CN118159223A - 眼部装置和方法 - Google Patents
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Abstract
提供新的眼部植入装置。在某些态样中,该装置适合驻留在患者眼睛的眼筋膜囊下腔。在某些系统中,该植入装置的单独各层将含有不同的治疗剂,例如可传递所冀药理作用的两种或更多种不同的药剂。在某些优选系统中,该单独的装置层中的该不同治疗剂可提供协同的药理作用,例如第一层可含有主要治疗剂,而第二层可含有对该主要治疗剂提供支持性效益(如减少副作用、增强患者对该主要治疗剂的吸收、或其他形式的药物传递加强)的治疗剂。
Description
技术领域
本揭露大体涉及眼睛的局部治疗,并且更具体地,涉及眼部植入装置。在某些态样中,植入装置适合驻留在患者眼睛的眼筋膜囊下腔(sub-Tenon’s space)。
本申请案主张以下之优先权:1)2022年8月11日提交的美国临时专利申请案第63/397,202号和2)2021年8月26日提交的美国临时专利申请案第63/260,621号的优先权;这些申请内容以引用的方式整体并入本文中。
背景技术
在许多眼睛疾病和病症的治疗中,特别是在退化性或持续性病症的情况下,需要可植入的缓释传递装置。参见Gote等人,Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics,September 2019,370(3)602-624。
据报道,某些眼部植入物和置入物可用于向眼睛递送治疗药物。在美国专利第10,881,609号中已公开特别有用的系统。
仍希望有新的眼部植入装置和药物传递系统。
发明内容
本揭露现提供新的眼部植入装置,其可用于向患者的眼睛施用治疗剂。
在一态样中,该眼部植入装置包含三层或更多层,每一层都与邻接层不同。
已经发现,这种多层植入装置可提供包含增强治疗剂传递的显著优势。例如,该多层可实现将治疗剂以所冀的速率传递至患者。
在一优选态样中,该眼部植入装置包含三层或更多层,且在该装置的至少一层中存在一种或多种治疗剂。
在某些态样中,该眼部植入装置包含三层或更多层,且在该装置的至少两层或三层中存在一种或多种治疗剂。依其合适性,存在于不同层的治疗剂可相同或不同。
在某些系统中,该植入装置的单独各层将含有不同的治疗剂,例如可传递所冀药理作用的两种或更多种不同的药剂。在某些优选系统中,该单独的装置层中的该不同治疗剂可提供协同的药理作用,例如第一层可含有主要治疗剂,而第二层可含有对该主要治疗剂提供支持性效益(如减少副作用、增强患者对该主要治疗剂的吸收、或其他形式的药物传递加强)的治疗剂。
在具体的优选系统中,该装置施用的主要治疗剂的淋巴清除或吸收可由施用至少一种不同的治疗剂控制或调节。依其合适性,该主要治疗剂和淋巴吸附调节剂可包含在该植入装置的不同层中。
在其他具体的优选系统中,至少一种施用的治疗剂可包括控制纤维化的类固醇或其他药剂(包括非类固醇药剂),且与另一种不同的治疗剂联合施用。依其合适性,该抗纤维化剂和该另外的不同治疗剂可包含在该植入装置的不同层中。
在一优选系统中,提供多层眼部植入装置,其包括:
(a)包含聚合物的第一层;
(b)第二层:1)与该第一层不同且2)包括一种或多种治疗剂;和
(c)第三层。依其合适性,该植入装置可具有与至少一层的其他层不同的一层或多层附加层(四层、五层或更多层)。
在一系统中,主要治疗剂可装载在封装在两层或更多层不同植入物层内的内部核心层中。紧靠或邻接治疗剂核心层的第一层可对该治疗剂为基本上不可渗透者,从而提供治疗剂的定向传递,例如至该植入装置的另一侧。依其合适性,在治疗核心层另一侧上紧靠或邻接治疗剂核心层的另一层可包括一种或多种材料,该材料提供该治疗剂从该核心层的延长且可控的释放并通过第二层以向患者施用。例如,紧靠核心治疗剂的另一层可包括一种或多种可随时间降解或以其他方式调节治疗剂释放的聚合物。此类聚合物可包括多种可生物降解或可生物侵蚀(bioerodable)的聚合物中的任一种,如聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(poly(lactic-co-glycolic acid);PLGA)、聚(己内酯)(PCL)、聚(乙二醇)(PEG)、聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)、聚(癸二酸甘油酯)(PGS)和/或聚(癸二酸甘油胺甲酸酯)(poly(glycerol sebacate urethane);PGSU)。
在另一种多层植入装置系统中,一种或多种治疗剂可含有在两个或更多个装置层中。例如,核心装置层可含有主要治疗剂,且邻接该核心层的第二层可包括不同的第二治疗剂,其可支持该核心层的主要治疗剂,如治疗可能的副作用或提供如增强对该主要治疗药物的暴露之所冀的生物利用度。另外,植入装置核心层可包括该第二治疗剂,且更外部的植入装置层可包括施用至患者的主要治疗剂。
在优选装置中,依其合适性,该植入装置具有弯曲表面。
在优选系统中,该第三层包括一种或多种速率控制剂和/或一种或多种治疗剂,可以将一种或多种治疗剂的施用速率和持续时间延长至长时间,包含1、2、3、4、5、6或更多天,或1、2、3、4或更多周,或如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、18、21、24、27、30、33或36个月或更长之延长的时间。
在某些优选系统中,该第三层插在该第一层和该第二层之间。在优选系统中,该第三层是该植入装置的最外层。
植入装置的不同层可有多种配置。例如,依其合适性,该第三层的横截面厚度小于该第一层的横截面厚度和/或该第三层的横截面厚度小于该第二层的横截面厚度。
依其合适性,该第三层包括如聚酰亚胺或其他材料的聚合物,包括可抑制治疗剂通过该第三层输送的一种或多种其他材料。
在某些实施态样中,该第一层不含有治疗剂,其包含该第一层是植入装置的最外层的情况。依其合适性,该第二层包括与该第一层聚合物不同的聚合物。
在某些优选配置中,该第一层周向地延伸超过该第二层,使得第一硬化层的周向延伸部的表面能够与眼睛的巩膜接触。优选地,该第二层的至少一个表面能够与个体眼睛的巩膜接触。
在某些优选系统中,植入装置可包括与该第一层、该第二层或该第三层不同的第四层。
在某些其他优选系统中,植入装置可包括与邻接层不同的第四层。
在另外的某些优选系统中,植入装置可包括与该第一层、该第二层、该第三层或该第四层不同的第五层。
在另一优选系统中,该植入装置包括与邻接层不同的第五层。
在某些优选态样中,植入装置将含有单一治疗剂。依其合适性,此治疗剂可存在于多层装置的单层中。在某些态样中,装置的每一层可包括单一类型的聚合物。
优选地,多层眼部植入装置包括用于施用于个体的一种多种的非类固醇抗发炎药(NSAID)。具体地,溴芬酸(bromfenac);双氯芬酸(diclofenac);吲哚美辛(indomethacin);奈帕芬胺(nepafenac);二甲双胍(metformin);氟比洛芬(flurbiprofen);舒洛芬(suprofen);和/或酮咯酸(ketorolac)中的一种或多种,或其医药上可接受的盐。
在另一态样中,优选地,该多层眼部植入装置包括用于施用于个体的N-乙酰半胱胺酸酰胺(NAC酰胺或NACA)。
在另一态样中,优选地,该多层眼部植入装置包括用于施用于个体的一种或多种如拉坦前列素(latanoprost)的前列腺素。
本揭露的眼部植入装置亦可包括一种或多种其他治疗剂。
在一态样中,该植入装置的一层(如第一层)与另一层(如第二层)在组成和/或功能上相异时,该两层将被认为不同。例如,第一层可含有一种或多种治疗剂,且不含至少相同或不含任何治疗剂的邻接层将是本文所指的不同层。在此类示例性系统中,这两层的聚合物基质可为相同或不同。
不同的层亦可含有一种或多种相同的聚合物或其他材料,但至少一种材料相异,如至少一种聚合物相异。例如,外部药物传递调节层可以包括调节治疗剂从植入装置向患者释放的额外聚合物。
在其他实施态样中,该两层在如治疗剂通过该层的渗透性的功能性上相异时,该两层将被认为不同。
依其合适性,单层亦可不具有遍及该层的均匀组成。例如,某层的横截面厚度的第一部分可以与邻阶层相对相似,但是该层的第二部分可具有更显著量的不存在于该层的第一部分中的如聚合物或治疗剂的组分。
