RU2175561C2 - Усовершенствованный состав для регулируемого выделения лекарственных средств посредством комбинирования гидрофильных и гидрофобных агентов - Google Patents

Усовершенствованный состав для регулируемого выделения лекарственных средств посредством комбинирования гидрофильных и гидрофобных агентов Download PDF

Info

Publication number
RU2175561C2
RU2175561C2 RU98100252/14A RU98100252A RU2175561C2 RU 2175561 C2 RU2175561 C2 RU 2175561C2 RU 98100252/14 A RU98100252/14 A RU 98100252/14A RU 98100252 A RU98100252 A RU 98100252A RU 2175561 C2 RU2175561 C2 RU 2175561C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
release
implant
modulator
active agent
therapeutically active
Prior art date
Application number
RU98100252/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU98100252A (ru
Inventor
Фрэнк КОХИНКЕ
Вернон ВОНГ
Original Assignee
Окьюлекс Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23823541&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2175561(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Окьюлекс Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Окьюлекс Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU98100252A publication Critical patent/RU98100252A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2175561C2 publication Critical patent/RU2175561C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A61F9/0008—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein
    • A61F9/0017—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein implantable in, or in contact with, the eye, e.g. ocular inserts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2210/00—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2210/0004—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof bioabsorbable

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Prostheses (AREA)

Abstract

Изобретение относится к биоразлагаемым имплантатам, полученным в виде состава для регулируемого выделения лекарственных средств. Представлены комбинации гидрофильных и гидрофобных форм в биоразлагаемом имплантате длительного действия, предназначенных для модулирования скорости выделения друг друга. Технический результат: составы терапевтически активного агента и модулятора обеспечивают по существу постоянную скорость выделения в течение длительного периода времени. 4 с. и 23 з.п.ф-лы, 3 ил., 7 табл.

