약물 송달 시스템은 다음을 포함하는 다양한 눈의 질병 또는 질환을 예방 또는 처치하는 데 사용될 수 있다: 황반병증/망막 변성: 비-삼출성 노인성 황반 변성, 삼출성 노인성 황반 변성과 같은 노인성 황반 변성(ARMD)을 포함하는 황반 변성, 맥락막 신혈관형성, 당뇨성 망막병증을 포함하는 망막병증, 급성 및 만성 황반 신경망막병증, 중심성 장액 맥락망막병증, 낭포 황반 부종 및 당뇨성 황반 부종을 포함하는 황반 부종. 포도막염/망막염/맥락막염: 급성 다병소성 판상 색소 상피증, 베체트병, 버드샷 망맥락막병증(Birdshot Retinochoroidopathy), 전염병(매독, 라임, 결핵, 톡소플라즈마증), 중간 포도막염(평면부염(Pars Planitis)) 및 전방 포도막염을 포함하는 포도막염, 다병소성 맥락막염, 다발성 소실성 백반 증후군(MEWDS), 눈 유육종증, 후부 공막염, 세르피그너스 맥락막염(Serpignous Choroiditis), 망막하 섬유증 및 포도막염 증후군, 보그트-고아나기-하라다 증후군. 혈관 질환/삼출성 질환: 망막 동맥 폐색 질환, 중심성 망막 정맥 폐색, 파종성 혈관내 응고병증, 망막 분지 정맥 폐색, 고혈압 안저 변화(hypertensive Fundus Changes), 눈 허혈 증후군, 망막 동맥 미세동맥류, 코우츠병, 파라포비얼 모세혈관확장증(Parafoveal Telangiectasis), 반-망막 정맥 폐색, 파필로플레비티스(Papillophlebitis), 중심성 망막 동맥 폐색, 망막 분지 동맥 폐색, 경동맥 동맥 질환(CAD), 언가지모양 혈관염(Frosted Branch Angitis), 겸상 적혈구 망막병증 및 기타 이상혈색소증(Hemoglobinopathies), 혈관양 선조(Angioid Streaks), 가족성 삼출 유리체망막병증, 일스병. 외상성/외과적: 교감성 안염, 포도막염 망막 질환, 망막 박리, 외상(trauma), 레이저, PDT, 광응고술, 수술동안의 저관류, 방사선 망막병증, 골수 이식 망막병증. 증식성 장애: 증식성 유리체 망막병증(Proliferative Vitreal Retinopathy) 및 망막전막, 증식성 당뇨성 망막병증. 감염성 장애: 눈 히스토플라즈마증, 눈 톡소카라증, 프리줌드 눈 히스토플라즈마증 증후군(Presumed Ocular Histoplasmosis Syndrome)(POHS), 내안구염(endophthalmitis), 톡소플라즈마증, HIV 감염과 관련있는 망막 질환, HIV 감염과 관련있는 맥락막 질환, HIV 감염과 관련있는 포도막 질환, 바이러스성 망막염, 급성 망막 괴사, 진행성 외측 망막 괴사, 진균 망막 질환, 눈 매독, 눈 결핵, 광범성 일측성 아급성 신경망막염(Diffuse Unilateral Subacute Neuroretinitis), 구더기증. 유전학적 장애: 망막색소상피변성증(Retinitis Pigmentosa), 망막 디스트로피와 관련있는 전신성 장애, 선천성 정지형 야맹증, 콘 디스트로피, 스타르가르트병 및 노란점 안저(Fundus Flavimaculatus), 베스트병(Best's Disease), 망막 색소 상피의 패턴 디스트로피, X-연관 망막층간분리, 소스비 안저 디스트로피, 양성 동심성 황반병증(Benign Concentric Maculopathy), 비에티 결정성 디스트로피(Bietti's Crystalline Dystrophy), 탄성섬유 가성 황색종. 망막 파열/홀: 망막 박리, 황반 홀(Macular Hole), 거대 망막 파열(Goamt Retoma Tear). 종양: 종양과 관련있는 망막 질환, RPE의 선천성 비대, 후방 포도막 흑색종, 맥락막 혈관종, 맥락막 골종, 맥락막 전이, 망막 및 망막 색소 상피의 복합 과오종(combined Hamartoma), 망막아세포종, 눈 안저(Ocular Fundus)의 혈관증식 종양, 망막 성상세포종, 안내 림프성 종양. 기타: 점상내층맥락막병증(Punctate Inner Choroidopathy), 급성 후부 다병소성 판상 색소 상피증(Acute Posterior Multifocal Placoid Pigment Epitheliopathy), 근시성 망막 변성, 급성 망막 안료 상피염 등.
하기 도면은 본 발명의 태양 및 특징을 나타낸다.
도 1은 3개 아니면 6개의 400㎍ 브리모니딘 DDS(약물 송달 시스템) 로드형 임플란트가 전방 서브-테논 안내 위치에 투여된 래빗에서, Y 축에 mm Hg 단위의 IOP(안압) 대 X 축에 일 단위의 시간을 나타낸 그래프이다. 도 1 맨 왼쪽의 제1 데이터 포인트는 0일(DDS가 래빗 눈에 투여된 날)에 얻었다. 도 1의 3개의 그래프는 (a) 총 2400 ㎍의 브리모니딘을 제공하는 6개의 임플란트; (b) 총 1200 ㎍의 브리모니딘을 제공하는 3개의 임플란트; (c) 플래시보 임플란트의 서브-테논 배치가 시간에 따라 IOP에 미치는 영향을 나타낸다. 도 1의 아래쪽 왼쪽 모서리에 삽입된 사진은 안표면 충혈의 부재 및 3개의 서브-테논 배치 400 ㎍ 브리모니딘 임플란트의 존재를 나타내는 21일의 래빗 눈이다.
도 2는 개의 눈에 3개의 150 ㎍ 브리모니딘 PLA 임플란트를 전방 서브-테논 삽입한 후 측정된 IOP(mm Hg)를 Y 축에 나타낸 그래프이다. IOP는 영(zero) 또는 기준선 IOP에 상대적으로 측정되었다. 기준선 IOP는 3개의 임플란트를 개의 눈에 투여하기 직전에 측정된 IOP이다. 임플란트 삽입(1일)후 일수를 X 축에 나타내었다.
도 3은 개의 눈에 600 ㎍의 비마토프로스트를 함유하는 마이크로스피어 현탁액을 전방 서브-테논 주사한 후 측정된 IOP(mm Hg)를 Y 축에 나타낸 그래프이다. IOP는 영 또는 기준선 IOP에 상대적으로 측정되었다. 임플란트 삽입(1일)후 일수를 X 축에 나타내었다.
도 4는 2개의 200 ㎍ 브리모니딘 로드형 임플란트를 전방 공막내 위치에 투여하거나(아래쪽 그래프선), 플래시보("반대쪽 눈(fellow eye)") 임플란트를 투여한 정상안압 래빗에서, Y 축에 mm Hg 단위의 IOP 대 X 축에 일 단위의 시간을 나타낸 그래프이다.
도 5는 2개의 200 ㎍ 브리모니딘 로드형 임플란트가 전방 맥락막위 위치에 투여된 정상안압 래빗에서, Y 축에 mm Hg 단위의 IOP 대 X 축에 일 단위의 시간을 나타낸 그래프이다.
도 6은 200 ㎍ 친지성 프로스타마이드(20 중량%) 함유 디스크형(압착) 임플란트("DDS")가 전방 안내 위치에 배치되거나, 플래시보("다른 한쪽 눈") 임플란트가 개의 다른 (반대쪽) 눈에서 동일 위치에 투여된 개에서, Y 축에 mm Hg 단위의 IOP 대 X 축에 일 단위의 시간을 나타낸 그래프이다.
하기 실시예는 본 발명의 태양 및 실시형태를 예시한다.
실시예 1
2- 메톡시에스트라디올 폴리락트산 마이크로스피어 ( 래빗 )
이 실시예에서는, 활성 제제 2-메톡시에스트라디올을 포함하는 PLA-계 마이크로스피어를 제조하였고 래빗 눈의 다양한 안내 위치에 주사하여 투여하였다. 특히, 본 발명자들은 이 마이크로스피어가 만족스러운 내성이 있고(well tolerated) 모든 눈 발적(안표면 충혈)이 안내 투여후 1 주 이내에 사라졌음(해소되었다)을 발견하였다. 따라서, 본 명세서에 설명된 방법에 의한 이러한 마이크로스피어의 투여는 심각한 안표면 충혈을 야기하지 않았다.
본 실시예에 사용된 마이크로스피어는 치료학적 제제로서 29.7 중량% 2-메톡시에스트라디올 및 고유 점도(iv)가 1.2 dL/gm인 70.3 중량% 폴리(D,L)락타이드 중합체(버밍햄)를 포함하였다. 투여 전에, 마이크로스피어를 위한 비히클로서 pH 7.4의 등장성 인산염 완충 염수(IPBS)에 마이크로스피어를 현탁하였다. 200 ㎕ 부피의 이러한 마이크로스피어 현탁액은 1 mL 비히클 당 100 mg의 마이크로스피어를 포함하였다. 마이크로스피어는 평균 직경이 약 4 ㎛였고 메틸렌 클로라이드로부터 폴리비닐 산(PVA) 용액으로 용매 증발에 의해 제조하였다.
이것은 60마리의 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗을 사용한 3개월의 연구였다. 10% 폴리락트산 (PLA) 마이크로스피어 내에 제형된 2-메톡시에스트라디올(제형 1), 또는 2% 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC) 중의 2-메톡시에스트라디올의 10% 현탁액(제형 2)을 결막하, 서브-테논, 및 안구뒤(retrobulbar)에 주사하였다. 60마리 래빗을 각각 10마리씩 6 그룹으로 나누었다. 6 그룹 각각에 5.96 mg의 2-메톡시에스트라디올을 함유하는 200 ㎕의 PLA 마이크로스피어, 또는 20 mg의 2-메톡시에스트라디올을 함유하는 200 ㎕의 HPC 현탁액을 1회 양쪽에 결막하, 서브-테논 또는 안구뒤 주사하였다.