这种横跨层横截面的梯度组合设定可提供更精确的的装置功能,如从植入装置延长的药物传递。
不同的装置层亦可在植入装置的生产期间以独立的步骤制造。例如,装置基底可具有如透过涂覆而施加的第一层组成物,并在独立的后续步骤中可如透过在该第一层上涂覆或在已经施加在该第一层上的另一种其他材料上涂覆来施加第二层组成物。单层亦可由例如多个聚合物沉积步骤的多个步骤中生产。
各层的厚度可依其合适性广泛变化。典型的层厚度范围可为约30μm至5或8mm,更典型为30μm至0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1或2mm或更厚。在某些态样中,包括治疗剂的层可具有比不含治疗剂的邻接层比較地更大的厚度。在某些态样中,植入装置的一层或多层各自为约2mm或更薄,例如1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3或0.2mm或更薄。对于包括治疗剂的层,层厚度可至少部分地由治疗剂的溶解度和实现目标释放持续时间所需的治疗剂量来决定。
优选地,本揭露的植入装置如所述的具有弯曲表面。在优选配置中,该植入装置是圆形或椭圆形。在另外的优选配置中,植入装置具有在植入到患者时增强锚定的配置。例如,该植入装置可包括允许缝线附接至该装置的特征。
在一态样中,优选地,植入装置的至少一层将包括如在体内随时间降解的聚合物材料的可生物降解或可生物侵蚀材料。在某些优选情况下,植入装置的多个或所有层可包括一种或多种可生物降解或可生物侵蚀的材料。
在一个实施态样中,外层(即具有延伸横截表面暴露于或以其他方式与患者组织直接接触的植入装置层)将包括可生物降解或可生物侵蚀的材料。
示例性可纳入植入装置层的可生物降解或可生物侵蚀的聚合物包括,例如聚(乳酸-乙交酯共聚物)(poly(lactic-co-glycolide))、聚乳酸-聚乙醇酸聚合物(polylactic-polyglycolic acid polymers;PLGA)、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚乙交酯-聚乙烯醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素(如羧甲基纤维素钠)、聚乙醇酸-聚乙烯醇共聚物(PGA/PVA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚(癸二酸甘油酯)(PGS)、聚(癸二酸甘油胺甲酸酯)(PGSU)和/或聚己内酯聚乙二醇(poly caprolactonepolyethyleneglycol)聚合物材料。
在一态样中,优选地,植入装置的至少一层包括聚乳酸-聚乙醇酸(PLGA)材料。
在一态样中,优选地,植入装置的至少一层包括聚乳酸-聚乙醇酸(PLGA)材料且该装置层包括一种或多种治疗剂。
在一态样中,优选地,植入装置的至少一层包括聚(癸二酸甘油酯)(PGS)材料。
在一态样中,优选地,植入装置的至少一层包括聚(癸二酸甘油酯)(PGS)材料且该装置层包括一种或多种治疗剂。
在一态样中,优选地,植入装置的至少一层包括聚(癸二酸甘油胺甲酸酯)(PGSU)材料。
在一态样中,优选地,植入装置的至少一层包括聚(癸二酸甘油胺甲酸酯)(PGSU)材料并且该装置层包括一种或多种治疗剂。
在本揭露的植入装置中,至少一层适当地系至少基本上是对治疗剂的扩散而言为不可渗透者。这样的层可以引导治疗剂扩散至患者。例如,该至少一层不可渗透层可包括聚乙酸乙烯酯、交联聚乙烯醇、交联聚丁酸乙烯酯、乙烯丙烯酸乙酯(ethyleneethylacrylate)共聚物、聚乙基己基丙烯酸酯(polyethyl hexylacrylate)、聚氯乙烯、聚乙缩醛(polyvinyl acetals)、乙烯乙酸乙烯酯(ethylene vinylacetate)共聚物、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、乙烯氯乙烯(ethylene vinylchloride)共聚物、聚乙烯酯、聚乙烯丁酸化物(polyvinylbutyrate)、聚乙烯甲醛(polyvinylformal)、聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate)、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化软尼龙、塑化聚乙烯对苯二甲酸酯(polyethylene terephthalate)、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氯乙烯(polyvinylidene chloride)、聚丙烯腈、交联聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、聚三氟氯乙烯(polytrifluorochloroethylene)、氯化聚乙烯(chlorinated polyethylene)、聚(碳酸1,4’-亚异丙基二苯基酯)(poly(l,4’-isopropylidene diphenylene carbonate)、偏二氯乙烯、丙烯腈共聚物、氯乙烯-富马酸二乙酯(diethyl fumarate)共聚物、硅橡胶、医用级聚二甲基硅氧烷(polydimethylsiloxanes)、乙烯-丙烯橡胶、硅氧树脂-碳酸酯共聚物、偏二氯乙烯-氯乙烯共聚物、氯乙烯-丙烯腈共聚物或偏二氯乙烯-丙烯腈共聚物中的一种或多种聚合物。
依其合适性,植入装置的至少一层可包括聚乙酸乙烯酯、交联聚乙烯醇、交联聚丁酸乙烯丁酸酯、乙烯丙烯酸乙酯共聚物、聚乙基己基丙烯酸酯、聚氯乙烯、聚乙缩醛、塑化乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、乙烯氯乙烯共聚物、聚乙烯酯、聚乙烯丁酸化物、聚乙烯甲醛、聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化软尼龙、塑化聚乙烯对苯二甲酸酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚丙烯腈、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚三氟氯乙烯、氯化聚乙烯、聚(碳酸1,4’-亚异丙基二苯基酯)、偏二氯乙烯、丙烯腈共聚物、氯乙烯-富马酸二乙酯共聚物、热塑性聚胺酯(TPU)、硅橡胶、医用级聚二甲基硅氧烷、乙烯-丙烯橡胶、硅氧树脂-碳酸酯共聚物、偏二氯乙烯-氯乙烯共聚物、氯乙烯-丙烯腈共聚物或偏二氯乙烯-丙烯腈共聚物中的一种或多种聚合物。
用于植入装置外部层的优选材料为聚乙烯,包括LDPE(低密度聚乙烯)。
用于包括一种或多种治疗剂的植入装置层的优选材料包括乙酸乙烯酯和乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)。包括一种或多种治疗剂的如包含聚(癸二酸甘油胺甲酸酯)(PGSU)的可生物侵蚀装置层亦可为优选材料。
在一态样中,至少一层植入装置层包括渗透性增强剂,其增加治疗剂进入眼睛的眼部渗透性。
在一态样中,植入装置层可包括与控释组成物混合的治疗剂。合适的控释组成物可包括一种或多种聚合物,如一种或多种可生物降解的聚合物,该一种或多种可生物降解的聚合物可在患者眼睛中长时间降解,从而向该患者施用一种或多种治疗剂。可纳入植入装置层中的示例性可生物降解聚合物包括例如聚(乳酸-乙交酯共聚物)、聚乳酸-聚乙醇酸嵌段共聚物(PLGA)、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚乙交酯-聚乙烯醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙醇酸-聚乙烯醇嵌段共聚物(PGA/PVA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚(癸二酸甘油酯)(PGS)、聚(癸二酸甘油胺甲酸酯)(PGSU)和/或聚己内酯聚乙二醇嵌段共聚物。