Description

Данное изобретение относится к биоразлагаемым имплантатам, полученным в виде состава для регулируемого длительного выделения лекарственного средства.
Твердые фармацевтически активные имплантаты, которые обеспечивают длительное выделение активного ингредиента, способны обеспечить относительно постоянную концентрацию активных ингредиентов в теле человека. Имплантаты являются особенно пригодными для обеспечения высокой местной концентрации в конкретном участке в течение продолжительного периода времени. Эти лекарственные формы длительного действия уменьшают количество доз вводимого лекарственного средства и устраняют максимумы и минимумы концентрации лекарственного средства, которые имеются при применении общепринятых методик лечений лекарственными препаратами. Применение биоразлагаемой системы доставки лекарственного средства дает дополнительное преимущество, состоящее в том, что нет необходимости в удалении использованного имплантата из участка действия.
Большинство предполагаемых выгод от применения имплантатов замедленного действия зависит от длительности выделения при относительно постоянном уровне выделения. Однако составы гидрофобных лекарственных средств с биоразлагаемыми матрицами могут иметь профиль выделения, который лишь незначительно проявляет или совсем не проявляет действие до тех пор, пока происходит эрозия матрицы, во время которой имеется синдром сбрасывания лекарственного средства.
Глаз представляет особый интерес при получении имплантируемых лекарственных средств потому, что можно уменьшить количество необходимых хирургических вмешательств и обеспечить эффективные уровни специфического для глаз лекарственного средства. Когда раствор лекарственного средства впрыскивают непосредственно в глаз, лекарство быстро вымывается или исчезает из глаза, попадая в общий кровоток. С терапевтической точки зрения такое лечение может быть бесполезным, поскольку это равноценно тому, что его не осуществляют совсем. Таким образом, из-за трудностей, возникающих при доставке лекарственных средств в глаз, успешное медицинское лечение глазных болезней является несовершенным.
Значительный интерес для медицинских и ветеринарных применений представляют усовершенствованные составы длительного действия, которые обеспечивают постоянную скорость выделения лекарственного средства.
В патентах США N 4997652 и 5164188 представлены биосовместимые имплантаты, предназначенные для введения в переднюю камеру или в задний сегмент глаза и для лечения глазных заболеваний.
Геллер (Heller) в статье " Biodegradable Polymer in Controlled Drug Delivery" в: CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 1, CRC Press, Boca Raton, FC, 1987, p.p. 39-90 описывает инкапсуляцию для регулируемой доставки лекарственного средства. Геллер, кроме того, описывает биоразрушаемые полимеры в: Hydrogels in Medicine and Pharmacy, N.A. Peppers ed. Vol. III, CPC Press, Boca Raton, Fl p.p. 137-149.
Anderson et al., Contraception (1976) 13:375 и Miller at al., J.Biomed Materials Res. (1977) 11:711 описывают различные свойства поли(dL-молочной кислоты). В патенте США N 5075115 описаны составы длительного действия, содержащие полимеры и сополимеры молочной кислоты.
Di Colo (1992) Biomaterials 13:850-856 описывает регулируемое выделение лекарственного средства из гидрофобных полимеров.
Предлагаются композиции и способы для биоразлагаемых имплантатов, полученных для обеспечения регулируемого длительного выделения лекарственного средства. Скорость выделения модулируют путем комбинирования в имплантате гидрофобных и гидрофильных агентов. Модулятор выделения может ускорять или замедлять скорость выделения. Модулятор необязательно может быть терапевтически активным агентом. Изобретение предусматривает имплантат длительного действия, имеющий сочетание активных агентов с определенным профилем.
Фиг. 1A изображает профиль выделения гидрофобного лекарственного средства из системы доставки лекарственного средства длительного действия.
Фиг. 1B - профиль выделения того же самого лекарственного средства, когда оно получено в системе доставки лекарственного средства с модулятором выделения.
Фиг. 2А - профиль выделения дексаметазона в отсутствие или присутствии модификатора выделения ципрофлоксацина HCl.
Фиг. 2B - выделение ципрофлоксацина в присутствии дексаметазона.
Фиг. 2C - выделение ципрофлоксацина в отсутствие модификатора выделения.
Фиг. 2D - профиль выделения из системы доставки лекарственного средства, содержащей смесь гидрофильного и гидрофобного лекарственных веществ и дополнительно содержащей фармацевтически неактивный модификатор выделения.
Фиг. 3 - поперечное сечение глаза.
Регулируемого выделения лекарственного вещества достигают посредством усовершенствованного состава биоразлагаемых имплантатов замедленного действия. Скорость выделения лекарственного вещества из имплантата модулировали посредством добавления к имплантату модулятора выделения. Выделение гидрофобного агента увеличивали путем включения в имплантат ускорителя, тогда как для уменьшения скорости выделения гидрофильных агентов в имплантат включали замедлители. Модулятор выделения может быть физиологически инертным или терапевтически активным агентом. Представляющие интерес составы включают антивоспалительные лекарственные средства, например, глюкокортикоиды, NSAIDS и т.д., смешанные с офтальмически активным агентом.
Скорость выделения терапевтически активного агента регулируется посредством скорости переноса через полимерную матрицу имплантата и действием модулятора. При модулировании скорости выделения агент выделяется по существу при постоянной скорости в пределах лечебной дозы в течение желательного периода времени. Скорость выделения обычно не должна изменяться более чем на около 100% в течение желательного периода времени, более предпочтительно более чем на около 50%. Агент делают доступным в определенном(ых) участке(ах), где он необходим, и его эффективную дозу поддерживают.
На перенос лекарственного средства через полимерный барьер оказывает также влияние растворимость лекарственного средства, гидрофильного полимера, степень сшивания полимера, разбухание полимера при поглощении воды, в связи с чем полимерный барьер становится более проницаемым для лекарственного средства, геометрии имплантата и т.п. При больших дозировках лекарственного средства, т.е. при концентрации дозировки выше теоретического порога перколяции, теория перколяции предсказывает возможность выщелачивания лекарственного средства из матрицы системы доставки лекарственного средства. В таких случаях модуляторы выделения являются пригодными для замедления процесса выщелачивания.
Модулятор выделения представляет собой агент, который определенным образом изменяет выделение лекарственного средства из биоразлагаемого имплантата. Он может быть ускорителем или замедлителем. Ускорители представляют собой гидрофобные соединения, которые для повышения скорости выделения применяют в комбинации с гидрофобными агентами. Гидрофобные агенты представляют собой такие соединения, которые имеют растворимость в воде при окружающей температуре, равную по меньшей мере 100 μм/мл. Гидрофобные соединения являются такими соединениями, которые имеют растворимость в воде при окружающей температуре менее, чем около 100 μг/мл.
Терапевтически активные агенты, которые можно выделять из состава с помощью модулятора выделения, могут быть представлены, но не ограничиваются ими, следующими классами: ингибиторами боли, эндогенными цитокинами, которые влияют на базальную мембрану; агентами, которые влияют на рост эндотелиальных клеток; адренергическими агонистами или блокаторами; ингибиторами альдоредуктазы; аналгетиками; анестезирующими средствами, противоаллергичекими средствами; средствами, обладающими антибактериальными действиями; противофиброзными средствами; противогрибковыми средствами, например амфотерацином В; противоглаукомными средствами; гипотензивными или гипертензивными средствами; противовоспалительными средствами; противоопухолевыми средствами; средствами, убивающими простейших; средствами, подавляющими рост опухоли; противовирусными средствами; ингибиторами углеродной ангидразы; хелатообразователями; холинергическими средствами; ингибиторами холинестеразы; стимуляторами CNS (центральной нервной системы); противозачаточными средствами; агонистами или антагонистами допаминового рецептора, эстрогенами; глюкокортикоидами; ингибиторами глюкозидазы; рилизинг-фактором; ингибиторами гормона роста; стимуляторами роста; гемолитическими средствами; антагонистами гепарина; иммуномодуляторами; иммунодепрессивными средствами; агонистами LH-RH
(лютеинизирующего гормона - RH); средствами, тормозящими процесс деления клеток; NSAID; прогестероном; средствами, растворяющими тромб; сосудорасширяющими средствами; сосудосуживающими средствами и витаминами. Гидрофобными лекарственными средствами, которые обычно имеют замедленный профиль выделения, и поэтому выделяются из состава с помощью ускорителя выделения, являются циклоспорины, например, циклоспорин А, циклоспорин G и т.д.; винкаалкалоиды, например винкристин и винбластин; метотрексат; ретиноевая кислота; определенные антибиотики, например ансамицины, такие, как рифампин; нитрофураны, например нифуроксазид; нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, например диклофенак, кетеролак, флибупрофен, напроксен; супрофен, ибупрофен, аспирин; стероиды и т.д.
Стероиды представляют собой особый интерес, в частности стероидные соединения с противовоспалительной активностью, т.е. глюкокортикоиды (см. табл. А).
Признано, что производные гидрокортизона обладают значительным терапевтическим действием, являются полезными при лечении глазных болезней, при этом их действенность и биологическая толерантность являются функцией химических заместителей. Далее следуют примеры глюкокортикоидов, которые применяют при лечении глазных воспалений и которые имеют значение для лечения в заявленном изобретении: дексаметазон; натрийфосфат; преднизолоннатрийфосфат; преднизолонацетат; флуорометолонацетат; дексаметазон; флуорометалон; и медризон. Полагают, что самым сильнодействующим из них является дексаметазон, и поэтому он является первым кандидатом для применения в системе доставки внутриглазного лекарственного средства, потому что маленькая скорость выделения лекарственного средства является достаточной для установления терапевтических уровней концентрации внутри глаза. Триамцинолон является другим представляющим интерес лекарственным средством для внутриглазного введения в течение длительного времени.