10% PLA 마이크로스피어 2-메톡시에스트라디올 제형을 주사기로 26-게이지 바늘을 사용하여 결막하로, 23-게이지 바늘을 사용하여 서브-테논 안내 위치로, 22-게이지 바늘을 사용하여 안구뒤 안내 위치로 송달하였다. 2% HPC 제형 중의 10% 2-메톡시에스트라디올을 결막하 주사를 위해 23-게이지 바늘을 사용하여, 그리고 서브-테논 투여를 위해 21-게이지 바늘을 사용하여 송달하였다.
6 그룹 및 마이크로스피어 투여의 상세를 하기 표 3에 설명한다. 투여 후에 지정된 시점에서, 혈액 및 선택된 안조직을 수집하였다.
그룹 래빗의 수 투여 경로a 2-메톡시에스트라디올의 제형b 표적 투여 부피 (mL/눈) 수집 시간c (투여후)
1 10 결막하 1 200 1 주, 2 주, 4　주, 8　주, 12　주
2 10 서브-테논 1 200 1 주, 2 주, 4　주, 8　주, 12　주
3 10 안구뒤 1 200 1 주, 2 주, 4　주, 8　주, 12　주
4 10 결막하 2 200 1 주, 2 주, 4　주, 8　주, 12　주
5 10 서브-테논 2 200 1 주, 2 주, 4 주, 8　주, 12　주
6 10 안구뒤 2 200 1 주, 2 주, 4　주, 8　주, 12　주
a 각 동물의 양쪽 눈에 투여함
b 제형 No. 1은 등장성 인산염 완충 염수 중의 10% 2-메톡시에스트라디올 PLA 마이크로스피어 (100 mg/mL)(5.96 mg 2-메톡시에스트라디올/주사). 제형 No. 2는 2%　HPC 중의 10%　2-메톡시에스트라디올 (100　mg/mL) (20　mg　2-메톡시에스트라디올/주사).
c 2마리/그룹/시점으로부터 샘플을 수집하였다.
제형 No.1 (그룹 1, 2 및 3에 투여됨)은 13 mL의 멸균된 등장성 인산염 완충 염수(IPBS)를 1.3g의 2-메톡시에스트라디올(PLA 마이크로스피어)에 첨가하여 제조된 2-메톡시에스트라디올 PLA 마이크로스피어의 10% 현탁액이었다. 조제품을 5분간 초음파처리한 다음, 다시 5분간 와류 혼합하여 적합한 현탁액을 제조하였다. 투여 전 및 후에, 멸균 조건 하에서 1개의 30 ㎕ 분취량을 얻었다. 사용된 IPBS 비히클의 밀도는 1.0016 g/mL였다. 제형 No. 2는 5분간 초음파 처리한 다음, 다시 5분간 와류 혼합하여 적합한 현탁액을 제조하였다. 투여 전 및 후에, 1개의 30 ㎕ 분취량을 다시 얻었다.
그룹 1 및 4의 동물들을 결막하 주사하고, 그룹 2 및 5의 동물들은 서브-테논 주사한 반면에, 그룹 3 및 6의 동물들은 안구 뒤에 주사하였다. 각각의 동물은 양쪽 눈에 투여하였고 200 ㎕/눈의 투여량을 투여하였다.
투여 직전에, 자일라진(20 mg/mL)를 근육내(IM) 주사하여 동물을 가볍게 마취시킨 다음, 케타민(100 mg/mL)을 IM 주사하였다. 투여를 위해 눈을 다음과 같이 준비하였다: 투여하기 약 10 내지 15 분 전에, 0.5% 프로파라카인 하이드로클로라이드 2 방울을 각각의 눈에 넣었다. 그 다음, 투여일마다 새로 제조한, 주사용 9% 염화나트륨, UPS(1% 포비돈 요오드 제공)로 제조되는, 희석된 베타딘(Betadine®) 용액으로 각각의 눈을 약 2 내지 3 분동안 헹구었다. 이때, 포비돈 요오드 용액으로 적신 2개의 코튼-팁 어플리케이터(CTA)를 사용하여 눈꺼풀 및 눈꺼풀 가장자리를 포함하는 안와주위 영역을 세정하였다. 주사 부위에 특히 주의하면서, 요오드 용액을 적신 별도의, 깨끗한 CTA를 사용하여 공막 및 결막낭 원개(conjunctival sac fornices)를 세정하였다. 머리를 뒤로 기울이고 주사기 및 카테터 팁을 사용하여 눈을 0.9% 멸균 염수로 적셨다. 1 내지 2 방울의 0.5% 프로파라카인 하이드로클로라이드(국소 안과용 마취제)를 눈에 적용하였다.
결막하 눈주위 주사 (그룹 1 및 4)
상측두(superior-temporal) 사분원의 안구결막을 포셉을 사용하여 들어올렸다. 빗면이 위로 향하도록, 26-게이지, 1/2-인치 피하 바늘을 결막하 공간에 삽입하였고, 0.2 mL의 제형 No. 1 (그룹 1) 또는 제형 No.2 (그룹 4)를 주사하였다.
서브-테논 주사 (그룹 2 및 5)
빗면이 위로 향하도록, 25-게이지, 5/8-인치 피하 바늘을 안구결막(각막 윤부의 2 내지 3 mm 위) 및 윤부로부터 2 내지 3mm에서 시작하는 상측두 사분원의 테논낭을 통해 삽입하여 서브-테논 주사하였다. 5 내지 10 ㎕의 멸균 염수를 주사하여 이 위치에서 작은 물집(bleb)을 만들었다. 조직의 물집을 21-게이지, 1-인치, 피하 바늘로 뚫어여 뭉툭한 캐뉼라가 서브-테논 공간으로 삽입될 수 있게 하였다. 23-게이지 뭉툭한 캐뉼라를 서브-테논 공간으로 삽입하였고 상측두 방향으로 약 10 내지 15 mm 후방으로 진행시켰다. 0.2 mL의 제형 No/ 1(그룹 2) 또는 제형 No. 2 (그룹 5)를 주사하여 마이크로스피어 현탁액 볼루스(bolus)를 일반적으로 시신경 근처 공막의 후방 표면에 배치시켰다.
안구뒤 주사 (그룹 3 및 6)
전방으로부터 후방으로의 안와의 곡선을 따라 구부러진 22-게이지, 1.5-인치 척수 바늘을 사용하여 안구뒤 주사하였다. 바늘을 외안각(lateral canthus)의 결막 접합부(conjunctival junction)에서 삽입하였고, 바늘이 안구의 후부에서 안와골을 만날 때까지 바늘을 뒤쪽으로 진행시켰다. 스타일릿(stylet)을 제거하고 흡인을 실시하였다. 혈액이 흡인되는 경우, 바늘을 재배치하고 다시 흡인을 실시하였다. 혈액이 흡인되지 않는 경우, 0.2 mL의 제형 No. 1(그룹 3) 또는 제형 No. 2(그룹 6)를 주사하였고 바늘을 빼내었다. 그룹 1 내지 그룹 6의 각 동물에 투여한 후, AKWA tears®, 순한(bland) 안과용 연고를 각 동물의 투여된 눈에 도포하여 눈이 건조되는 것을 막았다. 모든 그룹에서, 투여 후에 시프로플록사신 연고를 투여하였다.
본 실시예에서, 본 발명자들은 10% 현탁액 및 2% HPC 제형으로서 2-메톡시에스트라디올 폴리 락트산 중합체 마이크로스피어의 특정 제형을 주사기를 사용하여 다양한 안내 위치에 투여할 수 있다고 결정하였다. 특히, 사용된 제형을 안내 투여한 3가지 상이한 부위 각각에서, 단지 일시적인 눈의 자극(안표면 충혈)이 야기되었고 충혈은 투여후 첫 주 이내에 해소되었다(눈의 표면이 2-메톡시에스트라디올 투여 부위에서 정상 백색 외관으로 되돌아갔다). 사망 또는 체중에 대한 약물-관련 영향이 발견되지 않았다.
실시예 2
결막하 브리모니딘 폴리락트산 마이크로스피어 ( 래빗 )
락트산 중합체, 브리모니딘 치료학적 제제 마이크로스피어를 제조하였고 주사기로 래빗 눈의 결막하 공간에 주사하여, 2가지 실험을 실시하였다. PLA 브리모니딘 마이크로스피어는 등장성 인산염 완충 염수과 같은 수성 비히클 중의 분산액으로서 주사하였다. 마이크로스피어 현탁액의 20℃에서의 점도는 최대 약 200,000 cps였다. 브리모니딘 함유 마이크로스피어를 결막하에 주사하여(25-30 게이지의 주사기 바늘 사용), 치료학적 레벨의 치료학적 제제(브리모니딘)을 전안방(예를 들어, 올라간 안압을 처치) 및/또는 후안방에 제공하여 망막 질환을 처치였다.
특히, 두 시험 모두에서, 브리모니딘 함유 PLA 마이크로스피어는 만족스러운 내성이 있었다(마이크로스피어 주사 7일 후에 충혈이 없었다).
I. 첫번째 실험에서, 마이크로스피어의 제형은 pH 7.4의 IPBS 비히클 중의 브리모니딘 유리 염기 2 중량% 및 i.v.가 0.6 dL/gm인 PLA (버밍햄 폴리머스(Birmingham Polymers)) 98 중량% 였다. 마이크로스피어는 평균 직경이 11 ㎛였다.
마이크로스피어는 메틸렌 클로라이드로부터 PVA(폴리비닐 알코올)용액으로 용매 증발법으로 제조하였다. IPBS 비히클 중에 현탁된 10 내지 100 mg/mL의 마이크로스피어였다. 100 내지 200 ㎕의 마이크로스피어 현탁액을 안내 위치로 투여하였다.
