JP2007515422A - 糖尿病性網膜症および黄斑変性における結晶腔形成の処置のための薬剤 - Google Patents
糖尿病性網膜症および黄斑変性における結晶腔形成の処置のための薬剤 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、糖尿病性網膜症および加齢性黄斑変性における結晶腔の形成のための予防薬剤および治療剤
の分野に関する。
糖尿病性網膜症は、血管を裏打ちする細胞における変化に起因して、糖尿病に発達する眼の疾患である。糖尿病におけるように、グルコースのレベルが高い場合、グルコースは多数の方法で損傷の原因となり得る。例えば、グルコース、またはグルコース代謝物は、タンパク質のアミノ酸基に結合して、組織の損傷につながる。さらに、過剰なグルコースがポリオール経路に入り、結果としてソルビトールの蓄積を引き起こす。網膜の細胞はソルビトールを代謝し得ず、そしてソルビトールは、高い細胞内浸透圧、細胞内水腫、障害性拡散、組織の低酸素症、毛細血管細胞損傷、および毛細血管の弱体化の一助となり得る。糖尿病性網膜症は、毛細血管基底膜の肥厚に関与し、そして周皮細胞が毛細血管の内皮細胞へ接触するのを防ぐ。周皮細胞の減少は、毛細血管の漏れを増加させ、そして血液網膜関門の崩壊につながる。弱体化された毛細血管は、動脈瘤の形成およびさらなる漏れにつながる。高血糖のこれらの効果はまた、網膜における神経機能を害し得る。これが、非増殖性糖尿病性網膜症と呼ばれる糖尿病性網膜症の初期ステージである。
本発明によれば、Nrf2タンパク質の核移行のための刺激活性を有する薬剤、ならびに細胞傷害性代謝産物を解毒および排除する、遺伝子産物のその後の増加は、糖尿病性網膜症に起因する網膜血管損傷および神経損傷の遅延または防止に、保護効果または治療効果を提供する。このような薬剤はまた、黄斑変性に付随する結晶腔沈着の形成に阻害的効果を提供する。本明細書中で使用される場合、「Nrf2タンパク質の核移行のための刺激活性」とは、Nrf2の利用可能性または核への輸送を増強する薬剤を意味する。Nrf2タンパク質の核への移行は、細胞傷害性代謝産物を解毒および排除する遺伝子産物の発現のその後の増加を可能にする。
本発明は、Nrf2タンパク質の核移行、ならびに細胞傷害性代謝産物を解毒および排除する遺伝子産物のその後の増加を刺激する薬剤の、糖尿病性網膜症、および加齢性黄斑変性における結晶腔の形成を処置する方法としての使用に関する。
マイケル付加アクセプター(例えば、α,β−不飽和カルボニル化合物)(例えば、マレイン酸ジエチルまたはフマル酸ジメチル);
ジフェノール(例えば、レスベラトール(resveratrol))、
ブチル化ヒドロキシアニソール(例えば、2(3)−tert−ブチル−4−ヒドロキシアニソール)、
チオカルバメート(例えば、ピロリジンジチオカルバメート)、
キノン(例えば、tert−ブチル−ヒドロキノン)、
イソチオシアネート(例えば、スルホラファン、その前駆体であるグルコシノレート、グルコラファニン、またはフェネチルイソチオシアネート(PEITC))、
1,2−ジチオール−3−チオン(例えば、オルチプラッツ)、
3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシトルエン、
エトキシキン、
クマリン(例えば、3−ヒドロキシクマリン)、
フラボノイド(例えば、結晶腔形成の処置のために、ケルセチンまたはクルクミン、糖尿病性網膜症の処置のために、ゲニステイン以外のフラボノイド(例えばケルセチンまたはクルクミン))、
硫化ジアリル、
インドール−3−カルビノール、
没食子酸エピガロ−3−カテキン、
エラグ酸、
これらの組み合わせ、または、これらの薬理学的に活性な誘導体もしくはアナログ。
本発明の薬剤は、当業者に周知の技術を用いて、眼に直接(例えば:局所用の眼ドロップまたは眼軟膏;盲嚢内の、または強膜の近くもしくは眼内に移植された、遅延放出デバイス;眼周囲注射、結膜注射、テノン嚢下注射、前房腔内(intracameral)注射、硝子体内注射、または小管内注射)、または、全身性(例えば:経口、静脈内注射、皮下注射または筋肉内注射;非経口送達、経皮送達または鼻腔内送達)に送達され得る。本発明の薬剤は、眼内挿入物または眼内移植デバイス内に処方され得ることがさらに企図される。