Ускорители могут быть физиологически инертными, водорастворимыми полимерами, например метилцеллюлозой или гидроксипропилметилцеллюлозой (НРМС) с низкой молекулярной массой, сахарами, например моносахаридами, такими как фруктоза и глюкоза, дисахаридами, например лактозой, сахарозой, или полисахаридами, обычно нейтральными или не имеющими заряда, например целлюлозой, амилозой, декстрином и т.д. Альтернативно, ускоритель может быть физиологически активным агентом, что дает возможность получения комбинированного терапевтического состава. Выбор ускорителя в таком случае будет определяться желательной комбинацией терапевтических активностей.
Замедлители выделения представляют собой гидрофобные соединения, которые замедляют скорость выделения гидрофильных лекарственных веществ и обеспечивают тем самым более длительное выделение. Представляющие интерес гидрофильные лекарственные средства, которые могут способствовать модуляции выделения, включают водорастворимые антибиотики, например описанные выше, нуклеиотидные аналоги, например ацикловир, ганцикловир, видарабин, азидотимидин, дидеоксиинозин, дидеоксицитозин, эпинфрин; изофлюрофат, адриамицин; блеомецин; митомицин; ара-C; актиномицин D, скополамин и подобные средства.
Представляющие интерес замедлители выделения включают неводорастворимые полимеры, например высокомолекулярную метилцеллюлозу и этилцеллюлозу и т.д., органические соединения, обладающие низкой растворимостью в воде и ранее описанные фармацевтически активные гидрофобные агенты.
Представляющим интерес классом лекарственных средств, применяемых в качестве активного ингредиента и/или модулятора активного выделения, используемых в комбинации, являются лекарственные средства с антимикробной активностью. Было найдено, что для успешного лечения инфицированного глаза пригодными являются следующие классы антибактериальных средств: аминогликозиды, амфениколы, ансамицины, лактамы, линкозамиды, макролиды, полипептиды, тетрациклин, диаминопиримидин, нитрофураны, хинолоны и аналоги, сульфонамиды, сульфоны и т.д. Если одно соединение не перекрывает диапазон действия бактериальной инфекции, в одном комбинированном продукте можно объединить несколько антибактериальных средств. Примеры антибиотиков, пригодных для лечения глазных инфекций, включают: хлорамфеникол, полимиксин b, неомицин, грамицидин; неомецин, бацитрацин; натрийсульфацетамид, гентамицин; ципрофлоксацин; тобрамицин; триметримсульфат; офлоксацин; эритромицин; норфлоксацин; ванкомицин; тетрациклин и хлортетрациклин.
Представляют интерес также антивирусные лекарственные средства. Они включают ряд водорастворимых нуклеотидных аналогов, например ацикловир, ганцикловир, видарабин, азидотимидин, дидеоксиинозин и дидеоксицитозин.
Особый интерес в качестве антибактериальных соединений представляют хинолины, которые являются очень сильнодействующими антибиотиками широкого спектра действия. Высокая активность этих лекарственных средств обеспечивает достижение терапевтической концентрации при низких уровнях лекарственного средства. Примеры включают ципрофлоксацин; норфлоксацин; офлоксацин; эноксацин; ломефлоксацин; флероксацин; темафлоксацин; тозуфлоксацин и перфлоксацин.
В предпочтительном варианте изобретения имплантат включает противовоспалительное лекарственное средство, например нестероидное противовоспалительное средство или глюкортикоиды, описанные выше, и модулятор выделения, где модулятор выделения представляет собой офтальмически активный агент. Для определенных заболеваний необходимо комбинированное введение лекарственных средств различных категорий. Комбинация определяется конкретным видом подвергаемого лечению состояния, например вирусной инфекции, опухолью, бактериальной инфекцией и т.д. Затем для оптимизации профиля выделения комбинированных терапевтически активных средств выбирают соответствующее противовоспалительное средство. Представляющие интерес комбинации включают противовоспалительные и противоопухолевые, например глюкокортикоид и метотрексат, глюкокортикоид и 5-фторурацил, NSAID и метотрексат; противовоспалительные и противовирусные, например, глюкокортикоид или NSAID в комбинации с видарабином, азидотимидином, дидеоксиинозином, дидеоксицитозином, ацикловиром, фоскарнетом или ганцикловиром; противовоспалительные и антибактериальные, например глюкокортикоид и хинолин, NSAID и хинолин.
Примером необходимости совместно доставки лекарственных средств двух различных терапевтических классов является хирургия глаза. Хирургия глаза часто осложняется инфекцией и воспалением, поэтому лекарственные препараты должны быть такими, чтобы можно было одновременно ввести противовоспалительное и антибактериальное лекарственное средство. Большое значение при лечении постхирургического осложнения глаза придается системе доставки лекарственного средства, поставляющей комбинацию, состоящую из противовоспалительного лекарственного средства и антибактериального лекарственного средства, например из дексаметазона и ципрофлоксацина. Эти два лекарственных средства являются хорошими кандидатами для внутриглазной доставки лекарственного средства вследствие их высокой активности.
Комбинацию, состоящую из противовоспалительного лекарственного средства и антибиотика или противовирусного лекарственного средства, можно, кроме того, объединить с дополнительным терапевтическим средством. Дополнительное терапевтическое средство может быть аналгетиком, например кодеином, морфином, кетеролаком, напроксеном и т. д., анестетиком, например лидокаином; β-адренергическим блокатором или β-адренергическим агонистом, например эфедрином, эпинефрином и т. д.; ингибитором альдозоредуктазы, например апалрестатом, поналрестатом, сорбинилом, толрестатом; противоаллергическим средством, например хромолином, беклометазоном, дексаметазоном и фрунизолидом; колхицином. В составе вместе с антибиотиком и противовоспалительным лекарственным средством могут присутствовать противоглистные средства, например ивермектин и натрийсурамин; противоамебные средства, например хлорохин и хлортетрациклин; и противогрибковые средства, например амфотерицин. В комбинации с противовоспалительными и противомикробными средствами для внутриглазного применения могут быть использованы противоглаукомные средства, например ацетозоламид(димокс),) бефунолол, β-блокаторы, Ca-блокаторы и т.д. Для лечения неоплазмии могут быть использованы комбинации с противоопухолевыми средствами, в частности винбластин, винкристин, интерфероны α , β и γ , антиметаболиты, например аналоги фолиевой кислоты, аналоги пурина, аналоги пиримидина. В комбинации могут быть также использованы иммунодепрессивные средства, например азатиоприн, циклоспорин и мизорибин. Полезные комбинации включают также миотические средства, например карбакол, мидриатические средства, например атропин и т.д., ингибиторы протеазы, например апротинин, калюстат, габексат, вазодилататоры, например брадикинин и т.д. и различные факторы роста, например фактор роста эпидермиса, фактор роста фибробласта, факторы роста нерва и т.д.
Количество активного агента, применяемого в имплантате, отдельно или в комбинации, будет в значительной степени изменяться в зависимости от необходимой эффективной дозы и скорости выделения из имплантата. Обычно количество агента будет составлять по меньшей мере около 1, предпочтительно по меньшей мере около 10 вес.% относительно веса имплантата, обычно не более чем около 80, и более предпочтительно не более 40 вес.% от веса имплантата. Количество применяемого модулятора выделения будет зависеть от желательного профиля выделения, активности модулятора и профиля выделения активного агента в отсутствие модулятора. Для агента, который выделяется очень медленно или очень быстро, необходимы относительно большие количества модулятора. Обычно количество модулятора будет составлять по меньшей мере 10, предпочтительно по меньшей мере около 20 вес.% относительно веса имплантата и обычно не более около 50, более предпочтительно не более около 40 вес.% относительно веса имплантата.
Когда применяют комбинацию активных агентов, определяют желательный профиль выделения каждого активного агента. Если необходимо, для более тщательного регулирования профиля выделения добавляют физиологически инертный модулятор. Выделение лекарственного средства обеспечит терапевтический уровень каждого активного агента.
Точную дозу модулятора и активного агента определяют эмпирически путем образования нескольких имплантатов, имеющих различные количества модулятора. Для измерения скорости выделения использован утвержденный USP (Фармакопеей США) метод испытания растворения или выделения (USP 23; NF 18 (1995), p.p. 1790-1798). Так, например, при применении метода (бесконечного погружения), взвешенную пробу системы доставки лекарственного средства добавляют к измененному объему раствора содержащего четыре части по весу этанола и шесть частей по весу деионизированной воды, при этом объем раствора должен быть таким, чтобы концентрация лекарственного средства после выделения составила менее чем 5% от насыщения. Смесь поддерживают при температуре 37oC и для сохранения имплантатов в суспензии медленно перемешивают. За появлением растворенного лекарственного средства в зависимости от времени можно следить посредством различных методов, хорошо известных в данной области, например с помощью спектрофотометрии, HPLC (высокоэффективной жидкостной хроматографии), масс-спектроскопии и т.д. Концентрация лекарственного средства в среде через 1 час является показателем количества в дозе свободного, не заключенного в капсулу лекарственного средства, тогда как время, необходимое для 90% выделения лекарственного средства, относится к ожидаемой продолжительности действия дозы in vivo. Выделение обычно не будет иметь больших колебаний от среднего значения, которое обеспечивает относительно однородное выделение.
Имплантат обычно выделяет активный(ые) агент(ы) в течение времени, по меньшей мере около 3 дней, более часто в течение времени, равного по меньшей мере около одной недели, и обычно не более чем в течение одного года, и наиболее обычно не более чем в течение трех месяцев. Матрица имплантата большей частью будет иметь в участке имплантации физиологическое время жизни, равное по меньшей мере желательному периоду введения, обычно по меньшей мере удвоенному желательному периоду введения, и может иметь время жизни, которое в 5-10 раз больше желательного периода введения. Желательный период выделения будет изменяться с изменением подвергаемого лечению состояния. Так, например, имплантаты, предназначенные для пост-катарактального хирургического вмешательства, будут иметь период выделения от около 3 дней до 1 недели, для лечения увеита (воспаления сосудистой оболочки глазного яблока) может стать необходимым выделение в течение периода от около 4 до б недель; в то время как при лечении цитомегаловирусной инфекции период выделения может составить от 3 до 6 месяцев или более.