에멀젼/용매 증발 기술을 사용하여, 브리모니딘이 폴리락트산(PLA) 전반에 균질하게 분포 또는 분산된 브리모니딘 유리 염기 마이크로스피어를 제조하였다. 비-용매(연속 수성상)을 브리모니딘으로 포화시켜 중합체 상(phase)으로부터 브리모니딘의 손실을 방지하였고 부하 효율을 증가시켰다. 추가적으로, 브리모니딘 포화 메탄올을 사용하여 에멀젼을 퀀칭(quench)하였다. 메탄올은 디클로로메탄을 신속히 제거하는 싱크(sink)로서 작용하였고, 브리모니딘이 확산되어 빠져나가기 전에 마이크로스피어를 경화할 수 있다. 마이크로스피어를 제조하는 데 사용되는 상세한 절차는 하기와 같다:
1 gm의 PLA를 175 mg의 브리모니딘 유리 염기와 합하였고 100℃에서 혼합하였다. 그 다음, PLA 중합체/브리모니딘 혼합물을 38℃에서 60 밀리리터의 디클로로메탄(중합체 상)에 첨가하였다. 9.6 그램의 PVA를 pH 7.8의 320 밀리리터의 물 중의 80 mg의 브리모니딘 유리 염기와 합하여 유리 염기(수성 상)로 포화된 수성 상을 형성하였다. 고전단 임펠러로 계속 혼합하면서 중합체 상을 수성 상에 적가하여 PLA 중합체 상을 수성 상으로 어멀젼화하였다. 900 mg의 브리모니딘 유리 염기를 함유하는 350 밀리리터의 메탄올을 이 에멀젼에 가하고 4시간동안 교반하여 디클로로메탄을 빼내고 마이크로스피어를 경화하였다. 진공 하에 1시간 동안 증발시켜 얻어진 PLA 마이크로스피어를 더욱 경화하였다. 원심분리하여 경화된 마이크로스피어를 나머지 PVA용액으로부터 분리하였다. 마이크로스피어 펠렛을 현탁하였고 아세테이트 완충액으로 3회 세척하였다. 마이크로스피어를 진공 하에 45℃에서 밤새 건조하였다. 건조된 마이크로스피어를 체로 걸러 크기를 분류하였다. UV를 사용하여 마이크로스피어 내에 로딩된 브리모니딘 유리 염기의 퍼센트를 분석하였고 두 실험 모두에서 메드트로닉 솔란, 모델 30 클래식 뉴마토노미터(Medtronic Solan, Model 30 classic pneumatonometer)를 사용하여 안압(IOP)을 측정하였다.
II. 두 번째 실험에서, 용매 증발 처리에 의해 제조된, 98 중량% PLA(레소머(resomer) 206) 및 2% 브리모니딘 타르트레이트로 구성된 마이크로스피어를 뉴질랜드 화이트 래빗에 1회 양쪽에 결막하 주사하였다. PLA 레소머 206은 고유 점도가 0.6 dL/gm이었다.
비히클로서 IPBS 중에 현탁된 브리모니딘 타르트레이트 마이크로스피어의 1회 100 ㎕ 안내 주사로서 마이크로스피어를 투여하였다. 마이크로스피어는 제형 중에 10 mg/ml 마이크로스피어의 농도로 존재하였고, 주사된 100 ㎕는 980 ㎍의 PLA 및 20 ㎍의 브리모니딘 타르트레이트로 구성되었다.
동일한 마이크로스피어(98 중량% PLA 및 2 중량% 브리모니딘 타르트레이트)가 또한 IPBS 중에 200 mg/mL의 농도로 제형되었고, 200 ㎕ 주사로 9.8 mg의 PLA 및 200 ㎍의 브리모니딘을 투여하였다. 제조된 플래시보 마이크로스피어는 100 중량%의 PLA (10 mg/mL) 또는 100 중량% PLA 100 mg/mL를 함유하였다. 주사된 마이크로스피어로부터 투여후 3개월간 브리모니딘의 지속 방출이 관찰되었다.
이 실험에 사용된 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗은 7-10월령이었고 투여일에 체중이 2.49-3.36 kg이었다. 실시된 연구는 10 처치 그룹을 갖는 1회 주사 병렬 디자인이었고, 비-일련 샘플을 각각의 동물로부터 수집하였다. 연구의 추가적인 상세를 하기 표 4에 요약하였다.
그룹 래빗의 수 처치 a (1일) 투여된 브리모니딘 타르트레이트 안락사 및 검시 (투여후 일수) 안과적 관찰 (투여후 일수)
A 2 10 mg/mL 마이크로스피어 20 mg 8 5
B 2 10 mg/mL 마이크로스피어 20 mg 31 5, 29
C 2 10 mg/mL 마이크로스피어 20 mg 60 5, 29, 54
D 2 10 mg/mL 마이크로스피어 20 mg 93 5, 29, 54, 86
E 2 10 mg/mL 마이크로스피어 20 mg 92* 5, 29, 54, 86*
F 2 100 mg/mL 마이크로스피어 200 mg 8 5
G 2 100 mg/mL 마이크로스피어 200 mg 31 5, 29
H 2 100 mg/mL 마이크로스피어 200 mg 60 5, 29, 54
I 2 100 mg/mL 마이크로스피어 200 mg 93 5, 29, 54, 86
J 2 100 mg/mL 마이크로스피어 200 mg 93 5, 29, 54, 86*
a 달리 표시가 없다면 양쪽 눈 모두 결막하 주사함. 주의: 그룹 A-J는 눈마다 100㎕의 마이크로스피어를 주사함
표 4에 나타낸 바와 같이, 20마리의 래빗 각각에 1회 양쪽에 브리모니딘 타르트레이트 함유 마이크로스피어 제형을 결막하 주사하였다.
시신경 보호를 위한 망막 및 홍채-모양체에 위치한 브리모니딘의 특이적인 수용체 표적은 브리모니딘 농도 ≥ 2nM를 요구하기 때문에, 지속 방출 마이크로스피어의 투여로부터 10배 더 높은 농도(10-20 nM; 3-6 ng/mL)는 따라서 얻어지는 바람직한 표적 농도였다.
지속 방출 마이크로스피어에 로딩되는 브리모니딘 타르트레이트의 양은 유리체 클리어런스(0.487 mL/일) 및 브리모니딘의 바람직한 표적 치료학적 농도에 기초하였다. 관계식은, Css = Ro/ Cl, 여기서, Ro = 송달 속도, Css = 안정 상태 농도, Cl = 유리체 클리어런스이고, 3개월에 걸친 약물 방출 시스템으로부터의 브리모니딘의 요구되는 방출 속도는 1.46-2.92 ng/일로 계산되었다. 10 mg/mL 및 100 mg/mL 마이크로스피어 현탁액은 60일간 1.4 및 14 ㎍ 브리모니딘/일의 방출 속도를 제공한 것으로 결정되었다.
10 mg/mL(20 ㎍ 브리모니딘 타르트레이트) 및 100 mg/mL (200 ㎍ 브리모니딘 타르트레이트) 마이크로스피어에 대하여 PLA 마이크로스피어 현탁액의 결막하 주사를 다음과 같이 실시하였다. 배측측두(dorsotemporal) 사분원의 안구 결막을 포셉을 사용하여 들어올렸다. 마이크로스피어 또는 플래시보를 결막하 공간에 주사하였다. 10 mg/mL 마이크로스피어를 100 ㎕의 투여량 부피로 투여하였다.
실시예 3
안내 브리모니딘 폴리 락트산 임플란트 ( 래빗 )
I. 서브-테논 배치
A. 첫 번째 실험에서는, 브리모니딘 타르트레이트 PLA 임플란트를 전방 서브-테논 공간에 임플란트하였다. 3 또는 6개의 브리모니딘 타르트레이트 임플란트(각각의 임플란트는 400 ㎍의 브리모니딘 타르트레이트를 포함함)를 뉴질랜드 화이트래빗의 오른쪽 눈의 윤부로부터 상측두로 3-4 mm 전방 서브-테논 영역에 임플란트하였다(임플란트 배치가 도 1의 아래쪽 우측 모서리에 사진으로 나타나있다). 3개의 임플란트(1200 ㎍ 총 투여량)를 3마리 래빗에 배치하였고, 6개의 임플란트(2400 ㎍ 총 투여량)을 3마리 래빗에 배치하였고, 플래시보 임플란트를 3마리 래빗에 배치하였다.
도 1은 50일의 기간에 걸쳐 안압 감소를 가져오며, 투여량 반응이 발생하는 임플란트의 배치를 나타낸다. IOP는 뉴마토노미터를 사용하여 측정하였다.
톱니 포셉을 사용하여 윤부 3-4 mm 후방의 결막을 집어올려 전방 서브-테논 공간에 임플란트를 배치하였다. 웨스코트(Wescott) 가위를 사용하여, 결막에 넣고 테논막을 절개하여 상공막이 임플란트가 배치되는 포켓을 형성하게 하였다. 서브-테논 포켓은 나란히 배치된 3개의 임플란트와 대략 동일한 크기였다. 이러한 배치는 임플란트를 절개된 영역에 안전하게 유지하며 후방으로 이동할 기회를 감소시킨다. 전형적으로, 임플란트는 상공막에 봉합되지 않으며, 비-생침식성 임플란트에서는, 봉합이 선택적일 것이다. 또한, 결막 상처의 봉합은 선택적이며 x-방식으로 단일 9-0 비크릴(vicryl)을 사용하여 실시된다. 총 6개의 임플란트를 투여한 래빗에서, 다른 3개의 임플란트는 동일한 방법을 사용하여 코 위(superonasal) 사분원의 서브-테논에 배치하였다.
