CN103893106A - 眼内药物递送系统 - Google Patents

Abstract

本发明涉及眼内药物递送系统。具体而言，本发明涉及可控制大小并适于植入眼部区域或位点的生物可降解植入物，以及治疗眼病的方法。所述植入物如微球在10天至一年或更长的时间段内提供持续释放的治疗有效量的活性剂。所述活性剂选自雌二醇如2-甲氧雌二醇，或者α2-肾上腺素能激动药如溴莫尼定或其衍生物，或者前列腺素类似物。

Description

眼内药物递送系统

本申请为分案申请，其原申请的申请日为2007年11月9日，申请号为200780050462.2（国际申请号PCT/US2007/084224），名称为“眼内药物递送系统”。

背景技术

本发明涉及治疗眼病的药物递送系统和方法。具体而言，本发明涉及通过给予眼睛区域或位点一个持续释放的药物递送系统来治疗眼病的系统和方法，所述药物递送系统包含治疗剂和生物可蚀解聚合物。

眼病可包括影响或牵涉眼睛或眼睛的部分或区域之一的疾病、轻病（aliment）或病症。广泛地说，眼睛包括眼球以及构成眼球的组织和液体、眼周肌肉（如斜纹肌和直肌）以及眼球内部和附近的视神经部分。眼前部眼病（front of eye ocular condition）是影响或牵涉眼部区域或位点（如眼周肌肉、眼睑或者位于晶状体囊后壁或睫状肌之前的眼球组织或液体）的疾病、轻病或病症。因此，眼前部眼病主要影响或牵涉结膜、角膜、结膜、前房、虹膜、后房（虹膜之后但晶状体囊后壁之前）、晶状体和晶状体囊，以及供血、供给或神经支配前眼部区域或位点的血管、淋巴管和神经。

眼前部眼病可包括疾病、轻病或病症，例如无晶状体、假晶状体、散光、眼睑痉挛、白内障、结膜疾病、结膜炎、角膜疾病、角膜溃疡、干眼综合征、眼睑疾病、泪器疾病、泪道阻塞、近视、老花眼、瞳孔障碍、屈光失调和斜视。青光眼被认为是一种眼前部眼病，因为青光眼治疗的临床目标是降低眼睛前房内房水的高压（即降低眼内压力）。

后部（眼背部）眼病是一种主要影响或牵涉眼后部区域或位点如脉络膜或巩膜（位于穿过晶状体囊后壁的板之后的位置）、玻璃体，玻璃体房、视网膜、视神经（即视神经盘）以及供血或神经支配眼后部区域或位点的血管和神经的疾病、轻病或病症。

因此，眼后部眼病可包括疾病、轻病或病症，例如黄斑变性（如非渗出性年龄相关的黄斑变性和渗出性年龄相关的黄斑变性）；脉络膜新生血管；急性黄斑区神经视网膜病变；黄斑水肿（如囊样黄斑水肿或糖尿病黄斑水肿）；白塞氏病、视网膜病变、糖尿病性视网膜病（包括增生型糖尿病视网膜病变）；视网膜动脉堵塞病；视网膜中央静脉堵塞；葡萄膜炎视网膜病；视网膜脱离；影响眼后部位点或位置的眼外伤；由眼部激光治疗引起或受其影响的眼后部眼病；由光动力学治疗引起或受其影响的眼后部眼病；激光凝固治疗；辐射性视网膜病变；视网膜前膜病变；视网膜分支静脉阻塞；缺血性视神经病变；非视网膜病变性糖尿病视网膜失调、色素性视网膜炎和青光眼。青光眼被认为是眼后部眼病，因为青光眼治疗的治疗目的是防止因视网膜细胞或是视神经细胞的破坏或丧失导致的视力丧失或减少所述视力丧失的发生（即神经保护）。

黄斑变性如年龄相关性黄斑(“AMD”)在世界上是一种失明的主要原因。据估计有1300万美国人有患黄斑变性的迹象。黄斑变性导致黄斑被破坏，其是负责阅读或驾驶所需的敏感、直接视觉的视网膜光敏部分。中心视觉尤其受到影响。黄斑变性被诊断为干性（萎缩性）或湿性（渗出性）。干性黄斑变性比湿性黄斑变性更普通，大约90%的AMD患者被诊断为干性AMD。湿性黄斑变性通常导致更严重的视觉丧失。黄斑变性可产生缓慢或突然的无痛视觉丧失。黄斑变性的原因尚不清楚。干性AMD的原因可能为黄斑组织的老化和变薄，黄斑内的色素沉积，或者这两种过程的结合。对于湿性AMD，新血管在视网膜之下生长并泄漏血液和液体。这种泄漏导致视网膜细胞死亡并造成中心视觉中的盲点。

黄斑水肿("ME")可导致黄斑的肿胀。水肿是由从视网膜血管中泄漏出来的液体导致的。血液从弱血管壁泄漏进入一个富含视锥细胞（cone）的非常小的黄斑区域，所述视锥细胞是检测颜色和负责昼视觉的神经末梢。然后在中心视觉区的中部或紧靠边缘处发生模糊。视觉丧失可进行一个月的时间。视网膜血管堵塞、眼部炎症和年龄相关的黄斑变性都与黄斑水肿有关。黄斑也可受到白内障摘除后的肿胀的影响。ME的症状包括模糊的中心视觉、扭曲的视觉、粉红色视觉和光敏感性。ME的原因可包括视网膜静脉堵塞、黄斑变性、糖尿病性黄斑泄漏、眼睛炎症、先天性中心浆液脉络膜视网膜病、前部或后部葡萄膜炎、扁平部睫状体炎、视网膜色素变性、辐射视网膜病变、后部玻璃体脱离、视网膜前膜形成、先天性视网膜中央凹旁毛细管扩张、Nd：YAG囊切开术或虹膜切开术。某些ME患者有局部使用肾上腺素或前列腺素类似物治疗青光眼的病历。对ME的首选治疗方法通常是局部施加消炎滴。

糖尿病性视网膜病是20-74岁的成人中失明的主要原因。黄斑缺血是糖尿病性视网膜病患者中不可逆的视觉敏锐度丧失和对比灵敏度降低的主要原因。临床上通过荧光诊断观察到毛细血管无灌注和造成这种缺血的毛细血管血流下降，表现为凹陷无血管区(FAZ)的增加或者FAZ边界的不规则。这些发现是糖尿病性视网膜病的其他——也许更广为人知的——威胁视力的并发症（包括黄斑水肿和增殖性视网膜病变）的预测器。也许更重要地，广泛的毛细血管无灌注也是糖尿病性视网膜病造成的视力不良诊断的预报器。

黄斑水肿和增殖性视网膜病变的可用治疗或开发中的治疗包括如激光凝固、玻璃体内注射皮质激素和抗血管内皮生长因子疗法。尽管激光凝固已经被研究用于与黄斑缺血直接相关的视力丧失，然而目前对此症状尚无已知的治疗方法。

哺乳动物正常眼球的外表面有一层称为结膜上皮的组织，其下是一层称为Tenon筋膜（也称为结膜基质）的组织。Tenon筋膜的向后延伸穿过眼球的部分形成了称为Tenon囊的筋膜鞘。Tenon筋膜下是巩膜外层。所述结膜上皮和Tenon筋膜一起被称为结膜。如注明的，Tenon筋膜下是巩膜外层，其下有巩膜，巩膜下面是脉络膜。大多数淋巴管和与它们连接的排液系统都位于眼睛的结膜内，所述对排液系统在除去位于其附近的治疗试剂方面非常有效。

治疗剂可被给药到眼睛以治疗眼病。例如用于治疗青光眼的特征性眼内高压的抗高血压治疗剂的靶组织可以是睫状体和/或小梁网。

不幸的是，滴眼剂形式的眼部局部抗高血压药物的给药会导致大部分（即使不是全部）治疗剂在到达睫状体和/或小梁网靶组织之前被冲出，从而需要经常再给药以有效地治疗高血压症。另外，抗青光眼药剂及其防腐剂的局部给药对患者的副作用范围为从眼部不适到眼部表面的威胁视力的改变，包括结膜充血（眼睛发红）、刺痛、疼痛，泪液的产生量和功能下降、泪膜稳定性下降、浅点状角膜炎、鳞状细胞化生和细胞形态的改变。这些局部用抗青光眼滴眼剂的不良反应可通过妨碍患者用药顺从性来干扰青光眼的治疗，并且用滴眼剂进行长期治疗与滤过手术的更高的失败率相关(Asbell P.A.,et al.,Effects of topical antiglaucoma medications onthe ocular surface,Ocul Surf2005Jan;3(1):27-40;Mueller M.,et al.,Tearfilm break up time and Schirmer test after different antiglaucomatousmedications,Invest Ophthalmol Vis Sci2000Mar15;41(4):S283.)。

将长效药给药到眼后部（即黄斑附近）筋膜下间隙是已知的。参见如美国专利6,413,245的第4栏。另外，将聚乳酸植入物给予到筋膜下间隙或脉络膜部位是已知的。参见如公开的美国专利5,264,188和公开的美国专利申请20050244463。

抗炎（即免疫抑制）剂可用于治疗眼病，如包括炎症的眼后部眼病，如葡萄膜炎或黄斑水肿。因此，局部或口服糖皮质激素已被用于治疗葡萄膜炎。局部和口服药物给药的主要问题是所述药物无法达到足够的（即治疗性）眼内浓度。参见如Bloch-Michel E.(1992).Opening address:intermediate uveitis,In Intermediate Uveitis,Dev.Ophthalmol,W.R.F.

 et al.editors,Basel:Karger,23:1-2;Pinar,V.,et al.(1997)."Intraocular inflammation and uveitis"In Basic and Clinical ScienceCourse.Section9(1997-1998)San Francisco:American Academy ofOphthalmology,pp.57-80,102-103,152-156;,W.(1992).Clinicalpicture of intermediate uveitis,In Intermediate Uveitis,Dev.Ophthalmol.W.R.F.

 et al.editors,Basel:Karger,23:20-7和Cheng C-K et al.(1995),Intravitreal sustained-release dexamethasone device in the treatmentof experimental uveitis,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.36:442-53。

可单独使用系统性糖皮质激素给药或加以局部使用糖皮质激素以治疗葡萄膜炎。然而，长时间暴露于高血浆浓度（1mg/kg/天，持续2-3周）的类固醇经常是必要的，以使得在眼中达到治疗性水平。

不幸地是，这些高药物血浆水平通常导致系统性副作用如高血压、高血糖症、增加的感染敏感性、消化性溃疡、精神病和其他并发症(ChengC-K et al.(1995),Intravitreal sustained-release dexamethasone device in thetreatment of experimental uveitis,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.36:442-53;Schwartz,B.,(1966)The response of ocular pressure to corticosteroids,Ophthalmol.Clin.North Am.6:929-89;Skalka,H.W.et al.,(1980),Effectof corticosteroids on cataract formation,Arch Ophthalmol98:1773-7;和Renfro,L.et al.(1992),Ocular effects of topical and systemic steroids,Dermatologic Clinics10:505-12.)。

另外，对于具有短血浆半衰期的药物来说，将治疗量的活性剂递送到眼睛即使不是不可能，也是很困难的，因为所述药物与眼内组织的接触受到了限制。因此，更有效的递送药物治疗眼后部眼病的方式为将所述药物直接置于眼内，如直接递送到玻璃体内(Maurice,D.M.(1983)Micropharmaceutics of the eye,Ocular Inflammation Ther.1:97-102;Lee,V.H.L.et al.(1989),Drug delivery to the posterior segment”Chapter25InRetina.T.E.Ogden and AP.Schachat eds.,St.Louis:CV Mosby,Vol.1,pp.483-98;和Olsen,T.W.et al.(1995),Human scleral permeability:effects of age,cryotherapy,transscleral diode laser,and surgical thinning,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.36:1893-1903.)。

某些技术如玻璃体内药物注射已经显示出满意效果，但是由于活性药剂的眼内半衰期短（如糖皮质激素(约3小时)），玻璃体内注射必须经常重复以维持治疗药物的水平。此重复过程又增加了发生副作用如视网膜脱离、眼内炎和白内障的可能性(Maurice,D.M.(1983),Micropharmaceuticsof the eye,Ocular Inflammation Ther.1:97-102;Olsen,T.W.et al.(1995),Human scleral permeability:effects of age,cryotherapy,transscleral diodelaser,and surgical thinning,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.36:1893-1903;和Kwak,H.W.and D'Amico,D.J.(1992),Evaluation of the retinal toxicityand pharmacokinetics of dexamethasone after intravitreal injection,Arch.Ophthalmol.110:259-66.)。

此外，由于与慢性系统药物接触后遗症有关的毒性和长期副作用，局部、系统和眼周的糖皮质激素治疗必须被紧密监测(Rao,N.A.et al.(1997),Intraocular inflammation and uveitis,In Basic and Clinical Science Course,Section9(1997-1998)San Francisco:American Academy ofOphthalmology,pp.57-80,102-103,152-156;Schwartz,B.(1966),Theresponse of ocular pressure to corticosteroids,Ophthalmol Clin North Am6:929-89;Skalka,H.W.and Pichal,JT.(1980),Effect of corticosteroids oncataract formation,Arch Ophthalmol98:1773-7;Renfro,L and Snow,J.S.(1992),Ocular effects of topical and systemic steroids,Dermatologic Clinics10:505-12;Bodor,N.et al.(1992),A comparison of intraocular pressureelevating activity of loteprednol etabonate and dexamethasone in rabbits,Current Eye Research11:525-30.)。

已知的位于玻璃体中或巩膜上的药物递送系统通常被缝合在巩膜的位置处，或者通过某些附着方法保持在适当的位置处从而防止其由于眼睛正常频繁运动被挤压或从原位置移走。挤压可导致药物递送系统被眼结膜磨蚀和丢失。药物递送系统从其给药点移走可得到不想要的效果，不管是次优量还是过量的治疗剂到达靶组织。

眼内药物递送系统可用生物降解聚合物（如聚乳酸（PLA）聚合物、聚（乳酸聚乙醇酸）(PLGA)聚合物，以及PLA和PLGA聚合物的共聚物）制成。PLA和PLGA聚合物通过水解降解，降解产物——乳酸和乙醇酸被代谢为二氧化碳和水。某些PLA和PLGA的生物可降解聚合物的一般性质示于表1。

