RU2620249C1 - Многослойный биодеградируемый глазной имплантат с дозированным высвобождением лекарственного вещества и способ его изготовления - Google Patents
Многослойный биодеградируемый глазной имплантат с дозированным высвобождением лекарственного вещества и способ его изготовления Download PDFInfo
- Publication number
- RU2620249C1 RU2620249C1 RU2015154301A RU2015154301A RU2620249C1 RU 2620249 C1 RU2620249 C1 RU 2620249C1 RU 2015154301 A RU2015154301 A RU 2015154301A RU 2015154301 A RU2015154301 A RU 2015154301A RU 2620249 C1 RU2620249 C1 RU 2620249C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- implant
- extrusion
- copolymers
- polymers
- drug substance
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/14—Eye parts, e.g. lenses, corneal implants; Implanting instruments specially adapted therefor; Artificial eyes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
- A61K31/787—Polymers containing nitrogen containing heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/79—Polymers of vinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для доставки лекарственных веществ к структурам заднего сегмента глаза. Для получения биодеградируемого имплантата экструдируют водные растворы полимеров и/или сополимеров гликозаминогликанов, молочной кислоты и поливинилпирролидона с формированием затравок - "сухих" эллипсоидов вращения, высушивают и сшивают гамма-излучением. Затравки переносят в водный раствор указанных полимеров и/или сополимеров с растворенным в нем лекарственным веществом, выдерживают 30-120 минут и подвергают экструзии и сшивке гамма-излучением. Повторяют экструзию с чередованием растворов, содержащих и не содержащих лекарственное вещество, формируя многослойный имплантат с максимальным размером по продольной оси 3,0- 5,0 мм, по поперечной оси 0,1-0,3 мм. Использование группы изобретений обеспечивает достижение и поддержание требуемой концентрации лекарственного вещества в витреальной полости. 2 н.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для доставки лекарственных веществ к структурам заднего сегмента глаза.
Наиболее близким по техническому решению задачи является имплантат для доставки лекарственных веществ к структурам заднего сегмента глаза, выполненный в виде монолитного устройства, в котором частицы лекарственного вещества распределены по всему объему биодеградируемой полимерной матрицы, и способ изготовления биодеградируемого имплантата для лечения патологического состояния глаза, включающий измельчение биодеградируемого полимера, представляющего собой сополимер молочной и гликолевой кислот (СМГК), смешивание измельченного СМГК и частиц активного агента лекарственного вещества для получения смеси, где около 75% частиц активного агента имеют диаметр менее примерно 20 мкм, выполнение первой экструзии смеси с получением продукта первой экструзии, гранулирование продукта первой экструзии и выполнение второй экструзии гранулированного продукта первой экструзии с получением биодеградируемого имплантата для лечения внутриглазных заболеваний (патент РФ №2389479).
Недостатком способа изготовления имплантата и имплантата является то, что при двойной экструзии получают имплантат монолитной структуры с равномерным распределением лекарственного вещества во всем объеме имплантата, что может привести к превышению его терапевтической концентрации, ввиду непрерывного выделения лекарственного вещества.
Задачей изобретения является создание биодеградируемого многослойного имплантата с модифицированным высвобождением лекарственного вещества для обеспечения его постоянной и достаточной концентрации в витреальной полости глаза при лечении различных витреоретинальных заболеваний и способа его изготовления.
Техническим результатом является достижение и поддержание требуемой концентрации лекарственного вещества в витреальной полости в течение необходимого количества времени; отсутствие риска повреждения внутриглазных структур с высокой концентрацией лекарственного вещества; уменьшение интраоперационной травмы.
Технический результат по биодеградируему имплантату для доставки лекарственного вещества к структурам заднего сегмента глаза достигается тем, что он состоит из биодеградируемого полимера, в котором распределено лекарственное вещество, согласно изобретению, имплантат выполнен многослойным, слои имплантата насыщены через один лекарственным веществом и выполнены в виде конгруэнтных друг другу эллипсоидов вращения, полученных путем многократного экструдирования водных растворов полимеров и/или сополимеров гликозаминогликанов, молочной кислоты и поливинилпирролидона с поперечной сшивкой слоев гамма-излучением.