本明細書中で記載される、糖尿病性網膜症または結晶腔形成について処置される被験体は、糖尿病性網膜症、または加齢性黄斑変性につながる結晶腔形成を発症する危険のあるヒトまたは別の動物であっても、糖尿病性網膜症、または加齢性黄斑変性に関連する結晶腔形成の症状を有するヒトまたは別の動物であってもよい。
本発明の薬剤は、適切な眼科用キャリア中の、溶液、懸濁液またはエマルジョン(分散剤)として投与され得る。以下は、本発明により実施される可能な処方の例である。
眼科的に受容可能なキャリアは、眼への刺激がせいぜいほとんど〜全く生じず、必要な場合、適切な保存を提供し、そして、Nrf2タンパク質の核移行、ならびに細胞傷害性代謝産物を解毒および排除する遺伝子産物のその後の増加を刺激する、本発明の1種以上薬剤を、均質な投薬形態で送達するキャリアである。眼科用の送達について、Nrf2タンパク質の核移行、ならびに細胞傷害性代謝産物を解毒および排除する遺伝子産物のその後の増加を刺激する薬剤は、眼科的に受容可能な保存料、共溶媒、界面活性剤、増粘剤(viscosity enhancer)、浸透増強剤(penetration enhancer)、緩衝液、塩化ナトリウム、または水と組み合わせて、水性の滅菌眼科用懸濁液、溶液、または粘性もしくは半粘性のゲル、または、他の型の固形もしくは半固形の組成物(例えば、軟膏)を形成し得る。眼科用の溶液処方物は、生理学的に受容可能な等張水溶性緩衝液中にこの薬剤を溶解することによって調製され得る。さらに、眼科用溶液は、薬剤の溶解を補助するために、眼科的に受容可能な界面活性剤を含み得る。粘性成形化合物(viscosity building compound)(例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど)が、化合物の保持を改善するために、本発明の組成物に添加され得る。
脈管内皮細胞(例えば、ウシ大動脈内皮細胞(BAEC,VEC Technologies,Rensselaer,NY)を使用して、Nrf2タンパク質の核移行のための刺激活性を有する薬剤を決定する。例えば、コンフルエントな単層のウシ大動脈内皮細胞を、1%ウシ胎仔血清を含むダルベッコ改変イーグル培地中で24時間まで候補薬剤に曝露する。Buckley,B.J.ら(Biochem Biophys Res Commum,307:973−979(2003))に記載されるように、細胞の溶解物、細胞質抽出物および核抽出物を調製し、イムノブロッティングを行い、定量する。次いで、薬剤なしの対照細胞と比較して、核の分画において検出されるNrf2の量を増加する薬剤を、実施例2に示すような高血糖模倣内皮細胞において、活性を試験する。
高血糖を模倣する条件下で培養したウシ網膜内皮細胞(BREC)を、Nrf2タンパク質の核移行を刺激する活性を有する薬剤と合わせ、次いでこの曝露した細胞を、例えば以下に記載するように、脂質過酸化物の形成の程度を測定することで、または細胞間細胞接着分子−1(ICAM−1)の発現レベルを測定することでか、高血糖の効果の保護について試験する。薬剤を含まないコントロールの培養物と比較して、試験培養物において、脂質過酸化物の程度がより低いこと、またはICAM−1の発現レベルがより低いことは、その薬剤が高血糖の効果からの保護を提供することを示す。
単離したウシ網膜微小血管内皮細胞(BRMEC、VEC Technologies、Rensselaer、NY)を、Nrf2タンパク質の核移行を刺激する活性を有する薬剤で処理、または前処理する。この薬剤は必要に応じて除く。処理した細胞を、その薬剤への曝露に先立って、その間に、またはその後のいずれかに、培養物中において25mMのD−グルコースに、10日間まで曝露する。細胞中での脂質過酸化物の形成を、市販されるキット(Lipid Hydroperoxide Assay Kit カタログ番号705002、Cayman Chemical Co.、Ann Arbor、MI)を用いて測定し、そして正常な(5mM)D−グルコースに曝露した細胞において観察される脂質過酸化物の形成と比較する。この薬剤に曝露しない細胞と比較して、この薬剤に曝露した細胞における脂質過酸化物の形成の度合いがより少ないことは、この薬剤が高血糖の効果からの保護を提供し、そしてこの薬剤が糖尿病性網膜症の処置に有用であることを示す。
