JP6582092B2 - 二層型眼用インプラントを形成する方法 - Google Patents

Description

本発明は、概して、眼の局所治療に関し、より詳しくは、眼に治療剤を送達するための湾曲状の制御放出式眼用インプラントデバイス、及びそのようなデバイスを製造及び使用する方法に関する。

数多くの眼の疾患及び障害の治療において、特に変性状態又は持続性の状態の場合には、長期にわたって眼に治療剤を連続的に投与する移植式の持続放出型送達デバイスが望まれてきた。

種々様々の構造及び配置の局所用眼用インプラントが、眼に治療薬を供給するために、これまでに提案されてきた。
本発明は、改善された快適性及び機能性を備えた成形された眼用インプラントを提供する。

本発明は、眼の疾患及び障害の治療のために眼に薬物を送達するための、成形された眼用インプラントを提供する。
様々な眼用インプラントが述べられてきた。例えば、米国特許第４，０１４，３３５号明細書は、薬物を投与し、かつリザーバとして作用するための、強膜と下眼瞼との間の盲嚢に配置される眼用薬物送達デバイスについて述べている。この眼用デバイスは、長時間にわたって制御された持続的な投薬速度で眼に薬物を投与するものとして特徴付けられている。上記を遂行するために、この眼用デバイスは、ポリマー材料の三層積層物であって該積層物の中央のリザーバ部に薬物を保持している積層物を含む。薬物は、リザーバから積層物のポリマー層のうち少なくとも１つを通って拡散する。

米国特許第５，７７３，０２１号明細書は、結膜嚢内に配置される生体接着性の眼科用挿入物であって、ポリマー材料マトリックスと送達される薬物との押出成形、熱成形、又は熱圧縮によって調製された挿入物について述べている。ポリマーマトリックスは、水溶性の生体適合性ポリマー、例えばヒドロキシアルキルセルロース、マルトデキストリン、キトサン、加工デンプン又はポリビニルアルコールなど；非水溶性の生体適合性ポリマー、例えばアルキルセルロース；及び、適用可能な場合は生体接着性ポリマー、例えばポリビニルカルボン酸型のポリマー若しくはある種の生体接着性の多糖類又はこれらの誘導体を含む。該眼科用挿入物は、薬剤の長期的かつ制御された放出が意図されたものとして特徴付けられている。

米国特許第５，７７３，０１９号明細書は、連続放出型薬物送達インプラントであって、言及された場所の中でも特に、眼の外側表面又は眼の内側のいずれかに取り付け可能なインプラントについて述べている。薬物コアは、放出速度を制限することなく低溶解度の作用薬を通すポリマーコーティング層によって覆われている。記述には、ポリビニルアルコール溶液の１つ又は複数のコーティング剤を用いたシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）薬物コアのコーティングと、その後の、おそらくは該コーティングをコアの周りの適所で架橋及び硬化するために１０４、１１０又は１２０℃に加熱することとが含まれている。さらに記述されているのは、シリコーン膜に形成された小さな孔の上に直接ペレットを固定し、続いてペレットの周りにペレットとの間隙を設けた関係に縫合材が配置され、次いで該アセンブリ全体がシリコーンで再びコーティングされてインプラントを形成することにより調製された、インプラントである。この眼用デバイスは、移植されると、患部に対しては連続的放出を供し、かつ組織レベル及び硝子体レベルは比較的低濃度に長期間保持するものとして特徴付けられている。

米国特許第５，３７８，４７５号明細書は、眼の硝子体腔の中に挿入するための持続放出型インプラントについて述べている。該インプラントは、薬物リザーバを全部ではないがほとんど囲んでいるエチレン酢酸ビニル等の第１の不浸透性コーティングと、第１のコーティングが薬物リザーバを覆っていない部位も含めて第１のコーティングの上に設けられた浸透性の架橋型ポリビニルアルコール等の第２の浸透性コーティングとを有し、薬物をインプラントの外へと拡散させることのできる場所を提供している。該インプラントはさらに、該デバイスを眼の中で適所に縫合するために使用可能なタブを有する。該インプラントデバイスは、薬物リザーバの周りに様々なコーティング層のコーティング溶液を、例えば浸漬、噴霧又は刷毛塗りなどによって施用することにより調製される。

米国特許第５，７２５，４９３号明細書は、ある期間にわたって硝子体腔に薬物を提供するための眼用インプラントデバイスについて述べている。薬物リザーバは、薬剤が眼の硝子体腔に入るのを可能にするための通路を備えて眼の外側に取り付けられる。

米国特許第６，７１３，０８１号及び同第７，６５８，３６４号明細書は、デュアルモード及びシングルモードの眼用治療剤送達デバイスについて述べている。これらのデバイスは結膜下及び硝子体内に配置するのに適している。

過去の眼用インプラントシステムについて述べている出版物の上記列挙は、全く単なる例証にすぎず、網羅的ではないことが意図されている。
局所用の眼用インプラントは、眼障害の全身療法から生じる可能性のある欠点及び合併症を回避する。例えば、眼のための経口治療は、眼の中に薬物を持続放出することはできない。むしろ、経口治療は、薬物の生物学的利用能が低いために眼組織の中への薬物の実際の吸収が無視できるほどの結果にしかならないことが多い。薬物の全身投与後の眼の薬物レベルは、通常は様々な血液／眼関門（すなわち毛細血管の内皮細胞間の密着結合）によって制限されている。これらの関門は、体循環を介して眼内に入る薬物の量を制限する。加えて、変動的な胃腸管の薬物吸収及び薬剤の肝臓代謝が、硝子体の薬物レベルにおける用量依存的かつ個体間の変動をもたらす可能性がある。さらに、有害な副作用が、眼へのある種の薬物の全身投与に関連してきた。

例えば、免疫応答変調薬であるシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）を使用する眼の全身療法は、数多くの懸念事項の中でも特に、腎毒性を引き起こすか又は日和見感染のリスクを増大させる可能性を有する。ＣｓＡは種々様々の眼疾患及び適応症、例えば内因性ぶどう膜炎又は前部ぶどう膜炎、角膜移植、ベーチェット病、春季角結膜炎又は木質角結膜炎、ドライアイ症候群などの治療に有効な活性作用薬であると認識されているので、これは残念なことである。加えて、角膜の同種異型移植片及び幹細胞移植体の拒絶は、角膜の新血管新生のような危険因子を伴う場合に患者の最大９０％に生じる。ＣｓＡは、これらの患者についてのそのような外科手術手技の失敗率を低減するために役に立つ可能性のある薬物であると見なされてきた。よって、そのような薬物のための、全身送達に関連するそのような欠点を回避可能な他の実現可能な送達経路には需要がある。

インプラント療法とは別に、眼のための他の局所投与経路には局所送達が含まれてきた。そのような治療法には、薬剤を含有する点眼剤及び局所用軟膏剤が挙げられる。角膜の上皮細胞の間の密着結合は、点眼剤及び軟膏剤の眼内への浸透を制限する。溶液又は軟膏剤による眼表面への局所送達は、場合によっては、前眼房への限定的で一定しない浸透を達成することができる。しかしながら、治療レベルの薬物は眼の中間部分又は後部においては達成されず保持されない。このことは大きな欠点である、というのも後眼房は、炎症の好発部位であり、そうでなくとも理想的には多くの適応について眼の薬物治療の標的となされるべき作用部位であるからである。

眼の治療のための治療剤は、広く２つのグループ、すなわち親水性化合物及び親油性化合物に分けることが可能である。親水性化合物はよく確立されており、水に溶け易いことから広範囲の治療的用途を有する。しかしながら、親水性化合物は脂質関門を容易には越えず、かつ眼では具体的には、上強膜でのリンパ管による化合物のクリアランスが、本明細書中で言及されるような薬物の治療レベルを維持する難しさに寄与している。

親油性化合物は水性溶液には容易に溶けないが、その化学的性質から脳の血液−神経関門又は眼の血液−網膜関門を含む脂質膜を容易に横断することができる。したがって、親油性化合物は、既存の薬物治療の方法論で見られる困難を回避しうる新たな種類の治療薬の代表である。いくつかの実施形態では、本発明のインプラントにおいて使用される親油性の作用薬又は薬物は、網膜組織において集中し、濃縮し、密集し、又は他の態様で、高濃度を有する。この網膜による捕捉又は吸込み効果は効力を高める。そのような効力は、１つ以上の表現型上の効果、特定の網膜若しくは網膜関連の場所における薬物の半減期、又は継続時間上の臨床的に有益な効果の増大によって測定されうる。

いくつかの実施形態では、網膜による捕捉は、網膜の組織又は細胞への薬物の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、又は８０％以上の薬物成分の増大をもたらす。いくつかの実施形態では、網膜組織中、例えば網膜捕捉部における薬物を、任意の時点で周囲組織又はインプラント残留薬物のいずれかと比較した比率は、１．５対１、２対１、３対１、４対１、又は５対１よりも大きい。

加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）は、明確な中心視力を徐々に害する、加齢に関連した一般的な疾患である。ＡＭＤには２つの一般的病型すなわち萎縮型ＡＭＤ及び滲出型ＡＭＤがある。ＡＭＤの症例の約９０パーセントは、人々が真っすぐ前を見て細かい詳細を見定めることを可能にする網膜の中心部位である黄斑の、組織の変性及び菲薄化によって引き起こされる萎縮型である。ＡＭＤの人々のわずか約１０パーセントが滲出型であるが、滲出型は視力に対してはるかに大きな脅威をもたらす。滲出型の該疾患にかかると、脈絡膜新生血管膜（ＣＮＶＭ）として知られる急速に成長する異常な血管が黄斑の下に生じる。これらの血管は、光を感じる細胞を破壊する体液及び血液を漏出することにより、光を遮る瘢痕組織を生成し、結果として中心視力の著しい低下を伴う。滲出型ＡＭＤは６５歳以上の人々の米国における法的盲の主要原因であり、米国では毎年およそ２５，０００件の新たな症例が診断されている。理想的には、この適応症の治療にはＡＭＤに関連した脈絡膜新血管新生（ＣＮＶ）に対する阻害効果を誘導することが含まれるであろう。黄斑は眼の後部に位置し、したがって、黄斑組織の組織への薬理作用物質の局所送達によるＣＮＶＭの治療は不可能である。抗血管新生剤の硝子体内注射、レーザー光凝固術、光線力学療法、及び外科的切除が、ＣＮＶＭを治療するために現在使用されている。残念ながら、そのような方法を使用しての再発率は場合によっては５０〜９０％を超える。ほとんどの場合、無期限の治療が必要である。

特定部分への局所送達が遭遇する関門を回避するための手法として、眼の１つの局所治療経路は、強膜（すなわち球状の、コラーゲン豊富な眼球の外側被膜）を通した治療薬物の直接的な硝子体内注射を伴ってきた。しかしながら、硝子体内注射送達経路は、半減期が短くクリアランスが迅速であって持続放出する能力を得られないという結果に終わる傾向がある。従って、治療的な眼内薬物レベルを維持するために毎週〜毎月の注射が必要とされることが多い。これは多くの患者にとって実際的ではない。

これらの欠点を考えると、眼組織に治療薬を送達するために眼組織内又は眼組織に隣接して配置されるインプラントデバイスの使用には、対抗する治療経路に優る多くの長所及び好機があるはずである。過去に報告及び使用された眼用インプラントデバイスは様々であるにもかかわらず、治療経路の真価は実現されていない。とりわけ、過去の眼用インプラントデバイスは、所与の治療について、例えば低用量で緩徐な一定速度の注入といった単一モードの投与を介して、眼組織に薬物を送達する。しかしながら、ＡＭＤにおけるＣＮＶＭのような様々な臨床状況において、この薬物投与モードは次善の眼治療レジメンであるのかもしれない。

過去の眼用インプラントには、その調製技術が薬物のペレット又はコアを複数回の湿式コーティング及び乾燥という手法によって浸透性ポリマーで覆うことに依存してきた限りでは、構造の見地からみて別の問題が存在する。そのような湿式コーティングの手法は、生成物品質管理の問題、例えば薄く塗られたコーティングが次の浸漬の間に剥離する危険の増大、及び硬化の際に得られる薬物ペレット周囲のポリマーの厚さのばらつきを引き起こす可能性がある。加えて、高い不良率及び労務による生産コスト及び製造時間の増加、並びに取り扱い増加によるデバイス汚染の可能性の増大は、現在のインプラント技術に関する既知の問題点である。

従って、本発明のある態様は、様々な眼疾患の局所的治療法を提供する。本発明の他の態様はさらに、眼疾患を有効に治療するために眼に医薬品を送達し、同時にこれらの薬物の全身性副作用を低減又は排除する方法も提供する。本発明のある態様はさらに、長期間にわたって眼に治療剤を投与するための、成形された持続放出型の眼用インプラントも提供する。加えて、本発明のある態様は、持続放出型の眼用インプラントからの薬物の拡散によって、眼の病変域を変化させるための手法を提供する。本発明のある態様はさらに、生成物のばらつきの少ない、成形された眼用インプラントの製造方法も提供する。

本発明の他の態様はさらに、動物モデルを使用した眼の治療の試験に良く適した成形された眼用インプラントを製造する方法も提供する。本発明の態様のその他の利点及び有益性は本明細書の考察から明白となろう。

上記及び後述のその他の方法で、本発明のインプラントは無数の長所、改善、有益性、及び治療機会を提供する。本発明のインプラントは極めて汎用性が高く、投与様式及び送達される薬物の種類のいずれの点からも送達レジメンを増強するように調整することが可能である。本発明のインプラントは、所定期間にわたる眼内への治療剤の連続的な放出を可能とし、所定期間は数週間、数か月、又は実に数年の所望の期間とすることができる。別の利点として、本発明の当該インプラントシステムは、治療法の開始及び終了（すなわちインプラントの除去）のためにしか介入を必要としない。レジメンの間の患者コンプライアンスの問題が排除される。本発明による眼への１種以上の薬物の時間依存的な送達は、眼の治療の薬理学的かつ生理学的効果を最大限にすることを可能にする。本発明のインプラントはヒト及び動物への適用可能性がある。

本発明の１つの態様では、眼の障害の治療又は予防のための治療剤を含むモールド成形された二層型眼用インプラントを形成する方法であって、ａ）モールド本体の湾曲状の陥凹部にポリマーを供給して、湾曲状の陥凹部の底部と接している湾曲状の外部表面を有し、かつ露出した上側表面をさらに含むポリマー層を形成するステップと；ｂ）ポリマー層の露出した上側表面に曲率を生じさせることにより、湾曲状のポリマー層境界表面を形成するステップと；ｃ）ポリマー層を硬化させることにより、硬化した湾曲状のポリマー層境界表面を提供するステップと；ｄ）シリコーン接着剤であって前記接着剤の中に分散した治療剤を含む接着剤を、硬化した境界表面上に供給して、露出した表面を備えたシリコーン層を提供するステップと；ｅ）シリコーン層の露出した表面に曲率を生じさせることにより、湾曲状の接眼表面を形成するステップと；ｆ）第１層及び第２層が互いに固定されるようにシリコーン層を硬化させることにより、モールド成形された二層型眼用インプラントを形成するステップとを含む方法が提供される。