특히, 관찰 기간 내내 래빗의 눈은 백색이었고 임상적으로 독성의 징후가 전혀 없었다. 표 1의 사진에서 눈 표면에서 3개의 400 ㎍ 브리모니딘 임플란트의 오른쪽으로 약간 적색인 지역은 임플란트의 존재와는 관련이 없으며, 이 지역은 공막 상에 붙어있는 직근 건(rectus muscle tendon)의 혈관이 지나는 부위이기 때문에 보통 이러한 색깔을 띠며 어둡다. 이 사진은 21일에 찍었다. 특히, 래빗의 눈은 임플란트 투여 약 7일 후에 도 1의 사진에서와 같이 동일한 외관을 가졌고, 그 후 눈은 50일의 관찰 기간 내내 백색 외관(노말 또는 하이 노말 OSH 점수)를 유지하였고, 50일의 관찰 기간 내내 임상적인 톡성의 징후가 전혀 없었다.
임플란트의 제형은 35 중량% (400 ㎍) 브리모니딘 타르트레이트, 40 중량% PLA 중합체(레소머 R203S) 및 25 중량% 제2 PLA 중합체(레소머 R208)이었다. 임플란트 중량은 1.14 mg±15%였다. 트윈 스크류 압출기를 사용하여 임플란트를 제조하엿다. 단일 임플란트가 생체 외에서 전체 400 ㎍의 브리모니딘을 약 7 개월의 기간에 걸쳐 방출하였음이 미리 결정되었다.
따라서, 생체 외 연구는 이러한 400 ㎍(35 중량%) 브리모니딘 타르트레이트 임플란트가 15일까지 약 10%, 30일까지 약 33%, 60일까지 약 55%, 90일까지 약 68%, 120일까지 약 75%의 브리모니딘이 방출되며, 약 150일 내지 약 210일까지 임플란트로부터 약 100%의 브리모니딘이 방출되는, 실질적으로 선형 방출 프로파일을 가진다는 것을 나타낸다.
플래시보 임플란트는 브리모니딘 함유 임플란트에서와 동일한 방식으로 제조되었으나, 62 중량% PLA 중합체 레소머 R203S 및 38 중량% 제2 PLA 중합체 레소머 R208을 포함하였다. 래빗 눈에 함께 임플란트된 6개의 개별 (비-플래시보) 임플란트 각각이(생체 외 방출 연구에서 확인된 바와 같이) 대략 400 ㎍의 브리모니딘을 약 7개월의 기간에 걸쳐 방출하도록, 6개의 임플란트의 총 방출에 있어서 약 2.4 mg의 브리모니딘 타르트레이트가 7개월의 기간에 걸쳐 방출되도록 제형하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 이러한 서브-테논 임플란트는 플래시보와 비교하여 항고안압 효과를 제공하였다.
B. 두 번째 실험에서는, 래빗 눈의 서브-테논 위치에 브리모니딘 폴리 락트산 웨이퍼 임플란트를 투여하였다. 임플란트는 25 중량% 브리모니딘 타르트레이트 및 75 중량% PLA 중합체 레소머 R206을 포함하는 1 mg 총중량 웨이퍼(열압착공정에 의해 제조)로서 제형하였다. 이러한 브리모니딘 임플란트는 래빗의 전방 서브-테논 공간에 배치하였으며, 3개월의 추적 기간동안 만족스러운 내성이 있었다(웨이퍼 임플란트 투여 7일 후에 충혈이 없었다).
따라서, 열압착법으로 제조된 폴리-락트산 웨이퍼를 뉴질랜드 화이트 래빗에 1회 양쪽에 서브-테논 임플란트하였다. 래빗은 7-10 월령이었고 투여일에 체중이 2.49-3.36 kg이었다. 각각의 웨이퍼는 총 중량이 약 1 mg이었고 25 중량% (250㎍) 브리모니딘 타르트레이트 및 75 중량% PLA (레소머 206)(750 ㎍)을 포함하였다. 제제조된 플래시보 웨이퍼는 100 중량%의 PLA 레소머 R206을 포함하였다.
웨이퍼 임플란트로부터 브리모니딘 타르트레이트의 지속 방출을 임플란트 투여후 3개월에 걸쳐 관찰하였다. 이 실험은 5개의 처치 그룹을 갖는 단일 임플란트, 병렬 디자인이었고, 비-일련 샘플을 각각의 동물로부터 수집하였다. 이 연구의 추가적인 상세를 하기 표 4에 요약하였다.
그룹 래빗의 수 처치 a (1일) 브리모니딘 타르트레이트 투여량 안락사 및 검시 (투여후 일수) 안과적 관찰 (투여후 일수)
A 2 1 mg PLA 웨이퍼 250 mg 8 5
B 2 1 mg PLA 웨이퍼 250 mg 31 5, 29
C 2 1 mg PLA 웨이퍼 250 mg 60 5, 29, 54
D 2 1 mg PLA 웨이퍼 250 mg 93 5, 29, 54, 86
E 2 1 mg PLA 웨이퍼 250 mg 93* 5, 29, 54, 86*
a 눈 하나당 하나의 웨이퍼의 단일 임플란트가 아니라면 서브-테논 임플란트에 의해서 양쪽 눈을 투여함.
도 5에 나타낸 바와 같이, 각 처치 그룹에 2마리씩 10 마리의 암컷 래빗을 이 연구에 사용하였다. 10 마리의 동물 각각을 1회 양쪽에 브리모니딘 타르트레이트 함유 웨퍼 제형을 서브-테논 임플란트하였다.
윤부로부터 3 mm 및 배측 직근의 측면에서 결막 절개후, 동물에 임플란트(웨이퍼)를 전방 서브-테논 공간에 수술적으로 임플란트하였다. 본 실험에 사용된 서브-테논 투여 브리모니딘 타르트레이트 지속 방출 임플란트는 망막으로 브리모니딘의 지속적인 송달을 제공할 수 있다. PLA 웨이퍼가 30일에 걸쳐 5 ㎍ 브리모니딘/일, 90일까지 1.25 ㎍ 브리모니딘/일의 방출 속도를 제공한 것으로 결정되었다.
웨이퍼 약물 송달 시스템의 수술적 서브-테논 임플란트는 다음과 같이 실시하였다. 결막 절개를 하고(윤부로부터 3 mm 및 배측 직근의 측면에서), 배측측두 사분원의 안구 결막을 포셉으로 들어올렸다. 적합한 약물 송달 시스템 또는 플래시보를 잡은 멸균 포셉을 전방 서브-테논 공간으로 집어넣었다(투여하였다). 결막을 10-0 프롤렌 봉합재료로 닫았다.
이러한 시험은 약물 송달 시스템을 서브-테논에 임플란트하여 치료학적 레벨의 활성 제제(브리모니딘과 같은)를 전안방에 제공하거나(예를 들어, 올라간 안압을 처치) 및/또는 후안방에 제공하여 망막 질환을 처치할 수 있음을 결정하였다.
II. 맥락막위 배치
이 실험에서는, 뉴질랜드 화이트 래빗 눈에 브리모니딘 타르트레이트 로드 임플란트를 넣었다. 각각의 임플란트는 전체 임플란트 중량의 35 중량%로서 200 ㎍의 브리모니딘 타르트레이트를 함유하였다. 임플란트의 40 중량%는 PLA 레소머 R203S였고, 나머지 25 중량%는 PLA 레소머 R208이었다. 임플란트는 트윈-스크류 압출기를 사용하여 용융 압출 공정으로 제조하였다. 각 임플란트의 중량은 약 0.571 mg ± 15%였다. 임플란트를 오른쪽 눈에서 윤부로부터 상측두로 3-4 mm의 전방 맥락막위 공간에 배치하였다. 임플란트 부위를 2.3 mm 폭의 초승달형 안과용 날을 사용하여 접근 및 노출킨 후, 2개의 임플란트(400 ㎍ 총 투여량)를 포셉을 사용하여 래빗 눈에 전방 맥락막 위 공간 내에 배치하였다. 흡수성 봉합을 사용하여 절개 지역을 닫았다. 맥락막위 공간은 공막과 맥락막 사이에 위치한다. 각각의 임플란트는 생체 외에서 약 200 ㎍의 약물을 약 3 내지 4 개월의 기간에 걸쳐 방출하였다. 도 5는 임플란트가 약 35일에 걸쳐 안압의 감소를 제공하였으며 약 83일까지 일부 나머지 IOP 강하 효과를 나타내었음을 나타낸다.
III. 공막내 배치
뉴질랜드 화이트 래빗에 2개의 200 ㎍ 브리모니딘 타르트레이트 임플란트를 오른쪽 눈에서 윤부로부터 상측두로 3-4 mm의 공막내(전방 안내 위치)에 배치하였다. 각 임플란트는 200 ㎍(35 중량%) 브리모니딘 타르트레이트, 40 중량% PLA 레소머 R203S, 및 25 중량% PLA 레소머 R208로 구성되었다. 임플란트는 트윈-스크류 압출기를 사용하여 용융압출공정에 의해 제조하였다. 임플란트 하나의 중량은 약 0.571 mg±15%였다. 임플란트를 포셉으로 공막 포켓에 배치하였다.
임플란트는 생체 외에서 각 임플란트로부터 200 ㎍의 브리모니딘을 약 3 내지 4 개월의 기간에 걸쳐 방출하였다. 2개의 임플란트(400 ㎍ 총 투여량)를 래빗의 한쪽 눈에서 2.3 mm 폭의 초승달형 안과용 날을 사용하여 공막 안으로 약 50% 깊이로 형성된 공막내 터널에 배치하였다. 임플란트를 이렇게 제조된 공막 포켓 내에 배치하였고, 절개 지역을 흡수성 봉합을 사용하여 닫았다. 도 4는 안압이 기준선을 향하여 점진적으로 회복되면서 약 35일에 걸쳐 감소되었음을 나타낸다.