Имплантаты имеют размеры, соответственные размеру и форме участка, выбранного в качестве места имплантации, при этом они не будет мигрировать из участка введения после имплантации. Имплантаты могут быть жесткими или в некоторой степени эластичными с тем, чтобы можно было облегчить введение имплантата в определенном участке и его аккомодацию. Имплантаты могут представлять собой частицы, листы, пятна, бляшки, волокна, микрокапсулы и т.д. и могут иметь любой размер или форму, совместимую с выбранным местом введения.
Имплантаты могут быть монолитными, т.е. имеющими однородно распределенный по всей полимерной матрице активный агент или могут быть включены в желатиновую капсулу, где резервуар активного агента инкапсулирован посредством полимерной матрицы. Вследствие легкого изготовления монолитные имплантаты являются обычно более предпочтительными по сравнению с формами, включенными в желатиновую капсулу. Однако при некоторых обстоятельствах при применении инкапсулированных форм имеется возможность осуществления контроля в большей степени, когда терапевтический уровень лекарственного средства попадает в узкие пределы. Выбор применяемой полимерной композиции будет изменяться при изменении места введения, желательного периода лечения, толерантности больного, вида заболевания, подвергаемого лечению, и подобных факторов. Свойства полимеров будут включать биодеструкцию в участке имплантации, совместимость с представляющим интерес агентом, обеспечение легкой инкапсуляции, полупериода существования лекарственного вещества в организме, который предпочтительно составляет по меньшей мере 7 дней, предпочтительно более двух недель, водорастворимость и т.д. Доля полимера обычно составляет по меньшей мере около 10, более предпочтительно по меньшей мере около 20 вес.% относительно веса имплантата и может составлять около 70 вес.% или более.
Использованные биоразлагаемые полимерные композиции могут представлять собой сложные эфиры или простые эфиры, разложение которых приводит к получению физиологически приемлемых продуктов разложения, включающих мономеры. Могут найти применение ангидриды, амиды, ортоэфиры или подобные вещества сами по себе или в комбинации с другими мономерами. Полимеры могут представлять собой конденсационные полимеры. Полимеры могут быть сетчатыми или несетчатыми, обычно они являются незначительно сшитыми, степень сшивания обычно составляет менее 5%, обычно менее 1%. Кроме углерода и водорода, полимеры, большей частью, включают кислород и азот, в особенности кислород. Кислород может присутствовать в оксиформе, например в виде гидрокси или простого эфира, карбонила, например неоксокарбонильного соединения, такого как сложный эфир карбоновой кислоты и подобных соединений. Азот может присутствовать в виде амида, циано и амино. Могут найти полимеры, ранее представленные в статье Геллера (Heller), которая специально включена здесь для ссылки.
Особый интерес представляют полимеры гидроксиалифатических карбоновых кислот, или гомо- или сополимеры, и полисахариды. Среди полиэфиров большое значение придается полимерам D-молочной кислоты, L-молочной кислоты, рацемической смеси молочных кислот, гликолевой кислоты, поликапролактону и их комбинациям. При применении L-лактата или D-лактата получают медленно биоразлагающийся полимер, в то время как при применении рацемической смеси разложение по существу усиливается. Особый интерес представляют сополимеры гликолевой кислоты и молочной кислоты, при этом скорость биодеструкции регулируют посредством отношения гликолевой кислоты к молочной кислоте. Наиболее быстро разлагающийся сополимер имеет приблизительно равные количества гликолевой и молочной кислоты. Более устойчивыми к разложению являются гомополимеры или сополимеры, имеющие отношения иные, чем равные.
Среди полисахаридов предпочтительными являются альгинат кальция и целлюлозы с функциональными группами, в особенности сложные эфиры карбоксиметилцеллюлозы, характеризующиеся нерастворимостью в воде и молекулярной массой от около 5kD до 500kD и т.д. В имплантатах заявленного изобретения могут быть также использованы биоразлагаемые гидрогели. Гидрогели обычно представляют собой сополимерный материал, характеризующийся способностью впитывать жидкость. Примеры биоразлагаемых гидрогелей, которые могут быть использованы, включают гидрогели, описанные Геллером в: Hydrogels in Medicine and Pharmacy, N.A. Peppers ed. Vol. III, CRC Press, Boca Raton, FL, 1987, p.p. 137- 149.
Частицы могут быть получены, когда середина представляет собой один материал, а поверхность имеет один или несколько слоев одного и того же или разного состава, причем слои могут быть сшитыми, они могут иметь различную молекулярную массу, различную плотность или пористость или подобные свойства. Так, например, для повышения скорости начальной деструкции середина будет включать полилактат, покрытый сополимером полилактата-полигликолата. В большинстве случаев отношение лактата к гликолату будет находиться в диапазоне от около 1:0.1 до 1:1. Альтернативно, середина может быть поливиниловым спиртом, покрытым полилактатом, для того, чтобы при разложении полиалактата середина растворялась и быстро вымывалась из участка имплантации.
Имплантаты находят применение при лечении множества состояний, при которых удобно применять депо активного агента, где в качестве депо служит имплантат как таковой. Поэтому в зависимости от особенностей подвергаемого лечению состояния, имплантат может быть введен во множество различных местоположений хозяина, где удобно иметь депо активного агента, включая в глаз, центральную нервную систему, сосудистую систему, в скелет, в кожу, в мышцы, в уши и т.д.
Особый интерес представляют составы имплантатов, применяемые при лечении глазных болезней, опухолей и расстройств. Биоразлагаемые имплантаты могут быть имплантированы в различные участки, в зависимости от формы и состава имплантата, подвергаемого лечению состояния и т. д. Подходящие участки включают переднюю камеру глаза, заднюю камеру глаза, задний сегмент, включая полость стекловидного тела, надхориоидальное пространство, субконъюктиву, эписклеру, внутрироговичную область, надроговичную область и склеру глазного яблока. Подходящие участки, находящиеся с наружной стороны стекловидного тела, включают надхориоидальное пространство, ресничное тело и т.д. Надхориоидальное пространство представляет собой пространство, расположенное между внутренней склеральной стенкой и примыкающей собственно сосудистой оболочкой глаза. Имплантаты, которые вводят в надхориоидальное пространство, могут поставлять лекарственные средства в собственно сосудистую оболочку глаза и в анатомически примыкающую сетчатую оболочку, в зависимости от диффузии лекарственного средства из имплантата, концентрации лекарственного средства, содержащегося в имплантате и т.д. Имплантаты могут быть введены в бессосудистую область или в область, находящуюся над ней. Бессосудистая область может иметь естественное происхождение, например ресничное тело, или может представлять собой область, которая стала бессосудистой посредством хирургического вмешательства или с помощью химических методов. Полученные посредством хирургического вмешательства бессосудистые области могут быть получены в глазу посредством методов, известных в данной области, например посредством иссечения лазером, фотокоагуляции, криотерапии, термокоагуляции, каутеризации и подобных методов. Может быть, в частности, желательным получение такой бессосудистой области над желательным участком, подвергаемым лечению или рядом с ним, в особенности, когда желательный участок лечения находится далеко от ресничного тела, или расположение имплантата в ресничном теле является невозможным. Введение имплантата над бессосудистой областью обеспечит диффузию лекарственного средства из имплантата непосредственно в глаз и поможет избежать диффузии лекарственного средства в кровоток.
Теперь обратимся к фиг. 3, на которой показаны поперечное сечение глаза и проиллюстрированы участки имплантации в соответствии с заявленным изобретением. Глаз включает хрусталик 16 и охватывает камеру стекловидного тела 3. Смежно с камерой стекловидного тела находится зрительная часть сетчатки 11. Имплантация может быть внутрисетчаточной 11 или подсетчаточной 12. Сетчатка окружена собственно сосудистой оболочкой глаза 18. Имплантация может быть внутрихориоидальной или надхориоидальной 4. Между зрительной частью сетчатки и хрусталиком смежно со стекловидным телом находится ресничное тело 19. Собственно сосудистую оболочку (18) глаза окружает склера глазного яблока 8. Имплантация может быть внутрисклеральной 8 или эписклеральной 7. Наружная поверхность глаза представляет собой роговицу 9. Имплантация может быть надроговичной 9 или внутрироговичной 10. Наружная поверхность глаза представляет собой конъюктиву 6. Позади роговицы находится передняя камера глаза 1, за которой расположен хрусталик 16. Как показано на фигуре, хрусталик окружает задняя камера 2 глаза. Напротив наружной поверхности находятся зрительные нервы и артерии и вена сетчатки. Имплантация в менингеальные пространства 13, оптический нерв 15 и внутризрительный нерв 14 делает возможной доставку лекарственного средства и обеспечивает механизм, посредством которого может быть пересечен гематоэнцефалический барьер.
Другие участки имплантации включают доставку противоопухолевых средств к новообразованиям, например к опухоли или к участку патологического изменения, окружающему, например, ткани, или в таких случаях, когда опухолевое образование удалено, в ткань, смежную с ранее удаленной опухолью, и/или в полость, оставшуюся после удаления опухоли. Имплантат может быть введен множеством способов, включая хирургические средства, инъекцию, троакар и т.д.
В составе для различных целей могут быть использованы другие агенты. Используемые водорастворимые консерванты включают бисульфит натрия, бисульфат натрия, тиосульфат натрия, хлорид бензоалкония, хлорбутанол, тимерозал, фенилмеркурацетат, фенилмеркурнитрат, метилпарабен, поливиниловый спирт и фенилэтиловый спирт. Эти агенты могут присутствовать в количествах от около 0.001 до около 5% по весу, и предпочтительно от около 0.01 до около 2%. Подходящие водорастворимые буферные средства, которые могут быть использованы, включают карбонат натрия, борат натрия, фосфат натрия, ацетат натрия, бикарбонат натрия и т.д., которые одобрены FDA для желательного введения лекарственного средства. Эти агенты могут присутствовать в количествах, достаточных для поддержания pH системы между 2 и 9, предпочтительно между 4 и 8. Буферное средство, как таковое, может присутствовать в количестве 5 вес. % в расчете на общий вес состава. Когда буферное средство или усилитель является гидрофильным, оно может действовать также как ускоритель выделения и будет оказывать вместе с другим(и) модулятором(ами) кумулятивный эффект. Подобно гидрофильное буферное средство может действовать как замедлитель выделения.