亦可配置可生物侵蚀层,透过选择该层的聚合物基质的交联密度、层材料和层厚度等来提供所冀的释放速率。透过测试具有不同材料、交联密度和层厚度等其他特性的植入装置层,可轻易地凭实验确认在特定时间内期望侵蚀层的所冀降解速率。
在进一步的态样中,提供用于将治疗剂传递至患者眼睛的方法,其包括:(a)提供如本文中所公开的植入装置,其中该装置包括一种或多种治疗剂;和(b)将该装置置入患者的眼睛。
优选地,放置该植入装置到眼筋膜囊下腔并与该眼睛的巩膜接触。
可治疗患者的多种疾病和病症,包括黄斑部病变,更具体的老年性黄斑部病变(AMD)。
在某些态样中,可治疗患者的糖尿病黄斑水肿(DME)。在一实施态样中,患者可被鉴定为患有或易患有糖尿病黄斑水肿(可包含在黄斑区域中视网膜内的细胞外腔中过量液体的积聚),且该经鉴定的患者用本文中所揭示的植入物进行治疗。
在某些态样中,可治疗患者的黄斑囊样水肿(cystoid macular edema)或CME。在一实施态样中,患者可被鉴定为患有或易患有黄斑囊样水肿,且该经鉴定的患者用本文中所揭示的植入物进行治疗。
亦提供治疗套组,且可包括(a)如本文中所揭示的植入装置和(b)使用该植入装置治疗眼部病症的说明书。
治疗套组可适当地包含其他组分。
进一步提供用于评估本文中所述的植入装置用于治疗或预防人的眼部疾病或病症(如黄斑部病变)的有效性的方法,该方法包括:a)将本文中所述的植入装置放置到人眼的眼筋膜囊下腔;和b)使用适当的分析技术检查该人眼,从而评估该植入装置针对所评估的眼部疾病或病症的有效性。
可利用多种分析或问诊程序中的任何一种,例如双色(蓝色、红色)微视野检查(microperimetry)、低亮度视力(visual acuity)、多焦点视网膜电测图(electroretinography)、动态视野检查、色觉(color vision)评估、光应力(photo-stress)测试和静态视野检查、对比敏感度、qCST、BCVA、qVA、OCT/FAF/IR/OCT-A/黄素蛋白检测/彩色眼底照片等。
本发明的其他态样在下文中公开。
附图说明
图1所示为示意性地优选的多层植入装置。
图2所示为示意性地进一步优选的多层植入装置。
图3为以下实施例2的植入物的照片。
具体实施方式
在各态样中,如所述的提供复合材料眼部植入装置,其包含用于治疗或预防眼部病症的治疗剂。在优选系统中,植入装置在该眼睛病症的治疗或预防期间提供治疗剂的持续释放。此装置的配置具体地特别适合放置在眼筋膜囊下腔(也称为眼球鞘(bulbarsheath))中,但不限于此,并可在方便且有用的情况下安装在眼睛其他区域上或中。
本揭露的植入装置可用于治疗多种眼部疾病和适应症,包含例如老年性黄斑部病变、青光眼、糖尿病视网膜病变、葡萄膜炎(uveitis)、新生儿中早产性视网膜病变、脉络膜黑色素瘤(choroidal melanoma)、脉络膜转移和视网膜毛细血管瘤。
多层眼部植入装置
现参考图式,图1示意性地显示优选的眼部植入装置10,其包含多个层12、14、16和18。该植入装置还可适当地含有额外的层。
依其合适性,该一层或多层包括一种或多种的治疗剂,如非类固醇抗发炎药(NSAID)或包含下文所揭示的那些治疗剂的其他药剂。
在某些系统中,图1所示的如层12或18的最外层可具作为药物释放速率限制膜的功能。例如,该层可为调节一种或多种治疗剂通过该层并移动至该装置外的巩膜表面11的聚合物基质(包含交联基质)。
在一配置中,层14可包括一种或多种治疗剂。该层适当地包括其中混合有该治疗剂的一种或多种聚合物。在某些态样中,优选的植入装置层可含有单一聚合物,而非两种或更多种不同聚合物的共混物。
在一配置中,层12可具药物扩散阻隔层的功能。例如,该层可包括基本上阻碍层14至层16中存在的治疗剂通过的聚合物或聚合物基质。
在一配置中,层18可为另一聚合物层。在一态样中,层18可含有一种或多种治疗剂,其可与层14中存在的一种或多种治疗剂相同或不同。如上所述,在某些优选态样中,层18的一种或多种治疗剂将是与层14中存在的治疗剂不同。层18治疗剂可适当地施用至眼筋膜囊/结膜(Tenon’s/conjunctiva)表面20。
在另一态样中,层18可不含治疗剂。
在其他优选系统中,如图1所示的层14和/或16的包封层或内层可包括一种或多种治疗剂。在该配置中,图1所示的外层12和/或18可具控制药物施用(如透过调节治疗剂从层14或16向个体释放)的功能。例如,层12和/或18可包括一种或多种可生物侵蚀或可生物降解的材料,其将从该植入装置长时间内释放治疗剂,该长时间如1、2、3、4、5、6或7天或更长,或如2、3、4、5、6、7或8周或更长的时间,或如上所述的更长时间,如0.5年、1年、1.5年、2年、2.5年、3年或更长。
层12、14、16、18的各层可包括一种或多种聚合物,如聚乙酸乙烯酯、交联聚乙烯醇、交联聚丁酸乙烯酯、乙烯丙烯酸乙酯共聚物、聚乙基己基丙烯酸酯、聚氯乙烯、聚乙缩醛、塑化乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、乙烯氯乙烯共聚物、聚乙烯酯、聚乙烯丁酸化物、聚乙烯甲醛、聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化软尼龙、塑化聚乙烯对苯二甲酸酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚丙烯腈、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚三氟氯乙烯、氯化聚乙烯、聚(碳酸1,4’-亚异丙基二苯基酯)、偏二氯乙烯、丙烯腈共聚物、氯乙烯-富马酸二乙酯共聚物、硅橡胶、医用级聚二甲基硅氧烷、乙烯-丙烯橡胶、硅氧树脂-碳酸酯共聚物、偏二氯乙烯-氯乙烯共聚物、氯乙烯-丙烯腈共聚物或偏二氯乙烯-丙烯腈共聚物,或这些聚合物的任何合适的等同物,或其组合。
在某些系统中,乙酸乙烯酯或乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)材料是用于一层或多层植入装置层的优选材料。
植入装置的尺寸可有所不同。然而,在此具体实施态样中,该植入装置10具有7mm的直径(如图1中的尺寸b所示)和2mm的厚度(如图1中的尺寸a所示)。在此具体实施态样中,两层16和18中的每层皆是1mm厚。如所述,层16和18适当地厚度可为宽范围的,包含例如0.5mm至25mm。在此具体实施态样中,层18的外表面18’具有1cm以下的曲率半径,以大体上符合平均人眼的眼筋膜鞘(Tenon’s capsule)表面的曲率半径。同样,层12亦以相似的曲率半径配置弯曲,以大体上符合平均人眼巩膜的曲率半径曲率。这些尺寸为该植入装置10提供适合以巩膜接触方式植入到人类的眼筋膜囊下腔的特性。本领域技术人员应理解,对于设计用于实验动物(例如大鼠、小鼠或兔子)的植入装置应适当修改这些尺寸。本领域技术人员掌握所选实验动物的眼睛的平均尺寸以及眼筋膜鞘和巩膜的曲率半径的知识,可选择眼部植入装置的尺寸,并且可无需过度实验而建构适当的模制工具。
在某些系统中,为该眼部植入装置提供如图1所示的基本上抵抗分散在该层16中的治疗剂的扩散的上层12和/或14可能是有利的。在某些实施例态样中,该层12对该治疗剂是不可渗透的。在其他实施态样中,该治疗剂在该层12内的扩散速率大于该治疗剂通过层16的扩散速率。该治疗剂不同的通过特定植入装置层的扩散特性提供防止该治疗剂扩散到不需要的组织的损失的优点。例如,降低的该治疗剂通过层16扩散的速率促进该治疗剂单向扩散到巩膜和脉络膜以转移到黄斑部。该治疗剂相对于该层16或18(如果该层18存在的话)在该层12和/或14中的扩散特性降低提供的进一步优点在于,防止该治疗剂藉由眼筋膜鞘和结膜进入淋巴系统,而转移到其他可能会引起不良副作用的组织。因此,在本揭露的某些实施态样中,该植入装置的一层或多层如上所述复包含阻断淋巴吸收的药剂。
进一步地如所述,,不同的植入装置层如上所述可包括配合的其他多种药物疗法。例如,一层可如所述的包含如类固醇或5-氟尿嘧啶(5-fluoruracil)或丝裂霉素C(mitomycin C)的抗纤维化药物,且适当地一独立层含有一种或多种额外的不同治疗剂。
在具体实施态样中,层14中施用的治疗剂是如奈帕芬胺的非类固醇抗发炎药(NSAID)。透过通过图1所示的层12的扩散释放该药物。