単離したBRECを、Nrf2タンパク質の核移行を刺激する活性を有する薬剤で処理、または前処理する。この処理した細胞を、酸化剤のストレス(例えば、t−ブチルヒドロペルオキシド(0.5mM以下)またはメナジオン(0.25mM以下))に、例えば24時間まで曝露する。細胞生存性を、この薬剤に曝露していない細胞と比較して、この薬剤に曝露した培養物中の、細胞溶解によって培養培地中に放出された乳酸脱水素酵素(LDH)活性、および/または生存細胞に残存するLDH活性を測定することで、決定する。この薬剤に曝露していないコントロールの培養物と比較して、培地中へのLDHの放出量がより低いことは、細胞の生存、この薬剤が酸化剤の効果からの保護を提供すること、およびこの薬剤が糖尿病性網膜症の処置に有用であることを示す。
単離したBRECを、Nrf2タンパク質の核移行を刺激する活性を有する薬剤で処理、または前処理する。高血糖のインビトロモデルとして、この処理した細胞を、メチルグリオキサル(MG)および/またはMG−改変したBSAに曝露し、ここで、この高血糖モデルにおいて、高血糖の結果として、細胞間細胞接着分子−1(ICAM−1)の発現の増加が起きる。増加したICAM−1レベルは、白血球の脈間内皮への接着(白血球停滞)を促進し、そして毛細血管の不灌流(nonperfusion)につながる。BioVendorから市販される抗ICAM−1抗体(Brno、Czech、Republic;Heidelberg、Germany、カタログ番号RE 11228C100、クローンMEM−111由来の抗ICAM−1モノクローナル抗体)、またはZymed Laboratoriesから市販される抗ICAM−1抗体(South San Francisco、CA;MY−13モノクローナル抗ICAM−1、Burasら、Am J Cell Phys 278:C292−C302(2000))を用いた、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)によって、ICAM−1のレベルを測定する。薬剤に曝露されないコントロールの培養物と比較して、ICAM−1のレベルがより低いことは、この薬剤が高血糖の効果からの保護を提供し、そしてこの薬剤が糖尿病性網膜症の処置に有用であることを示す。
Nrf2タンパク質の核移行を刺激する活性を有する薬剤を受ける、ストレプトゾトシンで誘導された糖尿病のラットにいて、網膜血管の透過性を試験し、そして、この薬剤を受けないそのラットにおける網膜血管の透過性と比較する。この方法は、Nakajima,Mら(Investigative Ophthalmology & Visual Sicience 42:9、2001年8月、2110〜2114頁)から改変する。手短に言うと、非糖尿病性コントロール群のラット、糖尿病性コントロール群のラット、およびNrf2タンパク質の核移行を刺激する活性を有する薬剤を受ける、糖尿病性群のラットを、灌流後の細胞外空間におけるアルブミンを見ることで、網膜血管の透過性について分析する。糖尿病を、ストレプトゾトシンの注射によって誘導する。網膜血管の透過性を、血管外に遊出したアルブミンのウェスタンブロット分析を用いて測定する。網膜ホスホチロシンのレベル、および核内増殖抗原(PCNA)もまた、ウェスタンブロット分析によって評価され得る。糖尿病性コントロール群のラットと比較して、この薬剤で処理した糖尿病性群のラットにおいて、透過性のレベルがより低いこと、すなわち細胞外に遊出したアルブミンがより少ないことは、この薬剤が高血糖の効果からの保護を提供し、そしてこの薬剤が糖尿病性網膜症の処置に有用であることを示す。