表1 某些生物可降解聚合物的一般性质

药物递送系统由多种活性成分制剂配制而成。例如，已知通过融熔挤压方法制造意欲在眼内应用的2-甲氧雌二醇聚乳酸聚合物植入物（棒状和圆片状）。参见如公开的美国专利申请20050244471。此外，已知制造意欲在眼内使用的溴莫尼定聚乳酸聚合物植入物和微球体。参见如公开的美国专利申请20050244463和20050244506，以及美国专利申请系列号11/395,019。此外，已知制造意欲在眼内使用的含有比马前列素的聚乳酸聚合物植入物和微球体。参见如公开的美国专利申请20050244464和20060182781，以及美国专利申请系列号11/303,462和11/371,118。

溴莫尼定是一种通过降低房水生成和增加葡萄膜巩膜外流而用于治疗开角型青光眼的α2B-选择性肾上腺素激动剂。酒石酸溴莫尼定的化学结构为：

酒石酸溴莫尼定的化学式为F,5-溴-6-（2-咪唑烷基亚氨基）喹喔啉酒石酸（F,5-bromo-6-(2-imidazolidinylideneamino)quinoxaline tartrate），C₁₅H₁₆N₅O₆Br或(C₁₁H_1OBrN₅.C₄H₆O₆)。

酒石酸溴莫尼定已被用于浓度为0.2%、0.15%和0.1%的眼用溶液中。已提出溴莫尼定对视网膜细胞具有神经保护作用。参见如美国专利5,856,329；6,194,415；6,248,741和6,465,464。

美国专利6,217,895讨论了一种对眼后节给药皮质类固醇的方法，但未公开生物可蚀解的植入物。美国专利5,501,856公开了将用于眼内植入物的控制释放药物制剂在视网膜/玻璃体障碍或青光眼的手术后施用于眼睛内部。美国专利5,869,079公开了生物可降解的持续释放植物体中的亲水和疏水体的组合，并描述了含有地塞米松的聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物植入物。如药物释放动力学体外试验所显示的，除非在所述制剂中加入释放增强剂如HPMC，否则所公开的100-120μg50/50PLGA/地塞米松的植入物在第四周开始前都无法达到合适的药物释放。

美国专利号5,824,072公开了用于引入到眼睛的脉络膜间隙或无血管区域内的植入物，并描述了一种含有地塞米松的甲基纤维素（即非生物可降解的）植入物。WO9513765公开了含有用于引入到眼睛的脉络膜或无血管区域内的治疗用活性剂的植入物。美国专利4,997,652和5,164,188公开了含有微胶囊化药物的生物可降解的眼部植入物，并描述了将含有琥珀酸氢化可的松的微胶囊植入眼睛的后节。

美国专利5,164,188公开了用于引入到眼睛脉络膜的胶囊化试剂，并描述了将含有氢化可的松的微胶囊和小板置入睫状体平坦部。美国专利号5,443,505和5,766,242公开了介入眼睛脉络膜间隙的胶囊化试剂，并描述了将含有氢化可的松的微胶囊和小板置于睫状环内。

Zhou等人公开了一种含有5-氟尿苷、去炎松和人类重组组织纤溶酶原激活剂的，用于增生性玻璃体视网膜病变(PVR)的眼内治疗的多药植入物(Zhou,T,et al.(1998),Development of a multiple-drug delivery implantfor intraocular management of proliferative vitreoretinopathy,Journal ofControlled Release55:281-295.)。

美国专利6,046,187讨论了用于通过在患者体内某处进行局部麻醉之前、同时或之后给予一种或多种糖皮质类固醇药剂来调节局部麻醉剂的方法和组合物。美国专利3,986,510讨论了含有一种或多种药物制剂的惰性贮库的眼部植入物，所述药物制剂被限制在其形状适于植入和保留在眼囊中的生物可蚀解药物释放速率控制材料内，眼囊由眼球巩膜的球根结膜和眼皮的睑结膜的表面所界定或者适于置于眼的角膜部分上。

美国专利6,369,116讨论了一种带有插入到巩膜瓣中的释放调节器的植入物。EP0654256讨论了巩膜塞在玻璃体手术后插入切口的用途。美国专利4,863,457讨论了生物可蚀解植入物防止青光眼滤过手术失败的用途，其中将所述植入物定位在（其上的）结膜和（其下的）巩膜之间的结膜下区域内或者在部分厚度巩膜瓣内的巩膜自身内。

EP 488 401讨论了将由某种聚乳酸制成的眼内植入物在用于治疗视网膜/玻璃体疾病或黄斑的手术后用于眼睛内部。EP430539讨论了植入到脉络膜内的生物可蚀解植入物的应用。

缝合或固定在适当地方的眼内药物递送系统是已知的。缝合或其他固定方法要求敏感的眼部组织与药物递送系统的面接触，这对使所述系统中或系统上含有治疗剂，或使所述治疗剂在体内释放不是必需的。由于这种缝合或眼固定只具有周围或辅助价值，它们的应用可增加治愈时间、患者不适以及患感染或其他并发症的危险。

因此需要用于治疗眼病的持续释放眼内药物递送系统，其中所述眼内药物递送系统不是缝合的或者固定在适当地方，并且向眼内靶组织提供有效剂量的治疗剂，同时几乎没有或没有眼部表面充血或其他不良副作用。

发明内容

本发明满足了上述和其他需要并提供了一种可提供持续释放治疗有效量的治疗剂的用于治疗眼病的药物递送系统，其中所述药物递送系统的眼内给药不导致或导致轻微的眼部表面充血。

定义

下述术语被定义为具有以下含义：

“约”是指大致或接近，在上下文中本文所述的数值或范围中是指所引用或要求保护的数值±10%。

本文中“活性剂”、“药物”和“治疗剂”是互换使用的，是指用于治疗眼病的任何物质。

与用于治疗眼部高血压病症的药物递送系统的给药位点相关的“眼前部部位”是指筋膜下、脉络膜、内巩膜、外巩膜和位于沿眼表面曲率距离角膜缘不超过约10mm（优选地不超过约8mm）的类似眼内部位。

与药物递送系统相关的“生物相容”是指在将药物递送系统眼内给予到哺乳动物眼睛时，在药物递送系统眼内给药后十天内，要么在药物递送系统给药的眼表面上或附近未观察到充血，要么在药物递送系统给药的眼表面上或附近观察到的充血是正常或在hi正常眼表面充血评分以内；并且眼表面充血在药物递送系统保持在眼内部位原位的剩余时间内保持在正常值或hi正常评分内。可用表2OSH评分系统判定所观察到的眼表面充血。

“生物可蚀解聚合物”是指可在体内降解的聚合物。含有生物可蚀解聚合物的药物递送系统可具有三相药物释放模式：首先，大量释放表面结合的药物；第二相，扩散释放，和；由于聚合物基质降解而释放。因此，需要所述聚合物随时间而蚀解以释放所有活性剂。因此，用于通过聚合物溶胀释放药物的水凝胶如甲基纤维素被特别地排除在术语“生物可蚀解（或可降解）聚合物”之外。词语“生物蚀解的”和“生物可降解的”是同义词，并且在本文中互换使用。

“累积释放谱”是指随时间从体内眼部区域或位点中的或者植入体外特殊释放媒介中的植入物释放的活性剂的累积总百分比。

“药物递送系统”是指一个当体内给予所述药物递送系统时可从其上释放治疗有效量治疗剂的物理设备。药物递送系统可为一个植入物（其可被设置为例如棒、圆柱、细丝、纤维、圆盘或薄片）或一群微球体。

“青光眼”是指原发、继发和/或先天性青光眼。原发性青光眼可包括开角和闭角青光眼。继发性青光眼可作为多种其他病症如损伤、炎症、血管病和糖尿病的并发症发生。

涉及眼部病症的“炎症介导的”是指任何可从抗炎剂治疗中获益的眼病，意在包括但不限于葡萄膜炎、黄斑水肿、急性黄斑变性、视网膜脱离、眼肿瘤、真菌或病毒感染、多灶性脉络膜炎、糖尿病性葡萄膜炎、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、交感性眼炎、Vogt小柳原田(VKH）综合征、组织胞浆菌病和葡萄膜扩散（uveal diffusion）。

“损伤”或“损害”是可互换的，并且均是指炎性介导的病症如炎症所导致的细胞和形态学表现和症状。

“眼内”是指眼部组织之中或之下。药物递送系统的眼内给药包括将药物递送系统给药于筋膜下、结膜下、脉络膜下、玻璃体内等部位。药物递送系统的眼内给药不包括将药物递送系统给予到局部、系统、肌内、皮下、腹腔内等部位。

“在体外无限汇池条件下测量”是指体外测量药物释放的测定法，其中所述试验的设计要使得受体中的药物浓度决不超过5%的饱和度。合适测定法的实例可在如USP23;NF18(1995)pp.1790-1798中找到。

“眼病”是指影响或牵涉所述眼睛或所述眼睛的部分或区域之一的疾病、轻病或病症，如视网膜病变。眼睛包括眼球以及构成眼球的组织和液体、眼周肌肉（如斜纹肌和直肌）以及眼球内部和附近的视神经部分。

“多数”是指两个或更多。

“眼后部眼病”是指一种影响或牵涉眼后部区域或位点（如脉络膜或巩膜（位于穿过晶状体囊后壁的板之后的位置）、玻璃体，玻璃体房、视网膜、视神经（即视神经盘）以及供血或神经支配眼后部区域或位点的血管、淋巴管和神经）的疾病、轻病或病症。

“甾体抗炎剂”和“糖皮质激素”在本文中是互换使用的，并且包括当以治疗有效量的水平给药时可减轻炎症的甾体试剂、化合物或药物。

与生物可蚀解的植入物上活性剂的释放谱或释放特性有关的“基本上”，如植入物上活性剂释放速度的“基本上连续的速度”，是指所选时期（即天数）内的释放速度（即单位时间的活性剂释放量）的变动不超过100%，优选地不超过50%。对于将活性剂混杂、混合或分散在聚合物中，“基本上”，如短语“基本上均匀地分散”，是指在这种均匀分散相中没有或基本没有活性剂的颗粒（即聚集物）。

与植入物相关的“适于插入（或植入）到眼部区域或位点内”是指大小（尺寸）使得可插入或植入组织而不造成过度的组织破坏且不会对植入或插入所述植入物的患者的现有视力产生不当物理性干扰的植入物。

“持续”——如在“持续期间”或“持续释放”中——是指在大于30天的时期内，优选地为至少20天（即从20天到365天的时期），最优选地为至少30天。持续释放可持续一年或更长时间。

“治疗水平”或“治疗量”是指局部给药至眼部区域的活性剂的量或浓度，其适于安全地治疗眼病以降低或防止眼病的症状。

本发明的生物可蚀解植入物可使用两种或更多均具有不同释放特性的不同生物可蚀解聚合物来制备。在一个变化方案中，将第一份药物或活性剂与第一份多聚物混合，所得材料被挤压然后打碎成颗粒，所述颗粒然后与更多的药物或活性剂以及相同的或第二份多聚物混合以最终通过挤压、注模或直接压片形成生物可蚀解植入物。所得到的植入物具有不同于一开始通过与聚合物混合制备的植入物的植入谱，并提供连续或持续的适当水平的活性剂释放。

在另一个变型中，活性剂可单独与第一和第二生物可降解聚合物混合以形成第一和第二药物-聚合物混合物，所述混合物可被共挤压以生成具有释放特性不同的第一和第二区域的植入物。得到的植入物具有不同于最初通过混合所述两种聚合物制备的植入物的植入谱，并提供连续或持续的药物释放。所述植入物可含有一种或多种活性剂。另外，所述植入物中的两种活性剂可共价相互连接以形成前药，其在从所述植入物上释放时分离成两种独立的活性剂。而且，所述植入物可在植入物的聚合物基质中含有快速成孔剂，如通过在所述聚合物基质中加入在体内植入后很快就释放出来的甲基纤维素（一种高溶解度的聚合物）。所述成孔剂添加物可在聚合物基质上制孔从而增加所有相的药物释放，并且可用于限定释放速度。

本发明包括用于治疗眼病的药物递送系统，所述药物递送系统可包含：(a)至少一个适于插入眼部区域或位点的生物可蚀解植入物，所述生物可蚀解植入物包括：(i)一种活性剂和(ii)一种生物可蚀解聚合物，其中所述生物可蚀解植入物可在约30天到约1年的时期内将治疗水平的活性剂释放到眼部区域或位点中。优选地，所述生物可蚀解植入物可在体内以基本上连续的速度将治疗水平的活性剂释放到眼部区域或位点中。更优选地，玻璃体内植入的生物可蚀解植入物可在约50天到约1年的时期内以基本上连续的速度将治疗水平的活性剂释放到眼部区域或位点中。所述活性剂可以是抗炎剂。所述生物可蚀解聚合物可以是一种PLGA共聚物。

所述生物可蚀解植入物可具有约1μg到约100mg的重量且尺寸不小于0.1mm并不大于20mm。

本发明范围内权利要求的药物递送系统可包括多种生物可蚀解的植入物。所述活性剂可基本均匀地分散在生物可蚀解聚合物中或所述活性剂可与生物可蚀解聚合物以活性剂和生物可蚀解聚合物的颗粒形式相连。

在一个优选的实施方案中，所述药物递送系统可包括：(a)基本均匀地分散在一部分生物可蚀解聚合物中的一部分活性剂；和(b)与一部分相同或不同的生物可降解聚合物以活性剂和生物可蚀解聚合物的颗粒形式相连的一部分相同或不同的活性剂。

在另一个优选的实施方案中，所述药物递送系统可包括：(a)一个适于插入眼部区域或位点的生物可蚀解植入物，所述生物可蚀解植入物包括：(i)一种活性剂，和(ii)一种生物可蚀解聚合物，其中所述生物可蚀解植入物插入至眼后部区域或位点时可在至少约40天的时期内将治疗水平的活性剂释放到眼部区域或位点中。

此外，所述药物递送系统可包括：(a)多个可植入眼后部区域或位点的生物可蚀解植入物，每种植入物包括：(i)一种活性剂，和(ii)一种生物可蚀解聚合物，其中所述多种生物可蚀解植入物可在约5天到约1年的时期在体内基本连续地释放治疗水平的活性剂。此药物递送系统可包括：(a)具有第一释放特性的第一植入物，和(b)具有第二释放特性的第二植入物，其中所述第一和第二释放特性不同。所述药物递送系统的释放谱符合所述第一和第二释放谱之和。明显地，此药物递送系统可包括：(a)具有第一释放特性的第一植入物；(b)具有第二释放特性的第二植入物；和(c)具有第三释放特性的第三植入物。所述药物递送系统的释放谱符合所述第一、第二和第三释放谱之和。所述药物递送系统可包括至少两种包含不同生物可蚀解聚合物的不同植入物。因此，所述药物递送系统可包括第一、第二和第三生物可蚀解植入物，其中所述第一植入物包括具有第一平均分子量的第一聚合物；所述第二植入物包括具有第二平均分子量的第二聚合物；且所述第三植入物包括具有第三平均分子量的第三聚合物。