在具体优选实施态样中,植入装置10位于患者眼睛的眼筋膜囊下腔中,且该植入装置表面靠在巩膜表面上。优选地,另一侧的上部植入装置层具有大体上符合眼筋膜鞘的表面曲率的曲率。该配置可最小化由于眼筋膜鞘与植入装置10的上缘接触所造成的眼睛不适。在某些优选配置中,该植入装置的弯曲上表面是光滑且不具尖锐边缘的,否则在替代植入物的尖锐边缘完全刺穿眼筋膜鞘并穿透结膜的情况下,会对该眼筋膜鞘组织(亦可能对该结膜)造成刺激和/或损伤。
在某些优选系统中,该植入装置中含有的一种或多种治疗剂将因为该治疗剂集中在该植入装置层14中且因为该上层12允许该治疗剂扩散而被释放到巩膜。在某些系统中,由植入装置施用的治疗剂可透过扩散或主动生理机制或其组合转移至将取得所冀药效的黄斑部。
图2显示进一步优选的含有至少五个不同的植入装置层的植入装置30。因此,图2的植入装置30包含层32、34、36、38和40。该任意层可包含一种或多种治疗剂。多层中的一层可具如透过如上所述调节治疗剂释放(通过释放治疗剂的一种或多种可生物侵蚀或可生物降解材料)来控制药物施用的功能。
在一优选系统中,装置30包含接触巩膜表面31的药物释放速率限制膜32。例如,层32可为调节一种或多种治疗剂通过该层并移动至该装置外的巩膜表面31的聚合物基质(包括交联基质)。
在一配置中,层36可包括一种或多种治疗剂。该层适当地包括其中混合有该治疗剂的一种或多种聚合物。在一配置中,层32或34可具药物扩散阻隔层的功能。例如,该层可包括基本上阻碍层36中存在的治疗剂通过层32的聚合物或聚合物基质。
在一配置中,层38可为另一聚合物层。在一态样中,层38可含有一种或多种治疗剂,其可与层36中存在的一种或多种治疗剂相同或不同。如上所述,在某些优选态样中,层38的一种或多种治疗剂将是与层36中存在的治疗剂不同。层38治疗剂可适当地施用至眼筋膜囊/结膜表面42。
在一配置中,层40为接触眼筋膜囊/结膜表面42的药物释放速率限制膜。因此,例如层40可为调节一种或多种治疗剂通过该层并移动至该装置外的巩膜表面的聚合物基质(包括交联基质)。
治疗剂
植入装置可如所述包括多种治疗剂并向个体施用该多种治疗剂。
在一态样中,可以本揭露植入装置向患者施用的一种或多种治疗剂包括但不限于:如烟霉素(fumagillin)类似物、米诺四环素(minocycline)、氟喹诺酮(fluoroquinolone)、头孢菌素(cephalosporin)抗生素、除莠霉素A(herbimycin A)、四环素、氯四环素(chlortetracycline)、枯草菌素(bacitracin)、新霉素(neomycin)、多黏菌素(polymyxin)、短杆菌素(gramicidin)、氧四环素(oxytetracycline)、氯霉素、建它霉素(gentamicin)和红霉素的抗生素剂;以及如磺胺类、乙酰磺胺、磺胺甲二唑(sulfamethizole)、磺胺异恶唑(sulfoxazole)、呋喃西林(nitrofurazone)和/或丙酸钠的抗菌剂。
在另一态样中,可以本揭露植入装置向患者施用的一种或多种治疗剂包含N-乙酰半胱胺酸(NAC)烷基酯类似化合物,包含WO2021/092470中所揭露的化合物。
在另一态样中,可以本揭露植入装置向患者施用的一种或多种治疗剂包含N-乙酰半胱胺酸酰胺(NAC酰胺或NACA)。
在另一态样中,可以本揭露植入装置向患者施用的一种或多种治疗剂包含一种或多种如拉坦前列素的前列腺素。
本揭露眼部植入装置亦可包括一种或多种
在另一态样中,可以本揭露植入装置向患者施用的一种或多种治疗剂包含如碘苷(idoxuridine)、泛韦(famvir)、膦甲酸钠(trisodium phosphonoformate)、三氟胸苷(trifluorothymidine)、阿昔洛韦(acyclovir)、更昔洛韦(ganciclovir)、DDI和AZT、蛋白酶和/或整合酶(integrase)抑制剂的抗病毒剂。
在另一态样中,可以本揭露植入装置向患者施用的一种或多种治疗剂包含如β阻断剂(汀洛尔(timolol)、贝他洛尔(betaxolol)、阿替洛尔(atenolol))、前列腺素类似物、低眼压脂质(hypotensive lipids)和/或碳酸酐酶(carbonic anhydrase)抑制剂的抗青光眼剂。
在另一态样中,可以本揭露植入装置向患者施用的一种或多种治疗剂包含如安他唑啉(antazoline)、美沙吡林(methapyriline)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、美吡拉敏(pyrilamine)和/或非尼拉敏(prophenpyridamine)的抗过敏剂。
在另一态样中,可以本揭露植入装置向患者施用的一种或多种治疗剂包含如氢皮质酮(hydrocortisone)、来氟米特(leflunomide)、磷酸迪皮质醇(dexamethasonephosphate)、丙酮化氟新龙(fluocinolone acetonide)、甲羟松(medrysone)、甲基泼尼龙(methylprednisolone)、磷酸泼尼龙、乙酸泼尼龙、氟美沙龙(fluoromethalone)、贝他米松(betamethasone)、丙酮化曲安西龙(triamcinolone acetonide)、肾上腺皮质类固醇及其合成类似物和/或6-甘露糖磷酸盐的抗发炎剂。
在另一态样中,可以本揭露植入装置向患者施用的一种或多种治疗剂包含如氟康唑(fluconazole)、两性霉素B(amphotericin B)、脂质体两性霉素B、伏立康唑(voriconazole)、基于咪唑的抗真菌剂、三唑(tiazole)抗真菌剂、类棘白菌素(echinocandin)脂肽抗生素、抗真菌剂的脂质制剂的抗真菌剂;以及如苏拉明(suramine)和/或鱼精蛋白(protamine)的聚阳离子和聚阴离子。
在另一态样中,可以本揭露植入装置向患者施用的一种或多种治疗剂包含如脱羟肾上腺素(phenylephrine)、奈甲嘧唑啉(naphazoline)和/或四氢唑啉(tetrahydrazoline)的去充血剂(decongestant)。
在另一态样中,可以本揭露植入装置向患者施用的一种或多种治疗剂包含抗血管生成化合物,其包含那些如2-甲氧基雌二醇(2-methoxyestradiol)和其类似物(如2-丙炔基雌二醇(2-propynl-estradiol)、2-丙烯基雌二醇、2-乙氧基-6-肟-雌二醇(2-ethoxy-6-oxime-estradiol)、2-羟基雌酮、4-甲氧基雌二醇)的潜在抗脉络膜血管新生(neovascularization)剂、如VEGF抗体和VEGF反义药(antisense)的VEGF拮抗剂、血管生成抑制性类固醇(angiostatic steroid)(如乙酸阿奈可他(anecortave acetate)和其类似物,17-乙炔基雌二醇(17-ethynylestradiol),羟炔诺酮(norethynodrel),甲羟孕酮(medroxyprogesterone),美雌醇(mestranol),具有血管生成抑制活性的雄性素如炔孕酮(ethisterone))、以及胸苷激酶(thymidine kinase)抑制剂。
在另一态样中,可以本揭露植入装置向患者施用的一种或多种治疗剂包含肾上腺皮质类固醇及其合成类似物,其包含丙酮化氟新龙和丙酮化曲安西龙以及所有的血管生成抑制性类固醇。
在另一态样中,可以本揭露植入装置向患者施用的一种或多种治疗剂包含如环孢素A(cyclosporineA)、普乐可复(Prograf)(他克莫司(tacrolimus))、巨环内酯(macrolide)免疫抑制剂、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil)、雷帕霉素(rapamycin)和胞壁酰二肽(muramyl dipeptide)的免疫反应调节剂。