실시예 4
서브- 테논 비마토프로스트 PLGA 임플란트 (개)
이 실험에서는, 생분해성 로드형 비마토프로스트 함유 임플란트를 6마리 개의 눈에 투여하였다. 2마리 개 각각에 나란히 3개의 플래시보 임플란트를 넣었고, 2마리 개에 나란히 3개의 약물 함유 임플란트를 넣었고, 나머지 2마리 개는 각각 나란히 6개의 약물 함유 임플란트를 넣었다. 각각의 임플란트는 15 중량% (150 ㎍) 비마토프로스트, 75 중량% RG752S 및 10 중량% PEG3350으로 구성되었다. 각 임플란트의 중량은 약 1 mg이었다. RG752S는 D,L-락타이드:글리콜라이드 비가 75:25인 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 중합체이다. RG752S는 25℃ 0.1% 클로로포름에서 고유 점도가 약 0.16 내지 0.24 dl/g이고, 미국 버지니아 피터스버그 소재의 베링거 잉겔하임 케미컬스, 인크(Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc.)로부터 입수가능하다. PEG-3350은 화학식이 [HO(C2H4O)n] 인, 널리 이용가능한 합성 폴리글리콜이고, 평균 분자량이 3350이다.
용융 압출 공정에 의해서 임플란트를 제조하였다. 단일 임플란트가 생체 외에서 150 ㎍의 비마토프로스트를 2 내지 3 개월에 걸쳐 방출하며, 생체 외에서 약 10일 후에 약 10%, 약 20일 후에 약 35%, 약 30일 후에 약 50%, 및 약 40일 후에 약 80%의 비마토프로스트를 방출한다는 것이 미리 결정되었다. 이 실험에서 비마토프로스트-임플란트를 개(비글)의 눈에 왼쪽 눈에서 윤부로부터 상측두로 3 내지 4 mm의 전방 서브-테논 영역에 배치하였다. 임플란트된 개의 눈 한쪽에 대한 도 2는 최대 약 12 mm Hg의 안압의 감소가 나타났으며 이 개의 눈에 브리모니딘 임플란트를 투여한 후 IOP 감소가 전체 82일에 걸쳐 관찰되었음을 보여준다.
실시예 5
결막하 브리모니딘 폴리 오르소 에스테르 임플란트( 래빗 )
이 실험에서는, 폴리 오르소 에스테르 중합체에 기초한 약물 송달 시스템를 결막하 임플란트하여 치료학적 레벨의 활성 제제(브리모니딘과 같은)를 전안방에 제공하거나(예를 들어, 올라간 안압을 처치) 및/또는 후안방에 제공하여 망막 질환을 처치할 수 있음을 결정하였다. 이 실시예에서는, 몇 개의 폴리오르소에스테르(POE) 임플란트(로드)를 제조하였고, 3개의 상이한 POE 제형 임플란트를 래빗 눈의 결막하에 안내로 삽입하였다. 삽입된 3개의 POE 임플란트 제형중 2개(로트 1 및 로트 2)의 상세가 하기에 제공된다.
제조된 각각의 POE 임플란트 제형은 앞서 설명한 바와 같이 용융 압출 공정에 의해 제조된 1 mg 로드형 임플란트였다. 각각의 임플란트는 20 중량%(또는 200 ㎍) 브리모니딘 및 80 중량%(또는 800 ㎍) POE로 구성되었다. POE는 3,9-디에틸리덴-2,4,8,10-테트라옥사스피로[5.5]운데칸(DETOSU), 클로로헥산디메탄올(CDM), 트라이에틸렌 글리콜(TEG) 및 1,10-데칸디올(DD)의 축합중합에 의해 제조된 폴리(오르소에스테르) 중합체였다. 트리에틸렌 글리콜 글리콜라이드(TEG-GL)을 잠재적인 산 촉매로서 첨가하여 POE 백본의 가수분해를 개시하였다. POE 중합체 분자량은 약 30,000 내지 약 35,000 달톤이었다.
이 실험에서는 뉴질랜드 화이트 래빗에 1회 양쪽에 폴리-올스ㅗ-에스테르 로드 임플란트를 결막하 임플란트하였다. 제조된 플래시보는 10 중량%의 POE 중합체를 포함하였다.
POE로부터 브리모니딘 타르트레이트의 지속 방출이 임플란트 투여후 3개월에 걸쳐 관찰되었다.
30마리 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗 모두를 이 시험에 사용하였다(10마리 래빗 각각에 3개의 브리모니딘 POE 임플란트 제형 중 하나를 투여).
동물은 7-10 월령이었고 투여일에 체중이 2.49-3.36 kg이었다. 실시된 연구는 단일 임플란트, 병렬 디자인 연구였다. 사용된 3개의 POE 임플란트 제형 중 2개에 대하여 이 연구의 추가적인 상세를 하기 표 6에 요약하였다.
그룹 래빗의 수 처치 a (1일) 투여된 브리모니딘 타르트레이트 안락사 및 검시 (투여후 일수) 안과적 관찰 (투여후 일수)
A 2 1 mg POE-로트 1 임플란트 200 mg 8 6
B 2 1 mg POE-로트 1 임플란트 200 mg 31 6, 31
C 2 1 mg POE-로트 1 임플란트 200 mg 60 6, 31, 55
D 2 1 mg POE-로트 1 임플란트 200 mg 93 6, 31, 55, 87
E 2 1 mg POE-로트 1 임플란트 200 mg 93* 6, 31, 55, 87*
F 2 1 mg POE-로트 2 임플란트 200 mg 8 6
G 2 1 mg POE-로트 2 임플란트 200 mg 31 6, 31
H 2 1 mg POE-로트 2 임플란트 200 mg 60 6, 31, 55
I 2 1 mg POE-로트 2 임플란트 200 mg 93 6, 31, 55, 87
J 2 1 mg POE-로트 2 임플란트 200 mg 93 6, 31, 55, 87*
a 양쪽 눈에 결막하 임플란트로 각각의 눈에 단일 로드를 임플란트함
로트 1 임플란트의 POE는 (상대적인 중량비로) 98 DETOSU, 40 CDM, 45 DD 10 TEG 및 5 TEG GL로 구성되었다. 로트 2 임플란트의 POE는 (상대적인 중량비로) 98 DETOSU, 40 CDM, 55 DD 0 TEG 및 5 TEG GL로 구성되었다.
각각의 래빗에 브리모니딘 타르트레이트 함유 로드 제형을 1회 양쪽에 결막하 임플란트하였다. 로트 1 및 로트 2, 2개의 POE 로드 임플란트는 생체 내에서 2.2 내지 2.6 ㎍/일의 브리모니딘 방출 속도를 제공하였다.
윤부로부터 3 mm 및 배측 직근의 측면에서 결막 절개후, 래빗에 POE 임플란트(로드)를 결막하 공간으로 수술적으로 결막하 임플란트하였고, 포셉을 사용하여 배측측두 사분원의 안구 결막을 들어올렸다. 적합한 약물 송달 시스템 또는 플래시보를 잡은 멸균 포셉을 결막하 공간으로 집어넣었다(투여하였다). 결막을 10-0 프롤렌 봉합재료로 닫았다.
실시예 6
안내 비마토프로스트 마이크로스피어 (개)
6마리 개(비글)에 25 게이지 바늘을 가진 주사기를 사용하여 비마토프로스트 마이크로스피어를 좌측 눈의 윤부로부터 상측두로 3-4 mm 전방 서브-테논 영역에 주사하였다.
마이크로스피어는 냉각된 PLG 용액 공정을 사용하여 브룩우드 파마슈티컬스(Brookwood Pharmaceuticals)에서 제조된 PLGA (75:25-산) 마이크로스피어였다. 마이크로스피어는 6.8 중량% 비마토프로스트를 함유하였다. 생체 외 방출 속도는 13일에 걸쳐, 비마토프로스트의 누적 방출이 25%인 것으로 나타났다. 총 방출 시간은 외삽하여 약 6-8 주였다.
전체 6마리 개를 이 연구에 사용하였다. 3마리 개에는 총 300 ㎍의 비마토프로스트를 포함하는 마이크로스피어를 투여하고 3마리 개에는 총 600 ㎍의 비마토프로스트를 포함하는 마이크로스피어를 투여하였다. 도 3은 600 ㎍의 마이크로스피어 제형을 주사한 개의 눈에서 기준선으로부터 IOP의 감소를 그래프로 나타내며, 이 동물에서 이러한 비마토프로스트 마이크로스피어는 36일의 관찰 기간에 걸쳐 최대 10 mm Hg의 IOP 감소를 제공한다.
두 번째 실험에서는, 2마리 개(비글)에 친지성 프로스타글란딘(1 mg 임플란트 중에 20 중량%, 약 200 ㎍의 약물) 디스크 임플란트를 2개를 2마리 개의 좌측 눈의 윤부로부터 상측두로 3-4 mm 전방 서브-테논 영역에 배치하였다. 단일 임플란트는 생체 외에서 약 100-200 ㎍의 약물을 약 1개월의 기간에 걸쳐 방출하였다. 대조를 위해, 2마리 다른 개에서 플래시보 임플란트를 동일 위치에 배치하였다. 도 6은 50일의 관찰 기간에 걸쳐 플래시보("반대쪽 눈")와 비교할 때 안압의 감소를 입증한다.
톱니 포셉을 사용하여 윤부 약 3-4 mm 후방의 결막을 집어올려 임플란트를 전방 서브-테논 공간에 배치하였다. 웨스코트(Wescott) 가위를 사용하여, 결막에 넣고 테논막을 절개하여 상공막이 임플란트가 배치되는 포켓을 형성하게 하였다. 상공막의 포켓에 임플란트를 배치하였고 결막을 단속 9-0 비크릴 봉합을 사용하여 닫았다.