ARPE−19細胞株(ATCC CRL−2502)に由来する、培養されたヒト網膜色素上皮(RPE)細胞を、Nrf2の核移行を刺激する薬剤で処理する。この薬剤による処理は、酸化ストレス状態へのRPE細胞の曝露に先行し得るか、または同時に行い得る。この酸化ストレスを、インキュベート培地中で、7日間まで、t−ブチルヒドロペルオキシド(ICN Biomedicals、Irvine、CA)、メナジオン(Sigma−Aldrich、St.Louis、MO)、またはS−ニトロソ−N−アセチル−DL−ペニシラミン(SNAP、Sigma−Aldrich)、あるいはこれらの薬剤の組み合わせの包含によって産生する。培養培地へのブチオニンスルホキシイミン(Sigma−Aldrich)の包含による、グルタチオン生合成における律速酵素(γ−グルタミルシステイン合成酵素)の阻害を、単独で、または他の上記の薬剤との組み合わせで用いる。処理の過程の間に、定量的イムノアッセイを行って、マロンジアルデヒド(MDA)、4−ヒドロキシノネナル(HNE)、ニトロチロシン、および、糖化最終産物(AGE)のRPE細胞性タンパク質への改変の形成をモニターする。これらのアッセイは、抗MDA抗血清、および抗HNE抗血清(Alpha Diagnostics、San Antonio、TX)、抗AGE抗体(Wako Chemicals、Richmond、VA)、および抗ニトロチロシン抗体(Upstate Biotechnology、Lake Placid、NY)を用いる。この薬剤に曝露しない細胞と比較して、この薬剤に曝露した細胞における、1つ以上のタンパク質改変のレベルの減少は、抗酸化酵素および抗酸化タンパク質、ならびにフェーズIIの解毒酵素をコードする遺伝子の発現の増加に起因する、タンパク質改変の形成阻害、または結晶腔に見られる付加生成物の形成阻害を示す。
本実施例は、培養された網膜内皮細胞を酸化ストレスに曝露し、ケルセチンによる前処理の保護効果を評価する研究を提供する。さらに、本実施例は、非増殖性糖尿病性網膜症における治療効果について、化合物をスクリーニングするアッセイ系を提供する。
Claims (73)
- 被験体において、糖尿病性網膜症を処置するための方法であって、該方法は、Nrf2タンパク質の核移行のための刺激活性を有する薬剤、および受容可能なキャリアを含有する組成物の有効量を、該被験体に投与する工程を包含し、ここで、該薬剤が、マイケル付加アクセプター、ジフェノール、チオカルバメート、キノン、1,2−ジチオール−3−チオン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ゲニステイン以外のフラボノイド、イソチオシアネート、3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシトルエン、エトキシキン、クマリン、これらの組み合わせ、またはこれらの薬理学的に活性な誘導体もしくはアナログを含む、方法。
- 前記被験体が、糖尿病性網膜症を発症する危険がある、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体が、糖尿病性網膜症の症状を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記薬剤が、イソチオシアネートまたはその薬理学的に活性な誘導体を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記イソチオシアネートが、スルホラファンまたはその薬理学的に活性な誘導体を含む、請求項4に記載の方法。
- 前記薬剤が、1,2−ジチオール−3−チオンまたはその薬理学的に活性な誘導体を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記1,2−ジチオール−3−チオンが、オルチプラッツまたはその薬理学的に活性な誘導体を含む、請求項6に記載の方法。
- 前記投与が、眼内注射、遅延放出送達デバイスの移植、または局所投与、経口投与、もしくは鼻腔内投与によるものである、請求項1に記載の方法。
- 前記投与が、眼内投与によるものである、請求項1に記載の方法。