本発明の別の態様は、眼の障害の治療又は予防のための治療剤を含むモールド成形された二層型眼用インプラントを形成する方法であって、ａ）第１のモールド本体の湾曲状の陥凹部にポリマーを供給して、湾曲状の陥凹部の底部と接している湾曲状の外部表面を有し、かつ露出した上側ポリマー表面をさらに含むポリマー層を形成するステップと；ｂ）ポリマー層の露出した上側表面に曲率を生じさせることにより、湾曲状のポリマー層境界表面を形成するステップと；ｃ）ポリマー層を硬化させて硬化ポリマー層を作製するステップと、ｄ）シリコーン接着剤であって前記接着剤の中に分散した治療剤を含む接着剤を、第２のモールド本体の第２の湾曲状の陥凹部に供給して、湾曲状の陥凹部の底部と接している湾曲状のシリコーン層境界表面を備え、かつ露出した上側シリコーン表面をさらに含むシリコーン層を提供するステップと；ｅ）露出したシリコーン表面に曲率を生じさせることにより、湾曲状の接眼表面を形成するステップと；ｆ）シリコーン層を硬化させて硬化シリコーン層を作製するステップと；ｇ）生体適合性の接着剤を用いてポリマー層境界表面をシリコーン層境界表面に取り付けることにより、硬化ポリマー層を硬化シリコーン層に接合するステップとを含む方法である。ある実施形態では、接着剤は感圧性である。ある実施形態では、感圧性接着剤は、ＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ提供のもののうち任意のもの、例えばＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４３０２又は他のＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧカタログのそのような接着剤を含むことが可能であり、前記カタログの内容は参照により全体が本願に組み込まれる。

ある実施形態では、インプラントは円形又は楕円形に成形される。
ある実施形態では、ステップｂ）及びｅ）は、ポリマー層の露出した表面及びシリコーン層の露出した表面に曲率を生じさせるために湾曲状の突部を備えた押圧体を使用して実施される。

ある実施形態では、ステップｂ）は、ポリマー層の露出した表面に曲率を生じさせるために第１の湾曲状の突部を含む第１の押圧体を使用して実施され、かつステップｅ）は、シリコーン層の露出した表面に曲率を生じさせるために第２の湾曲状の突部を含む第２の押圧体を使用して実施され、第１及び第２の湾曲状の突部の曲率寸法は異なっている。

ある実施形態では、ポリマー層はシリコーン層からの治療剤の拡散に対して抵抗性である。
ある実施形態では、ポリマー層はシリコーン層からの治療剤の拡散に対して実質的に不浸透性である。

ある実施形態では、ポリマーは、ポリ酢酸ビニル、架橋型ポリビニルアルコール、架橋型ポリビニルブチラート、エチレン−アクリル酸エチルコポリマー、ポリエチルヘキシルアクリラート、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアセタール、可塑化エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、エチレン−塩化ビニルコポリマー、ポリビニルエステル、ポリビニルブチラート、ポリビニルホルマール、ポリアミド、ポリメチルメタクリラート、ポリブチルメタクリラート、可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ソフトナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、架橋型ポリビニルピロリドン、ポリトリフルオロクロロエチレン、塩素化ポリエチレン、ポリ（１，４’−イソプロピリデンジフェニレンカルボナート）、塩化ビニリデン、アクリロニトリルコポリマー、塩化ビニル−ジエチルフマラートコポリマー、シリコーンゴム、医療用ポリジメチルシロキサン、エチレンプロピレンゴム、シリコーン−カルボナートコポリマー、塩化ビニリデン−塩化ビニルコポリマー、塩化ビニル−アクリロニトリルコポリマー又は塩化ビニリデン−アクリロニトリド（acrylonitride）コポリマーである。

ある実施形態では、ポリマー層及びシリコーン層はそれぞれ約１ｍｍの厚さである。
ある実施形態では、ポリマー層及びシリコーン層のうち少なくともいずれかは、治療剤のリンパ系吸収を阻止する作用薬をさらに含む。

ある実施形態では、シリコーン層は眼の中への治療剤の眼内浸透性を増大させる眼科用浸透剤をさらに含む。
ある実施形態では、眼科用浸透剤はメチルスルホニルメタンである。

ある実施形態では、シリコーン層の湾曲状の接眼表面の曲率半径は約５ｍｍ〜約６ｍｍの範囲にある。
ある実施形態では、結果として得られるモールド成形インプラントは約１ｍｍ〜８ｍｍの範囲の直径を備えた円形である。

ある実施形態では、結果として得られるモールド成形インプラントは約１ｍｍ〜３ｍｍの範囲の直径を備えた円形である。
ある実施形態では、治療剤は核因子（赤血球由来２）様２エンハンサー（Ｎｒｆ２調節剤）である。

ある実施形態では、Ｎｒｆ２調節剤はスルフォラファンである。
ある実施形態では、治療剤は、フマギリンアナログ、ミノサイクリン、フルオロキノロン、セファロスポリン系抗生物質、ハービマイシンＡ、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、抗細菌剤、スルホンアミド、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルフォキサゾール（sulfoxazole）、ニトロフラゾン、プロピオン酸ナトリウム、抗ウイルス剤、イドクスウリジン、ファムビル、ホスカルネットナトリウム（trisodium phosphonoformate）、トリフルオロチミジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ＤＤＩ、ＡＺＴ、プロテアーゼ及びインテグラーゼの阻害剤、緑内障治療剤、ベータ遮断薬、チモロール、ベタキソロール、アテノロール、プロスタグランジンアナログ、降圧脂質、炭酸脱水酵素阻害剤、抗アレルギー剤、アンタゾリン、メタピリリン（methapyriline）、クロルフェニラミン、ピリラミン、プロフェンピリダミン、抗炎症剤、ヒドロコルチゾン、レフルノミド、デキサメタゾンホスファート、フルオシノロンアセトニド、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンホスファート、酢酸プレドニゾロン、フルオロメタロン（fluoromethalone）、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、副腎皮質ステロイド及びその合成アナログ、６−マンノースリン酸、抗真菌剤、フルコナゾール、アムホテリシンＢ、リポソーマルアムホテリシンＢ、ボリコナゾール、イミダゾール系抗真菌剤、チアゾール抗真菌剤、エキノキャンディン様リポペプチド抗生物質、抗真菌剤の脂質調合物、ポリカチオン、ポリアニオン、スラミン、プロタミン、うっ血除去薬、フェニレフリン、ナファゾリン、テトラヒドラゾリン（tetrahydrazoline）、潜在的な抗脈絡膜新血管新生剤となりうるものを含む抗血管新生化合物、２−メトキシエストラジオール及びそのアナログ、２−プロピンル（propynl）−エストラジオール、２−プロペニル−エストラジオール、２−エトキシ−６−オキシム−エストラジオール、２−ヒドロキシエストロン、４−メトキシエストラジオール、ＶＥＧＦアンタゴニスト、ＶＥＧＦ抗体及びＶＥＧＦアンチセンス化合物、血管新生抑制ステロイド、酢酸アネコルタブ及びそのアナログ、１７−エチニルエストラジオール、ノルエチノドレル、メドロキシプロゲステロン、メストラノール、血管新生抑制活性を有するアンドロゲン、エチステロン、チミジンキナーゼ阻害剤、副腎皮質ステロイド及びその合成アナログ、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、免疫応答変調剤、シクロスポリンＡ、プログラフ（登録商標）（タクロリムス）、マクロライド免疫抑制薬、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン、ムラミルジペプチド、ワクチン剤、抗がん剤、５−フルオロウラシル、白金配位化合物、シスプラチン、カルボプラチン、アドリアマイシン、代謝拮抗物質、メトトレキサート、アントラサイクリン系抗生物質、細胞分裂抑制薬、パクリタキセル、ドセタキセル、エピプドフィルトキシン（epipdophylltoxin）、エトポシド、ニトロソ尿素、カルマスティン、アルキル化剤、シクロホスファミド、三酸化ヒ素、アナストロゾール、クエン酸タモキシフェン、トリプトレリンパモエート、ゲムツズマブオゾガマイシン、塩酸イリノテカン、酢酸リュープロリド、ベキサロテン、エキセメストラン（exemestrane）、塩酸エピルビシン、オンダンセトロン、テモゾロミド、塩酸トポテアン（topoteanhydrochloride）、クエン酸タモキシフェン、塩酸イリノテカン、トラスツズマブ、バルルビシン、ゲムシタビンＨＣｌ、酢酸ゴセレリン、カペシタビン、アルデスロイキン、リツキシマブ、オプレルベキン、インターフェロンα−２ａ、レトロゾール、クエン酸トレミフェン、塩酸ミトキサントロン、イリノテカンＨｅＬ、トポテカンＨＣｌ、リン酸エトポシド、アミホスチン、アンチセンス剤、抗真菌薬、縮瞳薬及び抗コリンエステラーゼ薬、ピロカルピン、サリチル酸エゼリン、カルバコール、ジイソプロピルフルオロリン酸、ホスホリンヨード（phospholine iodine）、臭化デメカリウム、硫酸アトロピンのような散瞳薬、シクロペンタン、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、オイカトロピン、ヒドロキシアンフェタミン、分化モジュレータ剤、交感神経様作用薬エピネフリン、麻酔剤、リドカイン、ベンゾジアゼパム（benzodiazepam）、血管収縮剤、血管拡張剤、ポリペプチド、タンパク質作用薬、アンギオスタチン、エンドスタチン、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、血小板第４因子、インターフェロンγ、インスリン、成長ホルモン、インスリン関連成長因子、熱ショックタンパク質、ヒト化抗ＩＬ２受容体ｍＡｂ（ダクリズマブ）、エタネルセプト、モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体、サイトカイン、サイトカインに対する抗体、ニモジピン及びジルチアゼムを含むカルシウムチャネルアンタゴニストのような神経保護剤、ニューロイムノフィリンリガンド、ノイロトロピン、メマンチン、ＮＭＤＡアンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、エストラジオール及びアナログ、ビタミンＢ１２アナログ、αトコフェロール、ＮＯＳ阻害剤、酸化防止剤、グルタチオン、スーパーオキシドジスムターゼ、コバルト、銅、ニューロトロフィック（neurotrophic）受容体、Ａｋｔキナーゼ、成長因子、ニコチンアミド（ビタミンＢ３）、αトコフェロール（ビタミンＥ）、コハク酸、ジヒドロキシリポ酸、フシジン酸、細胞輸送／細胞運動インペンディング（impending）剤、コルヒチン、ビンクリスチン、サイトカラシンＢ、炭酸脱水酵素阻害剤、インテグリンアンタゴニスト並びに潤滑剤からなる群から選択される。

ある実施形態では、治療剤は親油性の作用薬である。ある実施形態では、親油性の治療剤は、イデベノン、ラパマイシン、２−シアノ−３，１２ジオキソオレアナ−１，９ジエン−２８−イミダゾリド（ＣＤＤＯ−Ｉｍ）、２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８−酸−エチルアミド（ＣＤＤＯ−エチルアミド）、及び２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８−酸トリフルオロエチルアミド（ＣＤＤＯ−ＴＦＥＡ）からなる群から選択される。

ある実施形態では、ポリマー層及びシリコーン層のうち少なくともいずれかは栄養補助油をさらに含む。
ある実施形態では、栄養補助油はオメガ−３魚油である。

ある実施形態では、シリコーン層は、薬物の放出を改善する添加剤をさらに含む。
ある実施形態では、添加剤は、イソプロピルミリステート、レボメントール、プロピレン及びテトラグリコールのうち１つ以上から選択される。

本発明の別の態様は、本明細書中に記載された方法によって形成された二層型インプラントである。ある実施形態のインプラントは、ヒトのテノン嚢下への移植に使用されうる。他の実施形態のインプラントは、げっ歯動物のテノン嚢下への移植に使用されうる。

本発明の別の態様は、眼の障害の治療又は予防のための治療剤を含むモールド成形された二層型眼用インプラントであって、両側表面に曲率を含む、ポリマーを含む第１の硬化層と；両側表面に曲率を含む、シリコーン接着剤及び治療剤を含む第２の硬化層とを含む。

ある実施形態では、第１の硬化層の１つの表面の曲率及び第２の層の１つの表面の曲率はいずれも湾曲状の突部を備えた押圧体を使用して形成されている。
ある実施形態では、第１及び第２の硬化層は以下のように定義される、すなわち第１の硬化層の第１の表面の曲率は、モールド本体の中にポリマーを供給することにより形成され；第１の硬化層の第２の表面の曲率は、第１の押圧体の第１の湾曲状の突部によって形成され；第２の硬化層の第１の表面の曲率は、第１の硬化層の第２の表面の曲率の上にシリコーン接着剤を供給することにより形成され；かつ、第２の硬化層の第２の表面の曲率は、第２の押圧体の第２の湾曲状の突部によって形成される。

ある実施形態では、第１の硬化層は第２の硬化層からの治療剤の拡散に対して抵抗性である。
ある実施形態では、第１の硬化層は第２の硬化層からの治療剤の拡散に対して実質的に不浸透性である。

本発明の別の態様は、二層型眼用インプラントを形成するためのモールドアセンブリであって、接触面を含みインプラントのポリマー層の第１の湾曲状の表面を形成するための前記接触面に形成された湾曲状の陥凹部を備えたモールド本体と；ポリマー層の第２の表面に曲率を形成するための、及びインプラントのシリコーン接着剤層の表面に曲率を形成するための、湾曲状の突部を含む押圧体とを含むモールドアセンブリである。

ある実施形態では、湾曲状の突部は、インプラントのポリマー層の第２の表面にのみ曲率を形成するためのものであり、モールドアセンブリは、インプラントのシリコーン接着剤層の表面に曲率を形成するための第２の湾曲状の突部を含む第２の押圧体をさらに含む。

ある実施形態では、押圧体は、支持フレームであってモールド本体が静止したままで押圧体及び支持フレームの垂直運動を可能にするように構成された支持フレームに取り付けられ、かつ支持フレームは押圧体の配置状態を係止するための手段をさらに含む。

ある実施形態では、モールドアセンブリは、モールド本体及び押圧体によって形成されるポリマー層及びシリコーン接着剤層の厚さを制御するための手段をさらに含む。
ある実施形態では、モールド本体は円柱状であり、遠心分離管に挿入するための寸法に作られている。