Имплантаты могут иметь любую геометрическую форму, включая волокна, листы, пленки, микросферы, сферы, круговые диски, бляшки и т.п. Верхний предел размера имплантата определяется такими факторами, как толерантность имплантата, ограничения размера при введении, легкость в обращении и т.д. Когда применяют листы или пленки, для удобного обращения листы или пленки будут иметь размеры в диапазоне по меньшей мере около 0.5 мм х 0.5 мм, обычно около 3-10 мм х 5-10 мм и толщину около 0.25-1.0 мм. Когда применяют волокна, диаметр волокна находится обычно в диапазоне от 0.05 до 3 мм. Длина волокна составляет 0.5-10 мм. По сравнению с объемами других формованных изделий применяемые сферы имеют диаметр в диапазоне от 2 μм до 4 мм.
Для регулирования скорости выделения, длительности лечения и концентрации лекарственного средства в участке имплантации можно использовать размер и форму имплантата. Имплантаты большего размера будут соответственно поставлять большую дозу, но в зависимости от отношения поверхности к массе, они могут иметь и более низкую скорость выделения. Конкретный размер и геометрическую форму имплантата выбирают таким образом, чтобы она лучше всего подходила для участка имплантации. Камеры, например передняя камера глаза, задняя камера глаза и камера стекловидного тела, обладают способностью аккомодировать относительно большие имплантаты различных геометрических форм, имеющие диаметры от 1 до 3 мм. Для имплантации в надхориоидальное пространство предпочтительными являются лист или круговой диск. Для внутрисетчатой имплантации, вследствие ограниченного пространства, необходимы относительно маленькие имплантаты, имеющие диаметры от 0.05 до 1 мм.
В некоторых случаях могут быть использованы смешанные имплантаты, при этом применяют одинаковые или различные лекарственные препараты. Таким путем достигается смешанный профиль выделения, дающий двухфазное или трехфазное выделение при однократном введении, при этом динамика выделения может в значительной степени измениться.
Для получения имплантатов могут быть использованы различные методы. Пригодные методы включают методы выпаривания растворителя, методы разделения фаз, межфазные методы, экструзионные методы, методы формования, литье под давлением, методы горячего прессования и подобные методы. Характерные методы описаны в патенте США N 4997652, который включен для ссылки. В предпочтительном варианте для избежания при производстве необходимости в растворителях применяют экструзионные методы. При применении экструзионных методов выбирают такие полимер и лекарственное средство, которые являются устойчивыми при температуре необходимой для производства, обычно при температуре, равной по меньшей мере около 85%.
С целью иллюстрации, а не с целью ограничения далее предлагаются последующие примеры.
Экспериментальная часть
Пример
Производство и испытание системы доставки лекарственного средства (DDS) без модулятора выделения.
Определили выделение гидрофобного лекарственного вещества дексаметазона из системы доставки лекарственного средства длительного действия. Систему доставки лекарственного средства получили с использованием дексаметазона и сополимера полимолочной кислоты/полигликолевой кислоты. Порошок дексаметазона и порошок сополимера полимолочной кислоты и полигликолевой кислоты (PLGA) тщательно перемешали при соотношении, равном 50:50. Хорошо перемешанный порошок поместили в экструдер и в течение 1 часа нагрели при 95oC, затем экструдировали через мундштук экструдера 20 калибра. Из экструдированных нитей для оценки выделения лекарственного вещества вырезали шесть DDS, весящих примерно 100-120 μг.
Каждую DDS поместили в стеклянную пробирку, заполненную рецепторной средой (9% NaCl в воде). Для обеспечения "бесконечного погружения" объем рецепторной среды выбрали таким, чтобы концентрация никогда не превышала 5% от насыщения. Для снижения явления вторичного переноса, например концентрационной поляризации в инертном пограничном слое, каждую из стеклянных пробирок поместили в качающуюся водяную баню, находящуюся при 37oC. Из каждой пробирки в определенные моменты времени взяли пробы на анализ NPLC (высокоэффективной жидкостной хроматографии). Метод HPLC применяли в том виде, как он описан в USP 23 (1995) p.p. 1791-1798. Для вычисления кумулятивных профилей выделения использовали значения концентрации. Профиль выделения показан на фиг. 1A. Из фиг. 1A видно, что выделение лекарственного вещества при применении такой DDS является медленным. Заметное выделение лекарственного вещества начинается во время четвертой недели после начала, примерно во время деструкции полимера.
Производство и испытание DDS с модификатором выделения НРМС (гидроксипропилметилцеллюлозой)
Получили систему доставки лекарственного средства как описано выше, за исключением того, что в качестве модификатора выделения включили гидрофильную гидроксипропилметилцеллюлозу при различных концентрациях. Использовали комбинации лекарственного средства, полимера и НРМС, показанные в табл. 1.
Выделение лекарственного вещества определили как описано выше. Данные показаны на фиг. 1B. Видно, что при добавлении НРМС наблюдается резко выраженное возрастание скорости выделения. Для ХТ014 и ХТ015 наблюдается выделение, близкое к нулевому значению, при этом отношении модулятора выделения к лекарственному веществу составляет от 0.3 до 0.4. Посредством выбора соответствующего полимера и модификатора выделения для обеспечения ускоренного или замедленного профиля выделения можно по заказу подобрать скорость выделения лекарственного средства и продолжительность доставки.
Пример 2
Производство и испытание DDS с фармацевтически активным модификатором выделения
Получили систему доставки лекарственного средства, которая описана в примере 1, за исключением того, что в качестве модификатора выделения включили ципрофлоксацин, являющийся фармацевтически активным гидрофильным соединением. Использовали комбинации лекарственного средства, полимера и НРМС, показанные в табл. 2.
Как следует из данных, приведенных на фиг. 2A, выделение дексаметазона при добавлении ципрофлоксацина увеличилось. Действительное выделение лекарственного вещества увеличилось почти в 2 раза по сравнению с DDS без модификатора. Кроме выгоды, состоящей в увеличении доставки лекарственного вещества, существует терапевтическая польза за счет антибиологической активности ципрофлоксацина. Выделение ципрофлоксацина из DDS показано на фиг. 2B. Скорость выделения больше, чем скорость выделения дексаметазона. Однако, как показано на фиг. 2C, общая скорость выделения ципрофлоксацина меньше, когда он находится в составе вместе с дексаметазоном, чем тогда, когда дексаметазон отсутствует.
Пример 3
Производство и испытание DDS с несколькими модификаторами выделения
Получили систему доставки лекарственного средства с применением гидроксиметилцеллюлозы, ципрофлоксацина и дексаметазона в соответствии с табл 3.
Данные показывают, что после начального повышенного выделения в первый день, впоследствии можно было наблюдать выделение почти нулевого порядка. С точки зрения терапевтической эффективности общая скорость выделения будет терапевтически приемлемой.
Пример 4
Производство и испытание системы доставки лекарственного средства (DDS) с глюкокортикоидом и ганцикловиром для лечения инфекции CMV
Получили систему доставки лекарственного средства, как описано в примере 1, за исключением того, что в качестве модификатора выделения включили ганцикловир, являющийся фармацевтически активным гидрофильным соединением. Комбинации доставки лекарственных средств и полимера приведены в табл. 4.
При добавлении ганцикловира выделение дексаметазона увеличилось. Кроме выгоды, состоящей в увеличении доставки лекарственного вещества, существует терапевтическая польза за счет антивирусной активности ганцикловира.
Пример 5
Производство и испытание системы доставки лекарственного средства (DDS) с глюкокортикоидом и 5-фторурацилом для противоопухолевого лечения
Получили систему доставки лекарственного средства, как описано в примере 1, за исключением того, что в качестве модификатора выделения включили 5-фторурацил, являющийся фармацевтически активным гидрофильным соединением. Комбинации лекарственных средств и полимера приведены в табл. 5.
При добавлении 5-фторурацила выделение дексаметазона увеличилось. Кроме выгоды, состоящей в увеличении доставки лекарственного средства, существует терапевтическая польза за счет противоопухолевой активности 5-фторурацила.
Пример 6
Производство и испытание системы доставки лекарственного средства (DDS) с NSAID и хинолоном.
Получили систему доставки лекарственного средства, как описано в примере 1, за исключением того, что в качестве модификатора выделения включили 5-фторурацил, являющийся фармацевтически активным гидрофильным соединением. Комбинации лекарственных средств и полимера приведены в табл. 6.
При добавлении напроксена выделение ципрофлоксацина увеличилось. Кроме выгоды, состоящей в увеличении доставки лекарственного вещества, существует терапевтическая польза за счет комбинированного состава.
Из вышеприведенных результатов следует, что биоразлагаемые имплантаты, содержащие активный агент и модулятор выделения, обеспечивают кинетику выделения, когда лекарственное средство выделяется при постоянной скорости в течение длительных периодов времени, при этом устраняется необходимость во введении больному лекарственных средств гораздо менее эффективными способами, например местно. Имплантаты обеспечивают усовершенствованный способ лечения глазных и других заболеваний, при этом избегают максимумов и минимумов при выделении лекарственного вещества.
Все публикации и патенты, упомянутые в этом описании, показывают уровень, достигнутый в той области, к которой принадлежит изобретение. Все публикации и патенты включены для ссылки в такой степени, как если бы каждая отдельная публикация или патент были включены в полном объеме.
Хотя с целью иллюстрации вышеприведенное изобретение было подробно описано и с целью более ясного понимания были приведены примеры, очевидно, что в пределах объема заявленной формулы изобретения на практике могут быть сделаны определенные изменения и модификации.