在另一态样中,可以本揭露植入装置向患者施用的一种或多种治疗剂包含如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、如顺铂和卡铂的铂络合物(coordination complexe)、阿德力霉素(adriamycin)、如胺甲喋呤(methotrexate)的抗代谢药(antimetabolite)、蒽环(anthracycline)抗生素、如紫杉醇和多西紫杉醇(docetaxel)的抗有丝分裂药物、如依托泊苷(etoposide)的表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)、包括双氯乙基亚硝脲(carmustine)的亚硝基脲(nitrosourea)、包括环磷酰胺(cyclophosphamide)的烷化剂、三氧化二砷、阿那曲唑(anastrozole)、柠檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate)、双羟萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、奥加米星(ozogamicin)、盐酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)、乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)、贝沙罗汀(bexarotene)、依西美坦(exemestrane)、盐酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)、恩丹西酮(ondansetron)、替莫唑胺(temozolomide)、盐酸托泊替康(topotecanhydrochloride)、柠檬酸他莫昔芬、盐酸伊立替康、曲妥珠单抗(trastuzumab)、戊柔比星(valrubicin)、吉西他滨(gemcitabine)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、卡培他滨(capecitabine)、阿地白介素(aldesleukin)、利妥昔单抗(rituximab)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、干扰素α-2a、来曲唑(letrozole)、柠檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)、盐酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)、伊立替康、托泊替康、磷酸依托泊苷、吉西他滨、和阿米福汀(amifostine)中的一种或多种抗癌剂;反义药剂;抗霉剂;如毛果芸香碱(pilocarpine)、柳酸毒扁豆碱(eserine salicylate)、卡巴可(carbachol)、二异丙基磷酸氟(diisopropyl fluorophosphate)、碘化磷(phospholine iodine)和地美溴铵(demecarium bromide)的缩瞳和抗胆碱酯酶(anticholinesterase)剂;如硫酸阿托平(atropine sulfate)、环戊烷、后马托平(homatropine)、莨菪碱(scopolamine)、托品酰胺(tropicamide)、优卡托平(eucatropine)和羟基苯异丙胺(hydroxyamphetamine)的散瞳剂;分化调节(differentiation modulator)剂;如肾上腺素的拟交感神经(sympathomimetic)剂;如利多卡因(lidocaine)和苯二氮平(benzodiazepam)的麻醉剂;血管收缩剂;血管扩张剂;以及如血管抑素(angiostatin)、内皮抑素(endostatin)、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase)抑制剂、血小板因子4、干扰素-γ、胰岛素、生长激素、胰岛素相关生长因子、热休克蛋白、人源化抗IL2受体单株抗体(达利珠单抗(daclizumab))、依那西普(etanercept)、单株和多株抗体、细胞介素(cytokine)、细胞界素抗体的多肽和蛋白质制剂。
在另一态样中,可以本揭露植入装置向患者施用的一种或多种治疗剂包含如钙通道拮抗剂(包括尼莫地平(nimodipine)和地尔硫卓(diltiazem))、神经免疫非林(neuroimmunophilin)配体、神经妥乐平(neurotropin)、美金刚(memantine)和其他NMDA拮抗剂的神经保护剂。
在另一态样中,可以本揭露植入装置向患者施用的一种或多种治疗剂包含乙酰胆碱酶抑制剂、雌二醇和类似物、维生素B12类似物、α-生育酚(alpha-tocopherol)、NOS抑制剂、抗氧化剂(如麸胱甘肽(glutathione)、过氧化物歧化酶(superoxide dismutase))、如钴和铜的金属、神经营养(neurotrophic)受体(Akt激酶)、生长因子、烟碱酰胺(维生素B3)、α-生育酚(维生素E)、琥珀酸、二氢硫辛酸(dihydroxylipoic acid)、夫西地酸(fusidicacid);如秋水仙素(colchicine)、长春新碱(vincristine)、细胞松弛素B(cytochalasinB)的细胞运输/迁移抑制剂;碳酸酐酶抑制剂;整合素(integrin)拮抗剂;如艾地苯醌(Idebenone)、雷帕霉素、2-氰基-3,12二氧代及齐墩果-1,9二烯-28-咪唑(2-cyano-3,12dioxooleana-1,9dien-28-imidazolide)(CDDO-Im)、2-氰基-3,12-二氧代及齐墩果-l,9(11)-二烯-28-酸-乙基酰胺(2-cyano-3,12-dioxooleana-l,9(11)-dien-28-oic acid-ethyl amide)(CDDO-乙基酰胺)和2-氰基-3,12-二氧代及齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸三氟乙基酰胺(2-cyano-3,12-dioxooleana-l,9(11)-dien-28-oic acid trifluoroethylamide)(CDDO-TFEA)的亲脂剂;以及润滑剂。
在具体态样中,以所揭露的多层植入装置施用至患者眼睛的优选治疗剂包含多一个的非类固醇抗发炎药(NSAID),例如溴芬酸、双氯芬酸、吲哚美辛、奈帕芬胺、二甲双胍、N-乙酰半胱胺酸酰胺(NAC酰胺)、氟比洛芬、舒洛芬、和/或酮咯酸中的一种或多种,或其医药上可接受的盐。
可使用任何医药上可接受形式的药剂,如其游离碱形式或其医药上可接受的盐或酯。在本具体实施态样中,本揭露植入装置提供的治疗剂的剂量在1至100mg的范围内。
施用或使用该多层眼部植入装置
在施用该植入装置的一优选态样中,优选地,结膜下基质(subconjunctivalmatrix)植入装置放置在眼筋膜囊下腔内的表层上皮组职后方。这是透过可在门诊进行的外科手术来完成的。放置眼睑镜(lid speculum)并在要放置植入装置的区域上制造穿过结膜的结膜放射状切口。使用Wescott剪解剖眼筋膜囊筋膜(Tenon’s fascia)后部并插入该植入装置。使用10-0薇乔连续缝线(running 10-0vicryl suture)重新缝合结膜。眼睛有许多药物不易渗透的屏障。这些屏障包含眼睛前部(角膜)的表层上皮组职以及位在都具有紧密连接(tight junction)的视网膜血管内或视网膜色素上皮之间的血液/视网膜障壁。对于小型啮齿动物(即,小鼠和大鼠)眼睛这些植入装置的直径通常为约1至2mm,对于兔子眼睛和人眼这些植入装置的直径为3至4mm,而对于马匹眼睛这些植入装置的直径为6至8mm。
在某些实施态样中,使用施用器装置注射该植入装置到该眼筋膜囊下腔。该装置为本领域所习知且已用于眼内注射到眼睛的玻璃状液中,具体地,用在白内障手术后的人工水晶体植入中。在某些实施态样中,该装置设有接合结膜和眼筋膜鞘表面以产生进入眼筋膜囊下腔的开口的牵开器(retractor)。该装置还设有用于将该植入装置推入该眼筋膜囊下腔的手段,使得撤回该装置将允许周围组织塌缩回原位,同时将该植入装置保持在所冀位置。
另外,当该植入装置放置在角膜缘(limbus)附近(即,结膜附着在眼睛前面的区域)以促进药物扩散进入角膜时,优选的可用一条或两条可吸收缝线(如,10-0可吸收薇乔缝线)固定该基质植入装置。这可透过用30号针在该植入物的周边部分距离该植入物的周边边缘大约250至500μm打孔来完成。