ある実施形態では、陥凹部及び突部の表面は、モールド本体からのインプラントの取り出しを容易にするために付着防止材料でコーティングされている。
ある実施形態では、付着防止材料はテフロン（登録商標）又はアルミニウムである。

本発明の別の態様は、げっ歯動物の黄斑変性症を治療又は予防するための本明細書中に記載のインプラントの有効性を判定する方法であって、ａ）本明細書中に記載のインプラントを、ヒドロキノンが補足された高脂肪食が与えられているげっ歯動物の眼のテノン嚢下に配置するステップと；ｂ）組織学、網膜電図検査又は網膜色素上皮若しくは光受容体における遺伝子発現の変化を用いてげっ歯動物の眼を検査することにより経時的な薬物の放出をモニタリングし、その結果として黄斑変性症に対するインプラントの有効性を示すステップとを含む方法である。

本発明の別の態様は、ヒトの黄斑変性症を治療又は予防するための本明細書中に記載のインプラントの有効性を評価する方法であって、ａ）本明細書中に記載のインプラントをヒトの眼のテノン嚢下に配置するステップと；ｂ）２色型（青、赤）マイクロペリメトリー、低輝度視力（low luminance visual acuity）、多局所網膜電図検査、動的視野計測法、色覚評価（color vision assessment）、光ストレス試験及び静的視野計測法からなる群から選択された技法を使用してヒトの眼を検査することにより、黄斑変性症に対するインプラントの有効性を評価するステップとを含む方法である。

本発明の別の態様は、眼の障害の治療又は予防のための治療剤を含むモールド成形された二層型複合材眼用インプラントを調製するためのキットであって、ａ）インプラントをモールド成形するためのモールドアセンブリと；ｂ）第１の層を形成するための治療剤を含むシリコーン接着剤と；ｃ）第２の層を形成するためのポリマーとを含むキットである。

ある実施形態では、キットのモールドアセンブリは、単一の押圧体を備えた本明細書中に記載されたモールドアセンブリである。他の実施形態では、キットのモールドアセンブリは、２つの押圧体を備えたモールドアセンブリである。

ある実施形態では、キットは、ポリマーと治療剤を含むシリコーン接着剤とを順次層状化することによってモールド成形された二層型シリコン複合材眼用インプラントを作製するための指示書をさらに含む。

本発明の１つの実施形態によるインプラントを、該インプラントの上側表面の曲率を示す曲線１２及び１４とともに示す透視図。 図１のインプラントの平面図。 図２の線３’−３’に沿って（点線１４に沿って）得られた図１及び２のインプラントの断面図。同図はインプラントの下層１６及び上層１８を、下層１６の中に分散した薬物粒子２０とともに示している。インプラントの特徴は明確にするために省略されている。 テノン嚢下Ｅ０に図１〜３のインプラントの透視図が配置された、眼Ｅの選択された解剖学的構造を示すスライス表示の概略図。眼Ｅの他の構造物は背景状況のために示されている。 図１〜４のインプラント実施形態の透視図を示している、図４の矩形差込図５’の拡大図。眼内の構造物及び組織のさらなる層と、強膜Ｅ３及び脈絡膜Ｅ４への薬物２０の拡散とがさらに示されている。 図１〜５のインプラントに類似の特徴を備えたインプラントを手動でモールド成形するためのモールドアセンブリの実施形態の透視図。この特定のモールドアセンブリ５０００は、インプラントの２つの層の内側の湾曲面を形成するために２つの異なる押圧体を備えている。該アセンブリは、モールド本体５３００、第１の押圧体５１００及び第２の押圧体５２００を備えている。押圧体５１００および５２００の突部５１０２及び５２０２をより明確に示すために、押圧体５１００及び５２００の上部端は、該押圧体の接触面を見せるためにモールド本体５３００と比較して視点が傾けられて後方にページの面の中に入るようになされている。 図６に示されたモールドアセンブリシステム（５０００）の同じ実施形態の一部における、モールド本体５３００への第１の押圧体５１００の嵌合を示す透視図。配置構成Ｉ（左側）は、組み立てられたモールド本体５３００及び押圧体５１００を示し、陥凹部５３０２に配置されたポリマーＰとともに表示５１０６：５３０６によって示されるように、押圧体５１００のモールド突部の外周５１０６がモールド陥凹部の外周５３０６とほぼ合致していることを示している。配置構成ＩＩ（右側）は、押圧体５１００（明確にするために、図７について説明されたようにモールド本体５３００と比較してページの面の中に入るように後方に傾けられた視点で示されている）を取り外した後のモールド本体５３００の表面を示している。ポリマー層５１８の形成が示されている。 上側ポリマー層５１８とシリコーン−薬物混合物を含む下層５１６とを含むインプラント５１０をモールド成形する工程における、図６及び７のモールドアセンブリシステム実施形態（５０００）のモールドアセンブリ部品５３００、５１００及び５２００の逐次嵌合並びにポリマーＰ（斑点で示す充填物）及びシリコーン−薬物混合物ＳＤＭ（斜め煉瓦柄で示す充填物）の供給を示す透視図／工程図。すべての表現において、押圧体５１００及び５２００は、図６及び７に説明されているようにモールド本体５３００と比較して視点が傾けられている。 インプラント５１０の表面５２６及び５２４の逐次形成における、図６〜８のモールドアセンブリシステム実施形態（５０００）のモールドアセンブリ部品５３００、５１００及び５２００の逐次嵌合を示す透視図／工程図。陥凹部５３０２並びに突部５１０２及び５２０２の深さ寸法がインプラント５１０の層５１８及び５１６の厚さを決定することがわかる。 単一の押圧体７１００が使用されてステップｗ、ｘ、ｙ及びｚに示されるようにして二層型インプラントの両方の内側表面を形成する、モールドアセンブリシステムの異なる実施形態７０００の操作を示す側面図／工程図。この実施形態は、固定されたモールド本体７３００に対する単一の押圧体７１００の垂直摺動運動（及び係止）を提供する支持フレームを備えている。 インプラント１１０の層１６０及び１８０が射出成形装置１２００によって別々に形成されて層アセンブリモジュール１２７０によって共に接合される、本発明の１つの態様によるインプラント１１０の自動生産のためのシステム１０００を示す概略図。

発明の詳細な説明
［概観］
本発明は、眼の障害の治療又は予防のための治療剤を含むモールド成形された複合材眼内インプラントを提供する。さらに、シリコーン複合材眼用インプラントを製造する方法、及び、げっ歯動物のような実験動物を用いたインプラントの試験を含めて、眼の各種疾患又は障害の治療のためにインプラントを使用する方法も提供される。このインプラントは、眼の障害の治療又は予防の際に治療剤の持続放出を提供する。このインプラントの構成は、テノン嚢下（眼球鞘（bulbar sheath）としても知られる）への配置に特に好適であるがこれに限定はされず、好都合かつ有用なその他の眼の部位の上又は中に設置されることも考えられる。

本発明のインプラントは、数多くの眼の疾患及び兆候、例えば、加齢黄斑変性症、緑内障、糖尿病性網膜症、ぶどう膜炎、新生児の末熟児網膜症、脈絡膜黒色腫、脈絡膜転移、及び網膜毛細血管腫を治療するために使用可能である。

［一般的な定義］
以下の一般的定義は本発明についての理解を促進するために提供される。
本明細書中で使用されるように、用語「栄養補助（食品）」とは疾患又は障害に対する治療的有益性を有しうる単離された栄養素を指す。栄養補助油の非限定的な例はオメガ−３魚油である。

本明細書中で使用されるように、用語「曲率半径」とは、ある与えられた点において湾曲状の表面に最も合う円の半径を指す。
本明細書中で使用されるように、用語「浸透剤」は治療剤の浸透性を増大させる分子を指す。眼科用浸透剤は、眼の組織に関して治療剤の浸透性を増大させる。

本明細書中で使用されるように、用語「押圧体」は圧力によって別の物体の表面を変化させるために使用される物体を指す。押圧体は、例えば曲率のような具体的形状を有する押圧物を生じる１つ以上の特徴を有しうる。

本明細書中で使用されるように、用語「陥凹部」は、表面の部位であってその表面の大部分に対して低い部位を指す。より具体的には、本明細書は、モールド本体の接触面の残りの部分よりも低い表面を備えた部位に相当する、モールド本体の陥凹部について説明している。

本明細書中で使用されるように、用語「眼科用浸透剤」（「輸送促進剤」としても知られている）とは、眼の組織の中への治療剤の浸透性を増大させる化合物を指す。メチルスルホニルメタンは眼科用浸透剤の非限定的な例である。

本明細書中で使用されるように、用語「マイクロペリメトリー」とは、網膜の特定領域及び中心窩の視覚機能を評価するために使用される技法を指す。この技法は、検査される眼の網膜の視覚機能の退行又は向上を測定する定量化可能な方法を提供する。１点の光が特定の強度で網膜に投影され、患者は光の受け取りを確認するように求められる。刺激強度の変化とその後の患者の応答により、網膜の視覚機能を評価する手段が提供される。マイクロペリメトリーの変法には動的視野計測法、２色型（赤及び青）視野計測法及び静的視野計測法が含まれ、当業者には周知である。

本明細書中で使用されるように、用語「多局所網膜電図検査」は網膜細胞の活性を決定する技法を指す。生体電気の変化が網膜内に生じると、この変化は角膜の表面へと広がる。これらの軽微な（かつ多くの場合非常に速い）シグナルは角膜の表面に配置された電極によって捕らえることが可能である。被検者は、中心から外側へとサイズが大きくなる六角形の配列を含有するディスプレイの中央を凝視する。１領域当たりの円錐光受容体の数は網膜の部位によって異なるので、六角形の大きさが調整されて、ほぼ同数の円錐が各六角形によって刺激されるようになっている。被検者がディスプレイを見ている間、単一の連続的な網膜電図の記録が得られる。

本明細書中で使用されるように、「眼内インプラント」とは、眼の中に配置されるように構造化され、大きさを合わせられ、又はその他の方法で構成された、デバイス又は要素を指す。眼内インプラントは一般に、眼の生理学的条件との生体適合性を有し、かつ有害な副作用を引き起こさない。眼内インプラントは眼の視力を乱すことなく眼の中に配置されうる。

本明細書中で使用されるように、「治療的構成要素」とは、眼の医学的状態を治療するために使用される１種以上の治療剤又は治療物質を含む眼内インプラントの一部分を指す。

本明細書中で使用されるように、「〜に関連した」とは、〜と混合された、〜の内部に分散した、〜に結合した、〜を覆っている、又は〜を囲んでいる、ということを意味する。

本明細書中で使用されるように、「眼の部位」又は「眼の場所」とは一般に、眼の前方及び後方区域を含む眼球の任意の領域を指し、例えば、限定するものではないが、眼球に見出される任意の機能的（例えば視力に関する）若しくは構造的組織、又は眼球の内部若しくは外部を部分的若しくは完全に裏打ちしている組織若しくは細胞層が挙げられる。眼の部位の中の眼球の領域の具体例には、前眼房、後眼房、硝子体腔、脈絡膜、脈絡膜上腔、結膜、結膜下腔、強膜外隙、角膜内隙、角膜上隙、強膜、毛様体扁平部、外科的に引き起こされた無血管部位、黄斑、及び網膜が挙げられる。

本明細書中で使用されるように、「眼の状態」とは、眼又は眼の部分若しくは部位のうちの１つを侵すか、又はそれに影響を与える疾患、病気又は状態である。大まかに言えば、眼は、眼球と眼球を構成する組織及び流体、眼周囲の筋肉（斜紋筋及び直筋など）、並びに視神経の眼球内にあるか又は眼球に隣接している部分を含んでいる。

「前眼部の状態」とは、前方（すなわち眼の正面）の眼の部位又は場所、例えば眼周囲の筋肉、眼瞼、又は水晶体嚢の後壁若しくは毛様体筋より前に位置している眼球の組織若しくは流体を侵すか、又はそれに影響を与える疾患、病気又は状態である。よって、前眼部の状態は主に、結膜、角膜、前眼房、虹彩、後眼房（網膜の後方であるが水晶体嚢の後壁の前）、水晶体又は水晶体嚢、並びに前眼の部位又は場所に発達している血管及び分布している神経を侵すか、又はそれらに影響を与える。よって、前眼部の状態には、疾患、病気又は状態、例えば、無水晶体眼；偽水晶体眼；乱視；眼瞼痙攣；白内障；結膜の疾患；結膜炎；角膜の疾患；角膜潰瘍；ドライアイ症候群；眼瞼の疾患；涙器の疾患；涙管閉塞症；近視；老視；瞳孔障害；屈折障害及び斜視が挙げられる。緑内障治療の臨床上の目標が前眼房の中の房水の高い圧力を下げる（すなわち眼内圧を下げる）こととなりうるので、緑内障も前眼についての状態とみなすことが可能である。

「後眼部の状態」とは、後眼部の部位又は場所、例えば脈絡膜又は強膜（水晶体嚢の後壁を通る平面より後方にある）、硝子体、硝子体腔、網膜、視神経（すなわち視神経円板）、並びに後眼部の部位又は場所に発達している血管及び分布している神経を、主として侵すか、又はそれらに影響を与える疾患、病気又は状態である。よって、後眼部の状態には、疾患、病気又は状態であって例えば、急性黄斑神経網膜症；ベーチェット病；脈絡膜新血管新生；糖尿病性ぶどう膜炎；ヒストプラスマ症；感染症、例えば真菌又はウイルスを原因とする感染症など；黄斑変性症、例えば急性黄斑変性症、非滲出性加齢黄斑変性症及び滲出性加齢黄斑変性症など；浮腫、例えば黄斑浮腫、類嚢胞黄斑浮腫及び糖尿病黄斑浮腫など；多巣性脈絡膜炎；後眼部の場所又は位置に影響する眼外傷；眼腫瘍；網膜障害、例えば網膜中心静脈閉塞症、糖尿病性網膜症（増殖性糖尿病性網膜症を含む）、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、網膜動脈閉塞性疾患、網膜剥離、ぶどう膜炎網膜疾患（uveitic retinal disease）など；交感性眼炎；フォークト−小柳−原田（ＶＫＨ）症候群；ぶどう膜性滲出症；眼のレーザー治療が原因であるか又は影響している後眼部の状態；光線力学療法が原因であるか又は影響している後眼部の状態、光凝固、放射線網膜症、網膜上膜障害、網膜静脈分枝閉塞症、前部虚血性視神経症、非網膜症糖尿病性網膜機能不全（non-retinopathy diabetic retinal dysfunction）、色素性網膜炎、並びに緑内障が挙げられる。緑内障は、治療の目標が網膜細胞又は視神経細胞の損傷又は喪失に起因する視力喪失の予防又は発生率低減（すなわち神経保護）であるので、後眼部の状態とみなすことが可能である。