사용된 친지성 프로스타마이드는 안압 강하 활성을 갖는 합성 프로스타마이드 유사체다. 사용되는 친지성 프로스타마이드의 화학명은 7-{2-[5-(3-플루오로-4-메틸-티오펜-2-일)-3-메톡시-펜트-1-엔일]-3,5-디하이드록시-사이클로펜틸}-헵트-5-엔산 에틸아미드이다. 분자식은 C25H38F1N1O4S1이고 분자량은 467.64이다. 사용된 친지성 프로스타마이드의 구조식은 다음과 같다.
Figure 112009039921041-PCT00005
직접 압착 공정을 사용하여 임플란트를 제조하였다. 우선 친지성 프로스타마이드를 20 중량%로 50:50 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(베링거 잉겔하임, RG502)과 혼합하였다. 그 다음, 혼합물을 파르 펠렛 프레스(Parr Pellet Press)에서 펠렛으로 직접 압착하였다. 각 임플란트에서, 5 mg의 20% 친지성 프로스타마이드 및 RG502 블렌드를 3 mm로 다이에 로딩하였다. 그 다음, 10초간 펀치로 150 파운드의 압력을 가하여 블렌드를 정제로 압착하였다. 임플란트의 최종 평가 등급은 5 mg의 임플란트당 1.12 mg의 친지성 프로스타마이드였다.
하나의 임플란트를 20 mL 유리 신틸레이션 바이알 중의 등장성 인산염 완충 염수(수용 매질)에 넣어서 생체 외 방출 연구를 실시하였다. 임플란트를 37℃에서 흔들었고 적당한 시점에 수용 매질을 새로운 등장성 인산염 완충 염수로 완전히 교환하였다. 방출된 친지성 프로스타마이드에 대해 옮긴 각각의 분취량을 HPLC로 평가하였다. 이러한 생체외 평가에서 6일 후에 약 35-40%의 친지성 프로스타마이드가 방출된 것으로 나타났다.
실시예 7
유리체내 브리모니딘 임플란트
본 실시예에서는, 급성 및 만성 망막 상해, 질병 및 질환을 처치하고, 당뇨병성 망막 허혈이 있는 환자의 시력 및 대비감도를 개선하고, 망막 신경보호를 제공하고, 혈관 누출 및 황반 부종과 관련될 수 있는, 미세동맥류와 같은, 당뇨병성 망막증과 관련된 변화를 방지하는, 유리체내 투여를 위한 브리모니딘 약물 송달 시스템을 제조하였다.
유리체내 투여에 적합한 실린더형(로드형) 임플란트는 치료학적 제제 브리모니딘 타르트레이트를 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 생분해성 중합체를 갖거나 갖지 않는 폴리(D,L-락타이드) 생분해성 중합체 중에 분산시켜 제조하였다. 임플란트는 피스톤 구동 압출기 또는 트윈-스크류 압출기/마이크로컴파운더(다카(Daca))를 사용한 용융 압출에 의해 제조하였다. 피스톤 압출기에서 제조된 브리모니딘 임플란트는 브리모니딘을 약 1 개월에 걸쳐 방출할 수 있다. 다카 압출기에서 제조된 임플란트는 브리모니딘을 3 내지 4 개월의 기간에 걸쳐 방출할 수 있다. 임플란트는 직경이 약 0.46 mm(0.457 mm±0.013 mm)이고 상이한 투여량을 수용하도록 길이가 약 2 mm 내지 약 6 mm 범위이다. 임플란트의 중량은 대략 0.4 mg 내지 약 1.2 mg 범위이다.
저농도(50 ㎍ 브리모니딘 타르트레이트) 임플란트를 피스톤 압출기에서 제조하였다. 브리모니딘 및 중합체를 터뷸라 쉐이커(Turbula shaker)(글렌 밀스 인크.(Glenn Mills Inc., 타입 T2F)에 탑재된 스테인리스 강 혼합 캡슐에서 잘 혼합 및 블렌딩하였고, 압출기 배럴에 가하기 전에 혼합물을 가열한 다음 가열된 혼합물을 기계적으로 구동하는 캠으로 다이를 통해 밀어넣었다.
브리모니딘 및 중합체를 터뷸라 쉐이커에서 혼합 및 블렌딩하여 데카 압출기 임플란트를 제조하였다. 그 다음, 분말 블렌드를 데카 트윈-스크류 압출기/마이크로컴파운더에 증분으로 가하였다. 압출 배럴 온도는 87 내지 93℃ 이내로 조절하였다. 일단 압출기 온도가 설정되었다면, 배럴 온도를 설정 온도의 ±1℃ 이내로 유지할 수 있다. 얻어진 필라멘트를 원하는 투여량에 따라 약 0.4 mg 내지 약 1.2 mg의 중량을 갖는 2 mm 내지 6mm 길이 임플란트를 제공하는 길이로 절단하였다. 데카 제조 임플란트가 피스톤 압출기로 제조한 임플란트보다 더 매끄러웠으며 기공이 더 적었다. 그로 인해, 임플란트 내로의 매질의 침투가 더 느리며, 그 결과로 약물 방출이 더 느리다. 임플란트는 생분해성 중합체 매트릭스 내에 분산된 브리모니딘 타르트레이트를 갖는 실린더형으로 성형된 고체 임플란트였다. 어떤 공정에도 용매 또는 다른 공정조제가 전혀 사용되지 않았다.
이러한 임플란트의 두 가지 실시형태가 있다. 50 또는 100 ㎍ 투여량의 브리모니딘 타르트레이트를 송달하는 저농도 제형 임플란트 및 200 또는 400 ㎍ 투여량의 브리모니딘 타르트레이트를 송달하는 고농도 제형 임플란트. 투여량은 각각 개개의 제형에서 DDS 임플란트의 길이에 의해 결정된다. 따라서, 50 ㎍ 임플란트는 100 ㎍ 임플란트 길이의 반이며 200 ㎍ 임플란트는 400 ㎍ 임플란트의 길이의 반이다.
저농도 및 고농도 제형의 조성이 하기 표 7에 제공된다.
브리모니딘 임플란트의 조성
제형 브리모니딘 타르트레이트 mg 브리모니딘 타르트레이트 wt % R203S 폴리(D,L-락타이드) wt % R208 폴리(D,L-락타이드) wt % RG502H 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) wt %
저농도 50 또는 100 12 53 25 10
고농도 200 또는 400 35 40 25 0
임플란트는 관련 미국 특허 및 미국 특허출원공개 6,899,717; 7,090,681; 2005 0203542, 및; 2005 01543399에 나타나 있는 하나 이상의 어플리케이터를 사용하여 유리체내로 투여할 수 있다. 어플리케이터는 임플란트를 포함하는 캐뉼라와 함께 바늘을 포함한다. 바늘은 다우(Dow) 360CF 실리콘 오일로 외부가 윤활된, 22-게이지, 얇은-벽, 경피 바늘일 수 있다. 실리콘 고무 체를 허브로부터 바늘의 컷-아웃까지 바늘 전반에 배치할 수 있다. 임플란트를 제자리에 고정하기 위해 바늘의 컷-아웃에 꼭 들어맞는 말단의 작은 고리를 갖는 체가 디자인될 수 있다. 체는 눈의 외부에 남아있을 수 있으며 삽입시 결막에 접촉한다.
3가지 중합체 부형제가 상이한 제형의 본 브리모니딘 유리체내 임플란트를 제조하는 데 사용될 수 있다. 한가지 제형은 50 내지 100 ㎍ 투여량의 브리모니딘 타르트레이트를 송달하고 다른 제형은 200 내지 400 ㎍ 투여량의 브리모니딘 타르트레이트를 송달한다. 저농도 임플란트 제형은 두 가지 상이한 분자량의 폴리(D,L-락타이드)(PLA) 생분해성 중합체(레소머 R203S 및 레소머 R208) 및 50:50 폴리 (D,L-락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA) 생분해성 중합체(레소머 RG502H)를 포함한다. 고농도 제형은 저농도 제형과 동일한 두 가지 생분해성 폴리(D,L-락타이드) 중합체를 포함하나, PLGA 중합체를 포함하지 않는다. 모든 중합체 부형제는 cGMP 조건 하에 베링거 잉겔하임에 의해 제조되었다.
임플란트는 PLA 중합체로 제조할 수 있다: (1) 레소머® R203 및 레소머® R206; (2) 레소머® R203S 및 레소머® R208, 또는 (3) 레소머® R203S, 레소머® R208, 및 레소머® RG502H(후자는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드)공중합체임)
본 임플란트는 하기 표 8에 나타낸 바와 같이 PLA 중합체, 레소머 R203 및 레소머 R206, 및 200 ㎍의 브리모니딘 타르트레이트의 블렌드로서 피스톤 압출기를 사용하여 제조할 수 있다.
브리모니딘 임플란트의 조성
중량% 브리모니딘 타르트레이트 중량% 레소머® R203 중량% 레소머® R206
20 40 40
20 60 20
저농도 제형은 12% 브리모니딘 타르트레이트이고 고농도 제형은 35% 브리모니딘 타르트레이트이다. 일반적으로, 약물 부하가 20% 미만인 임플란트는 분해시 약물을 초기 방출하기에 충분한 약물을 임플란트의 표면에 갖지 않으므로, 분해시 초기 약물 방출을 용이하게 하기 위하여 친수성 PLGA 중합체가 저농도 매트릭스에 첨가된다. 임플란트 내의 브리모니딘 타르트레이트 투여량은 각각 개개의 제형에서 임플란트 길이에 의해 결정된다. 예를 들어, 50 ㎍ 임플란트는 100 ㎍ 임플란트 길이의 반이며 200 ㎍ 임플란트는 400 ㎍ 임플란트의 길이의 반이다. 두 가지 제형의 성질이 하기 표 9에 나타나 있다.