孔彼此成180度。这样做是因为本揭露的某些结膜下基质植入装置当放置在角膜附近时,由于眨眼时上眼睑的动作而有较高的挤出风险。当本文中所揭露的结膜下基质植入装置被放置为距角膜缘约4mm或更远时,缝线是任选的。
除缝线外,还可采用其他附接手段,其包含例如生物相容性粘合剂以将该植入装置粘附到目标部位。
此基质植入装置可将不同药剂以治疗等级传递到眼睛以治疗多种疾病。利用兔子模型,从放置在眼睛中的该植入物的药物释放产生的在血液中的药物浓度可忽略不计。这显著降低了全身性药物副作用的机会。本揭露的植入装置设计是透过独特的方法和材料选择所制备者,从而导致并赋予存在于该成品装置中独特的药理学性能特性。
亲脂剂
依本揭露,该植入装置的治疗剂或组分可包含亲脂性试剂、基本上由亲脂性试剂组成或由亲脂性试剂组成。该亲脂剂可为小分子。该亲脂剂可透过扩散、侵蚀、溶解或渗透从该植入装置中释放。药物缓释组分可包括一种或多种可生物降解聚合物或一种或多种不可生物降解聚合物。
在一实施态样中,该眼内植入装置包括亲脂剂。该植入装置中可采用的亲脂剂或其他药剂包含美国专利公开号US20140031408中公开者,该专利公开的整体内容透过引用并入本文中。
在另一实施态样中,眼内植入装置包括包含亲脂剂的治疗剂或组分。
在优选的系统中,尽管该亲脂性试剂从眼中快速消除,本揭露植入装置仍提供治疗剂一定浓度的持续或受控传递。从本揭露植入装置受控制的亲脂性试剂的传递允许将施用到眼睛的该亲脂性试剂具有降低的可能与眼内注射含有亲脂性试剂的液体制剂相关的毒性或血液-房水(blood-aqueous)和血液-视网膜屏障的退化。
本揭露植入装置可放置在眼部区域以治疗多种眼部病症,如治疗、预防或减轻与非渗出性(non-exudative)老年性黄斑部病变、渗出性老年性黄斑部病变、脉络膜血管新生、急性黄斑部神经视网膜病变(acute macular neuroretinopathy)、黄斑部囊样水肿、糖尿病黄斑部水肿、Behcet氏病(Behcet’s disease)、糖尿病视网膜病变、视网膜动脉阻塞病(retinal arterial occlusive disease)、视网膜中央静脉阻塞(central retinal veinocclusion)、葡萄膜炎性视网膜病、视网膜剥离、外伤、雷射治疗引起的病症、光动力疗法引起的病症、光凝(photocoagulation)、放射性视网膜病变、视网膜前增生膜(epiretinalmembrane)、增生性糖尿病视网膜病变、视网膜分支静脉阻塞、前部缺血性视神经病变(anterior ischemic optic neuropathy)、非视网膜病变糖尿病视网膜功能障碍(nonretinopathy diabetic retinal dysfunction)、色素性视网膜炎(retinitispigmentosa)、眼部肿瘤、眼部瘤等相关的至少一种症状。
根据本揭露的套组可包括一种或多种本揭露植入装置和使用该植入装置的说明书。例如,该说明书可解释如何对患者施用该植入装置,和可用该植入装置治疗的病症类型。该套组还可进一步包括例如注射器装置或其他施用器工具。
本揭露植入装置可轻易被制造。示例性优选的制造方案在以下的实施例中呈现。射出成型和压缩模制是优选的制造方法。
一般而言,可以例如具有一种或多种所冀分布治疗剂的聚合物基质制备所冀的植入装置层。如果混合物是沉积的第一层,则可以如透过涂覆到可移除的基材上来施加该混合物,或者可将该混合物施加在一个或多个先前施加的层上。在该植入装置的成形中可使用模具。装置复合材料可在热和/或压力下在一个或多个如射出成型或压缩模制制程步骤中固化。
一般定义
以下提供一般定义以便于理解本揭露。
如本文中所用,术语“曲率半径(radius of curvature)”指最符合指定位点弯曲表面的圆的半径。
如本文中所用,术语“渗透剂(permeation agent)”指增加治疗剂渗透性的分子。眼用渗透剂增加治疗剂对眼组织的渗透性。
如本文中所用,术语“眼用渗透剂(ophthalmic permeation agent)”(也称为“输送促进剂(transport facilitator)”)指增加治疗剂进入眼组织的渗透性的化合物。甲基硫酰基甲烷(methylsulfonylmethane)是眼用渗透剂的非限制性实例。
如本文中所用,术语“微视野检查(microperimetry)”指用于评估视网膜和中央凹(fovea)特定区域的视觉功能的技术。它提供测量被检查的眼睛的视网膜视觉功能的退化或进展的量化方法。将一个光点以特定强度投射到视网膜上,并要求患者确认接收到光。刺激强度的变化以及患者反应提供评估视网膜视觉功能的手段。微视野检查的变型为本领域技术人员所习知且包含动态视野检查、双色(红色和蓝色)视野检查和静态视野检查。
如本文中所用,术语“多焦点视网膜电测图(multi-focalelectroretinography)”指用于判定视网膜细胞活性的技术。当视网膜内发生生物电变化时,该变化会传递至角膜表面。这些小(且通常非常快)的讯号可透过放置在该角膜表面的电极捕获。个体注视含有一系列尺寸从中心向外逐渐增大的六边形的显示器的中心。
由于视网膜不同部分的单位区域的视锥光受器(cone photoreceptor)数量不同,故调整了该六边形的大小,使得每个六边形刺激相同数量的视锥细胞。当该个体观看该显示器时,取得单一连续性视网膜电测图记录。
如本文中所用,“眼内植入物(intraocular implant)”指被构造、调整尺寸或以其他方式配置为放置在眼睛中的装置或元件。眼内植入物通常与眼睛的生理条件生物相容且不会引起不良副作用。眼内植入装置可放置在眼睛而不干扰眼睛的视力。
如本文中所用,“眼部区域(ocular region)”或“眼部部位(ocular site)”通常指眼球的任何区域,包含眼睛的前段和后段,且其通常包含但不限于,眼球中存在的任何功能性(如用于视觉)或结构性组织,或部分或完全排列在该眼球内部或外部的组织或细胞层。眼部区域中的眼球区域的具体实例包含眼前房、眼后房、玻璃体腔(vitreous cavity)、脉络膜、脉络膜上腔(suprachoroidal space)、结膜、结膜下腔(subconjunctival space)、巩膜外腔(episcleral space)、角膜内腔(intracorneal space)、角膜上皮腔(epicornealspace)、巩膜、平坦部(pars plana)、手术诱发的无血管区域、黄斑部和视网膜。
如本文中所用,“眼部病症(ocular condition)”是影响或涉及眼睛或眼睛的一部分或一区域的疾病、不适或病症。广义而言,该眼睛包含眼球和构成该眼球的组织和体液、眼周肌肉(如斜肌和直肌)以及位于该眼球内或邻近该眼球的视神经部分。
“眼部前部病症(anterior ocular condition)”是影响或涉及眼部前部(即眼睛的前方)区域或部位的疾病、不适或病症,如眼周肌肉、眼睑、或位于晶体囊(lens capsule)后壁或睫状肌的前方的眼球组织或液体。因此,眼部前部病症主要影响或涉及结膜、角膜、眼前房、虹膜、眼后房(在视网膜后方但在晶体囊后壁前方)、晶体或晶体囊、以及使眼部前部区域或部位血管化或受神经支配的血管和神经。因此,眼部前部病症可包含例如晶状体缺失症(aphakia);假晶状体(Pseudophakia);散光(astigmatism);睑痉挛(blepharospasm);白内障;结膜疾病;结膜炎;角膜疾病;角膜溃疡;干眼症(dry eyesyndrome);眼睑疾病;泪器(lacrimal apparatus)疾病;泪管(lacrimal duct)阻塞;近视;老花(presbyopia);瞳孔失调;屈光失调(refractive disorder)和斜视的疾病、不适或病症。青光眼亦可被认为是眼部前部病症,因为青光眼治疗的临床目标可以是降低眼前房中的高房水压(即降低眼内压)。