用語「生分解性ポリマー」は、ｉｎ ｖｉｖｏで分解する１つ又は複数のポリマーであって、経時的なポリマーの分解が治療剤の放出と同時に生じるか又は治療剤の放出の後で生じるものを指す。具体的には、ポリマーの膨張によって薬物を放出するように作用するメチルセルロースのようなヒドロゲルは、用語「生分解性ポリマー」から明確に除外される。用語「生分解性」及び「生体浸食性」は等価であり、本明細書中では互換的に使用される。生分解性ポリマーは、ホモポリマー、コポリマー、又は３種以上の異なるポリマーユニットを含むポリマーであってよい。

用語「治療する」「治療すること」、又は「治療」は、本明細書中で使用されるように、眼の状態、眼の負傷若しくは損傷の回復若しくは消散若しくは予防を、又は負傷若しくは損傷した眼組織の治癒を促進することを指す。

用語「治療上有効な量」は、本明細書中で使用されるように、眼の状態を治療するため、又は眼若しくは眼の部位に重大な否定的若しくは有害な副作用を引き起こすことなく眼の負傷若しくは損傷を回復若しくは予防するために、必要とされる作用薬のレベル又は量を指す。

［黄斑変性症の治療のための二層型眼用インプラント］
本発明の眼用インプラントの実例の実施形態について、ここで図１〜５を参照して説明する。当業者は、図中の要素が簡潔かつ明確であるように図示されており、必ずしも一定の縮尺で描かれていないことを認識しているであろう。例えば、図中に示される特徴のうちのいくつかの寸法は、本発明の実施形態について、より良く例証すること、及び本明細書中における議論を容易にすることのうち少なくともいずれかのために、他の要素に対して拡大されている場合がある。様々な図面の中の、同一の参照数字で特定された特徴は、別途指示のないかぎり、同様の特徴を表している。代替実施形態の代替の特徴についても、この実例の実施形態の特徴との関連において議論されることになろう。

本発明の１つの実施形態は、湾曲状の二層型複合材眼用インプラントである。インプラント１０の湾曲形状は、図１及び２の点線１２及び１４によって示されている。この形状は、以下に詳細に説明されるモールド成形工程の使用により形成されうる。

眼用インプラントは、図２の線３’−３’に沿って得られる図３の断面図に見ることができるように、２つの湾曲状の層すなわち下層１６及び上層１８から形成されている。この特定の実施形態では、下層１６は、治療剤２０を含有するシリコーン接着剤から形成されている。２つの層は線２６によって区別される（図３）。下層１６は、インプラントが使用されているときに強膜Ｅ３と接触する下側表面２４を有する。

多くの異なる治療剤が本発明の眼用インプラントによって眼に送達されることが可能である。そのような治療剤には、限定するものではないが、抗生物質、例えばフマギリンアナログ、ミノサイクリン、フルオロキノロン、セファロスポリン系抗生物質、ハービマイシンＡ、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン及びエリスロマイシン；抗細菌剤、例えばスルホンアミド、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルフォキサゾール（sulfoxazole）、ニトロフラゾン、及びプロピオン酸ナトリウム；抗ウイルス剤、例えばイドクスウリジン、ファムビル、ホスカルネットナトリウム（trisodium phosphonoformate）、トリフルオロチミジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ＤＤＩ及びＡＺＴ、プロテアーゼ及びインテグラーゼの阻害剤；緑内障治療剤、例えばベータ遮断薬（チモロール、ベタキソロール、アテノロール）、プロスタグランジンアナログ、降圧脂質、及び炭酸脱水酵素阻害剤；抗アレルギー剤、例えばアンタゾリン、メタピリリン（methapyriline）、クロルフェニラミン、ピリラミン及びプロフェンピリダミン；抗炎症剤、例えばヒドロコルチゾン、レフルノミド、デキサメタゾンホスファート、フルオシノロンアセトニド、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンホスファート、酢酸プレドニゾロン、フルオロメタロン（fluoromethalone）、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、副腎皮質ステロイド及びその合成アナログ、並びに６−マンノースリン酸；抗真菌剤、例えばフルコナゾール、アムホテリシンＢ、リポソーマルアムホテリシンＢ、ボリコナゾール、イミダゾール系抗真菌剤、チアゾール抗真菌剤、エキノキャンディン様リポペプチド抗生物質、抗真菌剤の脂質調合物；ポリカチオン及びポリアニオン、例えばスラミン及びプロタミン；うっ血除去薬、例えばフェニレフリン、ナファゾリン、及びテトラヒドラゾリン（tetrahydrazoline）；潜在的な抗脈絡膜新血管新生剤となりうるものを含む抗血管新生化合物、例えば２−メトキシエストラジオール及びそのアナログ（例えば２−プロピンル（propynl）−エストラジオール、２−プロペニル−エストラジオール、２−エトキシ−６−オキシム−エストラジオール、２−ヒドロキシエストロン、４−メトキシエストラジオール）、ＶＥＧＦアンタゴニスト、例えばＶＥＧＦ抗体及びＶＥＧＦアンチセンス、血管新生抑制ステロイド（例えば酢酸アネコルタブ及びそのアナログ、１７−エチニルエストラジオール、ノルエチノドレル、メドロキシプロゲステロン、メストラノール、血管新生抑制活性を有するアンドロゲン、例えばエチステロン）、チミジンキナーゼ阻害剤；副腎皮質ステロイド及びその合成アナログ、例えばフルオシノロンアセトニド及びトリアムシノロンアセトニド並びにすべての血管新生抑制ステロイド；免疫応答修飾剤、例えばシクロスポリンＡ、プログラフ（登録商標）（タクロリムス）、マクロライド免疫抑制薬、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン、及びムラミルジペプチド、並びにワクチン剤；抗がん剤、例えば５−フルオロウラシル、白金配位化合物、例えばシスプラチン及びカルボプラチン、アドリアマイシン、メトトレキサートのような代謝拮抗物質、アントラサイクリン系抗生物質、パクリタキセル及びドセタキセルのような細胞分裂抑制薬、エトポシドのようなエピプドフィルトキシン（epipdophylltoxin）、カルマスティンなどのニトロソ尿素、シクロホスファミドなどのアルキル化剤；三酸化ヒ素；アナストロゾール；クエン酸タモキシフェン；トリプトレリンパモエート；ゲムツズマブオゾガマイシン；塩酸イリノテカン；酢酸リュープロリド；ベキサロテン；エキセメストラン（exemestrane）；塩酸エピルビシン；オンダンセトロン；テモゾロミド；塩酸トポテアン（topoteanhydrochloride）；クエン酸タモキシフェン；塩酸イリノテカン；トラスツズマブ；バルルビシン；ゲムシタビンＨＣＬ；酢酸ゴセレリン；カペシタビン；アルデスロイキン；リツキシマブ；オプレルベキン；インターフェロンα−２ａ；レトロゾール；クエン酸トレミフェン；塩酸ミトキサントロン；イリノテカンＨｅＬ；トポテカンＨＣＬ；リン酸エトポシド；ゲムシタビンＨＣＬ；並びにアミホスチン；アンチセンス剤；抗真菌薬；縮瞳薬及び抗コリンエステラーゼ薬、例えばピロカルピン、サリチル酸エゼリン、カルバコール、ジイソプロピルフルオロリン酸、ホスホリンヨード（phospholine iodine）、及び臭化デメカリウム；散瞳薬、例えば硫酸アトロピン、シクロペンタン、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、オイカトロピン、及びヒドロキシアンフェタミン；分化モジュレータ剤；エピネフリンのような交感神経様作用薬；麻酔剤、例えばリドカイン及びベンゾジアゼパム（benzodiazepam）；血管収縮剤；血管拡張剤；ポリペプチド及びタンパク質作用薬、例えばアンギオスタチン、エンドスタチン、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、血小板第４因子、インターフェロンγ、インスリン、成長ホルモン、インスリン関連成長因子、熱ショックタンパク質、ヒト化抗ＩＬ２受容体ｍＡｂ（ダクリズマブ）、エタネルセプト、モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体、サイトカイン、サイトカインに対する抗体；神経保護剤、例えばニモジピン及びジルチアゼムを含むカルシウムチャネルアンタゴニスト、ニューロイムノフィリンリガンド、ノイロトロピン、メマンチン及び他のＮＭＤＡアンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、エストラジオール及びアナログ、ビタミンＢ１２アナログ、αトコフェロール、ＮＯＳ阻害剤、酸化防止剤（例えばグルタチオン、スーパーオキシドジスムターゼ）、コバルト及び銅のような金属、ニューロトロフィック（neurotrophic）受容体（Ａｋｔキナーゼ）、成長因子、ニコチンアミド（ビタミンＢ３）、αトコフェロール（ビタミンＥ）、コハク酸、ジヒドロキシリポ酸、フシジン酸；細胞輸送／細胞運動インペンディング（impending）剤、例えばコルヒチン、ビンクリスチン、サイトカラシンＢ；炭酸脱水酵素阻害剤；インテグリンアンタゴニスト；親油性の作用薬、例えばイデベノン、ラパマイシン、２−シアノ−３，１２ジオキソオレアナ−１，９ジエン−２８−イミダゾリド（ＣＤＤＯ−Ｉｍ）、２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８−酸−エチルアミド（ＣＤＤＯ−エチルアミド）、及び２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアナ−１，９（１１）−ジエン−２８−酸トリフルオロエチルアミド（ＣＤＤＯ−ＴＦＥＡ）；並びに潤滑剤が挙げられる。これらの治療剤のうち任意のものが、単独又はこれらの組み合わせとして眼用インプラントに含まれうる。

治療剤についての上記の列挙は例証であって、網羅的ではない。眼用インプラントによって送達されることが考えられる他の薬物には、例えばサリドマイドが挙げられる。眼用のその他の可能な治療剤を確認するためには、「レミントンの製剤科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」、米国ペンシルバニア州イーストンのマック・パブリシング・プレス（Mack Publishing Press）を参照することができる。任意の薬学的に許容可能な形態の作用薬、例えば遊離塩基の形態又はその薬学的に許容可能な塩若しくはエステルなどが使用可能である。この特定の実施形態では、インプラントによって提供される治療剤の投与量は１〜１００ｍｇの範囲にあり、これは黄斑変性症の治療で使用されるスルフォラファンのような薬物についての適切な量である。

上層１８はポリマーから形成され、ポリマーはシリコーンポリマー又は別のポリマーであってよい。上層１８を形成するのに適したポリマーの例には、限定するものではないが、ポリ酢酸ビニル、架橋型ポリビニルアルコール、架橋型ポリビニルブチラート、エチレン−アクリル酸エチルコポリマー、ポリエチルヘキシルアクリラート、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアセタール、可塑化エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、エチレン−塩化ビニルコポリマー、ポリビニルエステル、ポリビニルブチラート、ポリビニルホルマール、ポリアミド、ポリメチルメタクリラート、ポリブチルメタクリラート、可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ソフトナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、架橋型ポリビニルピロリドン、ポリトリフルオロクロロエチレン、塩素化ポリエチレン、ポリ（１，４’−イソプロピリデンジフェニレンカルボナート）、塩化ビニリデン、アクリロニトリルコポリマー、塩化ビニル−ジエチルフマラートコポリマー、シリコーンゴム、医療用ポリジメチルシロキサン、エチレンプロピレンゴム、シリコーン−カルボナートコポリマー、塩化ビニリデン−塩化ビニルコポリマー、塩化ビニル−アクリロニトリルコポリマー若しくは塩化ビニリデン−アクリロニトリド（acrylonitride）コポリマー、又はこれらのポリマーの任意の適当な等価物若しくはこれらの組み合わせが挙げられる。ある代替実施形態では、該ポリマーは、下層１６を形成するために使用されるシリコーン接着剤と同一となりうるシリコーン接着剤である。

上記に注記されるように、下層１６は、一般にポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）系の化合物である医療用シリコーン接着剤から形成される。該シリコーン接着剤は、生物学的（生理学的）に不活性であり、かつ身体組織によって十分に忍容される。この実施形態の実施に使用される適当なシリコーンには、ＮｕＳｉｌテクノロジー・エルエルシー（NuSil Technology LLC）（米国カリフォルニア州カーピンテリア）から入手可能なＭＥＤ−６８１０シリコーン、ＭＥＤ１−４２１３、ＭＥＤ２−４２１３シリコーンが挙げられる。その他の生体適合性シリコーン接着剤が使用されてもよく、本発明のある種の代替実施形態によるインプラントの調製において使用に適している可能性がある。シリコーンを硬化させるために必要な時間及び温度は使用されるシリコーン及び所望の薬物放出プロファイルに応じて変わることになろう。これらのシリコーンは、硬化のために室温（例えば２０〜３０℃）に放置される場合、硬化するのに約２４時間以上を必要とするであろう。硬化速度は硬化温度が上昇するにつれて増大することになる。例えば、ＭＥＤ２−４２１３シリコーンは約１００℃では約３０分で硬化する。より詳細に以下に議論されるように、シリコーンがより迅速に硬化されるほど、治療剤が層から浸出する機会はより少なくなる。ある場合には、白金のような触媒が硬化を引き起こすために使用されてもよい。

眼用インプラントの寸法は様々であってよい。しかしながら、この特定の実施形態では、インプラント１０は７ｍｍの直径及び２ｍｍの厚さを有する。この特定の実施形態では、２つの層１６及び１８はそれぞれ厚さ１ｍｍである。この特定の実施形態では、上層１８の上側表面２２は、（図５に示されるように）平均的なヒトの眼のテノン鞘Ｅ１の表面の曲率半径に概ね一致するように、５ｍｍの曲率半径を有する。同様に、下層１６も、平均的なヒトの眼の強膜Ｅ３の曲率半径に概ね一致するように構成された同様の曲率半径を備えた湾曲状である。これらの寸法は、ヒトのテノン嚢下Ｅ０に強膜と接触して移植するのに適切な特性をインプラント１０に提供する。当業者には理解されるであろうが、上記の寸法は、例えばラット、マウス又はウサギのような実験動物で使用するために設計されるインプラントについては適切に改変されるべきである。選ばれた実験動物の眼の平均寸法並びにテノン鞘及び強膜の曲率半径についての知見があれば、それに応じた眼用インプラントの寸法が当業者により選択可能であり、かつ適切なモールド成形ツールが過度の実験作業なしで構築されうる。