제형 성질 저농도 고농도
BT 투여량, ㎍ 50 100 200 400
BT 농도, % 12 12 35 35
밀도, g/mL 1.25 0.05 1.25 0.05 1.30 0.05 1.30 0.05
길이, mm 2.03 4.06 2.68 5.36
직경, mm 0.460 0.460 0.460 0.460
중량, mg 0.417 0.834 0.572 1.14
Sur/vol, cm-1 97 92 95 91
1 가속 조건 = 수조를 42℃에서 50rpm으로 흔들었음. 방출 매질은 0.5% 트리톤 X-100을 함유하는 PBS(0.01M) pH 7.4임. 실시간 조건 = 수조를 37℃에서 50rpm으로 흔들었음. 방출 매질은 PBS(0.01M) pH 7.4임.
50 ㎍ 브리모니딘 임플란트의 정량 조성
성분 농도, %w/w 농도, mg/g 10-g 배치에 대한 양 (g)
브리모니딘 타르트레이트 12 120 1.2
레소머® R203S, 폴리 (D,L-락타이드) 53 530 5.3
레소머® R208, 폴리(D,L -락타이드) 25 250 2.5
레소머® R502H, 폴리 (D,L -락타이드-코-글리콜라이드) 10 100 1.0
100 ㎍ 브리모니딘 임플란트의 정량 조성
성분 농도, %w/w 농도, mg/g 10-g 배치에 대한 양 (g)
브리모니딘 타르트레이트 12 120 1.2
레소머® R203S, 폴리 (D,L - 락타이드) 53 530 5.3
레소머® R208, 폴리(D,L -락 타이드) 25 250 2.5
레소머® R502H, 폴리 (D,L - 락타이드-코-글리콜라이드) 10 100 1.0
200 ㎍ 브리모니딘 임플란트의 정량 조성
성분 농도, %w/w 농도, mg/g 10-g 배치에 대한 양 (g)
브리모니딘 타르트레이트 35 350 3.5
레소머® R203S, 폴리 (D,L -락타이드) 40 400 4.0
레소머® R208, 폴리(D,L -락타이드) 25 250 2.5
400 ㎍ 브리모니딘 임플란트의 정량 조성
성분 농도, %w/w 농도, mg/g 10-g 배치에 대한 양 (g)
브리모니딘 타르트레이트 35 350 3.5
레소머® R203S, 폴리 (D,L -락타이드) 40 400 4.0
레소머® R208, 폴리(D,L - 락타이드) 25 250 2.5
저농도 50 ㎍ 브리모니딘 임플란트의 브리모니딘 타르트레이트 임플란트 가속된 약물방출 프로파일은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 결정하였다. 40℃ 및 50 rpm 속도로 유지된 흔들리는 수조에서 인산염 완충 염수(PBS, pH 7.4) 및 0.5% 트리톤(Triton®)X100으로 구성된 매질에 21일에 걸쳐 약물을 방출하였다. 시험은 분취량의 매질을 1일, 10일 및 21일에 꺼내는 것을 포함한다. 각 시점에서 샘플을, 17 mM 포타슘 포스페이트 완충액 및 0.24 mM 헵탄설폰산(나트륨염)을 함유하고 pH가 인산으로 3.0으로 조절된, 물/아세토니트릴/메탄올(84/8/8, v/v/v) 의 이동상을 사용하는 워터스 시메트리 C-18 컬럼(Waters Symmetry C-18 column) (4.6 x 150 mm, 3.5 ㎛)으로 구성된 HPLC 시스템에 주사하였다.
50 ㎍의 브리모니딘 타르트레이트가 생체 외에서 임플란트로부터 완전히 방출되는 데 약 22일이 걸렸고, 검출된 브리모니딘의 농도는 전형적으로 약 0.5 ppm 내지 6 ppm의 범위였다. 본 임플란트 내의 치료학적 제제는 대안적으로 클로니딘 또는 아프라클로니딘일 수 있다.
본 발명자들은 피스톤 압출된 50 ㎍ 브리모니딘 타르트레이트 임플란트로부터 30일까지 생체 내 유리체액 내에 95-99%의 브리모니딘이 방출되었음을 알아내었다. 1개 및 2개의 임플란트로부터의 망막 약물 레벨은 각각 최대 약 42일 및 90일까지 검출가능하였다. 동물 한 마리당 최대 200 ㎍ 투여량까지 전신적인 약물 레벨은 검출되지 않았으며, 안조직으로의 선택적인 송달이 달성되었음을 나타낸다.
브리모니딘 임플란트는 눈의 유리체로 삽입되어 브리모니딘 타르트레이트를 최대 6개월간 천천히 방출하는 생분해성 고체 로드로 제형된다. 임플란트로부터 브리모니딘 타르트레이트의 느린 방출로 인해 지속적인, 비독성의, 매일의 투여량을 얻을 수 있으며 망막 세포에 장기간의 신경보호를 제공할 수 있다.
상기에 설명된 실시예에서 수행한 실험들은 서브-테논 위치와 같은 전안부 위치에 임플란트를 투여하기 위한 특정 절차 뿐아니라 바람직하고 대안적인 임플란트 형태 및 내용물을 발전시켰다. 첫째로, 본 발명자들은 임플란트 모서리에서 결막 침식이 일어날 수 있으며 이것이 예외없이 임플란트의 밀려남(즉, 임플란트가 눈에서 빠져 나옴)을 야기한다는 것을 알아내었다. 임플란트의 밀려남을 감소시키기 위하여, 임플란트는 로드 또는 실린더 모양 임플란트가 바람직하며, 이러한 임플란트 모양은 눈에 잘 끼워넣어지고 적합한 캐뉼라 직경 주사기를 사용하여 투여하기 쉽기 때문이다. 더 바람직하게는, 임플란트의 모든 모서리(실린더형 임플란트의 양 끝단과 같은)를 둥글게 하거나 매끄럽게 하여 임플란트에 어떤 모서리가 없는 대신 매끈한 연속 곡면이 있게 한다.
두 번째로, 임플란트는 바람직하게는 윤부로부터 2 mm를 초과하는(즉, 윤부로부터 2 mm 초과 내지 최대 약 10 mm) 전방 서브-테논 위치에 배치된다. 본 발명자들은 임플란트를 윤부의 2 mm 이내에 배치하면 결막 모서리 침식의 기회가 증가한다는 것을 알아내었으며, 아마도 그 위치에서 윗눈꺼풀 가장자리에 임플란트가 걸릴 수 있고, 이러한 일정한 힘이 결막에 응력을 가할 수 있기 때문이다. 세번째로, 가단성 임플란트, 예를 들어, 실리콘으로 된 것들은 결막 침식의 발생을 감소시킬 수 있는 것으로 결정되었으며, 안구의 곡면에 잘 들어맞을 수 있어서 모서리가 윗눈꺼풀을 지나면서 약간의 침식만을 주기 때문이다. 따라서, 가단성 임플란트가 윤부로부터 2 mm 미만인 전방 안내 위치에 투여하는 데 적합할 수 있다.
네 번째로, 더 작은 임플란트, 예를 들어, 길이가 약 2mm 이하이고 폭이 0.5 mm 이하인 로드형 임플란트가 밀려나는 경향이 더 적다는 것이 결정되었다. 이러한 더 작은 임플란트에서는, 더 높은 중량% 약물 부하 및/또는 동일한 위치에 배치되는 다중 임플란트의 사용이 요구된다.
다섯 번째로, 본 발명자들은 아래쪽 또는 하부 눈 사분원 위치와 비교하여 눈의 위쪽 또는 상부가 눈으로의 약물 농도를 증가시키기 위한 임플란트 투여에 더 좋은 위치라는 것을 알아내었다. 결막의 이론적 제거 메카니즘은 림프성 배액 시스템을 통한 것이다. 림프액은 이중층으로 존재하며, 하나는 결막 상피 바로 아래의 미세망이고, 이와 연통하는 다른 한 층은 테논막의 중간지역에 위치하며 직경이 더 큰 림프관을 갖는다. 림프액은 전방 결막 및 측두 아래 영역 및 또한 코의 아래 영역에 모두 위치하는 더 큰 림프관을 통과하는 배액관 주변으로 확산하게 위치한다. 여기로부터, 림프액이 경부 림프절 및 중간 림프절 사슬과 각각 합류한다. 이들은 아래쪽으로 더욱 빠져나가 결국 더 큰 림프관, 예를 들어, 흉관에 다다른 후, 정맥계로 들어간다. 눈에서 림프액의 순수한 이동은 위쪽으로부터 아래쪽으로(상부로부터 하부 눈표면으로)이기 때문에, 약물 송달 시스템을 상공막에 위쪽으로 배치하면 눈의 약물 접촉 시간이 더 크게 될 수 있고 이는 눈에서 약물 농도를 증가시킬 것이다. 반대로, 임플란트를 아래쪽에 배치하면 방출되는 약물이 주요 림프 제거 줄기에 더 가깝기 때문에 더 짧은 접촉 시간이 야기될 것이다. 특히, 해당 분야에서는 위쪽 눈꺼풀이 아래쪽 눈꺼풀보다 훨씬 더 많이 움직인다는 매우 단순한 이유로 위쪽 사분원과 비교하여 아래쪽 눈꺼풀이 임플란트의 밀려남을 야기하는 경향이 더 적기 때문에 약물 송달 시스템 임플란트를 눈의 아래쪽 사분원에 배치하는 것을 교시한다. 따라서, 본 바람직한 위쪽 사분원에서의 임플란트 배치는, 상기한 이유로, 직관적이지 않은 것이다.
여섯 번째로, 임플란트에 공막 투과 향상제를 첨가하는 것이 유용할 수 있다. 보통, 공막은 해부학적 장벽이며, 프로스타글란딘 및/또는 보존제, 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드의 첨가는 약물이 공막을 투과하는 것을 증가시킬 수 있다. 본 발명자들은 공막 투과 향상제뿐아니라 활성 항고안압제 둘 모두가 임플란트로부터 용리하게 할 수 있음을 발견하였다.