本发明的一个具体实施方案是一个用于治疗眼病的药物递送系统，包括：(a)多个可植入眼睛后部区域的生物可蚀解植入物，每种植入物包括：(i)一种抗炎药和(ii)一种生物可蚀解聚合物，其中所述多种生物可蚀解植入物可在约5天到约1年的时期内基本连续地释放药物。

一种制造用于治疗眼病的延时释放生物可蚀解植入物的优选方法可通过：(a)将一种活性剂和第一生物可蚀解聚合物混合并挤压以形成第一固体材料；(b)将所述第一固体材料打碎成颗粒；(c)将所述具有活性剂的颗粒与第二生物可蚀解聚合物混合并挤压（或直接压片）从而形成生物可蚀解植入物，其中所述生物可蚀解植入物可在约50天到约1年的时期内以基本连续的速率释放治疗水平的活性剂。

在另一个治疗眼病的生物可蚀解植入物的实施方案中，所述生物可蚀解植入物可通过下述方法制备：(a)将一种甾体抗炎药和第一生物可蚀解聚合物混合（然后挤压、注模等）以形成第一固体材料；(b)将所述第一固体材料打碎成颗粒；(c)将所述具有所述甾体抗炎药的颗粒与第二生物可蚀解聚合物混合（然后挤压、注模等）以形成生物可蚀解植入物，其中所述生物可降解植入物可在约50天到约1年的时期内以基本连续的速率释放治疗水平的活性剂。这种生物可蚀解植入物可基本连续地释放所述药物。

治疗眼病的生物可蚀解植入物也可通过下述方法制备：(a)一种包括用第一生物可蚀解聚合物分散的活性剂的分散相，(b)含有所述活性剂和第二生物可降解聚合物的颗粒，其中所述颗粒具有不同于所述分散相的活性剂释放特性。

本发明的一种治疗眼病的方法，可包括将本文所述的药物递送系统植入眼部区域或位点。

特别地，可在用于给药到眼内部位置（如前部筋膜下区域）的药物递送系统中使用的治疗剂包括抗高血压药物，如酒石酸溴莫尼定、溴莫尼定游离碱、拉坦前列素、比马前列素及其类似物、β阻断剂、碳酸酐酶抑制剂和前列腺素受体激动剂（包括EP2和EP4E化合物和马来酸噻吗心安）。此外，所述药物递送系统可包括糖皮质激素受体阻断剂（如RU-486）以帮助降低皮质甾类诱导的高眼压，以及作为促进治疗剂透过巩膜（即通过降低治疗剂的扩散系数）的赋形剂（在筋膜下植入物中尤其有利）的巩膜渗透增强剂（如BAK）。

本发明的一个实施方案是一种生物相容的可注射的眼内药物递送系统，其包括多个微球体以及所述微球体的水性载体。所述微球体基本上由雌二醇治疗剂和一个或多个生物可降解聚合物构成，其中所有生物可降解聚合物都为聚乳酸(PLA)聚合物。此药物递送系统的粘度允许所述药物递送系统被通过18-30或20-28号的注射针头注射至眼内部位。此药物递送系统中的雌二醇可以是2-甲氧雌二醇。所述药物递送系统中的雌二醇占微球体重量的约20-约50wt%，所述PLA聚合物占微球体重量的约50-约80wt%。所述PLA聚合物可以是一种多聚(D,L)乳酸聚合物。此外，所述PLA聚合物可具有约1dL/gm和约1.4dL/gm之间的固有粘度。此外，此药物递送系统的微球体可具有约2微米到约6微米之间的平均直径。

本发明的一个优选实施方案是一种生物相容的可注射的眼内药物递送系统，其包括多个平均直径在约2微米到约6微米之间的微球体以及所述微球体的水性载体，其中所述微球体基本由以下成分构成：(1)2-甲氧雌二醇，其中所述2-甲氧雌二醇占所述微球体重量的约20wt%到约50wt%；和(2)一个或多个生物可降解聚合物，其中所有生物可降解聚合物都是固有粘度在约1dL/gm和约1.4dL/gm之间的多聚(D,L)乳酸聚合物，其中所述PLA聚合物占所述微球体重量的约50wt%到约80wt%；且所述药物递送系统可通过20-26号注射针头被注射到眼内部位。

本发明也包括治疗眼病的方法，所述方法包括的步骤为：(a)制备一个生物相容的药物递送系统，其含有多个微球体和所述微球体的水性载体，其中所述微球体基本由雌二醇治疗剂和一个或多个生物可降解聚合物组成，其中所有生物可降解聚合物都是聚乳酸(PLA)聚合物；和(b)将所述药物递送系统通过20-26号注射针头注射到眼内部位，从而治疗眼病，其中所述方法不会造成明显的眼表面充血。在此方法中所述眼内部位可以是筋膜下、结膜下或眼球后的眼内部位。

本发明的另一个实施方案是一种生物相容的可注射的眼内药物递送系统，其包括多个微球体以及所述微球体的水性载体，其中所述微球体基本由以下成分组成：(1)α2肾上腺素激动剂治疗剂；和(2)一个或多个生物可降解聚合物，其中所有生物可降解聚合物都是聚乳酸(PLA)聚合物，且其中所述药物递送系统在20℃下的粘度在约15,000cps到约100,000cps之间，所述粘度使得所述药物递送系统可通过24-30号注射针头被注射至眼内部位。所述α2肾上腺素激动剂可为溴莫尼定（本文中所用的“溴莫尼定”在单独使用时包括溴莫尼定游离碱和/或酒石酸溴莫尼定）。此外，α2肾上腺素激动剂占微球体重量的约0.5-约15wt%，所述PLA聚合物占微球体重量的约85至约99.5wt%，且所述微球体可具有约8至约14微米的平均直径。明显地，所述微球体可在约10-约100天的时期内释放约0.5-约40μg/天的α2肾上腺素激动剂。

本发明的另一个优选实施方案是一种生物相容的可注射的眼内药物递送系统，其包括(a)多个平均直径在约8微米到约14微米之间的微球体以及(b)所述微球体的水性载体，其中所述微球体基本由以下成分构成：(1)溴莫尼定，其中所述溴莫尼定占所述微球体重量的约0.5wt%到约15wt%；和(2)一个或多个生物可降解聚合物，其中所有生物可降解聚合物都是固有粘度在约0.4dL/gm和约0.8dL/gm之间的多聚(D,L)乳酸聚合物，其中所述PLA聚合物占所述微球体重量的约85wt%到约99.5wt%；且其中所述药物递送系统可通过20-26号注射针头被注射到眼内部位，且所述微球体可在约10至约100天的时期内释放约0.5至约20μg/天的溴莫尼定。

本发明也包括治疗眼病的方法，所述方法包括的步骤为：(a)制备一个生物相容的药物递送系统，其含有多个微球体和所述微球体的水性载体，其中所述微球体基本由溴莫尼定治疗剂和一个或多个生物可降解聚合物组成，其中所有生物可降解聚合物都是聚乳酸(PLA)聚合物；和(b)将所述药物递送系统通过20-26号注射针头注射到眼内部位，从而治疗眼病，其中所述方法不会造成明显的眼表面充血。

本发明范围内的一种优选方法为治疗眼病的方法，所述方法包括的步骤为：(a)制备一个生物相容的药物递送系统，其含有一个基本由α2肾上腺素激动剂和一个或多个生物可降解聚合物组成的植入体，其中所有生物可降解聚合物都是聚乳酸(PLA)聚合物或聚原酸酯；和(b)将所述药物递送系统植入眼内部位，从而治疗眼病，其中所述方法不会造成明显的眼表面充血。所述眼内部位可以是筋膜下、结膜下、巩膜内或眼球后的眼内部位。

本发明范围内的另一优选方法是治疗眼病的方法，所述方法包括的步骤为：(a)制备一个生物相容的药物递送系统，其含有一个基本由前列腺素类似物和一个或多个生物可降解聚合物组成的植入体，其中所有生物可降解聚合物都是聚乳酸(PLA)聚合物或聚原酸酯；和(b)将所述药物递送系统植入眼内部位从而治疗眼病，其中所述方法不会造成明显的眼表面充血。

本发明范围内的另一优选方法是治疗眼病的方法，所述方法包括的步骤为：(a)制备一个生物相容的药物递送系统，其含有一个基本由α2肾上腺素激动剂和一个或多个生物可降解的聚乳酸(PLA)聚合物组成的植入体；和(b)将所述药物递送系统植入眼内部位从而治疗眼病。

附图说明

下列附图阐释了本发明的方面和特征。

图1是示出了Y轴为以mm Hg为单位的野兔IOP（眼内压力），而X轴为以天数为单位的时间的图，所述野兔具有三或六个400μg的给药于筋膜下眼内部位的溴莫尼定DDS（药物递送系统）棒状植入物。图1最左边的第一个数据点取自第0天（将所述DDS给予到所述野兔眼睛的当天）。图1的三个图显示筋膜下置入随时间对IOP的作用，分别为：(a)六个总共提供2400μg溴莫尼定的植入物；(b)三个总共提供1200μg溴莫尼定的植入物；和(c)置入安慰植入物。图1左下角的插图是第21天的野兔眼睛，显示无眼部表面充血和存在三个筋膜下置入的400μg溴莫尼定植入物。

图2是示出了Y轴为（以mm Hg为单位）在狗的眼睛接受前部筋膜下插入三个150μg溴莫尼定PLA植入物后测得的IOP（以mm Hg为单位）的图。以零或基线IOP为基础测量IOP。基线IOP是在将三个植入物制备给予到狗的眼睛之前测量的IOP。植入物插入（在第1天）后的天数显示在X轴上。

图3是示出了Y轴为在狗的眼睛接受前部筋膜下注射含有600μg比马前列素的微球体悬浮液后测得的IOP（以mm Hg为单位）的图。以零或基线IOP为基础测量IOP。植入物插入（在第1天）后的天数显示在X轴上。

图4是示出了Y轴为以mm Hg为单位的血压正常野兔的IOP，而X轴为以天数为单位的时间的图，所述野兔在前部巩膜内部位植入两个200μg溴莫尼定棒状植入体或植入安慰（“对侧眼”）植入体。

图5是示出了Y轴为以mm Hg为单位的血压正常野兔的IOP，而X轴为以天数为单位的时间的图，所述野兔在前部脉络膜部位植入两个200μg溴莫尼定棒状植入体。

图6是示出了Y轴为以mm Hg为单位的狗的IOP，而X轴为以天数为单位的时间的图，所述狗在前部巩膜内部位置入含200μg亲脂性前列腺酰胺（20wt%）的盘状（压片）植入体（“DDS”）或在狗的另一只（对侧）眼中置入安慰（“对侧眼”）植入体。

具体实施方式

本发明是基于发现特定药物递送系统制剂和用于给予这些治疗多种眼病的药物递送系统的方法，如本文中所述在眼内给予所述药物递送系统后很少或没有发生眼睛表面充血。本发明包括结构和形状只适用于眼内而不适用于局部或系统给药的药物递送系统。所述眼内给药可以为通过植入或注射。

本发明范围内的药物递送系统可以是生物可降解植入物和微球体。所述药物递送系统可以是整体的，即活性剂均匀分布或分散在整个生物可降解聚合物基质中。治疗剂可在约20天到12个月或更长的时期内从根据本发明制造的药物递送系统中释放。本发明药物递送系统的一个重要特征是它们不包括任何用于将所述药物递送系统固定在给药的眼内部位的方法。本发明的药物递送系统保持固定在合适的位置，发生挤压或移动的可能性很小，因为它们的形状符合给药部位处的眼球曲率（即以棒、薄片或盘的形式），并且尺寸足够小从而使得它们可被置于眼内（如在筋膜下间隙或在巩膜内）被周围眼组织限制。

因此，本文公开的药物递送系统未被缝合在合适的位置并且没有用于确保所述药物递送系统刚性固定在给药位置的帽、突出或其他构造。缝合或其他固定方法要求敏感的眼部组织与药物递送系统接触，这对使所述系统中或系统上含有治疗剂或者使所述治疗剂可在体内释放来说不是必需的。由于这种缝合或眼睛固定只具有较不重要或辅助价值，它们的应用可以增加治愈时间、患者不适以及感染或患其他并发症的危险。此外，缝合会造成炎症，并且那些不是生物可蚀解的缝合材料通常需要额外步骤来除去。

前部Tenon筋膜下、前部脉络膜间隙和前部巩膜内部位从角膜缘（角膜和巩膜相接的部位）沿着人类眼睛表面向后延伸出大约2-10mm的距离。从角膜缘向后约10mm以上会遇到后部Tenon筋膜下、后部脉络膜间隙和后部巩膜内部位。

发明人已经发现，不缝合在适当位置并且不包含任何特定的固定结构的药物递送系统在眼前部眼内部位的给药，可有利地将所述药物递送系统置于所述药物递送系统不会被挤压或移动的部位处，并且由于所述前部部位也使得可有效地将升血压剂给药至睫状体和小梁网。明显地，发明人已经发现，使用合适的敷抹器（applicator）将具有合适形状的药物递送系统给予到眼前部眼内部位提供了一种自愈方法，所述方法不仅不需要缝合以将所述药物递送系统保持在原处，而且也不总是需要在眼内给药位点的进口处缝合（压合）以使伤口痊愈。自愈是通过使用生物相容的植入物（长度不超过12mm）完成的，所述植入物被制成形状适于通过18-30号针头的导管给药。

发明人已经发现，当将眼内药物递送系统给予到前部筋膜下部位以递送X剂量的治疗剂以便达到抗高血压的治疗效果Y时，将相同的药物递送系统置于前部巩膜内部位处将仅需要约0.5X的所述治疗剂以达到相同的治疗效果Y，将相同的药物递送系统置于脉络膜部位处将只需约0.3X至不到约0.5X的所述治疗剂以达到相同的治疗效果Y。

因此，为将抗血压剂递送到眼内结构如睫状体和/或小梁网，将药物递送系统给予到眼内（前部筋膜下、巩膜内和脉络膜给药位点之一）越深，用相同治疗剂达到相同抗高血压效果所需的治疗剂的量就越低。