- 被験体において、糖尿病性網膜症を処置するための方法であって、該方法は、糖尿病性網膜症を患う被験体を診断する工程、ならびに、Nrf2タンパク質の核移行のための刺激活性を有する薬剤、および受容可能なキャリアを含有する組成物の有効量を、該被験体に投与する工程を包含し、
ここで、該薬剤が、マイケル付加アクセプター、ジフェノール、チオカルバメート、キノン、1,2−ジチオール−3−チオン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ゲニステイン以外のフラボノイド、イソチオシアネート、3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシトルエン、エトキシキン、クマリン、これらの組み合わせ、またはこれらの薬理学的に活性な誘導体もしくはアナログを含む、方法。 - 被験体の網膜下の結晶腔形成を阻害する方法であって、該方法は、Nrf2タンパク質の核移行のための刺激活性を有する薬剤、および受容可能なキャリアを含有する組成物の有効量を、該被験体に投与する工程を包含し、
ここで、該薬剤が、マイケル付加アクセプター、ジフェノール、チオカルバメート、キノン、1,2−ジチオール−3−チオン、ブチル化ヒドロキシアニソール、フラボノイド、イソチオシアネート、3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシトルエン、エトキシキン、クマリン、これらの組み合わせ、またはこれらの薬理学的に活性な誘導体もしくはアナログを含む、方法。 - 前記被験体が、網膜下の結晶腔形成を発達させる危険にある、請求項11に記載の方法。
- 前記被験体が、網膜下の結晶腔形成を発達させる症状を有する、請求項11に記載の方法。
- 前記薬剤が、イソチオシアネートまたはその薬理学的に活性な誘導体を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記イソチオシアネートが、スルホラファンまたはその薬理学的に活性な誘導体を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記薬剤が、1,2−ジチオール−3−チオンまたはその薬理学的に活性な誘導体を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記1,2−ジチオール−3−チオンが、オルチプラッツまたはその薬理学的に活性な誘導体を含む、請求項16に記載の方法。
- 前記投与する工程が、眼内注射、遅延放出送達デバイスの移植、または局所投与、経口投与、もしくは鼻腔内投与によるものである、請求項11に記載の方法。
- 前記投与する工程が、眼内投与によるものである、請求項11に記載の方法。
- 被験体の、網膜下の結晶腔形成のための処置方法であって、該方法は、網膜下の結晶腔形成を患う被験体を診断する工程、ならびに、Nrf2タンパク質の核移行のための刺激活性を有する薬剤、および受容可能なキャリアを含有する組成物の有効量を、該被験体に投与する工程を包含し、
ここで、該薬剤が、マイケル付加アクセプター、ジフェノール、チオカルバメート、キノン、1,2−ジチオール−3−チオン、ブチル化ヒドロキシアニソール、フラボノイド、イソチオシアネート、3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシトルエン、エトキシキン、クマリン、これらの組み合わせ、またはこれらの薬理学的に活性な誘導体もしくはアナログを含む、方法。 - 前記薬剤が、ゲニステイン以外のフラボノイドを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記薬剤がケルセチンを含む、請求項21に記載の方法。
- 前記薬剤が、ゲニステイン以外のフラボノイドを含む、請求項3に記載の方法。
- 前記薬剤がケルセチンを含む、請求項23に記載の方法。
- 被験体において、糖尿病性網膜症に対する試験薬剤の治療的応答を予測する方法であって、ここで該試験薬剤はNrf2タンパク質の核移行のための刺激活性を有し、該方法は、以下:
網膜細胞の第一のサンプルを酸化ストレスに曝露する工程;