“眼部后部病症(posterior ocular condition)”是主要影响或涉及眼部后部区域或部位的疾病、不适或病症,如脉络膜或巩膜(位于一个穿过晶体囊后壁的面的后方位置)、玻璃体、玻璃状房(vitreous chamber)、视网膜、视神经(即视盘(optic disc))、以及使眼部后部区域或部位血管化或受神经支配的血管和神经。因此,眼部后部病症可包含例如急性黄斑部神经视网膜病变;Behcet氏病;脉络膜血管新生;糖尿病葡萄膜炎;组织浆菌症(histoplasmosis);如真菌或病毒所引起感染的感染;如急性黄斑部病变、非渗出性老年性黄斑部病变和渗出性老年性黄斑部病变的黄斑部病变;如黄斑部水肿、黄斑囊样水肿和糖尿病黄斑部水肿的水肿;多灶性脉络膜炎(multifocal choroiditis);影响眼部后部部位或位置的眼外伤;眼部肿瘤;如视网膜中央静脉阻塞、糖尿病视网膜病变(包含增生性糖尿病视网膜病变)、增生性玻璃体视网膜病变(proliferative vitreoretinopathy)(PVR)、视网膜动脉阻塞病、视网膜剥离、葡萄膜炎性视网膜病的视网膜失调;交感神经性眼炎(sympathetic opthalmia);沃格特小柳-原田氏(Vogt Koyanagi-Harada)(VKH)症候群;葡萄膜扩散(uveal diffusion);由眼部雷射治疗引起或影响的眼部后部病症;由光动力疗法引起或影响的眼部后部病症;光凝;放射性视网膜病变;视网膜前增生膜失调;视网膜分支静脉阻塞;前部缺血性视神经病变;非视网膜病变糖尿病视网膜功能障碍;色素性视网膜炎;以及青光眼的疾病、不适或病症。青光眼可以被认为是眼部后部疾病,因为治疗目标是防止因视网膜细胞或视神经细胞损伤或丧失而导致视力丧失,或减少因前述事件导致视力丧失的发生(即神经保护)。
术语“可生物降解聚合物(biodegradable polymer)”指在体内降解的一种或多种聚合物,而其中一种或多种聚合物随时间的降解与治疗剂的释放同时或连串发生。具体地,术语“可生物降解聚合物”明确排除透过聚合物溶胀(swelling)来释放药物的如甲基纤维素的水凝胶。术语“可生物降解”和“可生物侵蚀”是等同的并在本文中可交互使用。可生物降解聚合物可为均聚物(homopolymer)、共聚物、或包含多于两种不同聚合物单元的聚合物。
如本文中所用,术语“治疗(treat/treating/treatment)”指减轻或解决或预防眼部病症、眼受伤或受损,或促进受伤或受损眼组织的愈合。
如本文中所用,术语“治疗有效量(therapeutically effective amount)”指治疗眼部病症、或减少或预防眼受伤或受损(而不对该眼睛或该眼睛区域造成显著的负面或不良副作用)所需的药剂的浓度或量。
以下非限制性实施例是说明性的。
实施例1
如图1中概略所示的植入装置如下制备。
将药物化合物(奈帕芬胺或其他治疗剂)与乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)混合以制备药物层组成物。在70℃加热该混合物约30分钟。
接着将该EVA-治疗剂组成物放置在可施加热和压力并形成装置形状的模具中。然后将植入装置构造中的该EVA-治疗剂组成物层从该模具中取出并冷却。在EVA治疗剂层的另一侧放置乙酸乙烯酯薄膜。这些层可使用中介的黏合材料固定。硅氧树脂粘合剂(如BIO-PSA 7-4302,DOW CORNING)是一种合适的材料。
依其合适性,所得的多层植入装置的直径(图1中的尺寸b)为8至10mm,且总厚度(图1中的尺寸a)为1.8至2.0mm。依其合适性,该植入装置具有0.065mm EVA薄膜的外层,其粘合到0.050mm厚的LDPE阻隔层。奈帕芬胺或其他治疗剂包含在由0.45mm的EVA薄膜覆盖的1.3mm厚的核心EVA层中。
实施例2:另外的植入装置制造
优选的多层植入装置为透过上述实施例1的程序制备者。在图3中显示该植入装置横断面的照片。如图3所示,该植入装置具有含5重量%的治疗剂的乙酸乙烯酯聚合物内层。450μm乙酸乙烯酯(5%)层邻接该植入装置层的一个表面,且低密度聚乙烯(LDPE)层紧靠内层的另一表面。该LDPE层上覆盖450μm乙酸乙烯酯(5%)外层。
实施例3:在干性AMD小鼠模型中施用含有奈帕芬胺的多层眼部植入装置
已知对苯二酚是香烟烟雾中的氧化剂组分。已经发现,以对苯二酚处理的小鼠可用作干性AMD的模型(Espinosa-Heidmann等人,Invest.Ophthal.Vis.Sci.,2006,47-729)。老年雄性小鼠(大于60周,n=4)喂食添加0.8%对苯二酚的高脂饮食(TD 88051;HarlanTeklad)至少8周。或者,作为替代模型,可结膜下注射对苯二酚长达4周。也可以使用包括ApoE启动子控制下的Y402H CFH基因转殖动物、Ccl2-/-Cx3crl-/-小鼠、Sod1-/-小鼠、OXY大鼠以及其他动物模型的黄斑部病变其他模型。
将如上实施例1所述的多层眼部植入装置施用于经处理的小鼠。该植入装置呈圆形,直径2.0mm,厚度1mm,并含有剂量为3mg和5mg的奈帕芬胺。
已经公开的是,放置测试植入装置在嚙齿动物的眼筋膜囊下腔中会导致测试物质的巩膜外清除(episcleral clearance)(Chan、Pridgen和Csaky,2010,Exp.Eye Res.90,501)。因此,在放置该装置到眼筋膜囊下腔前,透过尽可能靠后部切开结膜和眼筋膜囊筋膜来进行该植入物的手术放置。
接着利用组织学、视网膜电测图、或视网膜色素上皮或光受器的基因表现变化来检查眼睛以监测小鼠以判定药物随时间的释放。表示药物存在的细胞形态变化的确认表示该植入装置在治疗黄斑部病变的过程中将奈帕芬胺从该装置转移到周围组织的有效性。
实施例4:施用方案
在第一天,在施用测试装饰前,个体的眼睛以1%盐酸托品酰胺散瞳,且各个体接受丁丙诺啡(buprenorphine)(约0.03mg/kg皮下注射(SQ))。该个体注射时可使用20至50mg/kg恺他命(ketamine)和4至10mg/kg噻拉嗪(xylazine)肌肉注射(IM)镇静,且可使用外用5%必妥碘(betadine)溶液并随后用无菌洗眼剂冲洗以对眼睛进行无菌准备。然后滴一滴0.5%盐酸普洛拍拉卡因(proparacaine)。用科利布里镊(colibri forcep)轻轻夹住上结膜(superior conjunctiva),在其后2至3mm处切开与角膜缘平行的5mm的结膜切口。使用Wescott剪可很好地打开和破坏眼筋膜囊下腔。接着将该植入物置入眼筋膜囊下腔,并用8-0或9-0无张力尼龙线闭合眼筋膜囊和结膜。可使用包含给药用的NACA的实施例1的植入物。可在对侧眼睛上重复该过程。手术后,可拍摄该植入物的数位照片,并将一滴新霉素多黏菌素B硫酸盐短杆菌素眼药水或氧氟沙星(ofloxacin)外用涂抹于眼表。
实施例5:黄斑部病变患者的治疗
一名患者被诊断为患有老年性黄斑部病变。
提供如上实施例1所述的四层眼部植入装置(圆形,直径2.0mm,厚度1.0mm)且含有剂量为3mg的奈帕芬胺。放置该植入装置于眼筋膜囊下腔内的表层上皮后方。放置眼睑镜并在要放置该植入装置的区域上制造穿过结膜的结膜放射状切口。使用Wescott剪解剖眼筋膜囊筋膜后部并插入该植入装置。使用10-0薇乔连续缝线重新缝合结膜。。
等效物及范畴
本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验即可确定根据本文中描述的本揭露内容的具体实施例的许多等效物。本揭露的范畴并非旨在限于上述描述,而是如所附权利要求书中所阐述的。
即使在引文中没有明确说明,所有引用的来源(例如,参考文献、出版物、资料库、资料库条目和本文中引用的技术)均透过引用并入本申请。若引用来源的陈述与本申请有冲突,则以本申请案的陈述为准。
Claims (55)
1.一种眼部植入装置,其包括:
包括聚合物的第一层;
第二层:1)与所述第一层不同且2)包括一种或多种治疗剂;以及
第三层。
2.如权利要求1所述的装置,其中,所述第三层与所述第一层和所述第二层不同。
3.如权利要求1或2所述的装置,其中,所述第三层包括一种或多种速率控制剂。
4.如权利要求1至3中任一项所述的装置,其中,所述第三层插在所述第一层和所述第二层之间。
5.如权利要求1至4中任一项所述的装置,其中,所述第三层的横截面厚度小于所述第一层的横截面厚度。
6.如权利要求1至5中任一项所述的装置,其中,所述第三层的横截面厚度小于所述第二层的横截面厚度。
7.如权利要求1至6中任一项所述的装置,其中,所述第三层不包括治疗剂。