本发明需要理解眼部形态学和结构。哺乳动物眼球的外表面具有一层名为Tenon鞘的组织，其下是巩膜，再下面是脉络膜。Tenon鞘和巩膜之间是称为筋膜下间隙的控制空间（virtual space）。另一控制空间位于巩膜和脉络膜之间，称为脉络膜间隙。通过将合适形状的药物递送系统置于诸如前部筋膜下间隙、前部脉络膜间隙的部位可促进将治疗剂递送到眼睛前部的部位（如睫状体）。此外，可将药物递送系统给予到巩膜内，例如前部巩膜内部位。当所述治疗剂从这种药物递送植入部位横向运动时，其可通过结膜和巩膜扩散或被转移到角膜。当所述治疗剂通过巩膜和/或脉络膜垂直运动时，其可被递送到眼睛的前部结构。例如，用于治疗高眼压或青光眼的房水抑制剂可从位于前部筋膜下间隙、脉络膜间隙或巩膜内的药物递送系统被递送至睫状体区域。

可以理解的是，药物递送系统的巩膜内给药时所述药物递送系统与玻璃体的距离不如脉络膜上（巩膜和脉络膜之间）给药时近。因此，药物递送系统的巩膜内给药可优先于脉络膜上给药以降低所述药物递送系统给药时非故意接近玻璃体的可能性。

此外，由于淋巴网残留在眼睛的tenon筋膜中或tenon筋膜上，并且更深的眼部组织的血流速度降低，因此药物递送系统在筋膜下和更多眼睛内部部位的给药可提供双重好处：避免治疗剂通过眼部淋巴系统快速流失（降低淋巴引流）和仅存在治疗剂从给药位点的低循环流失。这两种因素都促进有效量的治疗剂通往靶组织晶状体和小梁网。

本发明范围内的药物递送系统的重要特征为其可被植入或注射入眼内部位（如前部筋膜下、结膜下或脉络膜上部位）以提供治疗剂的持续释放，而在眼内植入或注射位点或其附近不发生或不存在明显的充血。这是本发明药物递送系统的一个显著优点，因为眼组织充血表示植入或注射的药物递送系统的一种或多种成分具有毒性和/缺少生物相容性。此外，充血是一种不利于美观的副作用。

下表2描述了一种测定和记录药物递送系统眼内给药之后所存在的任何眼表面充血(OSH)程度的视觉定量测定方法。如此，每天都可根据所示的图解眼表面因子评定OSH。OSH与在植入或注射的在先位点处的整体眼部刺激有良好的相关性。表2的OSH评分系统可用于在外围、前部眼内给药（如前部筋膜下间隙）后测定充血程度。外周前部眼内给药不包括，例如，玻璃体内给药。

在本发明一个优选的实施方案中，在眼内给药滴第10天或10天内进行的眼部表面充血(OSH)评分处于或返回正常或hi正常评分，这可被用作OSH发生不明显或不发生的定义。优选地，OSH分数在所述药物递送系统眼内给药后保持正常或正常稍高至少50天。

表2

外观	OSH分数
		正常：眼睛颜色正常	0

正常稍高：眼睛轻微发红，但外观基本正常	+0.5
		轻微：发红的眼睛静脉的数目和直径大于正常	+1
中度：亮红的眼睛静脉，血管的数目和直径增加，深红色	+2
		严重：眼睛静脉为明显的牛肉状红色，伴随淡红色的结膜	+3

重要的是，当药物递送系统包含PLA和/或PLGA聚合物时，PLA和/或PLGA聚合物的体内降解速度决定了存在于筋膜下间隙的局部乳酸和乙醇酸浓度。本发明已发现在用于眼内给药的药物递送系统的制剂中优先使用PLA和PLGA聚合物混合物可提供更中性（并从而更接近生理）的pH环境。这可减少眼部充血的发生，还可减少体内DDS聚合物生物蚀解导致的局部不宜pH环境造成的眼部组织毒性的风险。发明人确定，由于在前部筋膜下间隙中的眼部组织缓冲能力非常有限，主要由降解缓慢的PLA聚合物或共聚物制成的药物递送系统可提供具有延时药物释放、无充血或充血减少以及无或很少pH诱导的眼部组织毒性的优点的DDS。

聚乳酸(PLA)聚合物以2种化学形式存在，多聚（L-乳酸）和多聚（D,L-乳酸）。纯的多聚（L-乳酸）具有区域规则性并因此也是高度结晶的，因此以非常慢的速度在体内降解。多聚（D,L-乳酸）具有导致更快体内降解的区域随机性。因此主要为多聚（L-乳酸），其余为多聚（D,L-乳酸）的PLA聚合物混合物在体内降解的速度较主要为多聚（D-乳酸）的PLA聚合物为慢。PLGA是一种多聚（D,L-乳酸）和多聚（乙醇酸）以多种可能的比例共同组成的共聚物。PLGA中的乙醇酸含量越高，所述聚合物降解越快。

在本发明的一个实施方案中，眼内给药（即通过在筋膜下间隙植入）的药物递送系统含有被制成由或基本由至少75wt%的PLA和不超过约25wt%的多聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)的聚合物。

睫状体区域未显示出快速的药物清除速率。因此我们假定通过在眼球中纬线位置处眼内给药（如结膜下注射）而给予的治疗剂，可从该部位进入眼睛以到达睫状体区域。我们选择前部筋膜下间隙作为药物递送系统给药的优选部位，因为我们预期在此部位从药物递送系统中释放的治疗剂可以扩散或被转运至睫状体区域（靶组织）。换言之，药物递送系统在前部筋膜下间隙的给药可有效地将房水（升高的IOP）抑制剂递送到睫状体区域以治疗眼病如高眼压和青光眼。对于本发明来说，我们定义前部Tenon筋膜下、前部脉络膜间隙和前部巩膜内部位为从角膜缘（角膜和巩膜相接的部位）沿着人类眼睛表面向后延伸出大约2-10mm的位置。房水抑制剂进入此区域的理想目的地是生成房水的无色素的睫状体上皮。可通过在前部眼内（如筋膜下）位置中的药物递送系统到达的其他组织可以是睫状体间质、虹膜根和小梁网。主要通过提高葡萄膜巩膜外流来降低眼内压力的治疗剂如前列腺酰胺和前列腺素，可用前部筋膜下区域的递送系统有效地递送。

通常，滴眼剂所经历的是活性剂穿过角膜，完全平均地分布在整个房水中，穿过小梁网并且还进入睫状体。这都发生在绕眼周360度的睫状体（房水生成区域）和小梁网以及虹膜根（房水排出处）中。令人惊讶的是，发明人已经使用药物扩散MRI成像研究确定，对于在眼睛一个扇形区中的筋膜下植入物，所述活性剂优选地穿过所述植入物的所在的扇形区中的睫状体区域，然后所述活性剂进入房水并平均分布，然后所述活性剂存在于正常排液通道（小梁网和虹膜根）周围360度。因此，位于一个扇形区中的前部筋膜下植入物可将活性剂360度地分布于前段中。

优选的药物递送系统是持续释放植入物或微球体的。在所述筋膜下部位中的植入物优选地较小，即厚度小于1mm，更优选地直径小于0.5mm，从而降低植入物挤压的几率并限制异物感。在成年人中，睫状体在角膜缘后延伸1-3mm；因此所述药物递送系统的理想部位是角膜缘后2-6mm。眼周360度的任何位置对于前部筋膜下置入来说都是允许的，其中优选眼皮下的部位以使所述递送系统在其他人看来不明显。本发明范围内的药物递送系统可被放置在眼睛前部的睫状体区域上的巩膜内、脉络膜上或玻璃体内的部位。

属于本发明的范围内的是通过注射针头给药至眼内部位的微球体悬浮液。这种悬浮液的给药需要所述微球体悬浮液在20℃下的粘度小于约300,000cP。水在20℃下的粘度为1.002cP（cP是厘泊，一种粘度单位）。橄榄油的粘度是84cP，蓖麻油的粘度是986cP，甘油的粘度是1490cP。。

本发明的植入物可包括混有或分散在生物可降解聚合物中的治疗剂。所述植入物组成可根据优选的药物释放谱、所使用的具体活性剂、待治疗的眼病以及患者的病史而变动。可用于本发明药物递送系统的治疗剂包括但不限于（在本发明范围内的药物递送系统中单独使用或结合另一治疗剂使用）：ACE抑制剂、内源性细胞因子、影响基底膜的试剂、影响内皮细胞生长的试剂、肾上腺素能激动剂或阻断剂、胆碱能激动剂或阻断剂、醛糖还原酶抑制剂、镇痛剂、麻醉剂、抗过敏药、消炎药、抗高血压药物、增压剂、抗菌药物，抗病毒药物、抗真菌药物、抗原生动物药物、抗感染药物、抗肿瘤药物、抗代谢药物、抗血管生成剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗生素如氨基糖苷类抗生素（如庆大霉素、卡那霉素、新霉素和万古霉素）；酰胺醇类如氯霉素；头孢菌素如盐酸头孢唑啉；青霉素如氨苄西林、青霉素、羧苄青霉素、苯唑青霉素、甲氧苯青霉素；林肯(酰)胺如林可霉素；多肽抗生素如多粘菌素和杆菌肽；四环素类如四环素；喹诺酮类药物如环丙沙星等;磺胺类药物如氯胺T；和砜类如作为亲水性实体的氨基苯磺酸、抗病毒药物（如阿昔洛韦、更昔洛韦、阿糖腺苷、叠氮胸苷、硫唑嘌呤、地达诺新、二脱氧胞嘧啶、地塞米松、环丙沙星）、水溶性抗生素（如阿昔洛韦、更昔洛韦、阿糖腺苷、叠氮胸苷、地达诺新、二脱氧胞嘧啶）；肾上腺素；异氟磷；阿霉素；博莱霉素；丝裂霉素；阿糖胞苷；放线菌素D；东莨菪碱等、止痛药（如可待因、吗啡、酮咯酸、萘普生等），麻醉剂如利多卡因；β-肾上腺素阻断剂或β-肾上腺素激动剂（如麻黄碱、肾上腺素等）;醛糖还原酶抑制剂（如依帕司他、泊那司他、索泊尼尔、托瑞司他）；抗过敏药（如色苷酸、倍氯米松、地塞米松和氟尼缩松）；秋水仙碱、驱虫剂（如伊维菌素和舒拉明钠）；抗阿米巴药如氯喹和氯四环素；和抗真菌药物如两性霉素等，抗血管生成的化合物如醋酸阿奈、维甲酸如他扎罗汀、抗青光眼剂如溴莫尼定（阿法根和阿法根P）、乙酰醋氨、比马前列素（卢美根）、噻吗洛尔、mebefunolol、美金刚、拉坦前列素（Xalatan）；α-2肾上腺素能受体激动剂；2-甲氧雌二醇；抗肿瘤药（如长春花碱、长春新碱、干扰素）；α、β和γ抗代谢药物如叶酸类似物、嘌呤类似物和嘧啶类似物；免疫抑制剂如硫唑嘌呤、环孢素和咪唑立宾；缩瞳剂如卡巴、散瞳剂如阿托品、蛋白酶抑制剂（如抑肽酶、卡莫、加贝）、血管扩张剂如缓激肽，以及各种生长因子如表皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、神经生长因子、碳酸酐酶抑制剂等。

在一个变化方案中，所述活性剂是甲氨蝶呤。在另一个变化方案中，所述活性剂是视黄酸。在另一个变化方案中，所述活性剂是一种抗炎药如非甾类抗炎药。可用的非甾类抗炎药包括但不限于阿斯匹林、双氯芬酸、氟比洛芬、布洛芬、酮咯酸、萘普生和舒洛芬。在另一个变化方案中，所述活性剂是一种抗炎药如非甾类抗炎药如地塞米松。

可用在本发明的药物递送系统中的甾类抗炎药可以包括但不限21-乙酸基孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯强的松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羟米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟安奈德、氟轻松、氟可丁丁酯、氟考龙、氟米龙、醋酸氟培龙、醋酸氟泼尼定、氟泼尼龙、氟氢缩松、替卡松、福莫可他、氯氟舒松、丙酸卤倍他索、卤米松、醋酸卤泼尼松、氢可他酯、氢化可的松、氯替泼诺碳酸乙酯、马泼尼酮、甲羟松、甲基强的松、甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、强的松、25-二乙基氨基-醋酸强的松龙、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松、泼尼松龙戊酸酯、泼尼立定、利美索龙、替可的松、去炎松、曲安奈德、苯曲安缩松、羟氟烯索以及任何它们的衍生物。

在一个实施方案中，可的松、地塞米松、氟轻松、氢化可的松、甲基强的松龙、泼尼松龙、强的松和去炎松以及它们的衍生物是优选的甾类抗炎药。在另一个优选的变化方案中，所述甾类抗炎药是地塞米松。在另一个变化方案中，所述生物可降解植入物包含两种或更多甾体抗炎药的组合。

所如活性剂如甾类抗炎药可为所述植入物重量的约10%到约90%。在一个变化方案中，所述活性剂为所述植入物重量的约40%到约80%。在一个优选的变化方案中，所述活性剂为所述植入物重量的约60%。在一个本发明的更优选的实施方案中，所述活性剂可为所述植入物重量的约50%。

本发明药物递送系统中存在的所述治疗性活性剂可均匀地分散在所述植入物或微球体的生物可降解聚合物中。例如，所述植入物可通过相继或两次挤压的方法制备。所述生物可降解聚合物的选择可根据所需释放动力学、患者耐受性、待治疗疾病的性质等而变化。所考虑到的聚合物特性包括但不限于植入位点的生物相容性和生物可降解性、目标活性剂的生物相容性以及加工温度。所述生物可降解聚合物基质通常占所述植入物重量的至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%或至少约90%。在一个变化方案中，生物可降解聚合物基质为所述植入物重量的约40%到50%。

可用的生物可降解聚合物包括但不限于，由单体如有机酯或醚组成的聚合物，所述聚合物在降解时会产生生理可接受的降解产物。酸酐、酰胺、原酸酯或类似物本身可单独使用，也可与其他单体结合使用。所述聚合物通常是冷凝聚合物。所述聚合物可以是交联或非交联的。如果是交联的，它们通常不超过轻度交联，即小于5%交联，通常小于1%交联。

大多数聚合物除了碳和氢还包括氧和氮，尤其是氧。氧以下述形式存在，含氧基团例如羟基或醚、羰基例如非氧羰基（如羧基酸酯等）。氮以酰胺、氰基或氨基的形式存在。可用的生物可降解聚合物的实例见Heller,Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery,In:"CRC CriticalReviews in Therapeutic Drug Carrier Systems",Vol.1.CRC Press,BocaRaton,FL(1987)中的描述。