下層１６に分散させられる治療剤２０の拡散に対して概ね抵抗性の上層１８を眼用インプラントに提供すると好都合である。ある実施形態では、上層１８は治療剤２０に対して不浸透性である。他の実施形態では、治療剤２０は、上層１８の内部において、下層１６から出て強膜の中へ入る治療剤２０の拡散速度よりも有意に低い拡散速度を有する。これに関しては、用語「有意に低い」とは、下層１６から出て強膜Ｅ３に入る治療剤２０の拡散速度より３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は９９％低いことを意味する。下層１６に比べて上層１８において治療剤２０の拡散特性が低いことにより、治療剤２０が必要とされていない組織への治療剤２０の喪失を防ぐという利点が提供される。上層１８を通る治療剤２０の拡散速度が低いことにより、治療剤２０の所望の作用機構が発揮される場である黄斑Ｅ６に運搬するための、下層１６から強膜Ｅ３及び脈絡膜Ｅ４の中への治療剤２０の一方向の拡散が促進される。下層１６に比べて上層１８において治療剤２０の拡散特性が低いことによってもたらされるさらなる利点は、治療剤２０がテノン鞘Ｅ１及び結膜Ｅ２を介してリンパ系へ侵入して望ましからぬ副作用を引き起こすかもしれない他の組織へと運ばれるのを防ぐという点で得られる。よって、本発明のある代替実施形態では、上層１８又は下層１６は、リンパ系吸収を阻止する作用薬をさらに含んでいる。

この特定の実施形態では、インプラントの厚さは、各々が厚さ１ｍｍである２つの層１６及び１８を備えて２ｍｍである。当業者であれば、各々の層の厚さは、下層のシリコーン接着剤の組成、上層のポリマー、又はインプラント中で使用される薬物及びその調合物のうち少なくともいずれかの特質に関する変形形態を含みうる本発明の様々な実施形態に従って、改変されうることを認識するであろう。寸法の厚さは、当業者によって過度の実験作業を伴うことなく適切に改変されうる。

この特定の実施形態では、下層１６の中の薬物２０はスルフォラファンのようなＮｒｆ２調節剤であり、黄斑変性症の治療において使用される。該薬物は、薬物粒子２０が下層１６を通って拡散するにつれて時間をかけて放出される。

眼Ｅの解剖学的構造に関してのインプラント１０の位置決めは図４及び５に示されている。図４では、インプラント１０の特徴は、明確にするために省略されている。参照に便利であるように、図４及び５に示された解剖学的構造には、テノン嚢下Ｅ０、テノン鞘Ｅ１（眼球鞘としても知られる）、強膜Ｅ３、脈絡膜Ｅ４（図５のみに示されている）、視神経Ｅ５、黄斑Ｅ６、硝子体液Ｅ７、並びに上下眼瞼Ｅ８及びＥ９が含まれている。

ここで図５（図４の中の５’と記された差込図の拡大を表す）を参照すると、インプラント１０の配置に関するさらなる詳細が提示されている。インプラント１０は、その下側表面２４を強膜Ｅ３の表面に載せてテノン嚢下Ｅ０に位置付けられている。インプラント１０の上側表面２２がテノン鞘Ｅ１の表面の曲率に概ね一致する曲率を有することも分かる。この特徴は、テノン鞘Ｅ１がインプラント１０の上縁部と接触する結果として眼への不快感を最小限にするという利点を提供する。湾曲状の上側表面２２は滑らかであって鋭利な縁部を持たない。そうでなければ、鋭利な縁部は、別例のインプラントの鋭利な縁部がテノン鞘Ｅ１を完全に穿刺して結膜Ｅ２に侵入する場合にテノン鞘及び恐らくはさらに結膜Ｅ２の組織に刺激及び／又は損傷をもたらすことになろう。

薬物粒子２０は、下層１６の中に集中しているため、また上層１８が上述のように治療剤２０の拡散に対して一般に抵抗性であるため、図５に矢印で示されるように強膜Ｅ３へと下向きに放出されることになる。図５では、３個の薬物粒子２０Ｂが下層１６から強膜Ｅ３を通って脈絡膜Ｅ４へと拡散し、かつ１個の薬物粒子２０Ａが下層１６から強膜Ｅ３へと拡散したことが示されている。これらの薬物粒子２０Ａ及び２０Ｂは、拡散若しくは能動的な生理学的機構のいずれか、又はこれらの組み合わせによって、所望の薬学的効果が得られる場である黄斑Ｅ６へと運ばれると予想される。明白なように、図５は、上層１８の中への、かつテノン鞘Ｅ１及び結膜Ｅ２の中の上部組織への治療剤２０の拡散を示す矢印を含んでいない。これは、治療剤２０の拡散に対する上層１８の抵抗性に起因する。

ある実施形態では、インプラント１０には、強膜Ｅ３へのインプラント１０の取り付けを容易にするためにインプラントの一部として形成可能な縫合用プラットフォーム（図示せず）が提供される。適所に縫合用プラットフォームを保持するためのメッシュが含まれた縫合用プラットフォームを有するインプラントは、米国特許第７，６５８，３６４号明細書（参照により全体が本願に組み込まれる）に記載されている。本明細書中に記載されたインプラントは、以下に詳細に説明されるモールド成形工程の改変によってそのような縫合用プラットフォームを含めるように、過度の実験作業を伴うことなく改変されることが可能である。別例として、本発明のインプラントはさらに、米国特許第７，６５８，３６４号明細書にも記載されているような縫合用スタブ（suture stub）に固定されてもよい。

２つの押圧体を含むモールドアセンブリ及びこのモールドアセンブリを二層型眼用インプラントの形成に使用するモールド成形工程
本発明のさらなる態様に従って、二層型眼用インプラントを形成するためのモールドアセンブリ及びモールド成形工程が提供される。モールドアセンブリの１つの特定の実施形態が図６に示されている。このモールドアセンブリ実施形態は手動操作に適しており、かつ同様に自動使用に適するようになされることもできる。この実施形態については最初にその構造に関して説明し、次に操作方法の説明が図７〜９に関してなされるが、図７〜９において参照数字の付け方は図６と同じである。

この特定の実施形態のモールドアセンブリは、上部接触面５３０４に陥凹部５３０２を備えたモールド本体５３００を含む３点１組のモールドアセンブリ５０００である。陥凹部５３００には、（図１のインプラント１０について示されているのと同じ方法で）点線５３１２及び５３１４で示されるように、下方に湾曲している内部表面が提供されている。この湾曲状の内部表面５３０２は、図１〜３において表面２２で例示されたようなインプラントの上側ポリマー層の上側表面に曲率を形成するための手段を提供する。陥凹部５３０２の外周は５３０６で示されている。

モールドアセンブリ５０００はさらに、モールド接触面５１０４に突部５１０２を備えた第１の押圧体５１００を備えている。突部５１０２は、点線５１１２及び５１１４によって概ね示されるように下方へ湾曲している。突部５１０２の外周は５１０６として示され、かつこの特定の実施形態では、突部５１０２の外周５１０６はモールド本体５３００の陥凹部５３０２の直径と同様の直径を有する。図１〜３において表面２６で例示されるようなインプラントの上側ポリマー層の境界表面に曲率を形成するための手段を提供するのはこの湾曲状の突部５１０２である。突部５１０２の外周は５３０６で示されている。

モールドアセンブリ５０００はさらに第２の押圧体５２００を備えている。この第２の押圧体５２００は、その突部５２０２が接触面５２０４にある外周５２０６で示されるような小さな直径を有するということを除いて第１の押圧体５１００のそれと概ね同様である。ある代替実施形態では、この突部５２０２の曲率半径は、押圧体５１００の突部５１０２の曲率半径と同一である。本実施形態では、突部５２０２の曲率は、点線５２１２及び５２１４によって示されるように、第１の押圧体５１００の突部５１０２の曲率とは異なっている。図１〜３に示されるインプラント実施形態の表面２４によって例示されるような、インプラントのシリコーン−薬物下側層の下側表面において曲率を形成するための手段を提供するのは、このより浅い突部５２０２である。

明白なように、部品５１００、５２００及び５３００はこの実施形態では円柱体として示されている。この特定の実施形態において、この形状は、これらの部品が、モールド成形及び硬化のうち少なくともいずれかの工程の開始に先立って、インプラントを形成するために使用される材料の脱気のために、適切な寸法に作られた遠心分離管にぴったり嵌入可能であるように選択されている。シリコーン接着剤がインプラントのモールド成形に先立って確実に脱気されると好都合である。これにより、シリコーンを通した薬物の拡散に妨げがなくなる、というのも、除去しなければそのような拡散を許さないであろう気泡又はエアポケットが、除去されるからである。その結果、制御された予測可能な薬物放出速度が得られる。この実施形態では、遠心分離は、薬物粒子を含有するシリコーン接着剤を５０ｍＬのアッセイチューブに入れ、このチューブを１〜４ｋＲＰＭで２分間遠心分離処理することにより、シリコーン接着剤を脱気するために使用される。別例の脱気技法には、過度の実験作業を伴わずに本発明に適合させることの可能な真空脱気技法が含まれうる。

図７は、モールド本体５３００及び第１の押圧体５１００の相互の機能性を示している。モールド本体５３００及び第２の押圧体５２００の相互の操作が概ね同様となることは理解されるはずである。図７ではいくつかの参照数字は明確にするために省略されているが、図７に示されたモールドアセンブリの部品は図６で言及されたものと同一であるものとして理解されるべきである。ポリマーＰは、点描された矢印によって示されるようにモールド底部５３００の陥凹部５３０２に加えられる。任意選択で、陥凹部５３０２にポリマーを含有するモールド本体５３００は次に遠心分離管に入れられて、モールド成形及び硬化の前にポリマーを脱気するために遠心分離に供される（上述のとおり）。その後、第１の押圧体５１００は、表面５１０４が表面５３０４と接触して突部５１０２の外周５１０６がモールド本体５３００の陥凹部５３０２の外周５３０６とほぼ合致するように（図７の左側に配置構成Ｉで示されるように）、モールド本体５３００に嵌合される。外周５３０６及び５１０６の合致は図７に５１０６：５３０６と記された点線によって示される。インプラント５１０の上側ポリマー層５１８（図８を参照）がモールド本体５３００及び第１の押圧体５１００によって形成されると、第１の押圧体５１００は（図７の右側に示す配置構成ＩＩで示されるように）取り外される。ここで、過剰なポリマーＰがモールド本体５３００の天面の一部を覆っていることが分かる。この過剰なポリマーＰは、図８により詳細に示される第２の押圧体５２００の緊密な嵌合を容易にするために、この段階で切り落とされるとよい。過剰な材料を切り落とすための任意選択のデバイスは以下に記載されている。この段階で、上側ポリマー層５１８は形成済であり、硬化工程が開始されうる。硬化工程は、ポリマー層にある程度の硬度を提供するために、第１の押圧体５１００がその場にある状態で開始されてもよい。別例として、硬化は押圧体５１００がモールド本体５３００に嵌合される前に開始されてもよい。他の代替実施形態では、硬化工程は、押圧体５１００がモールド本体５３００に嵌合されたままである間に完了する。

図７に示されている（及び明確にするために図６及び８では省略されている）のは、第１の押圧体５１００に固定された１対のレール５１０９を含むガイドセットである。このガイドセットは、押圧体５１００をモールド本体５３００と上手く合致させるための手段を提供する。当然のことであるが、この特徴は任意選択であり、また、これらの図面ではそのようなものとして示されてはいないが、第２の押圧体５２００にも、又は本発明のモールドアセンブリの他の実施形態において提供されるいずれのモールド成形部品にも提供されうる。そのようなガイドセットは３本以上のレールを含むことも可能であり、かつ該ガイドセットは、押圧体部品に取り付けられる別個の部品である代わりに押圧体部品と一体的に形成されてもよい。

図８は、二層型インプラント５１０を構築するための図６及び７の同じモールドアセンブリ５０００を使用する工程を示す。ステップａでは、ポリマーＰがモールド本体５３００の陥凹部５３０２に添加され、第１の押圧体５１００がそこに図７の左側に示されるように嵌合される。

第１の押圧体５１００がステップｂに示されるようにモールド本体５３００から取り外されると、ポリマーが上側ポリマー層５１８の形態にモールド成形されていること、及び過剰なポリマーＰが（図７にも示されたように）モールド本体５３００の天面のうちの一部を覆っていることが分かる。この過剰なポリマーは、ポリマー層５１８だけが残るように陥凹部５３０２の外周５３０６で切り整えられる。代替実施形態では、過剰なポリマーＰが後述されるその後のモールド成形ステップの邪魔にならなければ、この段階で切り整えることを回避することが可能な場合もある。

陥凹部５３０２の内部の現在の配向状態のこのポリマー層５１８は、陥凹部５３０２によって形成された下側の下向きの曲率と、第１の押圧体５１００の突部５１０２のモールド成形作用によって形成された上側の下向きの曲率とによって画成されている。硬化工程はこの段階で開始及び／又は加速されてもよい（図示せず）。硬化工程は、ポリマー層にある程度の硬度を提供するために、第１の押圧体５１００がその場にある状態で開始されてもよい。別例として、硬化は、モールドが定位置に配置される前に開始されてもよい。他の代替実施形態では、硬化工程は、押圧体５１００がモールド本体５３００に嵌合されたままで完了する。

ステップｃでは、シリコーン−薬物混合物ＳＤＭが、モールド本体５３００の陥凹部５３０２の内部に残存するポリマー層５１８に加えられる。この段階で、シリコーン−薬物混合物ＳＤＭがポリマーＰと混ざり合うのを回避するためにポリマー層５１８が実質的に完全に硬化されていることを確実にすると好都合である。さらに、この段階で別の脱気処置を行うことも好都合である。モールド本体５３００は、（上述のように）気泡を除去してシリコーン接着剤層を通る薬物の一貫した拡散を確実にするために、遠心分離管の中に配置されて１〜４ｋＲＰＭで２分間遠心分離処理される。脱気処置が完了すれば、第２の押圧体５２００がモールド本体５３００に嵌合される。別の実施形態では、脱気処置は、部品５３００及び５１００のモールドアセンブリが組み立てられている間、並びに部品５３００及び５１００のモールドアセンブリが組み立てられた時にも、行われる。この特定の実施形態では、陥凹部５３０２の容積のかなりの部分が硬化済み（又は硬化中の）ポリマー層５１８によって占められ、かつポリマー層５１８を圧縮することは圧縮が損傷の原因となりうるので望ましくないことから、突部５２０２は第１の押圧体５１００の突部５１０２とは異なる寸法を有する。モールド本体５３００への第２の押圧体５２００の嵌合は、モールド本体５３００の陥凹部５３０２の外周の内側のほぼ中央に第２の押圧体５２００の突部５２０２の外周を配置する。ポリマー層５１８とシリコーン−薬物層５１６との間の境界５２６の曲率（図８の差込図を参照）は、硬化されたポリマー層５１８の硬化した表面（モールド表面として働く効果を有する）によって形成される。（図８の差込図における配向としての）シリコーン−薬物層５１６の下向きに湾曲している上側表面は、第２の押圧体５２００の突部５２０２によって形成される。