Claims (27)

1. Имплантат для замедленного высвобождения лекарственного средства, содержащий фармакологически приемлемый биоразлагаемый полимер, который разлагается на участке имплантации, причем биоразлагаемый полимер составляет, по меньшей мере, около 20 мас.% имплантата, терапевтически активный агент в концентрации от 10 до 50 мас.% относительно имплантата, модулятор высвобождения в концентрации от 10 до 50 мас.% относительно имплантата, где указанный терапевтически активный агент высвобождается в терапевтической дозе при скорости высвобождения, которая не изменяется более чем на 100% за период времени по меньшей мере 3 дня.
2. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения является гидрофильным, и указанный терапевтически активный агент является гидрофобным.
3. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения является гидрофобным, и указанный терапевтически активный агент является гидрофильным.
4. Имплантат по п.2, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.
5. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения содержит дополнительный терапевтически активный агент.
6. Имплантат по п.5, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения представляет собой водорастворимый антибиотик.
7. Имплантат для замедленного высвобождения лекарственного средства, содержащий сополимер полилактата гликолевой кислоты в концентрации по меньшей мере около 20 мас. % относительно имплантата, терапевтически активное противовоспалительное лекарственное средство в концентрации от 10 до 50 мас. % относительно имплантата, модулятор высвобождения в концентрации от 10 до 50 мас. % относительно имплантата, где указанное терапевтическое активное противовоспалительное лекарственное средство высвобождается в терапевтической дозе при скорости высвобождения, которая не изменяется более чем на 100% за период времени по меньшей мере 3 дня.
8. Имплантат по п.7, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.
9. Имплантат по п.7, отличающийся тем, что противовоспалительное лекарственное средство представляет собой глюкокортикоид.
10. Имплантат по п.7, отличающийся тем, что указанное противовоспалительное лекарственное средство представляет собой нестероидное противовоспалительное лекарственное средство.
11. Имплантат по п.7, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения представляет собой водорастворимый антибиотик.
12. Имплантат по п.7, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения представляет собой водорастворимое противоопухолевое лекарственное средство.
13. Имплантат по п.7, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения представляет собой противовирусное лекарственное средство.
14. Имплантат по п.7, отличающийся тем, что указанное противовоспалительное лекарственное средство представляет собой дексаметазон, и указанный модулятор высвобождения представляет собой ципрофлоксацин.
15. Имплантат по п.7, отличающийся тем, что указанное противовоспалительное лекарственное средство представляет собой дексаметазон, и указанный модулятор высвобождения представляет собой ганцикловир.
16. Имплантат по п.7, отличающийся тем, что указанное противовоспалительное лекарственное средство представляет собой дексаметазон, и указанный модулятор высвобождения представляет собой 5-фторурацил.
17. Имплантат по п.7, отличающийся тем, что указанное противовоспалительное лекарственное средство представляет собой напроксен, и указанный модулятор высвобождения представляет собой ципрофлоксацин.
18. Способ обеспечения регулируемой доставки лекарственного средства, включающий введение в организм имплантата, содержащего фармакологически биоразлагаемый полимер, который разлагается на участке имплантации и составляет по меньшей мере около 20 мас.% имплантата, терапевтически активного агента в концентрации от 10 до 50 мас.% относительно имплантата, и модулятор высвобождения в концентрации от 10 до 50 мас.% относительно имплантата, где указанный терапевтически активный агент является гидрофильным или гидрофобным, а указанный модулятор высвобождения является, наоборот, гидрофобным или гидрофильным, и указанный терапевтически активный агент высвобождается в терапевтической дозе при скорости высвобождения, которая не изменяется более чем на 100% за период времени по меньшей мере 3 дня.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения является гидрофильным, и указанный терапевтически активный агент является гидрофобным.
20. Способ по п. 18, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу, указанный терапевтически активный агент представляет собой дексаметазон, и указанный фармакологически приемлемый биоразлагаемый полимер представляет собой полиэфир молочной кислоты и гликолевой кислоты.
21. Способ по п. 18, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения содержит дополнительный терапевтически активный агент.
22. Имплантат для замедленного высвобождения лекарственного средства, содержащий фармакологически приемлемый биоразлагаемый полимер, который разлагается на участке имплантации, причем биоразлагаемый полимер составляет, по меньшей мере, около 20 мас.% имплантата, терапевтически активный агент в концентрации от 10 до 50 мас.% относительно имплантата, модулятор высвобождения в концентрации от 10 до 50 мас.% относительно имплантата, где указанный терапевтически активный агент является гидрофильным или гидрофобным, а указанный модулятор высвобождения является, наоборот, гидрофобным или гидрофильным, и указанный терапевтически активный агент высвобождается в терапевтической дозе при скорости высвобождения, которая не изменяется более чем на 100% за период времени по меньшей мере 3 дня.
23. Имплантат по п.22, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения содержит дополнительный терапевтически активный агент.
24. Имплантат по п.22, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения выбран из водорастворимых полимеров, сахаров и гидрофильных физиологически приемлемых активных агентов.
25. Имплантат по п.24, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения содержит водорастворимый полимер.
26. Имплантат по п.22, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения содержит замедлитель высвобождения, выбранный из водонерастворимых полимеров, плохо растворимых в воде органических соединений и гидрофобных физиологически приемлемых активных агентов.
27. Имплантат по п.26, отличающийся тем, что указанный модулятор высвобождения содержит водонерастворимый полимер.
RU98100252/14A 1995-06-02 1996-05-31 Усовершенствованный состав для регулируемого выделения лекарственных средств посредством комбинирования гидрофильных и гидрофобных агентов RU2175561C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/459,134 1995-06-02
US08/459,134 US5869079A (en) 1995-06-02 1995-06-02 Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98100252A RU98100252A (ru) 1999-11-27
RU2175561C2 true RU2175561C2 (ru) 2001-11-10

Family

ID=23823541

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98100252/14A RU2175561C2 (ru) 1995-06-02 1996-05-31 Усовершенствованный состав для регулируемого выделения лекарственных средств посредством комбинирования гидрофильных и гидрофобных агентов

Country Status (18)

Country Link
US (9) US5869079A (ru)
EP (4) EP2298353A1 (ru)
JP (3) JPH11506450A (ru)
KR (1) KR19990022212A (ru)
CN (1) CN1191492A (ru)
AT (2) ATE315409T1 (ru)
AU (1) AU721421B2 (ru)
BR (1) BR9608642A (ru)
CA (2) CA2222889C (ru)
DE (1) DE69635734T3 (ru)
DK (1) DK1477187T3 (ru)
ES (2) ES2368951T3 (ru)
MY (1) MY132179A (ru)
PL (1) PL323747A1 (ru)
PT (1) PT1477187E (ru)
RU (1) RU2175561C2 (ru)
TW (1) TW487580B (ru)
WO (1) WO1996038174A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9192571B2 (en) 2008-03-03 2015-11-24 Allergan, Inc. Ketorolac tromethamine compositions for treating or preventing ocular pain
US10668157B2 (en) 2014-04-17 2020-06-02 Seed Co., Ltd. Anionic drug-containing medical device