8.如权利要求1至7中任一项所述的装置,其中,所述第三层包括聚合物。
9.如权利要求8所述的装置,其中,所述第三层包括聚酰亚胺。
10.如权利要求1至9中任一项所述的装置,其中,所述第一层不含治疗剂。
11.如权利要求1至10中任一项所述的装置,其中,所述第二层包括硅基材料。
12.如权利要求1至11中任一项所述的装置,其中,所述第二层包括与所述第一层聚合物不同的聚合物。
13.如权利要求1至12中任一项所述的装置,其中,所述第一层周向地延伸超过所述第二层,使得所述第一硬化层的周向延伸部的表面能够与眼睛的巩膜接触。
14.如权利要求1至13中任一项所述的装置,其中,所述第二层的至少一个表面能够与个体眼睛的巩膜接触。
15.如权利要求1至14中任一项所述的装置,其中,所述装置包括与所述第一层、所述第二层或所述第三层不同的第四层。
16.如权利要求1至15中任一项所述的装置,其中,所述装置包括与邻接层不同的第四层。
17.如权利要求16所述的装置,其中,所述第四层是该装置的外层。
18.如权利要求16所述的装置,其中,所述第四层插在另外两层装置层之间。
19.如权利要求1至18中任一项所述的装置,其中,所述装置包括与各个所述第一层、所述第二层、所述第三层或所述第四层不同的第五层。
20.如权利要求1至26中任一项所述的装置,其中,所述装置包括与邻接层不同的第五层。
21.如权利要求20所述的装置,其中,所述第五层是所述装置的外层。
22.如权利要求20所述的装置,其中,所述第五层插在另外两层装置层之间。
23.如权利要求1至22中任一项所述的装置,其中,所述装置包括溴芬酸、双氯芬酸、吲哚美辛、奈帕芬胺、二甲双胍、N-乙酰半胱胺酸酰胺(NAC酰胺)、氟比洛芬、舒洛芬、和/或酮咯酸中的一种或多种,或其医药上可接受的盐。
24.如权利要求1至22中任一项所述的装置,其中,所述装置包括一种或多种的NSAID药剂。
25.如权利要求1至24中任一项所述的装置,其中,所述装置具有弯曲表面。
26.如权利要求1至25中任一项所述的装置,其中,所述装置是圆形或椭圆形。
27.如权利要求1至26中任一项所述的装置,其中,所述装置具有在植入到患者时增强锚定的配置。
28.如权利要求1至27中任一项所述的装置,其中,所述装置的至少一层包括可生物降解或可生物侵蚀材料。
29.如权利要求1至27中任一项所述的装置,其中,所述装置的至少一层外层包括可生物降解或可生物侵蚀材料。
30.如权利要求1至29中任一项所述的装置,其中,所述装置的至少一层包括聚乳酸-聚乙醇酸(PLGA)材料。
31.如权利要求1至29中任一项所述的装置,其中,所述装置的至少一层包括聚(癸二酸甘油酯)(PGS)材料。
32.如权利要求1至29中任一项所述的装置,其中,所述装置的至少一层包括聚(癸二酸甘油胺甲酸酯)(PGSU)材料。
33.如权利要求1至32中任一项所述的装置,其中,至少一层基本上对治疗剂的扩散而言是不可渗透者。
34.如权利要求33所述的装置,其中,所述至少一层不可渗透层包括聚乙烯乙酸酯、交联聚乙烯醇、交联聚乙烯丁酸酯、乙烯丙烯酸乙酯共聚物、聚乙基己基丙烯酸酯、聚氯乙烯、聚乙缩醛、塑化乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、乙烯氯乙烯共聚物、聚乙烯酯、聚乙烯丁酸酯、聚乙烯甲醛、聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化软尼龙、塑化聚乙烯对苯二甲酸酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚丙烯腈、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚三氟氯乙烯、氯化聚乙烯、聚(碳酸1,4’-亚异丙基二苯基酯)、偏二氯乙烯、丙烯腈共聚物、氯乙烯-富马酸二乙酯共聚物、硅橡胶、医用级聚二甲基硅氧烷、乙烯-丙烯橡胶、硅氧树脂-碳酸酯共聚物、偏二氯乙烯-氯乙烯共聚物、氯乙烯-丙烯腈共聚物或偏二氯乙烯-丙烯腈共聚物中的一种或多种聚合物。
35.如权利要求1至34中任一项所述的装置,其中,一层或多层各自为约1.5mm或更薄。
36.如权利要求1至35中任一项所述的装置,其中,一层或多层各自为约1mm或更薄。
37.如权利要求1至36中任一项所述的装置,其中,一层或多层各自为约0.8mm或更薄。
38.如权利要求1至37中任一项所述的装置,其中,一层或多层各自为约0.5mm或更薄。
39.如权利要求1至38中任一项所述的装置,至少一层包括聚乙烯乙酸酯、交联聚乙烯醇、交联聚乙烯丁酸酯、乙烯丙烯酸乙酯共聚物、聚乙基己基丙烯酸酯、聚氯乙烯、聚乙缩醛、塑化乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、乙烯氯乙烯共聚物、聚乙烯酯、聚乙烯丁酸酯、聚乙烯甲醛、聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化软尼龙、塑化聚乙烯对苯二甲酸酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚丙烯腈、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚三氟氯乙烯、氯化聚乙烯、聚(碳酸1,4’-亚异丙基二苯基酯)、偏二氯乙烯、丙烯腈共聚物、氯乙烯-富马酸二乙酯共聚物、硅橡胶、医用级聚二甲基硅氧烷、乙烯-丙烯橡胶、硅氧树脂-碳酸酯共聚物、偏二氯乙烯-氯乙烯共聚物、氯乙烯-丙烯腈共聚物或偏二氯乙烯-丙烯腈共聚物中的一种或多种。
40.如权利要求1至39中任一项所述的装置,其中,至少一层包括增加治疗剂进入眼睛的眼部渗透性的眼用渗透剂。
41.如权利要求1至40中任一项所述的装置,其中,层包括与控释组成物混合的治疗剂。
42.如权利要求1至41中任一项所述的装置,其中,层包括控释组成物,所述控释组成物包括一种或多种聚合物。
43.如权利要求1至42中任一项所述的装置,其中,至少一层装置层包括一种或多种可生物降解聚合物。
44.如权利要求1至43中任一项所述的装置,其中,至少一层装置层包括1)一种或多种治疗剂和2)一种或多种可生物降解聚合物。
45.如权利要求43或44所述的装置,其中,所述一种或多种可生物降解聚合物在患者眼睛中长时间降解,从而向所述患者施用一种或多种治疗剂。
46.如权利要求43至45中任一项所述的装置,其中,所述一种或多种可生物降解聚合物包括聚(乳酸-乙交酯共聚物)、聚乳酸-聚乙醇酸嵌段共聚物(PLGA)、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚乙交酯-聚乙烯醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙醇酸-聚乙烯醇共聚物(PGA/PVA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚己内酯聚乙二醇共聚物、聚(癸二酸甘油酯)(PGS)材料和/或聚(癸二酸甘油胺甲酸酯)(PGSU)材料。
47.一种将治疗剂传递至患者眼睛的方法,其包括:
(a)提供如权利要求1至46中任一项所述的植入装置,其中,所述装置包括一种或多种治疗剂;以及
(b)将所述装置置入患者的眼睛。
48.如权利要求47所述的方法,其中,放置所述装置到眼筋膜囊下腔并与所述眼睛的巩膜接触。
49.如权利要求47或48所述的方法,其中,所述一种或多种治疗剂具有约2周至约6周的传递时间。
50.如权利要求47至49中任一项所述的方法,其中,所述患者患有黄斑部病变。
51.如权利要求47至50中任一项所述的方法,其中,所述患者患有老年性黄斑部病变(AMD)。
52.如权利要求47至51中任一项所述的方法,其中,放置所述装置到所述眼睛的后部接近所述眼睛黄斑部处。
53.如权利要求47至52中任一项所述的方法,其中,使用施用器装置放置所述装置到所述眼睛的眼筋膜囊下腔。
54.一种套组,其包括:
(a)如权利要求1至46中任一项所述的植入装置;以及
(b)使用所述装置治疗眼部病症的说明书。
55.如权利要求54所述的套组,进一步包括注射器或其他施用装置。
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