特别感兴趣的是羟基取代脂肪族羧酸的聚合物（同聚或共聚）和多糖。感兴趣的聚酯包括D-乳酸、L-乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸、己内酯及其组合的同聚或共聚物。对乙醇酸和乳酸的共聚物是特别感兴趣的，其中生物降解的速率受乙醇酸和乳酸比例的控制。多聚（乳酸-共-聚乙醇酸）共聚物中每种单体的百分比是0-100%、约15-85%、约25-75%或约35-65%。在某些变化方案中，使用25/75PLGA和/或50/50PLGA共聚物。在其他变化方案中，PLGA共聚物与聚乳酸聚合物结合使用。

也可采用包括亲水和疏水末端PLGA的混合物的生物可降解聚合物基质，其可用于调节聚合物基质的降解速率。疏水末端（也称为加帽或末端加帽）的PLGA在聚合物末端具有疏水性质的酯键。典型疏水末端基团包括但不限于烷基酯和芳香酯。亲水末端（也称为不加帽的）PLGA在聚合物末端具有亲水性质的末端基团。在聚合物末端具有亲水末端基团的PLGA比疏水末端的PLGA降解得更快，因为其吸收水并以更快的速率进行水解(Tracy et al.,Biomaterials20:1057-1062(1999))。可掺入以加强水解的合适亲水末端基团的实例包括但不限于羧基、羟基和聚乙二醇。特定的末端基团通常会由在聚合过程中采用的引发剂生成。例如，如果所述引发剂是水或羧酸，则生成的末端基团是羧基和羟基。类似地，假如所述引发剂是单官能基乙醇，则生成的末端基团是酯或羟基。

可在药物递送系统剂型中采用其他试剂以达到多种目的。例如，可采用缓冲剂和防腐剂。可用的防腐剂包括但不限于亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞、硝酸苯汞、对羟基苯甲酸甲脂、聚乙烯醇和苯乙醇。可采用的缓冲剂的实例包括但不限于经美国食品和药物管理局(FDA)批准的用于理想给药途径的碳酸钠、硼酸钠、磷酸钠、醋酸钠、碳酸氢钠等。电解质如氯化纳和氯化钾也可包括在所述制剂中。

所述生物可降解的药物递送系统也可包括加速或阻碍所述活性剂释放的其他亲水或疏水化合物。此外，如在美国专利号5,869,079中描述的那些释放调节剂可包括所述植入物中。所采用的释放调节剂的量取决于所需的释放谱、所述调节剂的活性和不使用调节剂时糖皮质激素的释放谱。如果所述缓冲剂或释放增强剂或调节剂是亲水的，其也可用作释放加速剂。亲水添加剂可通过更快溶解药物颗粒周围的材料来增加释放速度，这增加了暴露药物的表面积，从而增加了药物扩散的速度。类似地，疏水缓冲剂或增强剂或调节剂溶解得更慢，降低了药物颗粒的暴露，从而降低了药物扩散的速度。

本发明范围内的药物递送系统可用分散在生物可降解聚合物基质中的活性剂颗粒来配制。不限于理论，我们相信所述活性剂的释放可通过蚀解所述生物可降解聚合物基质和使所述颗粒剂扩散到眼睛液体如玻璃质中来实现，随后溶解聚合物基质且释放所述活性剂。影响所述植入物上活性剂的释放动力学的因素可以包括以下特征：所述植入物的尺寸和形状、所述活性剂颗粒的尺寸、所述活性剂的溶解度、活性剂与聚合物的比例、制备方法、暴露表面积和所述聚合物的蚀解速度。这种形式活性剂释放所达到的释放动力学不同于通过聚合物溶胀（如交联水凝胶）释放活性剂的剂型的释放动力学。在这种情况下，所述活性剂不通过聚合物蚀解而是通过聚合物溶胀和药物扩散来释放，其由于液体通过暴露途径扩散而释放活性剂。

所述活性剂的释放速度至少部分取决于所述聚合物主干成分或构成所述生物可降解聚合物基质的成分的降解速度。例如，冷凝聚合物可通过水解（除其他机制外）降解，因此可增强植入物水吸收的植入物成分的任何改变都似乎会增加水解速度，从而增加聚合物降解和蚀解的速度，并因此增加活性剂释放的速度。

本发明植入物的释放动力学部分取决于所述植入物的表面积。更大表面积使更多的聚合物和活性剂暴露于眼内液，导致眼内液中所述聚合物基质更快蚀解和所述活性剂颗粒更快溶解。因此，所述植入物的尺寸和形状也可用于控制释放速度、治疗时间和植入位点处的活性剂浓度。对于相等的活性剂负载，更大的植入物可成比例地递送更大剂量，但由于表面与质量比，释放速度可能更低。对于眼内区中的植入，所述植入物的总重量优选地在例如从约100μg到约15mg的范围内。更优选地，从约300μg到约10mg，最优选地从约500μg到约5mg。在本发明的一个特别优选的实施方案中，植入物的重量为约500μg到约2mg之间，如约500μg到约1mg之间。

生物可蚀解植入物通常为固体，且可形成颗粒、片、补片、板、膜、盘、纤维、棒等，或可为与所选植入位点相容的任何尺寸或形状，只要所述植入物具有理想的释放动力学并且递送治疗量的活性剂以用于目的眼病。植入物尺寸的上限可被诸如所述释放动力学、植入位点处的植入物耐受性、插入的尺寸限制和操作难度的因素确定。例如，玻璃体房能够容纳相对大的棒状植入物，其通常具有约0.05-3mm的直径和约0.5-约10mm的长度。在一个变化方案中，所述棒具有约0.1-约1mm的直径。在另一个变化方案中，所述棒具有约0.3-约0.75mm的直径。在另一个变化方案中，还可以使用其他具有不同形状但大约相似体积的植入物。

活性剂、聚合物和任何其他调节剂的比例可通过配制若干具有不同比例的植入物而凭经验确定。USP批准的溶解或释放试验的方法可用于测量释放速度(USP23;NF18(1995)pp.1790-1798)。例如，使用无限汇池方法，将一个所述药物递送设备的称重样品加入到测过体积的含0.9%NaCl的水溶液中，其中所述溶液体积使释放后的药物浓度为小于饱和浓度的20%，优选地小于饱和浓度的5%。所述混合物被维持在37℃下并缓慢地搅拌以确保生物蚀解后的药物扩散。作为时间函数的所溶解药物的性质可通过多种本领域已知的方法测量，如分光光度计、HPLC、质谱等。

可用本发明的药物递送系统和方法治疗的眼病实例包括但不限于青光眼、葡萄膜炎、黄斑水肿、黄斑变性、视网膜脱离、眼后部眼肿瘤、真菌或病毒感染、多灶性脉络膜炎、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变（PVR）、交感神经眼炎、Vogt小柳原田(VKH）综合征，组织胞浆菌病、葡萄膜扩散和血管闭塞。在一个变化方案中，所述植入物尤其可用于治疗诸如葡萄膜炎、黄斑变性、血管闭塞、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)和多种其他视网膜病的医疗疾病。

本发明的药物递送系统可使用注射器注射到眼内部位或以多种方法插入（植入）眼内，包括在切开巩膜后通过钳子、套管针、或其他敷抹器放置。在某些情况下，可使用套管针或敷抹器而不切开。在一个优选的变化方案中，使用手持敷抹器在眼中插入一个或多个生物可降解植入物。手持敷抹器通常包含18-30GA的无菌钢针头、手柄、促动器和活塞。用于在眼后部区域或位点插入一个或多个植入物的合适设备包括在美国专利申请系列号10/666,872中公开的那些。

植入方法通常首先包括用针头、套管针或植入设备进入眼内区域的靶区域。一旦进入靶区域如所述玻璃体腔内，手持设备上的手柄可被压下以导致致动器驱动活塞向前。由于活塞向前移动，其可推动一个或多个植入物进入靶区域（即所述玻璃体）。

可采用多种技术以制备本发明范围内的植入物。可用的技术包括相分离方法、界面方法、挤压方法、压缩方法、成型方法、注塑成型方法、热压方法等。

所述技术的选择和对用于生产所述植入物所采用的技术参数的操作可影响所述药物的释放速度。室温压缩方法可产生具有分散的药物和聚合物的离散微粒的聚合物。随着生产温度的增加，挤压方法可产生其中药物在连续聚合物基质中逐渐更加均匀分散的植入物。

应用挤压方法可大规模生产植入物并且产生其中药物在聚合物基质中均匀分散的植入物。当使用挤压方法时，所选聚合物和活性剂在生产要求的温度下（通常至少约50℃）是稳定的。挤压方法应用约25℃到约150的温度，更优选约60℃到约130℃。

不同的挤压方法可产生具有不同特性的植入物，包括但不限于活性剂分散在聚合物基质中的分散液的均匀性。例如，使用活塞式挤压机、单螺旋挤压机和双螺旋挤压机通常可产生其中活性剂逐渐更加均匀分散的植入物。当使用挤压方法时，挤压参数如温度、挤压速度、模具形状和模具表面光洁度可影响所产生植入物的释放谱。

在一个通过活塞挤压方法产生植入物的变化方案中，首先在室温下混合所述药物和聚合物，然后加热到约60℃到约150℃的温度范围内，更通常加热到约100℃保持约0到约1小时，更通常从约0到约30分钟，更通常地从约5分钟到约15分钟，最通常地保持约10分钟。然后将所述植入物在约60℃到约130℃的温度下挤压，更优选地在约90℃的温度下。

在一个示例性螺旋挤压方法中，将活性剂与聚合物的粉末混合物加入预设温度为约80℃到约130℃的单或双螺旋挤压器中，然后用所述挤压器以最小的停留时间直接挤压为丝状或棒状。然后将挤压成的丝或棒切成小植入物，其具有适于治疗目的疾病的治疗剂负荷剂量。

本发明的植入物系统可包括若干生物可蚀解植入物的结合，其中每个都具有独特的聚合物组分和药物释放谱，当共同给药时提供药物的持续和连续的释放。此外，所实现的连续的药物释放得以延长并且不同于用由所述聚合物混合物构成的单个植入物产生的释放谱。例如，为达到至少120天的连续释放，可以采用三个分别由具有快速、中速和缓慢释放特性的不同聚合物构成的独立植入物，其中快速释放植入物从0-60天释放大部分药物，中速释放植入物从60-100天释放大部分药物，并且缓慢释放植入物在从100天起释放大部分药物。快速释放植入物的实例包括由某些更低分子量的、具有快速降解谱的聚乳酸聚合物构成的植入物，所述聚乳酸如Boehringer lngelheim GmbH,Germany制造的R104，其是分子量约为3500的多聚（D,L-聚乳酸）。中速释放植入物的实例包括由某些中等分子量的、具有中速降解谱的PLGA共聚物构成的植入物，所述PLGA共聚物如Boehringer lngelheim GmbH,Germany制造的RG755，其是分子量约为40000且固有粘度约为0.50-0.70dl/g的多聚（D,L-乳酸聚乙醇酸），其中乳酸与乙醇酸的重量比为75wt%:25wt%。缓慢释放植入物的实例包括由某些高分子量的、具有缓慢降解谱的聚乳酸聚合物构成的植入物，所述聚乳酸聚合物如Boehringer lngelheim GmbH,Germany制造的R203/RG755，R203的分子量约为14,000（固有粘度约为0.25-0.35dl/g）并且RG755的分子量约为40000。当共同给药时，这些植入物可在至少120天的时间内在体外连续释放药物，这可导致玻璃体内（即体内）保持至少约5-10ng地塞米松等价物/mL的药物水平（浓度）最长达240天。

具有持续释放谱的单个生物可蚀解植入物也可根据本发明使用两种或更多具有不同释放特性的不同生物可蚀解聚合物制备。在一个这种方法中，将药物或活性剂的颗粒与第一聚合物混合并挤压以形成丝或棒。然后这种丝或棒首先自己破裂成小片，然后进一步团成尺寸（直径）为约30μm到约50μm的颗粒，然后再与追加数量的药物或活性剂以及第二聚合物混合。然后将第二混合物挤压成丝或棒，其再被切成合适的大小以形成最终的植入物。所得到的植入物具有不同于最初通过与两种聚合物一起混合并挤压而制备的植入物的释放谱。已确定，所形成的植入物包括具有某些特定释放特性的所述药物和第一聚合物的初始颗粒，其结合在具有与第一混合物不同的特定释放特性的第二聚合物和药物的混合物上。植入物的实例包括那些以RG755、R203、RG503、RG502、RG502H作为第一聚合物，RG502、RG502H作为第二聚合物形成的植入物。其他可用的聚合物包括可从PURAC America,Inc.Lincolnshire,IL购得的PDL（多聚（D,L乳酸））和PDLG（多聚（D,L乳酸-共-乙醇酸））聚合物。多聚（己内酯）聚合物也可被使用。所列举的聚合物的特性为(1)RG755的分子量为约40000，乳酸含量为75wt%，乙醇酸含量为25wt%；(2)R203的分子量约为14000，乳酸含量为100%；(3)RG503的分子量约为28000，乳酸含量为50%，乙醇酸含量为50%；(4)RG502的分子量为约11700（固有粘度为0.16-0.24dl/g），乳酸含量为50%，乙醇酸含量为50%；以及(5)RG502H的分子量为约8500，乳酸含量为50%，乙醇酸含量为50%，且在聚合物链末端为游离酸。

通常，如果固有粘度为0.16，则分子量约为6300，如果固有粘度为0.28，则分子量约为20700。重要的是，应注意到本法所述的所有聚合物分子量都是以道尔顿为单位的平均分子量。

根据本发明，可达到在至少60天内以相当于至少10ng/ml地塞米松或地塞米松等价物的水平连续或基本连续释放药物。

换言之，单个植入物可使用具有不同释放特性的聚合物来制备，其中制备单独的药物聚合物混合物，然后共挤压以形成不同区域具有不同释放谱的植入物。这些共挤压的植入物的总药物释放谱与首先与聚合物混合然后挤压而制备的植入物不同。例如，可用不同的聚合物制备药物或活性剂的第一和第二混合物，并且可将所述两种混合物共轴挤压以制备具有内核区和外壳区的植入物，所述内核区具有某些释放特性，所述外壳区具有另一组不同的释放特性。