Технический результат по способу изготовления биодеградируемого имплантата для доставки лекарственных веществ к структурам заднего сегмента глаза достигается тем, что проводят экструдирование водных растворов полимеров и/или сополимеров гликозаминогликанов, поливинилпирролидона через молекулярное сито с формированием затравок в виде "сухих" эллипсоидов вращения, высушивают их и сшивают гамма-излучением дозой 1,5 мегарад с образованием поперечных сшивок, далее затравки вновь переносят в водный раствор полимеров и/или сополимеров гликозаминогликанов, молочной кислоты и поливинилпирролидона с растворенным в нем лекарственным веществом в требуемой концентрации, выдерживают от 30 до 120 минут, после чего полученный раствор с затравками вновь подвергают экструзии и сшивке гамма-излучением в той же дозе, повторяют экструзию с чередованием растворов, содержащих лекарственное вещество, и растворов без лекарственного вещества, формируя многослойный имплантат с максимальным размером по продольной оси от 3,0 до 5,0 мм, по поперечной оси до 0,3 мм.
Новым в достижении технического результата является то, что при изготовлении многослойного биодеградируемого имплантата с модифицированным высвобождением, слои выполнены один внутри другого в виде конгруэнтных друг другу эллипсоидов вращения, состоящих из полимеров и/или сополимеров гликозаминогликанов, молочной кислоты и поливинилпирролидона, при этом слои, насыщенные лекарственным веществом, чередуются со слоями, ненасыщенными лекарственным веществом, а растворимость каждого слоя имплантата обеспечивается гидролизом поперечных сшивок и прямо пропорционально зависит от их количества.
Способ изготовления многослойного биодеградируемого имплантата с модифицированным высвобождением лекарственного вещества осуществляется следующим образом. Проводят экструдирование водных растворов полимеров и/или сополимеров гликозаминогликанов, молочной кислоты и поливинилпирролидона при следующем соотношении компонентов, мас.%:
полимеры и/или сополимеры гликозаминогликанов | 5-15 |
молочная кислота | 40-60 |
поливинилпирролидон | 10-20 |
вода | остальное, |
через молекулярное сито и формируют затравки размером от 0,1 до 0,3 микрон. Частицы полученного раствора через сито экструдера попадают в камеру с инертным газом с температурой от 100 до 150°C, при этом содержащаяся в частицах раствора вода испаряется. Таким образом формируют затравки в виде "сухих" эллипсоидов вращения. Далее затравки дополнительно высушивают, после чего их сшивают гамма-излучением дозой 1,5 мегарад. Скрепленные поперечными сшивками затравки вновь переносят в водный раствор полимеров и/или сополимеров гликозаминогликанов, молочной кислоты и поливинилпирролидона той же концентрации с растворенным в них лекарственным веществом в требуемой концентрации. Выдерживают затравки в данном растворе от 30 до 120 минут, после чего полученный раствор с затравками вновь подвергают экструзии и сшивке гамма-излучением в той же дозе. Каждый последующий этап экструзии производят с чередованием растворов, содержащих лекарственное вещество, и растворов без лекарственного вещества. При этом используют молекулярные фильтры различного диаметра и задают необходимую толщину от 0,1 до 20 мкм для каждого последующего слоя имплантата, формируя многослойный имплантат с максимальным размером по продольной оси от 3,0 до 5,0 мм, по поперечной оси от 0,1 до 0,3 мм. Масса полимеров и/или сополимеров гликозаминогликанов, молочной кислоты и поливинилпирролидона составляет от 10% до 90% массы имплантата.
Изобретение поясняется следующими экспериментальными данными.
Оценку токсического действия имплантата проводили в экспериментах in vitro, in vivo.
Согласно результатам токсикологических испытаний in vitro (на суспензионной кратковременной культуре подвижных клеток и на культуре фибробластов мыши линии NIH-3T3), образцы биодеградируемого имплантата для введения лекарственных веществ в витреальную полость глаза не обладают сенсибилизирующим, местнораздражающим и токсическим действием, стерильны, соответствуют требованиям, предъявляемым к изделиям, длительно контактирующим с внутренней средой глаза.