ステップｄに示されるように、第２の押圧体５２００がモールド本体５３００から取り外されると、過剰なシリコーン−薬物混合物ＳＤＭがモールド本体５３００の上部接触面５３０４の一部を覆っていることが分かる。この過剰なシリコーン−薬物混合物ＳＤＭは次いで切り落とされる。ある実施形態では、この切り落としは、任意選択で、硬化又は部分的に硬化された層５１６及び５１８を一貫した円形形状に切断するように構成された、適切な寸法に作られたパンチングデバイス（図示せず）を使用して実施されてもよい。このパンチングデバイスを、上記のようなステップｂにおける過剰なポリマーＰを除去するためにも使用することは、好都合となりうる。好都合であるのは、該パンチングデバイスが、硬化された層５１６及び５１８を切断することは可能であるが、モールド成形されたインプラント５１０のモールド本体５３００からの取り外しを容易にするテフロン（登録商標）（ポリテトラフルオロエチレン）、アルミニウム又はその他の材料でコーティングされることが好ましい上部接触面５３０４には損傷をもたらさない材料で、コーティングされることである。テフロン（登録商標）は、シリコーンを硬化するのに必要な温度（一般に約１５０℃である）については耐久性であり、かつ硬化後、インプラント複合体はモールドから完全にはがすことが可能であってモールドは再使用可能である。

この工程の最終製品は、図８の差込図の中に示されるモールド成形された二層型インプラント５１０である。
図９は、インプラント５１０の湾曲状の境界表面５２６及び強膜と接触する表面５２４がシステム５０００によってどのように形成されるかについてより明確に示すための、モールドアセンブリシステム５０００（上記に議論されたような）の透視図を示している。矢印Ａ５２６及びＡ５２４は、それぞれ突部５１０２及び５２０２の移動範囲を示す。層５１８及び５１６の各々の厚さを規定し、かつインプラント５１０の表面５２６及び５２４が突部５１０２及び５２０２によってどのように逐次形成されるかを示すのは、この移動範囲である。突部５１０２の下方向の移動は、第１の押圧体５１００の接触面５１０４がモールド本体５３００の接触面５３０４に突き当たると停止される。同様に、突部５２０２の下方向の移動は、第１の押圧体５２００の接触面５２０４がモールド本体５３００の接触面５３０４に突き当たると停止される。従って突部５１０２及び５２０２の寸法は、所定の厚さを備えたインプラント５１０の層５１８及び５１６を提供するために、モールド本体５３００の陥凹部５３０２の深さ及び形成される境界表面５２６の位置と併せて選択される。１つの実施形態では、陥凹部５３０２及び突部５１０２は、表面５３０４及び５１０４が互いに接触したときに陥凹部５３０２の表面と突部５１０２との間の空間が１ｍｍであるので、１ｍｍの厚さを備えたポリマー層５１８をモールド成形するように協働する。ポリマー層５１８の（図９に示された配向での）上側表面５２６はその後、表面５２６と第２の押圧体５２０２の突部５２０２との間の空間も１ｍｍであるので、１ｍｍの厚さを備えたシリコーン−薬物層５１６をモールド成形するように突部５２０２と協働する。従って、この実施形態のインプラント５１０全体の厚さは２ｍｍである。（図９に示された配向での）上側表面５２４も湾曲させて図５に示されるように強膜と接触するように構成される。当業者であれば、陥凹部、５３０２、並びに突部５１０２及び突部５２０２のうち少なくともいずれかの寸法を変化させることにより、様々な厚さの層５１６及び５１８のうち少なくともいずれかを備え、かつ様々な曲率半径を備えたインプラントの生産がもたらされることを認識するであろう。従って、本発明の様々な実施形態によるインプラントの層の厚さ及び曲率半径のいかなる所望の目標も、過度の実験作業を伴うことなく得ることができる。

モールド本体部品５３００、５１００及び５２００を形成するために使用される材料は様々であってよい。該部品は、プラスチックの射出成形によって、又は３Ｄ印刷方法（積層造形）によって形成され、かつテフロン（登録商標）、アルミニウム又はその他の上記に言及されるような付着防止材料でコーティングされた接触面５３０４、５１０４及び５２０４を有すると、好都合である。該材料及びコーティング並びに任意選択の対応するパンチングデバイスは、過度の実験作業を伴うことなく当業者によって設計、構築及び試験されうる。

ポリマー層５１８およびシリコーン−薬物層５１６の特質は、ポリマー層５１８のための適切なポリマーの選択により、かつ硬化プロセスの変更により、最大限有益となるように変更されうる。層５１６及び５１８の硬化の程度は、その層を通る所与の薬物の拡散速度に対して影響すると予想される。硬化は、層５１６及び５１８のいずれか一方又は両方について、室温又は５０℃の高さの温度で、様々な長さの時間にわたって行われうる。層５１６及び５１８の特質を最適化するために行われる実験は、当業者には日常的作業として実施可能である。過酸化物若しくは白金のような触媒又はＬＥＤのような光開始剤も、硬化プロセスを微調整するために使用されうる。生体適合性シリコーン接着剤の硬化のための他の触媒及び光開始剤は当分野において既知であり、過度の実験作業を伴うことなく本発明の態様とともに使用するために選択可能である。

代替実施形態では、突部５１０２及び５２０２のうち少なくともいずれか一方は、締り嵌機構（図示せず）のような通常の結合システムによって単一の押圧体部品に選択的に接続可能な別個の部品によって提供されてもよい。そのような選択機構は、過度の実験作業を伴うことなく設計及びプラスチック成形部品での形成がなされうる。

本セクションに記載のモールドアセンブリの実施形態は２つの押圧体５１００及び５２００を有するが、代替実施形態では、最初に形成及び硬化されたポリマー層５１８が十分に可撓性であって該硬化ポリマー層５１８を損傷することなくシリコーン−薬物層５１６の強膜と接触する曲率を形成するために第１の押圧体５１００による圧縮が使用されうる場合に、第２の押圧体部品５２００を省くことも可能である。そのような代替実施形態は以下に記述される。

支持フレームを備えた単一の押圧体を含むモールドアセンブリ及び二層型眼用インプラントを形成するための本モールドアセンブリを使用するモールド成形工程
本発明のさらなる態様によれば、図１０に示されたさらなるモールドアセンブリの実施形態が提供される。このモールドアセンブリ７０００は、（各々が異なる表面に曲率を形成するように構成された２つのモールド押圧体を備えた上述の他のモールドアセンブリ実施形態とは対照的に）単一の押圧体７１００しか備えていない。この特定のモールドアセンブリ７０００には、固定されたモールド本体７３００に対する押圧体７１００の摺動運動と、二層型インプラントに２つの異なる湾曲面（図３の表面２６によって例示されるような境界表面及び図３の表面２４によって例示されるようなインプラントのシリコーン−薬物層の強膜と接触する表面）を形成するために押圧体７１００を所定位置に係止することとを可能にする支持フレームが提供されている。

このモールドアセンブリ７０００は、垂直方向に摺動可能なスリーブ７１５７が装備された垂直支持部材７１５３が取り付けられた土台７１５１を含む、支持フレームを備えている。スリーブ７１５７は、垂直支持部材７１５３に対するスリーブ７１５７の運動を停止させる役割を果たすねじ留め又は他のそのような係止配置構成によって提供される係止機構７１５５を有する。水平アーム７１５９はスリーブ７１５７に固定され、垂直支持部材７１５３の上をスリーブ７１５７が摺動することによりアーム７１５９の上下移動を行うのを支援するためにユーザがつかむことの可能な任意選択のハンドル７１６１を備えている。垂直支持部材７１５３には、押圧体がモールド本体７３００の上側表面の上方の任意の場所に配置された時にさらに下方へと垂直移動するのを防止する、垂直方向に摺動可能かつ係止可能なブロック７１６３も提供される。

押圧体７１００は、アーム７１５９の下側表面に固定され、かつ土台７１５１に固定されたモールド本体７３００との押圧体７１００の位置合わせを確実にするためにガイドレール７１０９を備えている。押圧体７１００には、二層型インプラントの湾曲面のうちの２つを形成するために使用される突部７１０２が提供されている。

モールド本体陥凹部の輪郭は７３０２の点線で示されている。図３の表面２２によって例示されるようなポリマー層の上側の湾曲面を形成するのはこの陥凹部である。
この工程の４つのステップが図１０にステップｗ、ｘ、ｙ及びｚとして示されている。ステップｗ（左上）では、押圧体７１００は最初にモールド本体７３００の上方の適所に係止され、次いでポリマーＰが陥凹部７３０２に加えられる。その後押圧体７１００は係止解除され、アーム７１５９の下方への垂直移動によって低下させられる。押圧体７１００はその後、ステップｘ（右上）に示されるようにモールド本体７３００の上側表面に突き当たると停止する。このように、陥凹部７３０２を占めているポリマーは２つの湾曲面を備えて成形されて、その所在場所が７１８で示されたポリマー層となる。このポリマー層はその後、明細書中上記に記載された工程によって硬化される。

ステップｙ（左下）の前に、押圧体７１００は引き上げられて係止機構７１５５によって適所に係止される。ブロック７１６３はその後、元の位置７１６３Ａから７１６３Ｂで示されるより高い位置へと移動され、該ブロックのねじ留め機構によってその場に係止される。その後、シリコーン−薬物混合物ＳＤＭが、モールド本体７３００の陥凹部７３０２の内部にあるポリマー層の露出した湾曲面に加えられる。係止機構７１５５はその後解除され、押圧体７１００は、スリーブ７１５７の下端がブロック７１６３（位置７１６３Ｂにある）の上端に突き当たるまで低下させられる。この位置で、ブロック７１６３は押圧体７１００のさらに下方への移動を防止する。この作用の結果はステップｚ（右下）に示されており、同ステップでは、押圧体７１００の突部７１０２がその下方への移動を停止させられて、７１８で示されたポリマー層の上面に存在するシリコーン−薬物混合物に湾曲面を形成することが分かる。この湾曲面の形成が、７１６で示されるようなシリコーン−薬物層の形状を規定する。押圧体７１００はその後引き上げられて垂直支持部材７１５３の所定の位置に係止されうる。

シリコーン−薬物層７１６の適切な硬化の後、完成した二層型インプラント（図示せず）は次いでモールドアセンブリ７０００から取り外されるとよい。
当業者であれば、このモールドアセンブリ７０００が、垂直支持部材７１５５に提供されたスリーブ７１５７及びブロック７１６３の移動及び係止機構によって提供される押圧体７１００の突部７１０２の配置による、様々な寸法の層７１６及び７１８を備えた二層型眼用インプラントを調製するための手段を提供することを認識するであろう。所定の厚さの層を提供するために、ブロック７１６３の位置を示すべく垂直支持体に印を提供すると好都合であることが予想される（図示せず）。これらの印の位置は、過度の実験作業を伴うことなく当業者によって決定可能である。

当業者はさらに、このモールドアセンブリが、必要な場合には、代替実施形態において突部７１０２を異なる寸法の第２の突部に取り替えるように改変可能であることを認識するであろう。これは、突部７１０２が押圧体とともに一体的に形成されるのではなく（スナップ嵌合機構を備えた）着脱可能な部品である場合に実行可能である。別例として、押圧体７１００全体がシステム７０００から取り外されて、突部７１０２の寸法とは異なる寸法を備えた突部を有する異なる押圧体（図示せず）と取り替えられてもよい。

本発明のインプラントを調製するためのこれらのアセンブリ及び方法は、該方法ステップが常に一貫していれば、層の厚さに著しい変動のない制御された厚さの脱気シリコーンを有する二層型インプラントを提供する。さらに、インプラント製品の厳格な生産後品質管理検査（ｉｎ ｖｉｖｏで使用する前の個々のインプラントの放出速度の測定を含む）は必要ない。このことは、余分な取り扱いによるデバイスの汚染の機会及びデバイスを製造するコストを低減する。

［二層型眼用インプラントの生産のためのキット］
本発明はさらに、二層型眼用インプラントの生産のためのキットも企図している。該キットは、図６〜９に関して上述される構成要素及びその特徴のうちいずれか又は全てを含みうる。極めて基本的な実施形態では、キットは、ａ）モールド本体であって該モールド本体の接触面上に陥凹部を備えたものと；ｂ）押圧体であって、該押圧体の接触面上に、湾曲状の上側及び下側表面を備えたポリマー層を形成し、かつ湾曲状の上側及び下側表面を備えたシリコーン−薬物層も形成するように構成された突部を備えたものとを含んでいる。この特定の実施形態は、両方の層に対する上側のモールド本体部品の圧力による損傷に抵抗性の弾力のある硬化層を生じる、別々に提供されるポリマー材料及びシリコーン接着剤材料と共に使用される。

キットの代替実施形態はさらに、ｃ）第２の押圧体であって、該押圧体の接触面上に、シリコーン−薬物層の強膜と接触する表面を形成するように構成された突部を備えたものを含む。

キットの代替実施形態はさらに、ｄ）二層型眼用インプラントの層を形成するためのポリマー材料及びシリコーン材料を含む。
キットのいくつかの実施形態では、モールドアセンブリ本体部品は円柱状であり、キットはさらにｅ）脱気処置を行うための遠心分離管を含んでいる。

さらなる実施形態では、キットはさらに、モールド本体の接触面から過剰なポリマー及びシリコーンを切り落とすための手段を含む。ある実施形態では、この切り落とすための手段は、二層型インプラントの外周を常に特定の寸法に切るための寸法に作られたパンチングデバイスによって提供される。

いくつかの実施形態では、キットは、二層型眼用インプラントのモールド成形のためのモールド成形工程においてキットの構成要素を使用するための指示書を含んでいる。
［眼用インプラントの自動化大量生産のためのシステム及び工程］
本発明はさらに、シリコーン眼用インプラントの自動化生産のためのシステムも企図している。実例の実施形態及びその操作について説明し、かつ様々な特徴の可能な改変形態についてもこの実例の実施形態の特徴に関連して議論することになる。図１１に示されるこの実例の実施形態では、インプラント１１０の自動化生産のための射出成形装置１２００を備えたシステム１０００が提供される。代替実施形態では、射出成形装置は、インプラントの構築において使用される構成要素に対応し、かつ二層型眼用インプラントの積層造形を行うことが可能な、３Ｄプリンタのような異なる装置と置き換えられてもよい。