網膜細胞の第二のサンプルを、該試験薬剤と組み合わせて、該酸化ストレスに曝露する工程;および
該曝露された第一のサンプルに由来する生細胞数を、該曝露された第二のサンプルに由来する生細胞数と比較する工程;
を包含し、ここで、該第二のサンプルに由来する生細胞数が、該第一のサンプルに由来する生細胞数よりも多い場合、該試験薬剤は、該被験体において糖尿病性網膜症に対する治療的応答を提供すると予測される、方法。 - 前記網膜細胞が、内皮細胞、ニューロン、グリア、または周皮細胞である、請求項25に記載の方法。
- 前記網膜細胞が内皮細胞である、請求項26に記載の方法。
- 前記酸化ストレスが、酸化剤の存在に起因する、請求項25に記載の方法。
- 前記酸化ストレスが、酸化剤除去のインヒビターの存在に起因する、請求項25に記載の方法。
- 被験体における、糖尿病性網膜症の処置のための医薬の調製における有効量の組成物の使用であって、該有効量の組成物は、Nrf2タンパク質の核移行のための刺激活性を有する薬剤、および受容可能なキャリアを含有し、
ここで該薬剤が、マイケル付加アクセプター、ジフェノール、チオカルバメート、キノン、1,2−ジチオール−3−チオン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ゲニステイン以外のフラボノイド、イソチオシアネート、3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシトルエン、エトキシキン、クマリン、これらの組み合わせ、またはこれらの薬理学的に活性な誘導体もしくはアナログを含む、使用。 - 前記被験体が、糖尿病性網膜症を発症する危険がある、請求項30に記載の使用。
- 前記被験体が、糖尿病性網膜症の症状を有する、請求項30に記載の使用。
- 前記薬剤が、イソチオシアネートまたはその薬理学的に活性な誘導体を含む、請求項30に記載の使用。
- 前記イソチオシアネートが、スルホラファンまたはその薬理学的に活性な誘導体を含む、請求33に記載の使用。
- 前記薬剤が、1,2−ジチオール−3−チオンまたはその薬理学的に活性な誘導体を含む、請求項30に記載の使用。
- 前記1,2−ジチオール−3−チオンが、オルチプラッツまたはその薬理学的に活性な誘導体を含む、請求項35に記載の使用。
- 前記薬剤が、眼内注射、遅延放出送達デバイスの移植、または、局所投与、経口投与、もしくは鼻腔内投与のために調製される、請求項30に記載の使用。
- 前記薬剤が、眼内注射のために調製される、請求項30に記載の使用。
- 被験体における、網膜下の結晶腔形成の阻害のための医薬の調製における有効量の組成物の使用であって、該有効量の組成物は、Nrf2タンパク質の核移行のための刺激活性を有する薬剤、および受容可能なキャリアを含有し、
ここで該薬剤が、マイケル付加アクセプター、ジフェノール、チオカルバメート、キノン、1,2−ジチオール−3−チオン、ブチル化ヒドロキシアニソール、フラボノイド、イソチオシアネート、3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシトルエン、エトキシキン、クマリン、これらの組み合わせ、またはこれらの薬理学的に活性な誘導体もしくはアナログを含む、使用。 - 前記被験体が、網膜下の結晶腔形成を発達させる危険にある、請求項39に記載の使用。
- 前記被験体が、網膜下の結晶腔形成を発達させる症状を有する、請求項39に記載の使用。
- 前記薬剤が、イソチオシアネートまたはその薬理学的に活性な誘導体を含む、請求項39に記載の使用。
- 前記イソチオシアネートが、スルホラファンまたはその薬理学的に活性な誘導体を含む、請求42に記載の使用。
- 前記薬剤が、1,2−ジチオール−3−チオンまたはその薬理学的に活性な誘導体を含む、請求項39に記載の使用。
- 前記1,2−ジチオール−3−チオンが、オルチプラッツまたはその薬理学的に活性な誘導体を含む、請求項44に記載の使用。
- 前記医薬が、眼内注射、遅延放出送達デバイスの移植、または、局所投与、経口投与、もしくは鼻腔内投与のために調製される、請求項39に記載の使用。
- 前記医薬が、眼内投与のために調製される、請求項39に記載の使用。