В экспериментах in vivo производили интравитреальное введение биодеградируемого многослойного имплантата кроликам породы Шиншилла. Введение имплантата выполняли под местной анестезией (0,5% раствор алкаина). Для поддержания максимального мидриаза производили инсталляцию 1% раствора тропикамида в конъюнктивальный мешок. Осуществляли прокол оболочек глазного яблока троакаром системы 27G через конъюнктиву на расстоянии 2,0 мм от лимба в верхнее-наружном квадранте. Удаляли 50-100 мкл влаги стекловидного тела с помощью шприца с иглой 27 мм. Помещали имплантат в 0,1 мл физиологического раствора. В установленный порт вводили канюлю 27G, присоединенную к шприцу, содержащему имплантат в физиологическом растворе. Канюлю проводили вглубь стекловидного тела параллельно хрусталику. Медленно вводили 0,1 мл физиологического раствора и имплантат в верхней трети полости стекловидной камеры. Удаляли троакар, герметизацию раны производили без наложения шва.
Оценку состояния внутренних структур глаза при интраокулярном введении заявляемого имплантата осуществляли на 1, 7, 14 и 30 сутки. Методы исследования включали биомикроскопию, офтальмоскопию, электроретинографию, фоторегистрацию изображений с глазного дна и морфологические исследования.
При анализе электроретинографии сетчатки глаз на 1-е сутки после интравитреального введения имплантата отмечалось умеренное снижение биоэлектрической активности сетчатки, что проявлялось в снижении амплитуды b-волны в белом свете до 33 мс - 97 мкВ (норма: 36 мс - 125 мкВ), что свидетельствует о ее легком повреждении вследствие операционной травмы. Через 7 дней отмечалось увеличение амплитуд b-волн до 35,5 мс - 124,3 мкВ, что соответствует норме. Через 1 месяц не выявлено значимых отклонений b-волны от нормы.
Согласно результатам гистологического исследования в глазах с интравитреальным введением заявляемого имплантата структурных изменений и пролиферативных процессов со стороны тканей глаза не отмечено.
В энуклеированных глазах кроликов в течение периода наблюдения все внутриглазные структуры оставались без видимых морфологических изменений. В зоне склеротомии в области плоской части цилиарного тела наблюдали раневой канал без пролиферативных изменений в близлежащих структурах глаза. Склера, эписклера имели нормальное строение, коллагеновые волокна без изменений. Роговица, радужка и цилиарное тело сохраняли нормальную структуру, целостность без каких-либо патологических изменений. Во всех отделах сетчатка оставалась интактной: отсутствовали признаки повреждения фоторецепторов и других нейронов, толщина и стратификация слоев не были нарушены, отека и пролиферативных процессов не выявлено. Морфологических изменений со стороны диска зрительного нерва выявлено не было.
Анализ результатов клинико-морфологических исследований свидетельствует о безопасности интраокулярного введения биодеградируемого многослойного имплантата.
Профиль высвобождения лекарственного вещества изучался в эксперименте in vivo после введения заявляемого имплантата, в котором слои, насыщенные 300 мкг дексаметазона, чередовались со слоями, не насыщенными лекарственным веществом, в витреальную полость глаза кролика породы Шиншилла. Объем глаза кролика составляет примерно 60-70% от объема человеческого глаза. Забор образцов стекловидного тела проводили на 1, 3, 7, 14, 21, 28, 35 сутки с помощью инсулинового шприца с инъекционной иглой 30 gauge. Введение иглы осуществляли в 2 мм от лимба в верхне-наружном квадранте, производили забор аликвоты в объеме 0,1 мл, которую помещали в стеклянные капилляры с заглушками объемом 0,4 мл. Образцы анализировали на жидкостном хроматографе Agilent 1100 (Agilent Technologies, США) с диодно-матричным детектором на хроматографической колонке Nucleodur С18 Gravity размером 150×3,0 мм, заполненной обращенно-фазным сорбентом (Macherey-Nagel, Германия) толщиной 5 мкм, при температуре термостата колонки 30°C. Объем вводимой пробы составил 20 мкл, скорость потока подачи подвижной фазы - 1,0 мл/мин. Время хроматографирования составило 10 минут при аналитической длине волны 239 нм. Регистрация и обработка хроматограмм выполнены с помощью программного обеспечения Chem Station (Agilent, США).