射出成形装置１２００はワークステーション１３００のコンピュータによって制御され、ワークステーションはさらにローカルデータベース１４００又はインターネットデータベース１５００のいずれかとネットワーク化されている。データベース１４００又は１５００には、眼用治療剤に関する情報、例えば様々なシリコーン接着剤及びポリマーとの同剤の適合性並びにシリコーン接着剤及びポリマーを通る同剤の拡散速度が含まれている。データベースにはさらに、眼科用の浸透剤、添加剤、及びリンパ系吸収を阻止する作用薬のような添加物に関する情報も含まれうる。データベースにはさらに、様々なシリコーン接着剤及びポリマーについての硬化工程に関する情報、例えば加熱パラメータ、触媒及び光開始剤についても含まれうる。

図１１では、鎖線はワークステーション１３００と個別モジュールとの間のデータ通信経路（有線又は無線通信で提供されうる）を表し、実線はインプラント１１０の構築において使用される材料の取り扱いに関する経路を表す。材料の移動は、ロボット手段若しくは手動により、又はこれらの組み合わせにより行われうる。当業者であれば、データ及び液体の取り扱いのうち少なくともいずれか一方のやりとりを伴う自動タスクのうち１つ以上が、システムのユーザによってオーバーライド及び手動で実施されうる代替実施形態が可能であることを理解するであろう。

インプラントを製造するために使用される材料は、研究室又は生産工場に含まれる個々のライブラリに格納されうる。この特定の実施形態では、ライブラリには、治療剤ライブラリ１８４０、シリコーン接着剤ライブラリ１８２０及びポリマーライブラリ１６００が挙げられる。ユーザは、ライブラリ１８４０の所与の治療剤の、ライブラリ１８２０に含まれるシリコーン接着剤及びライブラリ１６００に含まれるポリマーとの適合性を判定するために、データベース１４００又は１５００にアクセスすることが可能である。別例として、ユーザは治療剤ライブラリ１８４０から治療剤を選択することも可能であり、この行為は、ワークステーション１３００に格納されているか又はインターネットを通じてアクセス可能なアルゴリズムであって二層型インプラント１１０の生産に適合する適切なシリコーン接着剤及びポリマーを自動的に同定し、かつ選択がなされるのを可能にするアルゴリズムを、自動的に開始する。該アルゴリズムは、ライブラリ１６００、１８２０及び１８４０の各々の在庫目録にさらにアクセスし、所望の構成要素一式が研究室又は生産工場において利用可能かどうかを判断し、次いでその情報を、その時点で選択された生産運転の続行を選ぶか又は代替材料の選択を選ぶユーザに提供することができる。この種のアルゴリズムは、当業者による過度の実験作業を伴うことなく開発されうる。

生産運転がユーザによってひとたび開始されれば、アルゴリズムは、シリコーン接着剤ライブラリ１８２０からシリコーン接着剤を選択し、かつそれを混合装置１８６０へと送る指示を提供する。同様の方式で、アルゴリズムは、治療剤ライブラリ１８４０から治療剤を選択し、かつそれを混合装置１８６０へと送る指示を提供し、さらにポリマーライブラリ１６００からポリマーを選択する指示も提供する。システム１０００内部の様々な場所への、これら及びその他の構成要素の運搬は、市販の液体取り扱いロボットによって行われてもよいし、手動運搬で行われてもよい。治療剤を含有する固形微粒子も、散剤又は粒子を供給するように構成された取り扱いロボットによって供給されうる。該システムの本実施形態によって実施されるタスクのためのそのような取り扱いロボットのプログラミングは、当業者にとっては日常作業の業務である。

治療剤及びシリコーン接着剤の混合は混合装置１８６０において実施される。そのような混合機の１例は、ＳｐｅｅｄＭｉｘｅｒ（商標）二重非対称遠心分離型実験室用混合機（dual asymmetric centrifugal laboratory mixer）（米国サウスカロライナ州ランドラムのフラクステク・インコーポレイテッド（FlaxTek Inc.））である。該混合物は次に、ある実施形態では上述のような遠心分離機によって提供される脱気モジュール１８８０に運搬される。脱気工程は、シリコーン接着剤を通る治療剤の一貫した拡散速度を確実にするために、シリコーン接着剤から気泡を取り除くために行われる。混合及び脱気されたシリコーン接着剤−薬物混合物及びポリマーについて、さらなる下流の処理を受ける準備が整うと、それらは次にそれぞれの保持コンテナ１９００及び１７００へと運搬される。

この特定の実施形態では、インプラント１１０のポリマー層１１８はモールド成形のために選択される第１の層である。ポリマー保持コンテナ１７００から射出成形装置１２００のポートＡへのポリマーＰの運搬を行うための指示がワークステーション１３００からロボットシステムに送信され、前記射出成形装置においてポリマーＰは射出成形システム１２００に関連したモールドプレート１２５１及び１２５２によって形成されたモールドに注入される。硬化が加速されることになっている場合、任意選択の硬化モジュール１２１０がシステム１０００に含められてもよい。硬化モジュール１２１０は、単純に射出成形装置１２００のモールド部分１２５１及び１２５２における硬化の光開始のための光源であってもよいし、液体硬化触媒が入っているコンテナと、該液体硬化触媒をモールドプレート１２５１及び１２５２に運ぶための射出成形装置１２００のポートＢに運搬するように構成された液体ハンドラーとによって提供されてもよい。硬化モジュール１２１０はさらに、より詳細に以下に説明される層アセンブリモジュール１２７０の内部に層１１６及び１１８が存在している間に層１１６及び１１８のうち一方又は両方を硬化してもよい。硬化モジュール１２１０はさらに、ワークステーション１３００のコンピュータ制御下にあってもよい。

この特定の実施形態では、一連のインプラント１１０のポリマー層のモールド成形及び硬化が完了したとき、硬化されたポリマー層１１８はモールドプレート１２５１及び１２５２から取り外される。システム１０００はその後、シリコーン−薬物混合物ＳＤＭからシリコーン接着剤層１１６をモールド成形するために準備される。１つの実施形態では、モールドプレート１２５１及び１２５２は取り外され、シリコーン接着剤層１１６を形成するように構成された部品１２６１及び１２６２として一般的に示された新しいモールドプレートに置き替えられる。（図１０の両方向矢印によって示されるように）モールドプレート１２５１及び１２５２をモールドプレース（place）１２６１及び１２６２に置き換えるこのプロセスは、手動で実施されてもよいしロボットにより実施されてもよい（図示せず）。モールドプレート１２６１及び１２６２が適所に置かれた後、シリコーン接着剤層１１６を形成する工程が次に始まりうる。保持コンテナ１９００の中のシリコーン−薬物混合物ＳＤＭ（眼科用浸透剤又は薬物のリンパ系吸収を阻止する作用薬のような他の添加物も含有しうる）は、射出成形装置１２００のポートＡへと運搬される。この材料はモールドプレート１２６１及び１２６２に注入され、シリコーン接着剤層１１６が形成されて必要な場合はモジュール１２１０によって硬化される。

代替実施形態では、モールドプレート１２５１及び１２５２をモールドプレート１２６１及び１２６２と置き換えるのではなく別の射出成形装置（図示せず）がシリコーン接着剤層１１６のモールド成形のために提供されてもよい。この実施形態はより高費用かもしれないが、射出システムを清浄化してモールドプレートを変更する必要を回避することで、より一定した生産を可能にするであろう。

現時点では、該システムは、治療剤を含有するシリコーン接着剤層１１６とポリマー層１１８とを別個の生産運転において生産してきた。これら２層はここで、生体適合性の感圧性シリコーン接着糊、例えばダウコーニング（Dow Corning ）ＢＩＯ−ＰＳＡ ７−４３０２シリコーン接着剤を使用して共に接合されて、完成したインプラント１１０が形成される。この作業は自動化されて層アセンブリモジュール１２７０において実施されると好都合である。ある実施形態では、この層アセンブリモジュール１２７０は、対応する１対の特注設計のマルチウェルプレート（図示せず）であって、対のプレートのうちの一方がシリコーン接着剤層１１６を保持するために専用に設計されており、かつ対の他方のプレートがポリマー層１１８を保持するために専用に設計されているマルチウェルプレートを備えてもよい。これは、シリコーン接着剤層１１６がその上側表面においてポリマー層１１８の下側表面に接合される適正な配向で層が接合されるように単にプレートを共に積み重ねることにより、層が組み立てられることを可能にするであろう。層アセンブリモジュール１２７０は、層１１６又は１１８のうち一方又は両方の上に該２層をともに固定するための接着剤を供給するための手段を備えてもよい。代替実施形態では、層１１６と１１８との間に接着剤が必要とされない十分な粘着力がある場合もある。当業者であれば、層アセンブリモジュール１２７０は、システム１０００のいくつかの他の構成要素（例えばライブラリ、混合用コンテナ、保持コンテナなど）のように、システムの任意選択の構成要素と考えるべきであること、並びに層１１６及び１１８が接着剤の有無に関わらず手動で接合されることも可能であることを認識するであろう。

［二層型眼用インプラントの施用又は使用］
インプラントを施用するために、結膜下マトリックスインプラントは、テノン嚢下において表面上皮の後ろに配置されることが好ましい。これは、外来患者という状況でも実施可能な外科的処置によって行われる。開瞼器が配置され、結膜の放射状切開は、インプラントが配置されることになっている領域の上の結膜について行われる。ウェストコット剪刀が使用されてテノン筋膜の後部が切開され、インプラントが挿入される。結膜は連続した１０−０バイクリル（登録商標）での縫合を使用して再縫合される。眼には薬物の容易な浸透を許さない数多くの障壁がある。これらには、眼の正面（角膜）の表面上皮、及びいずれも密着結合を有する網膜血管内又は網膜色素上皮間のいずれかの血液／網膜関門が含まれる。これらのインプラントは一般に、小型げっ歯動物（すなわちマウス及びラット）の眼については直径約１〜２ｍｍ、ウサギ及びヒトの眼については直径３〜４ｍｍ並びにウマの眼については直径６〜８ｍｍである。

ある実施形態では、テノン嚢下にインプラントを投入するためにアプリケータデバイスが使用される。そのようなデバイスは当分野で知られており、眼の硝子体液中への眼内注射、特に白内障手術後の眼内レンズ挿入術に使用されてきた。ある実施形態では、該デバイスには、テノン嚢下への入り口を作るために結膜及びテノン鞘の表面を係合する開創器が提供されている。該デバイスにはさらに、インプラントをテノン嚢下に押し込むための手段が提供されて、デバイスの引き戻しにより周囲の組織が元の場所へと崩れ落ちるようにする一方でインプラントを所望の場所に保持するようになっている。

加えて、薬物の拡散が角膜に入るのを促進するためにインプラントが角膜輪部（すなわち結膜が眼の前方で付着する領域）の近くに配置される場合、１本又は２本の吸収性縫合糸（例えば１０−０吸収性バイクリル（登録商標）縫合糸）を用いてマトリックスインプラントを固定させることが好ましいかもしれない。これは、インプラントの周辺部に、インプラントの外周縁からおよそ２５０〜５００μｍ離して３０ゲージの注射針を用いて孔を開けることによって行われる。孔は互いに１８０度をなして作製される。このことが行われるのは、本発明の結膜下マトリックスインプラントが、角膜の近くに配置された場合に瞬目時の上眼瞼の動きにより押し出されるリスクがより高くなるからである。本発明の結膜下マトリックスインプラントが角膜輪部から約４ｍｍ以上離れて配置される場合は、縫合は任意選択である。

このマトリックスインプラントは、様々な疾患を治療するために眼に治療レベルの種々の医薬品を送達することができる。ウサギのモデルを使用すると、眼内に配置されたインプラントから放出される薬物は、血液中には無視できるレベルの薬物しかもたらさない。これは、全身性の薬物副作用の機会を大幅に低減する。本発明のこのインプラント設計は、完成品デバイスに存在する独自の薬理学的性能特性につながりかつ前記特性を付与する、独自の方法論及び材料選択によって準備される。

［親油性の作用薬］
本発明によれば、治療剤又はインプラントの構成要素は、親油性の作用薬を含むか、親油性の作用薬で本質的に構成されているか、又は親油性の作用薬で構成されている。そのような親油性の作用薬は小分子であってよい。親油性の作用薬は、拡散、侵食、溶解又は浸透現象によってインプラントから放出されうる。薬物放出を維持する構成要素は、１つ以上の生分解性ポリマーを含む場合もあれば、１つ以上の非生物分解性ポリマーを含む場合もある。

１つの実施形態では、眼内インプラントは親油性の作用薬を含む。本発明のインプラントにおいて使用されうる親油性の作用薬又は他の作用薬には、参照により内容全体が本願に組み込まれる米国特許出願公開第２０１４００３１４０８号明細書に教示されたものが挙げられる。

別の実施形態では、眼内インプラントは、親油性の作用薬を含む治療剤又は構成要素を含む。
本インプラントは、親油性の作用薬が眼から急速に消失するにもかかわらず維持されたレベルでの治療剤の持続送達又は制御送達を提供すると好都合である。例えば、本インプラントは、親油性作用薬に関連する眼内半減期は短いにもかかわらず、少なくとも約３０日〜約１年の期間の間、治療量の親油性作用薬を送達することが可能である。本インプラントからの親油性作用薬の制御送達により、親油性作用薬が、毒性を低減されて、又は親油性作用薬を含有する液体調合物の眼内注射に関連しうる血液−房水関門及び血液−網膜関門の鈍化を伴って、眼内に投与されることが可能となる。

インプラントは、眼の部位に配置されて様々な眼の状態を治療すること、例えば非滲出性加齢黄斑変性症、滲出性加齢黄斑変性症、脈絡膜新血管新生、急性黄斑神経網膜症、類嚢胞黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫、ベーチェット病、糖尿病性網膜症、網膜動脈閉塞性疾患、網膜中心静脈閉塞症、ぶどう膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザー治療を原因とする状態、光線力学療法を原因とする状態、光凝固、放射線網膜症、網膜上膜、増殖性糖尿病性網膜症、網膜静脈分枝閉塞症、前部虚血性視神経症、非網膜症糖尿病性網膜機能不全、色素性網膜炎、眼腫瘍、眼の新生物などに関連する少なくとも１つの症状を治療、予防、又は低減することが可能である。

本発明によるキットは、本発明のインプラントのうち１つ以上と、該インプラントを使用するための指示書とを含むことができる。例えば、該指示書は、患者にインプラントを施用する方法、及び該インプラントで治療されうる状態の種類について説明することができる。

実施例
先述の説明は、以下の実施例を参照すればより十分に理解されるであろう。しかしながらこれらの実施例は、本発明のある態様を作製及び使用する方法の例示であって、添付の特許請求の範囲によって定義されるような本発明の範囲に限定を加えるようには意図されていない。