- 前記薬剤が、ゲニステイン以外のフラボノイドを含む、請求項31に記載の使用。
- 前記薬剤がケルセチンを含む、請求項48に記載の使用。
- 前記薬剤が、ゲニステイン以外のフラボノイドを含む、請求項32に記載の使用。
- 前記薬剤がケルセチンを含む、請求項50に記載の使用。
- 被験体における、糖尿病性網膜症の処置のための組成物であって、該組成物は、Nrf2タンパク質の核移行のための刺激活性を有する薬剤、および受容可能なキャリアを含有し、
ここで該薬剤が、マイケル付加アクセプター、ジフェノール、チオカルバメート、キノン、1,2−ジチオール−3−チオン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ゲニステイン以外のフラボノイド、イソチオシアネート、3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシトルエン、エトキシキン、クマリン、これらの組み合わせ、またはこれらの薬理学的に活性な誘導体もしくはアナログを含む、組成物。 - 前記被験体が、糖尿病性網膜症を発症する危険にある、請求項52に記載の組成物。
- 前記被験体が、糖尿病性網膜症の症状を有する、請求項52に記載の組成物。
- 前記薬剤が、イソチオシアネートまたはその薬理学的に活性な誘導体を含む、請求項52に記載の組成物。
- 前記イソチオシアネートが、スルホラファンまたはその薬理学的に活性な誘導体を含む、請求55に記載の組成物。
- 前記薬剤が、1,2−ジチオール−3−チオンまたはその薬理学的に活性な誘導体を含む、請求項52に記載の組成物。
- 前記1,2−ジチオール−3−チオンが、オルチプラッツまたはその薬理学的に活性な誘導体を含む、請求項57に記載の組成物。
- 前記組成物が、眼内注射、遅延放出送達デバイスの移植、または、局所投与、経口投与、もしくは鼻腔内投与のために調製される、請求項52に記載の組成物。
- 前記組成物が、眼内投与のために調製される、請求項52に記載の組成物。
- 被験体の、網膜下の結晶腔形成を阻害するための組成物であって、該組成物は、Nrf2タンパク質の核移行のための刺激活性を有する薬剤の有効量、および受容可能なキャリアを含有し、
ここで該薬剤が、マイケル付加アクセプター、ジフェノール、チオカルバメート、キノン、1,2−ジチオール−3−チオン、ブチル化ヒドロキシアニソール、フラボノイド、イソチオシアネート、3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシトルエン、エトキシキン、クマリン、これらの組み合わせ、またはこれらの薬理学的に活性な誘導体もしくはアナログを含む、組成物。 - 前記被験体が、網膜下の結晶腔形成を発達させる危険にある、請求項61に記載の組成物。
- 前記被験体が、網膜下の結晶腔形成を発達させる症状を有する、請求項61に記載の組成物。
- 前記薬剤が、イソチオシアネートまたはその薬理学的に活性な誘導体を含む、請求項61に記載の組成物。
- 前記イソチオシアネートが、スルホラファンまたはその薬理学的に活性な誘導体を含む、請求64に記載の組成物。
- 前記薬剤が、1,2−ジチオール−3−チオンまたはその薬理学的に活性な誘導体を含む、請求項61に記載の組成物。
- 前記1,2−ジチオール−3−チオンが、オルチプラッツまたはその薬理学的に活性な誘導体を含む、請求項66に記載の組成物。
- 前記組成物が、眼内注射、遅延放出送達デバイスの移植、または、局所投与、経口投与、もしくは鼻腔内投与のために調製される、請求項61に記載の組成物。
- 前記組成物が、眼内注射のために調製される、請求項61に記載の組成物。
- 前記薬剤が、ゲニステイン以外のフラボノイドを含む、請求項62に記載の組成物。
- 前記薬剤がケルセチンを含む、請求項70に記載の組成物。
- 前記薬剤が、ゲニステイン以外のフラボノイドを含む、請求項63に記載の組成物。
- 前記薬剤がケルセチンを含む、請求項72に記載の組成物。
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