В 1-е сутки после имплантации детектируемая величина дексаметазона в стекловидном теле достигала в среднем 136,8 нг/мл. На 3-и сутки концентрация дексаметазона в стекловидном теле увеличивалась в среднем до 248,5 нг/мл, на 7-е сутки отмечено ее незначительное снижение до 190,0 нг/мл. Значительное уменьшение уровня содержания дексаметазона в образцах выявлено на 14-е сутки. В среднем концентрация исследуемого вещества на данном сроке наблюдения составила 48,6 нг/мл. К 21-м суткам вновь определяли повышение концентрации лекарственного вещества в образцах до 218,5 нг/мл. На 28-е сутки выявили снижение уровня содержания дексаметазона до 103,4 нг/мл, к 35-м суткам препарата в исследуемых образцах стекловидного тела не обнаружено.
Таким образом, заявляемое изобретение обеспечивает достижение и поддержание требуемой концентрации лекарственного вещества в витреальной полости в течение необходимого количества времени; отсутствие риска повреждения внутриглазных структур высокой концентрацией активного агента лекарственного вещества; уменьшение интраоперационной травмы.
Claims (2)
1. Биодеградируемый имплантат для доставки лекарственного вещества к структурам заднего сегмента глаза, состоящий из биодеградируемого полимера, в котором распределено лекарственное вещество, отличающийся тем, что имплантат выполнен многослойным, слои имплантата насыщены через один лекарственным веществом и выполнены в виде конгруэнтных друг другу эллипсоидов вращения, полученных путем многократного экструдирования водных растворов полимеров и/или сополимеров гликозаминогликанов, молочной кислоты и поливинилпирролидона с поперечной сшивкой слоев гамма-излучением.
2. Способ изготовления биодеградируемого имплантата для доставки лекарственных веществ к структурам заднего сегмента глаза, включающий экструдирование водных растворов полимеров и/или сополимеров молочной кислоты, отличающийся тем, что проводят экструдирование водных растворов полимеров и/или сополимеров гликозаминогликанов, поливинилпирролидона через молекулярное сито с формированием затравок в виде "сухих" эллипсоидов вращения, высушивают их и сшивают гамма-излучением дозой 1,5 мегарад с образованием поперечных сшивок, далее затравки вновь переносят в водный раствор полимеров и/или сополимеров гликозаминогликанов, молочной кислоты и поливинилпирролидона с растворенным в нем лекарственным веществом в требуемой концентрации, выдерживают от 30 до 120 минут, после чего полученный раствор с затравками вновь подвергают экструзии и сшивке гамма-излучением в той же дозе, повторяют экструзию с чередованием растворов, содержащих лекарственное вещество, и растворов без лекарственного вещества, формируя многослойный имплантат с максимальным размером по продольной оси от 3,0 до 5,0 мм, по поперечной оси от 0,1 до 0,3 мм.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015154301A RU2620249C1 (ru) | 2015-12-17 | 2015-12-17 | Многослойный биодеградируемый глазной имплантат с дозированным высвобождением лекарственного вещества и способ его изготовления |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015154301A RU2620249C1 (ru) | 2015-12-17 | 2015-12-17 | Многослойный биодеградируемый глазной имплантат с дозированным высвобождением лекарственного вещества и способ его изготовления |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2620249C1 true RU2620249C1 (ru) | 2017-05-23 |
Family
ID=58882556
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015154301A RU2620249C1 (ru) | 2015-12-17 | 2015-12-17 | Многослойный биодеградируемый глазной имплантат с дозированным высвобождением лекарственного вещества и способ его изготовления |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2620249C1 (ru) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007115259A2 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Qlt Plug Delivery, Inc. | Nasolacrimal drainage system implants for drug therapy |