実施例１：萎縮型ＡＭＤのマウスモデルにおけるＮｒｆ２調節剤を含有する二層型眼用インプラントの施用
ヒドロキノンはタバコの煙の酸化剤成分として知られている。ヒドロキノンで処理されたマウスは萎縮型ＡＭＤのモデルとして使用されうることが見出されている（エスピノサ−ハイドマン（Espinosa-Heidmann ）ら、インベスティゲイティブ・オフタルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Invest. Ophthal. Vis. Sci.）、２００６年、第４７巻、ｐ．７２９）。老齢の雄のマウス（＞６０週、ｎ＝４）に、０．８％のヒドロキノンを補足した高脂肪食（ＴＤ ８８０５１；ハーラン・テクラド（Harlan Teklad ））が最低８週間与えられる。別例として、ヒドロキノンが代替モデルとして４週間までの間、結膜下に注射されることも可能である。ＡｐｏＥプロモータの制御下にＹ４０２Ｈ ＣＦＨ遺伝子導入を含む黄斑変性症の他のモデル、Ｃｃｌ２−／−Ｃｘ３ｃｒ１−／−マウス、Ｓｏｄ１−／−マウス、ＯＸＹラット、同様に他の動物モデルも使用されうる。

本明細書中に記載されるようにして準備されたインプラントが、処理されたマウスに施用される。該インプラントは直径２．０ｍｍ及び厚さ１ｍｍの円形であり、１０ｍｇ及び３０ｍｇの用量でＮｒｆ２調節剤スルフォラファンを含有する。インプラントのスルフォラファン含量は、インプラントを１ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；ｐＨ７．４）に断続的に撹拌しながら溶解し、その後ＨＰＬＣ測定を行うことにより決定される。

げっ歯動物のテノン嚢下に試験インプラントを配置すると、試験物質の上強膜におけるクリアランスをもたらすことが発見されている（チャン（Chan）、プリッジン（Pridgen ）及びシアケー（Csaky ）、エクスペリメンタル・アイ・リサーチ（Exp. Eye Res. ）、２０１０年、第９０巻、ｐ．５０１）。したがって、インプラントの外科的配置は、結膜及びテノン筋膜を切開した後にインプラントをテノン嚢下へできるかぎり遠く後方に配置することにより実施される。

マウスはその後、組織構造、網膜電図記録又は網膜色素上皮若しくは光受容体における遺伝子発現の変化を使用して眼を検査することにより、経時的な薬物の放出を決定するためにモニタリングされる。薬物の存在を示す細胞の形態学的変化の確認は、黄斑変性症を治療する過程でのインプラントから周囲組織へのスルフォラファンの運搬におけるインプラントの有効性を示している。

実施例２：シリコーン眼用インプラントからの親油性薬物の放出動態
理論に束縛されることは望まないが、ある種の薬物、特に親油性の高い薬物は、シリコーンインプラントのマトリックス内において再結晶するか又は他の態様で異なる結晶形に変化し、かつこの変化は「裸の」薬物の直接注入と比較して眼への浸透を改善すると考えられる。別例として、シリコーン接着剤インプラントからのより小さな粒子の親油性の高い薬物の制御放出も、眼への浸透の改善をもたらす。

この目的のために、眼の障害の治療において有用な親油性薬物は本発明のインプラント内に調製されるとよい。この研究では、重量比で５〜８０％の親油性薬物を含有する直径２ｍｍの実験的眼用インプラントが調製される。１つの実例では、薬物を、該薬物の可溶性の高い、架橋剤触媒が添加されたシリコーンオイル中に溶解させ、該溶液は混合されて所定の大きさのテフロン（登録商標）製モールド内に流し込み、そして該インプラントを１００℃に３０分間置く。最初の実験では、該インプラントからリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液中への薬物の放出速度が、ある期間、例えば約２４時間にわたって測定される。

関連実験では、同じインプラントからの薬物の放出は、毎日一回得られるインプラントから放出された薬物の合計量（μｇ）の測定値を用いて複数日〜数か月の期間にわたってモニタリングされる。親油性の薬物は優れた放出動態を示しうる。

実施例３：上強膜シリコーンインプラントからげっ歯動物眼組織への親油性化合物の溶出及び直接的な上強膜注射との比較
一連の実験において、実施例２に記載された同じ２ｍｍの眼用インプラントからの親油性化合物の溶出が、げっ歯動物への上強膜移植の後に調査され、かつ同じ化合物の同様の用量の直接的な上強膜注射と比較される。眼用インプラントで処置された動物では、強膜、結膜及び脈絡膜を含む組織（ＳＣＣ）の４ｍｍのパンチが５日間毎日取得される。網膜組織中の薬物の量は別途決定される。その後、親油性化合物の濃度（ｎｇ／ｍＬ）が決定される。

これらの結果は、本発明のインプラントが意図されたとおりに機能することを指し示している。直接的な上強膜注射と比較して、インプラントからより高い濃度の眼組織中の親油性の眼用薬物が得られるということが決定されることにより、該インプラントにおいて他の親油性薬物を使用することが可能であり、かつ同様の方式で機能するであろうという予測に根拠が提供される。この根拠に基づいてさらに予測されるのは、本発明のインプラントが本明細書中上記に説明された眼の障害の治療に有用であるということである。

等価物及び範囲
当業者であれば、本明細書中に記載された本発明による特定の実施形態の数多くの等価物を認識するであろうし、又は該等価物を日常的な実験作業のみを用いて確認可能であろう。本発明の範囲は、上記の説明に限定されるようには意図されず、むしろ添付の特許請求の範囲に述べられた通りである。

特許請求の範囲において、「１つの」及び「その」のような冠詞は、それと反対の趣旨が示されるか又は文脈からそうでないことが明白でないかぎり、１又は２以上を意味することができる。ある群の１つ以上のメンバーの間に「又は、若しくは」を備えている請求項又は記述は、反対の趣旨が示されるか又は文脈からそうでないことが明白でないかぎり、その群のメンバーのうち１つ、２つ以上又は全部が、所与の生成物若しくはプロセス中に存在するか、該生成物若しくはプロセスにおいて使用されるか、又は他のかたちで該生成物若しくはプロセスに関係している場合に満たされるとみなされる。本発明は、その群のまさに１つのメンバーが所与の生成物若しくはプロセス中に存在し、該生成物若しくはプロセスにおいて使用され、又は他のかたちで該生成物若しくはプロセスに関係している実施形態を含む。本発明は、２つ以上の、又は全ての群のメンバーが、所与の生成物若しくはプロセス中に存在し、該生成物若しくはプロセスにおいて使用され、又は他のかたちで該生成物若しくはプロセスに関係している実施形態を含む。

用語「〜を含む」は、オープンであると意図され、かつ追加の要素又はステップを含めることを許容するが必要とはしない、ということも注目される。用語「〜を含む」が本明細書中で使用される場合、用語「〜で構成されている」も包含及び開示されている。

範囲が与えられる場合は、端点が含まれる。更に、了解されるべきなのは、そうでないことが示されるか又は文脈及び当業者の理解からそうでないことが明らかでないかぎり、範囲として表現される値は、本発明の様々な実施形態における明示された範囲内の任意の特定の値又は部分的範囲を、文脈からそうでないことが明白に示されないかぎりその範囲の下限値の単位の１０分の１まで、とることが可能である。

加えて、当然のことであるが、本発明の任意の特定の実施形態であって先行技術の範囲内にあるものは、請求項のうち任意の１つ以上から明示的に除外されうる。そのような実施形態は当業者に既知であると考えられるので、該実施形態は本明細書中で除外が明示的に述べられなくとも除外されうる。本発明の組成物の任意の特定の実施形態（例えば任意の核酸又は該核酸によりコードされたタンパク質；任意の生産方法；任意の使用方法；など）は、先行技術の存在に関係しているか否かに関わらず、任意の理由で、任意の１つ以上の請求項から除外可能である。

全ての引用された出典、例えば参照文献、出版物、データベース、データベース項目、及び本明細書中で引用された技術は、引用部において明記されていなくとも、参照により本願に組み込まれる。引用された出典と本願とで記述が矛盾している場合には、本願の記述が御するものとする。

節及び表の見出しは、限定的であるようには意図されない。
本明細書全体にわたって様々な参照文献が引用されている。これらの参照文献はそれぞれ参照により全体が本願に組み込まれる。

Claims (25)

1. 眼用インプラントを形成する方法であって、
   モールド本体の湾曲状の陥凹部にポリマーを供給して、湾曲状の陥凹部の表面に隣接した第１の湾曲表面及び露出した第２の表面を含むポリマー層を形成するステップと、
   ポリマー層の露出した第２の表面に曲率を生じさせることにより、ポリマー層の前記第２の表面に湾曲状の境界表面を形成するステップと、
   ポリマー層を硬化させることにより、前記露出した第２の表面に湾曲状の境界表面を有する硬化したポリマー層を提供するステップと、
   シリコーン接着剤及び治療剤を含むシリコーン−薬物混合物を、ポリマー層の前記第２の表面上の湾曲状の境界表面に供給してシリコーン−薬物層を提供するステップであって、シリコーン−薬物層は、ポリマー層の前記第２の表面上の湾曲状の境界表面に隣接した第１の湾曲表面及び露出した第２の表面を含むステップと、
   シリコーン−薬物層の露出した第２の表面に曲率を生じさせることにより、シリコーン−薬物層の前記第２の表面に湾曲状の接眼表面を形成するステップと、
   シリコーン−薬物層を硬化させることにより、眼用インプラントを形成するステップとを含み、
   ポリマー層のポリマーは前記治療剤の拡散に対して抵抗性である方法。
2. シリコーン−薬物層をポリマー層に取り付けるステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
3. シリコーン−薬物層は、シリコーン−薬物層中のシリコーン接着剤によりポリマー層に取り付けられる、請求項２に記載の方法。
4. シリコーン−薬物層は、生体適合性の接着剤によりポリマー層に取り付けられる、請求項２に記載の方法。
5. ポリマー層の露出した第２の表面に曲率を生じさせるステップ、及びシリコーン−薬物層の露出した第２の表面に曲率を生じさせるステップは、曲率を生じさせるための湾曲状の突部を備えた１つ以上の押圧体を使用して実施される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. ポリマー層の露出した第２の表面に曲率を生じさせるステップは、ポリマー層の露出した第２の表面に曲率を生じさせるための第１の湾曲状の突部を含む第１の押圧体を使用して実施され、かつシリコーン−薬物層の露出した第２の表面に曲率を生じさせるステップは、シリコーン−薬物層の露出した第２の表面に曲率を生じさせるための第２の湾曲状の突部を含む第２の押圧体を使用して実施され、第１の湾曲状の突部及び第２の湾曲状の突部の曲率寸法は異なっている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
7. ポリマー層のポリマーは前記治療剤の拡散に対して不浸透性である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. ポリマーは、ポリ酢酸ビニル、架橋型ポリビニルアルコール、架橋型ポリビニルブチラート、エチレン−アクリル酸エチルコポリマー、ポリエチルヘキシルアクリラート、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアセタール、可塑化エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルアルコール、エチレン−塩化ビニルコポリマー、ポリビニルエステル、ポリビニルブチラート、ポリビニルホルマール、ポリアミド、ポリメチルメタクリラート、ポリブチルメタクリラート、可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ソフトナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、架橋型ポリビニルピロリドン、ポリトリフルオロクロロエチレン、塩素化ポリエチレン、ポリ（１，４’−イソプロピリデンジフェニレンカルボナート）、塩化ビニリデン、アクリロニトリルコポリマー、塩化ビニル−ジエチルフマラートコポリマー、シリコーンゴム、医療用ポリジメチルシロキサン、エチレンプロピレンゴム、シリコーン−カルボナートコポリマー、塩化ビニリデン−塩化ビニルコポリマー、塩化ビニル−アクリロニトリルコポリマー又は塩化ビニリデン−アクリロニトリド（acrylonitride）コポリマーを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
9. ポリマー層及びシリコーン−薬物層はそれぞれ約１ｍｍの厚さに形成される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
10. 眼用インプラントに、前記治療剤のリンパ系吸収を阻止する作用薬を含有させるステップをさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
11. 眼用インプラントに、眼の中への治療剤の眼内浸透性を増大させる眼科用浸透剤を含有させるステップをさらに含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 眼科用浸透剤はメチルスルホニルメタンである、請求項１１に記載の方法。
13. 前記湾曲状の接眼表面が、ヒトの眼の表面の曲率に概ね一致する曲率半径を有するように形成される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
14. ポリマー層の前記第１の湾曲表面が、ヒトの眼のテノン鞘の表面の曲率半径に概ね一致する曲率半径を有するように形成される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 眼用インプラントは円形又は楕円形に成形される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 眼用インプラントは約１ｍｍ〜８ｍｍの範囲の直径を備えた円形に成形される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
17. 眼用インプラントは約１ｍｍ〜３ｍｍの範囲の直径を備えた円形に成形される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記治療剤は核因子（赤血球由来２）様２エンハンサー（Ｎｒｆ２調節剤）である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
19. Ｎｒｆ２調節剤はスルフォラファンである、請求項１８に記載の方法。
20. 前記治療剤は、抗生物質、抗細菌剤、抗ウイルス剤、緑内障治療剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗真菌剤、ポリカチオン、ポリアニオン、うっ血除去薬、抗血管新生化合物、副腎皮質ステロイド及びその合成アナログ、免疫応答変調剤、抗がん剤、三酸化ヒ素、アナストロゾール、クエン酸タモキシフェン、トリプトレリンパモエート、ゲムツズマブオゾガマイシン、塩酸イリノテカン、酢酸リュープロリド、ベキサロテン、エキセメストラン（exemestrane）、塩酸エピルビシン、オンダンセトロン、テモゾロミド、クエン酸タモキシフェン、トラスツズマブ、バルルビシン、ゲムシタビンＨＣｌ、酢酸ゴセレリン、カペシタビン、アルデスロイキン、リツキシマブ、オプレルベキン、インターフェロンα−２ａ、レトロゾール、クエン酸トレミフェン、塩酸ミトキサントロン、トポテカンＨＣｌ、リン酸エトポシド、アミホスチン、アンチセンス剤、抗真菌薬、縮瞳薬及び抗コリンエステラーゼ薬、散瞳薬、分化モジュレータ剤、交感神経様作用薬、麻酔剤、血管収縮剤、血管拡張剤、ポリペプチド、タンパク質作用薬、神経保護剤、細胞輸送／細胞運動インペンディング（impending）剤、炭酸脱水酵素阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、親油性の作用薬、並びに潤滑剤からなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
21. 前記治療剤は親油性の治療剤である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
22. 眼用インプラントに、栄養補助油を含有させるステップをさらに含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 栄養補助油はオメガ−３魚油である、請求項２２に記載の方法。
24. 眼用インプラントに、眼用インプラントからの治療剤の放出を改善する添加剤を含有させるステップをさらに含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 添加剤は、イソプロピルミリステート、レボメントール、プロピレン又はテトラグリコールを含む、請求項２４に記載の方法。