本文公开的药物递送系统可用于预防或治疗的多种眼部病症或疾病，包括以下这些：黄斑病变/视网膜变性：黄斑变性，包括年龄相关性黄斑变性(ARMD)如非渗出性年龄相关性黄斑变性和渗出型年龄相关性黄斑变性、脉络膜新血管化；视网膜病变，包括糖尿病性视网膜病变、急性和慢性黄斑视神经视网膜病变、中心性浆液性脉络膜病变；和黄斑水肿包括黄斑囊样水肿和糖尿病性黄斑水肿。葡萄膜炎/视网膜炎/脉络膜炎：急性多灶性磷状色素上皮病变、白塞病、鸟枪弹样视网膜脉络膜病变、感染（梅毒、莱姆病、结核病、弓形虫病）、葡萄膜炎包括中间葡萄膜炎（扁平部睫状体炎）和前葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、多发性一过性白点综合症(MEWDS)、眼结节、后巩膜炎、匍行性脉络膜炎、视网膜下纤维化、葡萄膜炎综合征和Vogt-小柳原田综合征。血管疾病/渗出性疾病：视网膜动脉闭塞性疾病、视网膜中央静脉阻塞、弥散性血管内凝血、视网膜分支静脉阻塞、高血压眼底改变、眼缺血综合征、视网膜动脉微小动脉瘤、Coat氏病、旁中心凹毛细血管扩张、半视网膜静脉阻塞，视乳头静脉炎（papillophlebitis）、视网膜中央动脉阻塞、视网膜分支动脉阻塞、颈动脉疾病(CAD)、冻伤处分支血管炎、镰状细胞视网膜病变及其他血红蛋白病、血管样条纹、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、视网膜静脉周围炎。外伤/外科手术：交感性眼炎、葡萄膜视网膜疾病、视网膜脱离、外伤、激光疗法、光动力疗法、激光凝固疗法、手术期间血液灌流不足、辐射视网膜病变、骨髓移植物视网膜病变。增生性疾病：增生性玻璃体视网膜病变和视网膜前膜、增生性糖尿病视网膜病变。感染性疾病：眼组织胞浆菌病、眼弓蛔虫病、眼拟组织胞浆菌病综合征(POHS)、眼内炎、弓形虫病、HIV感染有关的视网膜疾病、HIV感染有关的脉络膜疾病、HIV感染有关的葡萄膜疾病、病毒性视网膜炎、急性视网膜坏死、进行性外视网膜坏死、真菌性视网膜疾病、眼梅毒、眼结核、弥漫性单侧亚急性视神经视网膜炎和蝇蛆病。遗传疾病：视网膜色素变性、与视网膜营养不良有关的系统性疾病、先天性静止性夜盲、锥体营养不良、斯塔加特病及眼底黄色斑点症、卵黄状黄斑营养不良病、视网膜色素上皮的模式营养不良、X-连锁视网膜剥离、Sorsby氏眼底营养不良症、良性同心性黄斑病变、Bietti氏结晶营养不良、弹性假黄瘤。视网膜裂孔/破孔：视网膜脱离、黄斑破孔、巨大视网膜裂孔。肿瘤：与肿瘤有关的视网膜疾病、视网膜色素上皮先天性肥大、后葡萄膜黑色素瘤、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、脉络膜转移瘤、视网膜和视网膜色素上皮结合瘤、眼癌、眼底血管增殖瘤、视网膜星形细胞瘤、眼内淋巴瘤。其他：点状内层脉络膜病变、急性后部多灶性鳞状色素上皮病变、近视性视网膜变性、急性视网膜色素上皮炎等。

实施例

以下实施例说明了本发明各方面和实施方案。

实施例1

2-甲氧雌二醇聚乳酸微球体（兔）

在此实验中，制备含有活性剂2-甲氧雌二醇的PLA-基的微球体并通过注射给药到兔眼的多种眼内部位。显著地，我们发现微球体可被很好地耐受且所有眼睛发红（眼睛表面充血）在眼内给药后一周内消失（分解）。因此，这些微球体通过本文所述方法的给药不会导致明显的眼内表面充血。

本实验所用的微球体含有29.7wt%的2-甲氧雌二醇作为治疗剂和70.3wt%的多聚(D,L)乳酸聚合物(Birmingham)，其固有粘度(iv)为1.2dL/gm。给药前，将微球体悬浮于作为所述微球体载体的pH7.4的等渗磷酸缓冲液(IPBS)中。200μL体积的此微球体悬浮液，其中每mL载体含有100mg微球体。所述微球体具有约4μm的平均直径，并且是通过将二氯甲烷溶剂蒸发到聚乙烯酸(PVA)溶液中制得的。

这是利用60只雌性新西兰白兔进行的三个月的研究。用配制在10%聚乳酸(PLA)微球体中的2-甲氧雌二醇（制剂1）或溶于2%羟丙基纤维素(HPC)中的2-甲氧雌二醇的10%悬浮液（制剂2）进行结膜下、筋膜下和眼球后注射。将所述60只兔子分为6组，每组10只。6组中的每一组都接受含有5.96mg2-甲氧雌二醇的200μL PLA微球体或含有20mg2-甲氧雌二醇的200μL HPC悬浮液的单次双眼的结膜下、筋膜下和眼球后注射。

用26号针头通过注射将所述10%PLA微球体2-甲氧雌二醇制剂递送到结膜下，用23号针头递送到筋膜下眼内部位，并且用22号针头递送到眼球后眼内部位。用23号针头将所述溶于2%HPC中的10%2-甲氧雌二醇制剂进行结膜下注射，并且用21号针头进行筋膜下给药。

所建立的6个动物组和微球体给药的细节见下表3所述。在加药后的指定时间点，收集血液和选定的眼部组织。

表3

a 每只动物的双眼都被加药。

b 1号制剂为溶于等渗磷酸盐缓冲液中的10%2-甲氧雌二醇PLA微球体(100mg/mL)（5.96mg2-甲氧雌二醇/注射）。2号制剂为溶于2%HPC中的10%2-甲氧雌二醇PLA微球体(100mg/mL)(20mg2-甲氧雌二醇/注射)。

c 在每个时间点从每组的2只动物身上收集样品。

1号制剂（给予1、2和3组）是通过在13mL无菌等渗磷酸盐缓冲液(IPBS)中加入1.3g2-甲氧雌二醇（PLA微球体）制成的10%的2-甲氧雌二醇PLA微球体悬浮液。将所述制剂用超声处理5分钟，然后再震荡混合5分钟以产生合适的悬浮液。在给药前后，在无菌条件下获得30μL的等分试样。所用的IPBS载体的密度为1.0016g/ml。将2号制剂用超声处理5分钟，然后再震荡混合5分钟以产生合适的悬浮液。在剂量给药前后，也在无菌条件下获得30μL的等分试样。

1组和4组的动物通过结膜下注射给药，2组和5组的动物通过筋膜下注射给药，而3组和6组的动物通过眼球后注射给药。每只动物的两只眼睛都被给药，剂量为每只眼睛200μL。

临给药之前，用肌内（IM）注射赛拉嗪(20mg/mL)然后肌内（IM）注射克他命(100mg/mL)将所述动物轻度麻醉。对眼睛进行剂量给药的准备如下：在剂量给药约10-15分钟前，在每只眼睛中加入两滴0.5%的盐酸丙对卡因。然后用0.9%的氯化钠稀释的溶液漂洗每只眼睛约2-3分钟以注射每天新制备的USP（提供1%的聚维酮碘）。在此期间，使用聚维酮碘溶液浸湿的两个末端为棉花的涂敷器(CTA)清洁眼眶周围区域包括眼睑和睑缘。用所述碘溶液浸湿的单独干净的CTA被用于清洁巩膜和结膜囊，尤其要注意注射位点。使头部向侧面倾斜，通过注射器和导管末端用0.9%的无菌盐水灌注眼睛。将一到两滴0.5%的盐酸丙氧苯卡因（局部眼用麻醉剂）滴入眼睛。

结膜下眼周注射（1组和4组）

用镊子将颞上象限中的球粘膜提高。将26号、1/2英寸的皮下注射器针头，斜面朝上地插入到结膜下间隙并注射0.2ml的1号制剂（1组）或2号制剂（4组）。

筋膜下注射（2组和5组）

通过将25号、5/8英寸的皮下注射器针头斜面朝上地穿过球结膜（角膜上2-3mm）和Tenon囊插入到距边缘2-3mm的颞上象限进行筋膜下注射。通过注射5-10μL的无菌盐水在此位置形成一个小水泡。用21号、1英寸的皮下注射器针头将此组织水泡刺穿，以将钝套管插入到筋膜下间隙。将23号钝套管插入筋膜下间隙，然后用向后的方式向上前进大约10-15mm。然后注射0.2mL的1号（2组）或2号制剂（5组）从而使微球体悬浮液团块位于靠近视神经的巩膜的后表面。

眼球后注射（3组和6组）

用22号、1.5英寸的脊椎穿刺针进行眼球后注射，其弯曲符合眼眶从前到后的曲线。针头被插入到眼角的结膜连接处，然后向后推进直到针头遇到眼球后部的眼眶骨。取出口针并且进行抽吸。如果抽吸到血液，则重新定位针头并再次进行抽吸。如果未抽吸到血液，则注射0.2mL的1号制剂（3组）或2号制剂（6组）并取出针头。对1-6组中的每只动物进行剂量给药后，将AKWA （眼用软膏）用于每只动物的加药眼以防止眼睛过干。在所有组中，上药后均给予环丙沙星。

在此实验中，我们确定可使用注射器将2-甲氧雌二醇聚乳酸聚合物微球体的特定制剂如10%悬浮液和2%HPC制剂给予多个眼内位置。明显地，在用所述制剂进行眼内给药的三个不同位点的每一个位点处，都只会造成短暂的眼睛刺激（眼睛表面充血），而且所述充血会在加药后的第一周内消除（2-甲氧雌二醇给药位点处的眼睛表面恢复正常白色外观）。没有观察到死亡或与药物相关的体重变化。

实施例2

结膜下溴莫尼定聚乳酸微球体（兔）

进行两个实验，其中制备乳酸聚合物、溴莫尼定治疗剂微球体并用注射器将它们注射到兔眼结膜下间隙。所注射的PLA溴莫尼定微球体为溶于水性载体如等渗磷酸盐缓冲液中的悬浮液。所述微球体悬浮液在20℃下的粘度为最高达约200000cps。含溴莫尼定的微球体被结膜下注射（用25-30号注射器针头）以在眼前房提供治疗水平的治疗剂（溴莫尼定）（以例如治疗眼高压）和/或眼后房提供治疗水平的治疗剂（溴莫尼定）以便治疗视网膜疾病。

明显地，在两个实验中，含溴莫尼定的PLA微球体都被很好地耐受（微球体注射7天后无充血）。

I.在第一个实验中，微球体制剂为2wt%的溴莫尼定游离碱和98wt%的PLA，粘度为0.6dL/gm（Birmingham Polymers），以pH7.4的IPBS为载体。所述微球体的平均直径为11μm。

所述微球体是通过将二氯甲烷溶剂蒸发到PVA（聚乙烯醇）溶液中制备的。有10-100mg/mL的微球体悬浮于所述IPBS载体中。将100-200μl的微球体悬浮液给予到所述眼内部位。

用乳化/溶剂蒸发技术制备其中溴莫尼定均匀地分布或分散于整个聚乳酸(PLA)的溴莫尼定游离碱微球体。将非溶剂（连续水相）用溴莫尼定饱和可防止溴莫尼定从聚合物相流失并增加装载效率。此外，使用溴莫尼定饱和的甲醇终止乳化。甲醇用作汇池（sink）以很快地除去二氯甲烷，在溴莫尼定从微球体中扩散前硬化所述微球体。详细的制备微球体的过程如下：

使1mg PLA与175mg溴莫尼定游离碱结合并在100℃下混合。然后在38℃下将PLA聚合物/溴莫尼定混合物加入到60ml二氯甲烷（聚合物相）中。将9.6g PVA与80g溴莫尼定游离碱在320ml pH7.8的水中结合以形成游离碱（水相）饱和的水相。在用高剪切力叶轮连续混合的条件下通过将聚合物相逐滴加入到水相中，将PLA聚合物相用水相乳化。将含有900mg溴莫尼定游离碱的350ml甲醇加入到所述乳液中，并且搅拌4小时以除去二氯甲烷并硬化所述微球体。通过在真空下蒸发1小时使所产生的PLA微球体进一步硬化。通过离心将所述硬化的微球体从剩余的PVA溶液分离出来。悬浮微球体沉淀并用乙酸缓冲液洗涤3次。将微球体在45℃下真空干燥过夜。将干燥的微球体通过筛子按大小分开。通过UV分析微球体中装载的溴莫尼定游离碱的百分比，并在两个实验中用Medtronic Solan,Model30标准气压式眼压计测量眼内压力(IOP)。

II.在第二个实验中，新西兰白兔接受了单次双侧结膜下微球体注射，所述微球体是通过溶剂蒸发过程制备的，由98wt%的PLA(resomer206)和2wt%的酒石酸溴莫尼定组成。所述PLA resomer206的固有粘度为0.6dL/gm。

所给予的微球体为单次100μL悬浮于IPBS载体中的酒石酸溴莫尼定微球体的眼内注射液。微球体以10mg/mL微球体的浓度存在于所述制剂中，从而所注射的100μL制剂含有980μg的PLA和20μg的酒石酸溴莫尼定。

也将相同的微球体（98wt%和2wt%溴莫尼定）用IPBS配制成浓度为200mg/mL，从而所注射的200μL可给药9.8mg PLA和200μg溴莫尼定。所制备的安慰剂微球体含有100wt%的PLA(10mg/mL)或100wt%的PLA(100mg/mL)。在给药后三个月的时间内可观察到溴莫尼定从所注射的微球体中持续释放。

本实验所用的雌性新西兰白兔在加药当天为7-10月龄，重2.49-3.36kg。所进行的研究为单次注射平行设计，其具有10个治疗组并从每只动物中收集不连续样品。所述研究的进一步细节列于下表4中。

表4

a 除非另外指出，两只眼睛都进行结膜下注射。注：A-J组每只眼睛接受100μL微球体注射液。

如表4所示，所述20只兔子中的每只都接受单次双侧结膜下注射含有酒石酸溴莫尼定的微球体制剂。

发明人确定，因为位于视网膜和虹膜-睫状体中的用于视神经保护的溴莫尼定特定受体目标要求溴莫尼定浓度≥2nM，因此比持续释放微球体给药高十倍的浓度(10-20nM;3-6ng/mL)为所要获得的优选的目标浓度。