Families Citing this family (337)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5869079A (en) * 1995-06-02 1999-02-09 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents
US6369116B1 (en) * 1995-06-02 2002-04-09 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for treating glaucoma
AU722303C (en) * 1996-03-05 2001-12-06 Robert Gurny Pharmaceutical compositions containing buffered ortho ester polymers
FR2748205A1 (fr) * 1996-05-06 1997-11-07 Debio Rech Pharma Sa Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de principes actifs insolubles
US5942508A (en) * 1997-02-04 1999-08-24 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Method for solubilizing pyridonecarboxylic acid solubilizer thereof and aqueous solution containing solubilized pyridonecarboxylic acid
WO1999007418A2 (en) * 1997-08-11 1999-02-18 Allergan Sales, Inc. Sterile bioerodible implant device with improved biocompatability and method
US20030129215A1 (en) * 1998-09-24 2003-07-10 T-Ram, Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US7445792B2 (en) * 2003-03-10 2008-11-04 Abbott Laboratories Medical device having a hydration inhibitor
US7399480B2 (en) * 1997-09-26 2008-07-15 Abbott Laboratories Methods of administering tetrazole-containing rapamycin analogs with other therapeutic substances using medical devices
US6890546B2 (en) 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
DE19756314C2 (de) * 1997-12-12 2000-06-29 Roland Bodmeier Zubereitung mit verlängerter Verweildauer am Applikationsort
DE59913045D1 (de) * 1998-08-06 2006-04-06 Schierholz Joerg Michael Medizinprodukte mit retardierter pharmakologischer aktivität und verfahren zu ihrer herstellung
EP0985413A1 (de) * 1998-08-06 2000-03-15 Jörg Michael Dr. Dr. Schierholz Medizinprodukte mit retardierter pharmakologischer Aktivität und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7455853B2 (en) * 1998-09-24 2008-11-25 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
FR2770134B1 (fr) * 1998-10-28 2002-06-07 Delab Formulations solides ou semi-solides pour administration locale
EP1154691A4 (en) * 1999-01-05 2004-07-07 Massachusetts Eye & Ear Infirm TARGETED ADMINISTRATION OF REGULATED RELEASE MEDICINE TO RETINA AND CHOROID THROUGH SCLEROTIC
US6113638A (en) * 1999-02-26 2000-09-05 Williams; Lytton A. Method and apparatus for intervertebral implant anchorage
US6331313B1 (en) * 1999-10-22 2001-12-18 Oculex Pharmaceticals, Inc. Controlled-release biocompatible ocular drug delivery implant devices and methods
US7708711B2 (en) * 2000-04-14 2010-05-04 Glaukos Corporation Ocular implant with therapeutic agents and methods thereof
US20010049422A1 (en) * 2000-04-14 2001-12-06 Phaneuf Matthew D. Methods of applying antibiotic compounds to polyurethane biomaterials using textile dyeing technology
US20040033241A1 (en) * 2000-06-02 2004-02-19 Allergan, Inc. Controlled release botulinum toxin system
US6692759B1 (en) * 2000-06-28 2004-02-17 The Regents Of The University Of California Methods for preparing and using implantable substance delivery devices
EP1637126B1 (en) * 2000-07-05 2016-12-14 Allergan, Inc. Methods for treating inflammation of the eye
US6726918B1 (en) * 2000-07-05 2004-04-27 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating inflammation-mediated conditions of the eye
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
AR031135A1 (es) 2000-10-10 2003-09-10 Upjohn Co Composiciones de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares
US20030082183A1 (en) * 2000-11-01 2003-05-01 Wheeler Larry A. Methods and compositions for treatment of ocular neovascularization and neural injury
AU2002248284A1 (en) * 2000-11-01 2002-08-06 Allergan, Inc. Compositions for treatment of ocular neovascularization
DE60114229T2 (de) * 2000-11-29 2006-07-06 Allergan, Inc., Irvine Verhinderung von transplantatabstossung im auge
EP1621219A3 (en) * 2000-11-29 2006-03-22 Allergan, Inc. Intraocular implants for preventing transplant rejection in the eye
KR100446101B1 (ko) * 2000-12-07 2004-08-30 주식회사 삼양사 수난용성 약물의 서방성 제형 조성물
US20020082678A1 (en) * 2000-12-22 2002-06-27 Motasim Sirhan Intravascular delivery of mizoribine
US6976982B2 (en) * 2001-01-09 2005-12-20 Microchips, Inc. Flexible microchip devices for ophthalmic and other applications
US7431710B2 (en) 2002-04-08 2008-10-07 Glaukos Corporation Ocular implants with anchors and methods thereof
US7563255B2 (en) 2001-05-03 2009-07-21 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Implantable drug delivery device and use thereof
US7592016B2 (en) * 2001-06-28 2009-09-22 Regents Of The University Of California Methods for preparing and using implantable substance delivery devices
GB0116920D0 (en) * 2001-07-11 2001-09-05 Sulzer Vascutek Ltd Delivery system
US20080145402A1 (en) * 2001-09-10 2008-06-19 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical Devices Containing Rapamycin Analogs
CN1638734A (zh) * 2002-02-22 2005-07-13 参天制药株式会社 微粒结膜下给药的药物释放系统
US20030180294A1 (en) * 2002-02-22 2003-09-25 Devries Gerald W. Methods of extending corneal graft survival
KR101127502B1 (ko) * 2002-03-11 2012-03-23 알콘, 인코퍼레이티드 이식 가능한 약물 전달 시스템
US7074426B2 (en) * 2002-03-27 2006-07-11 Frank Kochinke Methods and drug delivery systems for the treatment of orofacial diseases
WO2003092665A2 (en) * 2002-05-02 2003-11-13 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Ocular drug delivery systems and use thereof
ZA200408449B (en) 2002-05-17 2007-09-26 Othera Pharmaceuticals Inc Amelioration of the development of cataracts and other opthalmic diseases
BR0311722A (pt) * 2002-06-13 2005-03-01 Novartis Ag Compostos de ciclodextrina com amÈnia quaternizado
US20070184089A1 (en) * 2002-07-15 2007-08-09 Alcon, Inc. Non-Polymeric Lipophilic Pharmaceutical Implant Compositions for Intraocular Use
CN100355455C (zh) * 2002-07-15 2007-12-19 爱尔康公司 用于眼内使用的非聚合亲脂性药物植入组合物
DE10238310A1 (de) * 2002-08-21 2004-03-04 Erich Jaeger Gmbh Elektrodenanordnung
CZ294328B6 (cs) * 2002-08-22 2004-11-10 Pliva-Lachema A. S. Biodegradabilní kompozice s prolongovaným uvolňováním biologicky aktivní látky a způsob její výroby
AU2003218077B2 (en) * 2002-09-06 2009-10-08 Abbott Laboratories Medical device having hydration inhibitor
WO2004028477A2 (en) * 2002-09-29 2004-04-08 Surmodics, Inc. Methods for treatment and/or prevention of retinal disease
US20040121009A1 (en) * 2002-10-17 2004-06-24 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of modifying the release profile of sustained release compositions
US20040221855A1 (en) * 2002-10-17 2004-11-11 Paul Ashton Methods for monitoring treatment of disease
JP2004196787A (ja) * 2002-12-04 2004-07-15 Santen Pharmaceut Co Ltd 結膜下デポによるドラッグデリバリーシステム
AU2003289127A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-23 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Drug delivery system using subconjunctival depot
US20040137059A1 (en) * 2003-01-09 2004-07-15 Thierry Nivaggioli Biodegradable ocular implant
US20050048099A1 (en) * 2003-01-09 2005-03-03 Allergan, Inc. Ocular implant made by a double extrusion process
US20060115522A1 (en) * 2003-02-17 2006-06-01 Cipla Ltd Pharmaceutical composition
WO2004073551A2 (en) * 2003-02-18 2004-09-02 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Transscleral drug delivery device and related methods
US8012115B2 (en) * 2003-02-18 2011-09-06 S.K. Pharmaceuticals, Inc. Optic nerve implants
ZA200505990B (en) * 2003-02-20 2006-12-27 Alcon Inc Formulations of glucocorticoids to treat pathologic ocular angiogenesis
US20060154910A1 (en) * 2003-02-20 2006-07-13 Bingaman David P Use of steroids to treat ocular disorders
US7589107B2 (en) 2003-05-19 2009-09-15 Othera Holding, Inc. Amelioration of vitrectomy-induced cataracts
US7825134B2 (en) * 2003-05-19 2010-11-02 Othera Holding, Inc. Amelioration of cataracts, macular degeneration and other ophthalmic diseases
MXPA05012696A (es) * 2003-06-13 2006-02-22 Alcon Inc Formulaciones de agentes antiinflamatorios no esteroides para tratar angiogenesis ocular patologica.
US20040253293A1 (en) * 2003-06-16 2004-12-16 Afshin Shafiee Rate controlled release of a pharmaceutical agent in a biodegradable device
AU2004252570C1 (en) * 2003-06-27 2012-03-01 Ethicon, Incorporated Soft tissue repair and regeneration using postpartum-derived cells
US8518390B2 (en) 2003-06-27 2013-08-27 Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc Treatment of stroke and other acute neural degenerative disorders via intranasal administration of umbilical cord-derived cells
US9572840B2 (en) 2003-06-27 2017-02-21 DePuy Synthes Products, Inc. Regeneration and repair of neural tissue using postpartum-derived cells
US8491883B2 (en) * 2003-06-27 2013-07-23 Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc Treatment of amyotrophic lateral sclerosis using umbilical derived cells
US7875272B2 (en) 2003-06-27 2011-01-25 Ethicon, Incorporated Treatment of stroke and other acute neuraldegenerative disorders using postpartum derived cells
US8790637B2 (en) 2003-06-27 2014-07-29 DePuy Synthes Products, LLC Repair and regeneration of ocular tissue using postpartum-derived cells
US9592258B2 (en) 2003-06-27 2017-03-14 DePuy Synthes Products, Inc. Treatment of neurological injury by administration of human umbilical cord tissue-derived cells
TWI347847B (en) * 2003-08-20 2011-09-01 Santen Pharmaceutical Co Ltd Drug delivery system for sub-tenon administration of fine particles
US20050209141A1 (en) * 2003-10-17 2005-09-22 Silver Randi B Mast cell-derived renin
US20070224278A1 (en) 2003-11-12 2007-09-27 Lyons Robert T Low immunogenicity corticosteroid compositions
US20060141049A1 (en) * 2003-11-12 2006-06-29 Allergan, Inc. Triamcinolone compositions for intravitreal administration to treat ocular conditions
US20090148527A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-11 Robinson Michael R Intraocular formulation
US20050101582A1 (en) 2003-11-12 2005-05-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye
AU2004293105B2 (en) 2003-11-20 2010-09-09 Othera Holding, Inc. Amelioration of macular degeneration and other ophthalmic diseases
EP1711196A4 (en) 2003-12-05 2011-09-14 Bristol Myers Squibb Co INHIBITORS OF TYPE-2 VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR RECEPTORS
US20080220049A1 (en) * 2003-12-05 2008-09-11 Adnexus, A Bristol-Myers Squibb R&D Company Compositions and methods for intraocular delivery of fibronectin scaffold domain proteins
US8691258B2 (en) * 2003-12-12 2014-04-08 Medtronic, Inc. Anti-infective medical device
WO2005061003A1 (en) * 2003-12-12 2005-07-07 Medtronic, Inc. Anti-infective medical device
AU2005209201B2 (en) 2004-01-20 2010-06-03 Allergan, Inc. Compositions for localized therapy of the eye, comprising preferably triamcinolone acetonide and hyaluronic acid
US8147865B2 (en) 2004-04-30 2012-04-03 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
US20060182781A1 (en) * 2004-04-30 2006-08-17 Allergan, Inc. Methods for treating ocular conditions with cyclic lipid contraining microparticles
US8673341B2 (en) 2004-04-30 2014-03-18 Allergan, Inc. Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants
US20050244478A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Anti-excititoxic sustained release intraocular implants and related methods
US7771742B2 (en) 2004-04-30 2010-08-10 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods
US20050244465A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Drug delivery systems and methods for treatment of an eye
US8425929B2 (en) * 2004-04-30 2013-04-23 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for preventing retinal dysfunction
US8119154B2 (en) 2004-04-30 2012-02-21 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and related methods
US8591885B2 (en) * 2004-04-30 2013-11-26 Allergan, Inc. Carbonic anhydrase inhibitor sustained release intraocular drug delivery systems
US20050244462A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Devices and methods for treating a mammalian eye
US20060182783A1 (en) * 2004-04-30 2006-08-17 Allergan, Inc. Sustained release intraocular drug delivery systems
US7993634B2 (en) 2004-04-30 2011-08-09 Allergan, Inc. Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods
US20050244469A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Extended therapeutic effect ocular implant treatments
US8722097B2 (en) * 2004-04-30 2014-05-13 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid
US20070059336A1 (en) * 2004-04-30 2007-03-15 Allergan, Inc. Anti-angiogenic sustained release intraocular implants and related methods
US20050244463A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies
US8685435B2 (en) 2004-04-30 2014-04-01 Allergan, Inc. Extended release biodegradable ocular implants
US20050244458A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular neuropathies
US8529927B2 (en) * 2004-04-30 2013-09-10 Allergan, Inc. Alpha-2 agonist polymeric drug delivery systems
US8512738B2 (en) 2004-04-30 2013-08-20 Allergan, Inc. Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants
US20050244466A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Photodynamic therapy in conjunction with intraocular implants
US7589057B2 (en) 2004-04-30 2009-09-15 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making alpha-2 agonist polymeric drug delivery systems
AU2011213904B2 (en) * 2004-04-30 2014-06-05 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants comprising a beta adrenergic receptor antagonist and methods for treating ocular neuropathies
WO2005110374A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-24 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems containing a therapeutic component, a cyclodextrin, and a polymeric component