WO2011127064A2 (en) * | 2010-04-06 | 2011-10-13 | Allergan, Inc. | Sustained-release reservoir implants for intracameral drug delivery |
RU2440102C2 (ru) * | 2006-12-01 | 2012-01-20 | Аллерган, Инк. | Системы доставки лекарственного средства внутрь глаза |
-
2015
- 2015-12-17 RU RU2015154301A patent/RU2620249C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007115259A2 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Qlt Plug Delivery, Inc. | Nasolacrimal drainage system implants for drug therapy |
RU2440102C2 (ru) * | 2006-12-01 | 2012-01-20 | Аллерган, Инк. | Системы доставки лекарственного средства внутрь глаза |
WO2011127064A2 (en) * | 2010-04-06 | 2011-10-13 | Allergan, Inc. | Sustained-release reservoir implants for intracameral drug delivery |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
БЕЛЫЙ Ю.А. и др. Интравитреальный имплант для доставки лекарственных веществ к структурам заднего отрезка глаза. Вестник ОГУ,173,12(173),с.51-5. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Yu et al. | Injectable chemically crosslinked hydrogel for the controlled release of bevacizumab in vitreous: a 6-month in vivo study | |
JP6582092B2 (ja) | 二層型眼用インプラントを形成する方法 | |
Moritera et al. | Microspheres of biodegradable polymers as a drug-delivery system in the vitreous. | |
JP3908592B2 (ja) | 持続性放出医薬デリバリー装置 | |
DE60214697T2 (de) | Vorrichtung zur freisetzung eines ophthalmischen arzneimittels | |
Shi et al. | A rapid corneal healing microneedle for efficient ocular drug delivery | |
EP0863729B1 (en) | Implantable controlled release device to deliver drugs directly to an internal portion of the body | |
JP5885244B2 (ja) | 1つまたは複数の薬剤の徐放性送達 | |
Okabe et al. | Biodegradable intrascleral implant for sustained intraocular delivery of betamethasone phosphate | |
Kumar et al. | Recent trends in ocular drug delivery: a short review | |
US10064819B2 (en) | Intraocular drug delivery device and associated methods | |
BRPI0708622A2 (pt) | terapia ocular usando agentes que ativam a sirtuina | |
CN105726484B (zh) | 一种粉防己碱液晶纳米粒眼用制剂及其制备方法 | |
CA2851331C (en) | Improved cross-linking composition delivered by iontophoresis, useful for the treatment of keratoconus | |
CA2830555A1 (en) | Intraocular drug delivery device and associated methods | |
Burgalassi et al. | Freeze-dried matrices for ocular administration of bevacizumab: A comparison between subconjunctival and intravitreal administration in rabbits | |
Prieto et al. | Dexamethasone delivery to the ocular posterior segment by sustained-release Laponite formulation | |
EP3536352A1 (en) | Keratoconjunctival cover sheet and method for producing keratoconjunctival cover sheet | |
Wang et al. | Lollipop‐inspired multilayered drug delivery hydrogel for dual effective, long‐term, and NIR‐defined glaucoma treatment | |
Matsuo et al. | Visual evoked potential in rabbits’ eyes with subretinal implantation by vitrectomy of Okayama University-type retinal prosthesis (OURePTM) | |
RU2620249C1 (ru) | Многослойный биодеградируемый глазной имплантат с дозированным высвобождением лекарственного вещества и способ его изготовления | |
CN115531416A (zh) | 星形胶质细胞外泌体及褪黑素预处理在视神经损伤治疗中的应用 | |
CN112891326B (zh) | 一种载有那他霉素的海藻酸凝胶药膜及其制备方法 | |
de Almeida et al. | In vivo release and retinal toxicity of cyclosporine-loaded intravitreal device | |
RU2557925C1 (ru) | Биодеградируемый многослойный имплант для введения лекарственных веществ в витреальную полость глаза |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20171218 |