所述持续释放微球体中装载的酒石酸溴莫尼定的量基于玻璃体清除率(0.487mL/天)和所需的溴莫尼定目标治疗浓度。假设如下关系，C_SS=R₀/Cl，其中R₀=递送速度，C_SS=稳态浓度，Cl=玻璃体清除率，则计算得到药物递送系统在三个月内的溴莫尼定理想释放速度为1.46-2.92ng/天。发明人确定10mg/mL和100mg/mL微球体悬浮液在60天内提供1.4和14μg溴莫尼定/天的释放速度。

按照下述剂量进行PLA微球体悬浮液的结膜下注射：10mg/mL（20μg酒石酸溴莫尼定）和100mg/mL（200μg酒石酸溴莫尼定）的微球体。用钳状骨针将颞后侧象限中的球粘膜提高。所述微球体或安慰剂被注射到结膜下间隙。所述10mg/mL微球体以100μL的剂量体积给药。

实施例3

眼内溴莫尼定聚乳酸植入物（兔）

I.筋膜下植入

A.在第一个实验中，酒石酸溴莫尼定PLA植入物被植入前筋膜下间隙。3或6个酒石酸溴莫尼定植入物（每个植入物含有400μg酒石酸溴莫尼定）被植入距新西兰白兔的角膜缘的颞上3-4mm处的前筋膜下区域（植入物放置如图1右下角的照片所示）。3个植入物（总剂量1200μg）被置于3只兔子体内，6个植入物（总剂量2400μg）被置于3只兔子体内，安慰植入物也被置于三只兔子体内。

图1显示所述植入物的放置在50天内导致眼内压力的降低，且有剂量反应发生。用气压式眼压计测量IOP。

用带齿镊子夹起角膜缘后部约3-4mm处的结膜，将所述植入物置于前部筋膜下间隙。用Wescott剪刀进入结膜并且从巩膜外层上切开Tenon筋膜以形成一个放置植入物的囊。所述筋膜下囊的尺寸大致等于三个植入物并排放置的尺寸。这一布置使所述植入物牢固地位于切开区域中，向后移动的可能降低。通常，所述植入物不缝合在巩膜外层，对于生物不可蚀解的植入物来说，缝合是可选的。此外，结膜伤口的缝合是可选的，可使用9-0薇乔线以X方式进行。对于接受总共6个植入物的兔子，其他3个植入物通过同样步骤被置于鼻上象限中的筋膜下位置。

明显地，在整个观察期，所述兔子眼睛都为白色，无迹象表明有临床毒性。图1照片中三个400μg溴莫尼定植入物右边的眼睛表面轻微发红区域与所述植入物的存在无关，此区域通常即为此颜色或者发暗（shaded），因为其是巩膜上直肌腱插入物的血管化位点。此照片是在第21天拍摄的。明显地，所述兔子眼睛在植入物给药约7天后具有与图1中照片相同的外观，且所述眼睛在其后的整个50天观察期中都保持此白色外观（hi或hi正常的OSH分数），且在50天观察期内没有临床毒性的迹象。

所述植入物的制剂为35wt%(400μg)酒石酸溴莫尼定，40wt%PLA聚合物(Resomer R203S)和25wt%的第二PLA聚合物(Resomer R208)。所述植入物重量为1.14mg±15%。使用双螺旋挤压机制备所述植入物。可明显确定的是，单个植入物在约7个月内体外释放出全部400ug溴莫尼定。

因此，体外研究表明此400μg(35wt%)酒石酸溴莫尼定植入物具有基本上线性的释放谱，其中到第15天已从所述植入物上释放约10%的溴莫尼定，到第30天释放约33%，到第60天释放约55%，到第90天释放约68%，到第120天释放约75%，在约150到约210天之间释放约100%的溴莫尼定。

安慰植入物与溴莫尼定植入物是以相同方式制备的，但含有62wt%PLA聚合物Resomer R203S和38wt%的作为第二PLA聚合物的Resomer R208。6个一起植入兔眼中的植入物的每一个（非安慰剂）植入物均被配制成可在约7个月的时间内释放约400ug溴莫尼定（通过体外释放研究确认的），总共在7个月内从所述六个植入体中释放约2.4mg的酒石酸溴莫尼定。如图1所示，这些筋膜下植入物与安慰剂相比可提供抗高血压作用。

B.在第二个试验中发明人向兔眼的筋膜下部位植入溴莫尼定聚乳酸薄片植入物。所述植入物被配制成总重1mg的薄片（通过热压过程制备），所述薄片含有25wt%酒石酸溴莫尼定和75wt%PLA聚合物ResomerR206。这些溴莫尼定植入物被放置在兔眼前部筋膜下间隙内并在接下来的三个月内被很好地耐受（薄片植入物植入7天后无充血）。

因此，10只新西兰白兔接受了用热压方法制备的聚乳酸薄片的单次双侧筋膜下植入。所述兔子在加药当天为7-10月龄，重2.49-3.36kg。每个薄片的总重都为约1mg，含有25wt%(250μg)酒石酸溴莫尼定和75wt%PLA(resomer206)(750μg)。所制备的安慰剂薄片含有100wt%的PLA resomer R206。

在给药后三个月的时间内可观察到酒石酸溴莫尼定从薄片植入物中持续释放。所进行的实验为单次植入、平行设计，其具有5个治疗组，并从每只动物中收集不连续样品。所述研究的进一步细节列于下表5中。

表5

a 除非进行每只眼睛接受一个薄片的单次植入，否则两只眼睛都接受筋膜下植入。

如表5所示，10只雌性兔子被用于此研究，每个治疗组两只兔子。10只动物中的每一只都接受含酒石酸溴莫尼定的薄片制剂的单次双侧筋膜下植入。

通过在背部直肌侧面距角膜缘3mm处进行结膜切口，使所述动物接受了在眼前部筋膜下间隙手术植入的一个植入物（薄片）。此实验所用的持续释放酒石酸溴莫尼定的植入物的筋膜下给药可将溴莫尼定持续递送到视网膜。发明人确定，所述PLA薄片在30天内提供5μg溴莫尼定/天的释放速度和在90天后提供1.25μg溴莫尼定/天。

薄片药物递送系统的手术筋膜下植入是按如下方式进行的。进行结膜切开（背部直肌侧面距角膜缘3mm处），用镊子夹起颞后侧象限中的球结膜。用无菌镊子夹住合适的药物递送系统或安慰剂，置于（给药于）眼前部筋膜下间隙中。所述结膜用10-0普理灵缝合材料缝合。

这些实验确定，药物递送系统可在筋膜下植入以在眼前房提供治疗水平的治疗剂（如溴莫尼定）（以例如治疗眼高压）和/或眼后房提供治疗水平的治疗剂（如溴莫尼定）以治疗视网膜疾病。

II.脉络膜上放置

在此实验中，新西兰白兔眼睛接受了酒石酸溴莫尼定棒状植入物。每个植入物含有200μg的酒石酸溴莫尼定，占植入物总重的35wt%。所述植入物的40wt%为PLA Resomer R203S，剩余25wt%为PLA ResomerR208。用双螺旋挤压器通过融熔挤压方法制备所述植入物。每个植入物的重量为约0.571mg±15%。所述植入物被置于距兔的右眼角膜缘的颞上3-4mm处的前部脉络膜上间隙内。在用2.3mm宽的月牙角的眼科刀片进入所述植入部位并使其暴露后，用镊子将两个植入物（总剂量400ug）置于兔眼中的前部脉络膜上间隙中。用一种可吸收缝线缝合切口区域。所述脉络膜上间隙位于巩膜和脉络膜之间。每个植入物在约3-4个月的时间内体外释放约200ug药。图5显示，所述植入物在约35天内造成眼内压力的降低，并直到约83天还可看出一些残余的IOP降低作用。

III.巩膜内放置

一只新西兰白兔具有两个200μg酒石酸溴莫尼定植入物，其置于距右眼角膜缘的颞上3-4mm处的巩膜内象限（眼前部巩膜内部位）。每个植入物由200μg(35wt%)酒石酸溴莫尼定、40wt%PLA ResomerR203S和25wt%PLA Resomer R208组成。用双螺旋挤压器通过融熔挤压方法制备所述植入物。一个植入物的重量为约0.571mg±15%。用镊子将所述植入物置于巩膜袋内。

所述植入物在约3-4个月的时间内从每个植入物中体外释放200ug溴莫尼定。两个植入物（总剂量400μg）被置于一只兔眼中的巩膜内通道内，其是由2.3mm宽的月芽角的眼科刀切开约50%深的巩膜形成的。所述植入物被置于如此形成的巩膜袋内，所述切口区域用一种可吸收缝线缝合。图4表明在约35天内以眼内压力下降，逐渐向基线回归。

实施例4

筋膜下比马前列素PLGA植入物（狗）

在此实验中，含有比马前列素的生物可降解的棒状植入物被给药到6只狗的眼中。有两只狗每只接受3个并排的安慰植入物，还有两只狗接受3个并排的含有药物的植入物，剩下的两只狗每只接受6个并排的含有药物的植入物。每个植入物有15wt%(150μg)的比马前列素、75wt%的RG752S和10wt%的PEG3350组成。每个植入物的重量为约1mg。RG752S是一种多聚（D,L-乳酸聚-共-乙醇酸）聚合物，其中D,L-乳酸：乙醇酸的比例为75:25。RG752S在25℃下在0.1%的三氯甲烷中的固有粘度为约0.16-0.24dl/g，其可从Boehringer lngelheim Chemicals,Inc.,Petersburg,Virginia购得。PEG-3350是一种可广泛获得的合成聚乙二醇，分子式为HO(C2H4O)n，平均分子量为3350。

通过融熔挤压方法制备所述植入物。可明显确定的是，单个植入物在2-3个月的时间内体外释放约150μg的比马前列素，其中约10%的比马前列素在约10天后释放，约35%的比马前列素在20天后释放，约50%的比马前列素在30天后释放，以及约80%的比马前列素在40天后释放。在此实验中，比马前列素植入物被置于狗（猎兔犬）左眼中的前部筋膜下区域内，即距左眼角膜缘的颞上3-4mm处。关于一只被植入狗眼的图2显示，眼内压力下降最高至约12mm Hg，并在将溴莫尼定植入物给予此狗眼后的整个82天内都观察到IOP的下降。

实施例5

结膜下溴莫尼定多聚原酸酯植入物（兔）

在此实验中发明人确定，基于多聚原酸酯聚合物的药物递送系统可在结膜下植入以在眼前房提供治疗水平的活性剂（如溴莫尼定）（以例如治疗眼高压）和/或眼后房提供治疗水平的活性剂（如溴莫尼定）以治疗视网膜疾病。在此实验中，制备了若干多聚原酸酯(POE)植入物（棒状），且三个不同POE制剂的植入物被眼内插入到兔眼的结膜下。所插入的三个POE植入物制剂中的两个（Lot1和Lot2）的细节提供如下。

所制备的每种植入物制剂都是通过融熔挤压方法制备的1mg棒状植入物，如前所述。每个植入物由20wt%（或200μg）溴莫尼定和80wt%（或800μg）POE组成。所述POE为多聚（原酸酯）聚合物，其由3,9-二亚乙基-2,4,8,10-四氧杂螺[5.5]十一烷(DETOSU)、环己烷二甲醇(CDM)、

三甘醇(TEG)和1,10-癸二醇(DD)通过缩聚而制得。三甘醇乙醇酸(TEG-GL)被作为可能的酸性催化剂加入以初始化POE骨架的水解。所述POE聚合物分子量为约30,000-约35,000道尔顿。

在此实验中新西兰白兔接受了所述多聚原酯酸棒状植入物的单次双侧结膜下植入。所制备的安慰剂含有100wt%的POE聚合物。

在植入物给药后三个月内可观察到酒石酸溴莫尼定从POE植入物中持续释放。

共有30只雌性新西兰白兔用于此实验（10只兔中的每只均接受所述三种溴莫尼定POE植入物制剂中一种）。

所述动物在加药当天为7-10月龄，重2.49-3.36kg。所进行的研究是一个单次植入、平行设计研究。对所用的三种溴莫尼定POE植入物制剂中的两种的研究的进一步细节列于下表6中。

表6

a 双眼都接受结膜下移植，每只眼睛中植入单个植入棒。

Lot1植入物的POE由98的DETOSU、40的CDM、45的DD、10的TEG和5的TEG GL组成（按相对重量比例）。Lot2植入物的POE由98的DETOSU、40的CDM、55的DD、0的TEG和5的TEG GL组成（按相对重量比例）。

每只兔子都接受了含酒石酸溴莫尼定的棒状制剂的单次双侧结膜下植入。Lot1和Lot2两个POE棒状植入物在体内提供溴莫尼定的释放速度分别为2.2和2.6μg/天。

在将背部直肌侧面距角膜缘3mm处的结膜切开，并用镊子夹起颞后侧象限中的球结膜后，所述兔子接受将结膜下POE（棒状）植入物植入结膜下间隙的结膜下移植手术。用无菌镊子夹住合适的药物递送系统或安慰剂，置于（给药于）结膜下间隙中。所述结膜用10-0普理灵缝合材料缝合。

实施例6

眼内比马前列素微球体（狗）

使用一个带25号针头的注射器给6只狗（猎兔犬）左眼的距角膜缘的颞上3-4mm处的筋膜下区域注射比马前列素微球体。

所述微球体为Brookwood Pharmaceuticals使用冷却PLG溶液方法制造的PLGA(75:25-酸性)微球体。微球体含6.8wt％的比马前列素。体外释放速度显示在13天内，比马前列素的累积释放为25％。推断总释放时间约为6-8周。

共6只狗用于此研究。三只狗接受共含300μg比马前列素的微球体剂量，还有三只狗接受共含600μg比马前列素的微球体剂量。图3图示了在接受600μg微球体制剂注射液的狗眼中IOP从基线降低，且在36天的观察期中，此动物中的比马前列素微球使IOP降低最多至10mm Hg。

在第二个试验中，两只狗（猎兔犬）具有两个亲脂性前列腺酰胺（1mg植入物中含20wt％、约200μg的药物）圆盘植入物（2），所述植入物被置于在两只狗左眼距角膜缘的颞上3-4mm处的前部筋膜下部位。单个植入物在约一个月的时间内体外释放约100-200ug的药物。作为对照，在另外两只狗的同一位置放置安慰植入物。图6表明在约50天的观察期内，与安慰剂（“对侧眼”）相比，眼内压力降低。