일곱 번째로, 둘 이상의 항고안압제를 임플란트에 첨가할 수 있다. 예를 들어, 조합 점안제에서 티몰롤을 브리모니딘 타르트레이트에 첨가하는 것이 IOP 강하 효과를 향상시킬 수 있다는 것이 이미 밝혀졌다. 또한, 베타 차단제를 프로스타마이드/프로스타글란딘에 첨가할 수 있으며, 이것이 결막 충혈을 감소시킬 수 있다. 알파 작용제 또는 프로스타마이드/프로스타글란딘에 베타 차단제를 첨가하면 눈의 알러지 또는 충혈의 발생을 감소시킬 수 있다.
상기에 설명한 모든 참조문헌, 논문, 특허, 출원 및 공개는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
따라서, 하기 청구의 범위의 사상 및 범주는 상기에 설명한 바람직한 실시형태의 설명에 제한되지 않아야만 한다.

Claims (25)

  1. (a) 다수의 마이크로스피어, 및;
    (b) 마이크로스피어를 위한 수성 비히클을 포함하며,
    마이크로스피어는
    (1) 에스트라디올인 치료학적 제제, 및;
    (2) 하나 이상의 생분해성 중합체로 본질적으로 구성되며,
    생분해성 중합체는 모두 폴리락트산(PLA) 중합체이고;
    점도가 20 내지 30 게이지 주사기 바늘을 통해 약물 송달 시스템을 안내 위치로 주사하기에 적합한, 생체적합성, 주사가능한 안내 약물 송달 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 에스트라디올이 2-메톡시에스트라디올인 약물 송달 시스템.
  3. 제1항에 있어서, 에스트라디올이 마이크로스피어 중량의 약 20 중량% 내지 약 50 중량%를 구성하고 PLA 중합체가 마이크로스피어 중량의 약 50 중량% 내지 약 80 중량%를 구성하는 약물 송달 시스템.
  4. 제1항에 있어서, PLA 중합체가 폴리(D,L -락타이드) 중합체인 약물 송달 시스템.
  5. 제1항에 있어서, PLA 중합체는 고유 점도가 약 1 dL/gm 내지 약 1.4 dL/gm 사이인 약물 송달 시스템.
  6. 제1항에 있어서, 마이크로스피어는 평균 직경이 약 2 마이크로미터 내지 약 6 마이크로미터 사이인 약물 송달 시스템.
  7. (a) 평균 직경이 약 2 마이크로미터 내지 약 6 마이크로미터 사이인 다수의 마이크로스피어, 및
    (b) 마이크로스피어를 위한 수성 비히클을 포함하며,
    마이크로스피어는
    (1) 2-메톡시에스트라디올 - 2-에스트라디올은 마이크로스피어 중량의 약 20 중량% 내지 약 50 중량%를 구성함- 및;
    (2) 하나 이상의 생분해성 중합체로 본질적으로 구성되며,
    생분해성 중합체는 모두 고유 점도가 약 1 dL/gm 내지 약 1.4 dL/gm 사이인폴리(D,L) 락타이드 중합체이고, PLA 중합체는 마이크로스피어 중량의 약 50 중량% 내지 약 80 중량%를 구성하고;
    20 내지 26 게이지 주사기 바늘을 통해 안내 위치로 주사할 수 있는, 생체적합성, 주사가능한 안내 약물 송달 시스템.
  8. (a) 다수의 마이크로스피어, 및 마이크로스피어를 위한 비히클을 포함하는 생체적합성 약물 송달 시스템을 제조하는 단계 - 마이크로스피어는 에스트라디올인 치료학적 제제, 및 하나 이상의 생분해성 중합체로 본질적으로 구성되고, 생분해성 중합체 모두는 폴리락트산(PLA) 중합체임- ; 및
    (b) 약물 송달 시스템을 20 내지 26 게이지 주사기 바늘을 통해 안내 위치로 주사하여, 안질환을 처치하는 단계를 포함하며, 심각한 안표면 충혈을 야기하지 않는, 안질환을 처치하기 위한 방법.
  9. 제8항에 있어서, 안내 위치가 서브-테논, 결막하 또는 안구뒤 안내 위치인 방법.
  10. (a) 다수의 마이크로스피어, 및;
    (b) 마이크로스피어를 위한 수성 비히클을 포함하며,
    마이크로스피어는
    (1) 알파 2 아드레날린성 작용제인 치료학적 제제, 및;
    (2) 하나 이상의 생분해성 중합체로 본질적으로 구성되며,
    생분해성 중합체는 모두 폴리락트산(PLA) 중합체이고;
    20℃에서의 점도가 24 내지 30 게이지 주사기 바늘을 통해 약물 송달 시스템을 안내 위치로 주사할 수 있는 약 15,000 cps 내지 약 100,000 cps 사이인, 생체적합성, 주사가능한 안내 약물 송달 시스템.
  11. 제10항에 있어서, 알파 2 아드레날린성 작용제가 브리모니딘인 약물 송달 시스템.
  12. 제10항에 있어서, 알파 2 아드레날린성 작용제가 마이크로스피어의 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%를 구성하고, PLA 중합체가 마이크로스피어의 약 85 중량% 내지 약 99.5 중량%를 구성하는 약물 송달 시스템.
  13. 제10항에 있어서, PLA 중합체가 폴리(D,L-락타이드) 중합체인 약물 송달 시스템.
  14. 제10항에 있어서, PLA 중합체는 고유 점도가 약 0.4 dL/gm 내지 약 0.8 dL/gm 사이인 약물 송달 시스템.
  15. 제10항에 있어서, 마이크로스피어는 평균 직경이 약 8 마이크로미터 내지 약 14 마이크로미터 사이인 약물 송달 시스템.
  16. 제10항에 있어서, 마이크로스피어가 약 0.5 ㎍/일 내지 약 20 ㎍/일의 알파 2 아드레날린성 작용제를 약 10일 내지 약 100일의 기간에 걸쳐 방출할 수 있는 약물 송달 시스템.
  17. (a) 평균 직경이 약 8 마이크로미터 내지 약 14 마이크로미터 사이인 다수의 마이크로스피어, 및
    (b) 마이크로스피어를 위한 수성 비히클을 포함하며,
    마이크로스피어는
    (1) 브리모니딘 - 브리모니딘은 마이크로스피어의 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%를 구성함- 및;
    (2) 하나 이상의 생분해성 중합체로 본질적으로 구성되며,
    생분해성 중합체는 모두 고유 점도가 약 0.4 dL/gm 내지 약 0.8 dL/gm 사이인 폴리(D,L) 락타이드 중합체이고, PLA 중합체는 마이크로스피어의 약 85 중량% 내지 약 99.5 중량%를 구성하고;
    20 내지 26 게이지 주사기 바늘을 통해 안내 위치로 주사할 수 있는, 생체적합성, 주사가능한 안내 약물 송달 시스템.
  18. (a) 다수의 마이크로스피어, 및 마이크로스피어를 위한 비히클을 포함하는 생체적합성 약물 송달 시스템을 제조하는 단계 - 마이크로스피어는 브리모니딘인 치료학적 제제, 및 하나 이상의 생분해성 중합체로 본질적으로 구성되고, 생분해성 중합체 모두는 폴리락트산(PLA) 중합체임- ; 및
    (b) 약물 송달 시스템을 20 내지 26 게이지 주사기 바늘을 통해 안내 위치로 주사하여, 안질환을 처치하는 단계를 포함하며, 심각한 안표면 충혈을 야기하지 않는, 안질환을 처치하기 위한 방법.
  19. 제1항에 있어서, 안내 위치가 서브-테논, 결막하 또는 안구뒤 안내 위치인 방법.
  20. (a) 알파 2 아드레날린성 작용제, 및 하나 이상의 생분해성 중합체로 본질적으로 구성되는 임플란트를 포함하며, 생분해성 중합체는 모두 폴리락트산(PLA) 중합체 또는 폴리오르소 에스테르인, 생체적합성 약물 송달 시스템을 제조하는 단계, 및;
    (b) 약물 송달 시스템을 안내 위치로 임플란트하여, 안질환을 처치하는 단계를 포함하며, 심각한 안표면 충혈을 야기하지 않는, 안질환을 처치하기 위한 방법.
  21. 제20항에 있어서, 안내 위치가 서브-테논, 결막하, 맥락막위, 공막내 또는 안구뒤 안내 위치인 방법.
  22. (a) 프로스타글란딘 유사체 및 하나 이상의 생분해성 중합체로 본질적으로 구성되는 임플란트를 포함하며, 생분해성 중합체는 모두 폴리락트산(PLA) 중합체 또는 폴리오르소 에스테르인, 생체적합성 약물 송달 시스템을 제조하는 단계, 및;
    (b) 약물 송달 시스템을 안내 위치로 임플란트하여, 안질환을 처치하는 단계를 포함하며, 심각한 안표면 충혈을 야기하지 않는, 안질환을 처치하기 위한 방법.
  23. (a) 알파 2 아드레날린성 작용제, 및 하나 이상의 생분해성 폴리락트산(PLA) 중합체로 본질적으로 구성되는 임플란트를 포함하는 생체적합성 약물 송달 시스템을 제조하는 단계, 및;
    (b) 약물 송달 시스템을 안내 위치로 임플란트하여 안질환을 처치하는 단계를 포함하는, 안질환을 처치하기 위한 방법.
  24. 제23항에 있어서, 알파 2 아드레날린성 작용제가 브리모니딘 타르트레이트인 방법.
  25. (a) 브리모니딘 타르트레이트, 및 하나 이상의 생분해성 폴리락트산(PLA) 중합체로 본질적으로 구성되는 임플란트를 포함하는 생체적합성 약물 송달 시스템을 제조하는 단계, 및;
    (b) 약물 송달 시스템을 전방 서브-테논 공간으로 임플란트하여 안압을 강하시키는 단계를 포함하는, 안압을 강하시키기 위한 방법.
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