通过用带齿镊子夹起角膜缘后约3-4mm处的结膜，将所述植入物置于前部筋膜下间隙内。用Wescott剪刀进入结膜并将Tenon筋膜从巩膜外层上切开以形成一个放置所述植入物的囊。将所述植入物置于巩膜外层上的囊内，并将结膜用9-0vicryl缝合线缝合。

所用的亲脂性前列腺酰胺为具有降眼压活性的合成前列腺酰胺类似物。所用的亲脂性前列腺酰胺的化学名为7-{2-[5-（3-氟-4-甲基-噻吩-2-基）-3-甲氧基-1-戊烯基]-3,5-二羟基-环戊基}-5-庚烯酸乙酰胺。其分子式为C₂₅H₃₈F₁N₁O₄S₁，分子量为467.64。所用的亲脂性前列腺酰胺的结构式为

通过直接压缩方法制备所述植入物。首先将所述亲脂性前列腺酰胺以20wt%的含量与50:50的多聚（乳酸-共-乙醇酸）（Boehringer-Ingelheim,RG502）混合。然后将所述混合物在Parr Pellet Press上直接压成颗粒。对于每个植入物，5mg的所述20％亲脂性前列腺酰胺和RG502的混合物被装入一个3mm模具内。然后冲床在10秒内施加150磅的压力将混合物压缩成片。所述植入物的最后检测值为每5mg植入物含1.12mg亲脂性前列腺酰胺。

通过将一个植入物置于20ml的玻璃闪烁瓶中的20ml等渗磷酸盐缓冲液（受体媒介（receiver media））中进行体外释放试验。在37℃下振荡所述植入物，所述受体媒介与新的等渗磷酸盐缓冲液在合适的时间点完全交换。用HPLC分析取出的每个等份试样中释放的亲脂性前列腺酰胺。我们发现，在此体外试验中，6天后约35-40％的亲脂性前列腺酰胺得到释放。

实施例7 玻璃体内溴莫尼定植入物

在此试验中，制备溴莫尼定给药系统用于进行玻璃体内给药以治疗急性和慢性视网膜受伤、疾病和病症，改善糖尿病性黄斑缺血病人的视敏度和对比敏感度，提供视网膜神经保护和预防糖尿病视网膜病变相关的变化，例如与血管渗漏和黄斑水肿相关的微小动脉瘤。

适合玻璃体内给药的圆柱（棒状）植入物是通过将治疗剂酒石酸溴莫尼定分散在含或者不含聚（D，L-乳酸聚乙醇酸）生物可降解聚合物的聚（D，L-乳酸）生物可降解聚合物中制成。通过用活塞驱动挤压器或双螺旋挤压器/微型混合器（microcompounder）（Daca）进行融熔挤压出制备所述植入物。在活塞驱动挤压器上制备的溴莫尼定植入物可释放溴莫尼定约1个月。在Daca挤压器上制备的溴莫尼定植入物可释放溴莫尼定约3-4个月。所述植入物的直径大约为0.46mm(0.457mm±0.013mm)，长度为约2mm-约6mm以容纳不同剂量。所述植入物的重量为约0.4mg-约1.2mg。

低浓度（50μg酒石酸溴莫尼定）植入物是在活塞挤压器上制备。将所述溴莫尼定和聚合物混合并且在安装在Turbula振荡器(Glenn MillsInc.,Type T2F)上的不锈钢混合舱中混匀，紧接着将其加入挤压筒中，然后加入所述混合物，再通过一个机械驱动的凸轮使所述加热混合物通过模具。

通过在Turbula振荡器上混合并混匀所述溴莫尼定和聚合物制备Daca挤压器植入物。然后将粉末混合物逐渐加入Daca双螺旋挤压器/微型混合器中。所述挤压筒温度被控制在87-93℃。一旦挤出温度被设定，它能够将筒温度维持在设定点±1℃范围内。由此产生的细丝被切成长度为2mm-6mm长的植入物，重约为0.4mg-1.2mg，这取决于所需剂量。Daca制备的植入物比用所述活塞挤压器制备的植入物更加平滑且孔更少。这导致所述媒介较慢地渗透到所述植入物内并且因此导致药物释放更慢。所述植入物为酒石酸溴莫尼定分散在生物可降解聚合体基质中的圆柱状固体植入物。其中任一过程都没有使用溶剂或其他加工助剂。

有两个这些植入物的实施方案。递送50或100μg剂量的酒石酸溴莫尼定的低浓度制剂植入物和递送200或400μg剂量的酒石酸溴莫尼定的高浓度制剂植入物。根据DDS植入物的长度分别确定每种制剂的剂量。因此，50μg植入物的长度为100μg植入物的一半，200μg植入物的长度为400μg植入物的一半。

下表7提供了所述低浓度和高浓度制剂的组分。

表7 溴莫尼定植入物的组分

所述植入物可使用相关美国专利和已公开的美国专利申请6,899,717、7,090,681、20050203542和200501543399中所示的一种或者多种涂敷器进行玻璃体内给药。所述涂敷器包括一个针头和含所述植入物的导管。所述针可以为22号、薄壁、皮下注射针，外部用Dow360CF硅油润滑。硅树脂橡胶套筒可被置于针上，从轴套到针的开口。所述套筒可设计为在远端带有一个小环，所述小环与针的开口相匹配以固定所述植入物。在插入期间所述套筒可以保持在眼外且接触结膜。

三种聚合体赋形剂被用来制作两种不同的溴莫尼定玻璃体内植入物制剂。一种制剂提供50和100μg剂量的酒石酸溴莫尼定而另一种制剂提供200和400μg剂量的酒石酸溴莫尼定。低浓度植入物制剂含有两种不同分子重量的多聚(D,L-乳酸)(PLA)生物可降解聚合体（Resomer R203S和Resomer R208）和一种50:50的多聚（D,L-乳酸-共-乙醇酸）（PLGA）生物可降解聚合体（Resomer RG502H）。高浓度制剂含有与低浓度制剂相同的两种多聚(D,L-乳酸)生物可降解聚合体，但是不含PLGA聚合体。所有聚合体赋形剂都由Boehhnger Ingelheim在cGMP条件下制造。

所述植入物可使用以下PLA聚合体制备：(1)

R203和

R206；(2)

R203S和

R208，或(3)R203S、

R208和

RG502H(后者是多聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)共聚物)。

本发明的植入物可以使用活塞挤压器制备为两种PLA聚合物Resomer R203和Resomer R206，以及200μg酒石酸溴莫尼定的混合物，如下表8所示。

表8 溴莫尼定植入物的组成

低浓度制剂为12%酒石酸溴莫尼定，高浓度制剂为35%酒石酸溴莫尼定。通常，药物装载量小于20%的植入物在溶解早期在植入物表面没有足够的药物来释放，因此将亲水PLGA聚合物添加到所述低浓度基质中促进溶解早期的药物释放。根据植入物长度分别确定每种制剂的植入物中酒石酸溴莫尼定的剂量。例如，50μg植入物长度为100μg植入物的一半，200μg植入物长度为400μg植入物的一半。两种制剂的性质如下表9所示。

表9 溴莫尼定植入物的性质

1 加速条件=在42℃和50rpm下振荡水浴。释放媒介为pH7.4的PBS（0.01M），含0.5%Triton X-100。实时条件=在37℃和50rpm下振荡水浴。释放媒介为pH7.4的PBS（0.01M）。

表10 50μg溴莫尼定植入物的定量组成

表11 100μg溴莫尼定植入物的定量组成

表12 200μg溴莫尼定植入物的定量组成

表13 400μg溴莫尼定植入物的定量组成

通过高效液相色谱（HPLC）测定低浓度50μg溴莫尼定植入物的酒石酸溴莫尼定植入物加速药物释放谱。药物在40℃和50rpm下的振荡水浴中在由磷酸缓冲盐溶液（PBS,pH7.4）和0.5%

X100组成的媒介中释放21天。该测试包含在第1天，第10天和第21天取出所述介质的等份试样。每个时间点的样品被注入包含Waters Symmetry C-18柱（4.6x150mm,3.5μm）的HPLC系统中，其中使用含有17mM磷酸钾缓冲液和0.24mM庚烷磺基酸（钠盐）的水/乙腈/甲醇（84/8/8,v/v/v）的流动相，pH值用磷酸调整到3.0。

50μg酒石酸溴莫尼定从体外植入物中完全释放用了约22天，且检测的溴莫尼定浓度通常为约0.5ppm-6ppm。本发明植入物中的治疗试剂可替代为可乐定或者阿拉可乐定。

发明人发现，到第30天为止在体内玻璃体液中，95-99％的溴莫尼定已经从活塞挤压的50μg酒石酸溴莫尼定植入物中释放出来。分别在最长至42天和90天检测一个和两个植入物的视网膜药物水平。在最高达每只动物200μg的剂量下没有检测到系统性的药物水平，这表明实现了向眼组织的选择性递送。

溴莫尼定植入物被配制为生物可降解的固体棒，所述固体棒可被插入眼玻璃体并缓慢释放酒石酸溴莫尼定最长达6个月。植入物中酒石酸溴莫尼定的缓慢释放可产生持续、无毒的日剂量，并为视网膜神经细胞提供长期神经保护。

在上面所述的实施例中进行的实验使发明人开发出了将植入物给予到眼前部眼部位（如到筋膜下部位）的具体方法，以及优选的和替代的植入物形态和内含物。首先，发明人发现在植入物边缘可能会发生结膜蚀解，这必然导致植入物的挤出（即植入物掉出眼睛）。为了减少挤出的发生，所述植入物优选地为棒状或圆柱状植入物，因为这种植入物形状可很好地被眼睛接受，并且易于使用具有合适导管直径的注射器给药。更优选地，将所述植入物的所有边缘（如圆柱状植入物的两端）都弄圆，或者弄光滑，从而使植入物不存在任何边缘，而是具有光滑的连续弧度。

其次，植入物优选地被置于眼前部筋膜下的部位，其离角膜缘超过2mm（即离角膜缘超过2mm到最多至约10mm）。发明人发现，在角膜缘2mm内放置植入物增加了结膜边缘处蚀解的可能，这可能是因为上眼睑缘可以抓住该部位处的植入物，且这些恒定的力会导致对结膜的压力。第三，发明人确定，可塑性植入物（如硅酮制成的植入物）可减少结膜蚀解的发生，因为它们可很好地符合眼球边缘的曲率，并因此可不随着上睑的运动而变化。因此，可塑性植入物可适用于给药至离角膜缘不到2mm的眼前部眼内部位。

第四，发明人确定，较小的植入物如长度为2mm或更短，宽度为0.5mm或更短的棒状植入物不太可能被挤出。对于这种较小的植入物，需要较高的wt％药物负荷和/或在同一位置使用多个植入体。

第五，我们发现，与下或较下部的眼睛象限部位相比，眼睛上或较上部是一个较好的植入物给药部位，可增加眼睛中的药物浓度。结膜的主要消除机制是通过淋巴引流系统。所述淋巴管存在于两层中，一层为结膜上皮下方的细小网络，另一层与其他位于Tenon筋膜中区的淋巴管发生联系，且具有较大直径的淋巴管。所述淋巴管散布于眼前部结膜周围并通过位于颞下区域以及鼻下区域的较大淋巴管排液。从此处，所述淋巴管分别融入颈部淋巴结和内侧淋巴结链。它们进一步向下排液并终止于较大的淋巴管如胸导管，然后进入静脉血液系统。由于眼睛淋巴液的净流动为从上到下（从较高的眼表面到较低的眼表面），因此将药物递送系统置于较高的巩膜外层可获得更长的眼药物接触时间，并且可以提高眼睛中的药物浓度。相反，较低地放置植入物会导致接触时间更短，因为释放的药物更接近主淋巴清除干道。值得注意的是，本领域教导了将药物递送系统植入物放置在眼的下象限中，因为相比于上象限，下眼睑不太可能造成植入物的挤出，原因非常简单即上眼睑活动大大超过下眼睑。因此，由于上述原因，本发明优选的上象限的植入物放置是反直觉的。

第六，向植入物中添加巩膜穿透强化剂是有用的。通常，巩膜是一个解剖学屏障，添加前列腺素和/或防腐剂如氯化苯甲烃铵可增加药物对巩膜的穿透。发明人发现，他们可使巩膜穿透增强剂和活性抗高血压药从植入物中洗脱出来。

第七，发明人可在植入物中加入两种或两种以上的抗高血压药。例如，之前已经示出，在组合滴眼剂的酒石酸溴莫尼定中添加噻吗洛尔可加强IOP降低效果。此外，还可在前列腺酰胺/前列腺素中添加β阻滞剂，这可能会减轻结膜充血。在α激动剂和前列腺酰胺/前列腺素中添加β阻滞剂可减少眼部过敏或充血的发生。

所有上述参考文献、文章、专利、申请和出版物都以引用的方式整体纳入本文中。

相应地，下列权利要求的精神和范围不应该只限于对上述优选的实施方案的说明。

Claims (10)

1.一种生物相容的、棒状的眼内植入物，其中所述植入物包含溴莫尼定和一种或多种生物可降解聚合物，并且所述植入物的长度为2mm以下，宽度为0.5mm以下。

2.一种生物相容的、棒状的眼内植入物，其中所述植入物包含比马前列素和一种或多种生物可降解聚合物，并且所述植入物的长度为2mm以下，宽度为0.5mm以下。

3.权利要求1的植入物，其中所述溴莫尼定为酒石酸溴莫尼定。

4.权利要求1-3中任一项的植入物，其中所述生物可降解聚合物为聚乳酸(PLA)聚合物。

5.权利要求1-3任一项的植入物，其中所述植入物被置于角膜缘的颞上3-4mm处的前部筋膜下区域。

6.权利要求1-3中任一项的植入物，其中多个植入物被置于角膜缘的颞上3-4mm处的前部筋膜下区域。

7.权利要求1或3的植入物，其中所述植入物包含35wt%的溴莫尼定、40wt%的Resomer R203S和25wt%的Resomer R208。

8.权利要求2的植入物，其中所述植入物包含15wt%的比马前列素、75wt%的RG752S和10wt%的PEG3350。

9.权利要求1、3或7的植入物，其中所述植入物具有基本上线性的释放谱，其中到植入后第15天已从所述植入物上释放10%的溴莫尼定，到第30天释放33%，到第60天释放55%，到第90天释放68%，到第120天释放75%，在150到210天之间释放100%的溴莫尼定。

10.权利要求2或8的植入物，其中10%的比马前列素在植入10天后释放，35%的比马前列素在20天后释放，50%的比马前列素在30天后释放，以及80%的比马前列素在40天后释放。

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