US20070212395A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Allergan, Inc. Ocular therapy using sirtuin-activating agents
US20050244461A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Controlled release drug delivery systems and methods for treatment of an eye
US7799336B2 (en) * 2004-04-30 2010-09-21 Allergan, Inc. Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods
US20050244471A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Estradiol derivative and estratopone containing sustained release intraocular implants and related methods
US20050244500A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Intravitreal implants in conjuction with photodynamic therapy to improve vision
US9498457B2 (en) 2004-04-30 2016-11-22 Allergan, Inc. Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants
NZ551379A (en) * 2004-05-25 2010-11-26 Othera Holding Inc Oculoselective drugs and prodrugs
WO2006014484A2 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Surmodics, Inc. Methods and devices for the treatment of ocular conditions
AU2013221985B2 (en) * 2004-07-12 2016-09-01 Allergan, Inc. Ophthalmic compositions and methods for treating ophthalmic conditions
WO2006017347A2 (en) * 2004-07-12 2006-02-16 Allergan, Inc. Opthalmic compositions and methods for treating ophthalmic conditions
AU2005325213B2 (en) 2004-08-04 2010-10-07 Evonik Corporation Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof
ES2369554T3 (es) * 2004-09-24 2011-12-01 Rfe Pharma Llc Carboxi-amido-triazoles para el tratamiento local de enfermedades oculares.
US20160106717A1 (en) 2004-09-24 2016-04-21 Gen Pharma Holdings LLC Cai-based systems and methods for the localized treatment of uveitis
US20060068012A1 (en) * 2004-09-29 2006-03-30 Bausch & Lomb Incorporated Process for preparing poly (vinyl alcohol) drug delivery devices with humidity control
US20060067978A1 (en) * 2004-09-29 2006-03-30 Bausch & Lomb Incorporated Process for preparing poly(vinyl alcohol) drug delivery devices
US8541413B2 (en) * 2004-10-01 2013-09-24 Ramscor, Inc. Sustained release eye drop formulations
US20080038316A1 (en) * 2004-10-01 2008-02-14 Wong Vernon G Conveniently implantable sustained release drug compositions
EP2452670A1 (en) 2004-10-01 2012-05-16 Ramscor, Inc. Conveniently implantable sustained release drug compositions
US9993558B2 (en) 2004-10-01 2018-06-12 Ramscor, Inc. Sustained release eye drop formulations
WO2006043965A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-27 Allergan, Inc. Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods
US20060275230A1 (en) 2004-12-10 2006-12-07 Frank Kochinke Compositions and methods for treating conditions of the nail unit
US20060153786A1 (en) * 2004-12-10 2006-07-13 Talima Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating conditions of the nail unit
US20060171930A1 (en) * 2004-12-21 2006-08-03 Agnieszka Seyda Postpartum cells derived from umbilical cord tissue, and methods of making, culturing, and using the same
US20060153815A1 (en) * 2004-12-21 2006-07-13 Agnieszka Seyda Tissue engineering devices for the repair and regeneration of tissue
US20060166361A1 (en) * 2004-12-21 2006-07-27 Agnieszka Seyda Postpartum cells derived from placental tissue, and methods of making, culturing, and using the same
US20060134175A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Stephen Bartels Drug eluting pharmaceutical delivery system for treatment of ocular disease and method of use
US20060134174A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Bausch & Lomb Incorporated Pharmaceutical delivery system and method of use
PL1831356T3 (pl) 2004-12-23 2017-07-31 DePuy Synthes Products, Inc. Komórki poporodowe pochodzące z tkanki pępowinowej i sposoby ich wytwarzania i stosowania
EP1833496B1 (en) 2004-12-23 2013-07-31 Ethicon, Incorporated Treatment of stroke and other acute neural degenerative disorders using postpartum derived cells
WO2006071769A1 (en) * 2004-12-28 2006-07-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Controlled release from block co-polymer worm micelles
US20060204548A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-14 Allergan, Inc. Microimplants for ocular administration
US20060233858A1 (en) * 2005-03-08 2006-10-19 Allergan, Inc. Systems and methods providing targeted intraocular drug delivery
CN101180086A (zh) * 2005-04-08 2008-05-14 苏尔莫迪克斯公司 用于经视网膜下递送的持续释放植入物
US7931909B2 (en) * 2005-05-10 2011-04-26 Allergan, Inc. Ocular therapy using alpha-2 adrenergic receptor compounds having enhanced anterior clearance rates
WO2006127592A2 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Othera Pharmaceuticals, Inc. Use of hydroxylamine derivates for inhibiting vitrectomy-induced cataracts
JP2009502954A (ja) 2005-07-27 2009-01-29 ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファウンデーション，インコーポレイティド タンパク質のミスフォールディングを修正する小分子及びその使用
AU2006295305B2 (en) * 2005-09-16 2013-01-31 Allergan, Inc. Compositions and methods for the intraocular transport of therapeutic agents
PL1937244T3 (pl) 2005-09-30 2019-01-31 Io Therapeutics, Llc Leczenie nowotworu specyficznymi agonistami rxr
US8168584B2 (en) 2005-10-08 2012-05-01 Potentia Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating age-related macular degeneration by compstatin and analogs thereof
US20070134244A1 (en) * 2005-10-14 2007-06-14 Alcon, Inc. Combination treatment for pathologic ocular angiogenesis
CN101394834A (zh) 2005-10-18 2009-03-25 阿勒根公司 用糖皮质激素衍生物选择性渗透后段组织来治疗眼睛
PL1968594T3 (pl) 2005-11-29 2011-03-31 Glaxosmithkline Llc Leczenie zaburzeń neowaskularyzacyjnych oka, takich jak zwyrodnienie plamki żółtej, rozszerzenie naczyń siatkówki w zespole Hippla i Lindaua, zapalenie błony naczyniowej oka i obrzęk plamki
CN101374946B (zh) * 2005-12-16 2017-07-18 伊西康公司 用于在组织相容性不匹配的移植中抑制有害的免疫反应的组合物和方法
JP5179376B2 (ja) * 2005-12-19 2013-04-10 エシコン・インコーポレイテッド ローラーボトルでの分娩後取り出し細胞の体外増殖
EP1979050B1 (en) * 2005-12-28 2017-04-19 DePuy Synthes Products, Inc. Treatment of peripheral vascular disease using postpartum-derived cells
US9125906B2 (en) 2005-12-28 2015-09-08 DePuy Synthes Products, Inc. Treatment of peripheral vascular disease using umbilical cord tissue-derived cells
US7756524B1 (en) 2006-01-31 2010-07-13 Nextel Communications Inc. System and method for partially count-based allocation of vocoder resources
US20070178138A1 (en) * 2006-02-01 2007-08-02 Allergan, Inc. Biodegradable non-opthalmic implants and related methods
EP2397148A3 (en) 2006-02-02 2012-04-25 Allergan, Inc. Compositions and methods for the treatment of ophthalmic disease
US20070203190A1 (en) * 2006-02-22 2007-08-30 Ghanshyam Patil Hydroxylamines and derivatives for the inhibition of complement activation
US20070232660A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-04 Allergan, Inc. Therapeutic and delivery methods of prostaglandin ep4 agonists
US20070260203A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-08 Allergan, Inc. Vasoactive agent intraocular implant
US8668676B2 (en) * 2006-06-19 2014-03-11 Allergan, Inc. Apparatus and methods for implanting particulate ocular implants
US8802128B2 (en) * 2006-06-23 2014-08-12 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
US20070298073A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
US9039761B2 (en) 2006-08-04 2015-05-26 Allergan, Inc. Ocular implant delivery assemblies with distal caps
WO2008060359A2 (en) * 2006-09-29 2008-05-22 Surmodics, Inc. Biodegradable ocular implants and methods for treating ocular conditions
EP2236546B1 (en) 2006-10-31 2011-12-28 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Speronized polymer particles
US8586556B2 (en) 2006-11-03 2013-11-19 Allergan, Inc. Methods, compositions and drug delivery systems for intraocular delivery of siRNA molecules
US8039010B2 (en) 2006-11-03 2011-10-18 Allergan, Inc. Sustained release intraocular drug delivery systems comprising a water soluble therapeutic agent and a release modifier
EP2727936B1 (en) 2006-11-22 2016-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Targeted therapeutics based on engineered proteins for tyrosine kinases receptors, including IGF-IR
US8969415B2 (en) * 2006-12-01 2015-03-03 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems
WO2008070479A2 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Allergan, Inc. Method for determining optimum intraocular locations for drug delivery systems
US8846073B2 (en) 2006-12-19 2014-09-30 Allergan, Inc. Low temperature processes for making cyclic lipid implants for intraocular use
US20090092574A1 (en) 2006-12-29 2009-04-09 Scott Richard W Ophthalmic And Otic Compositions Of Facially Amphiphilic Polymers And Oligomers And Uses Thereof
CN105998028A (zh) 2007-02-22 2016-10-12 科尔比制药公司 羟胺化合物及其用法
US7911053B2 (en) * 2007-04-19 2011-03-22 Marvell World Trade Ltd. Semiconductor packaging with internal wiring bus
AU2008254989B2 (en) * 2007-05-14 2013-06-06 Sustained Nano Systems Llc Hypercompressed particles for controlled release of ophthalmic medications
US8231892B2 (en) 2007-05-24 2012-07-31 Allergan, Inc. Biodegradable drug delivery system
US20080317805A1 (en) * 2007-06-19 2008-12-25 Mckay William F Locally administrated low doses of corticosteroids
US8329220B2 (en) 2007-08-24 2012-12-11 Aegis Therapeutics, Llc Controlled release formulations
US20090123508A1 (en) * 2007-10-04 2009-05-14 Boston Scientific Scimed, Inc. Implantable Drug Depot for Intrathecal Drug Delivery System for Pain Management
AU2008308531B2 (en) * 2007-10-05 2014-04-24 Ethicon, Incorporated Repair and regeneration of renal tissue using human umbilical cord tissue-derived cells
AU2008310956B2 (en) 2007-10-08 2014-08-07 Aurinia Pharmaceuticals Inc. Ophthalmic compositions comprising calcineurin inhibitors or mTOR inhibitors
US8124601B2 (en) * 2007-11-21 2012-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of Hepatitis C
US8236538B2 (en) * 2007-12-20 2012-08-07 Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc Methods for sterilizing materials containing biologically active agents
JP5502751B2 (ja) 2007-12-20 2014-05-28 エボニック コーポレイション 低残留溶媒濃度を有する微粒子を調製するためのプロセス
EP2247615B1 (en) 2008-02-14 2014-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Targeted therapeutics based on engineered proteins that bind egfr
US8524267B2 (en) * 2008-04-18 2013-09-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Dexamethasone formulations in a biodegradable material
US10588855B2 (en) 2008-05-12 2020-03-17 University Of Utah Research Foundation Intraocular drug delivery device and associated methods
US9877973B2 (en) 2008-05-12 2018-01-30 University Of Utah Research Foundation Intraocular drug delivery device and associated methods
JP5591226B2 (ja) 2008-05-12 2014-09-17 ユニバーシティ・オブ・ユタ・リサーチ・ファウンデイション 眼内薬物送達装置および関連する方法
US9095404B2 (en) 2008-05-12 2015-08-04 University Of Utah Research Foundation Intraocular drug delivery device and associated methods
US10064819B2 (en) 2008-05-12 2018-09-04 University Of Utah Research Foundation Intraocular drug delivery device and associated methods
AR071874A1 (es) 2008-05-22 2010-07-21 Bristol Myers Squibb Co Proteinas de dominio de armazon basadas en fibronectina multivalentes
US10517839B2 (en) * 2008-06-09 2019-12-31 Cornell University Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous
US8821870B2 (en) 2008-07-18 2014-09-02 Allergan, Inc. Method for treating atrophic age related macular degeneration
US8080550B2 (en) 2008-08-01 2011-12-20 Alpha Synergy Development, Inc. Anesthetic compositions and methods of use
KR20130056348A (ko) * 2008-09-25 2013-05-29 인비보 테라퓨틱스 코포레이션 척수 외상, 염증, 및 면역 질환: 치료제의 국소적 제어 방출
US20100104654A1 (en) 2008-10-27 2010-04-29 Allergan, Inc. Prostaglandin and prostamide drug delivery systems and intraocular therapeutic uses thereof
US9095506B2 (en) 2008-11-17 2015-08-04 Allergan, Inc. Biodegradable alpha-2 agonist polymeric implants and therapeutic uses thereof
US8034813B2 (en) 2008-11-18 2011-10-11 Bausch & Lomb Incorporated Polymorphs of brimonidine pamoate
TWI496582B (zh) 2008-11-24 2015-08-21 必治妥美雅史谷比公司 雙重專一性之ｅｇｆｒ／ｉｇｆｉｒ結合分子
BRPI0923068B1 (pt) 2008-12-19 2021-05-25 Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc Uso de células derivadas de tecido de cordão umbilical para tratar um paciente tendo uma doença, distúrbio ou injúria pulmonar
EP2379089B1 (en) * 2008-12-19 2019-04-17 DePuy Synthes Products, Inc. Regeneration and repair of neural tissue following injury
US10179900B2 (en) * 2008-12-19 2019-01-15 DePuy Synthes Products, Inc. Conditioned media and methods of making a conditioned media
WO2010071862A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Ethicon, Incorporated Umbilical cord tissue derived cells for treating neuropathic pain and spasticity
US8545554B2 (en) * 2009-01-16 2013-10-01 Allergan, Inc. Intraocular injector
US20100291182A1 (en) * 2009-01-21 2010-11-18 Arsenal Medical, Inc. Drug-Loaded Fibers
US20100204325A1 (en) 2009-02-11 2010-08-12 Allergan, Inc. Valproic acid drug delivery systems and intraocular therapeutic uses thereof
WO2010093945A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Glaukos Corporation Uveoscleral drug delivery implant and methods for implanting the same
US20100239632A1 (en) * 2009-03-23 2010-09-23 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug depots for treatment of pain and inflammation in sinus and nasal cavities or cardiac tissue
CN102498204B (zh) * 2009-03-26 2015-02-04 德普伊新特斯产品有限责任公司 人脐带组织细胞作为用于阿尔茨海默病的疗法
WO2012071476A2 (en) 2010-11-24 2012-05-31 David Haffner Drug eluting ocular implant
US10206813B2 (en) 2009-05-18 2019-02-19 Dose Medical Corporation Implants with controlled drug delivery features and methods of using same
CN102458370A (zh) * 2009-06-09 2012-05-16 卢克斯生物科技公司 用于眼科用途的表面药物递送系统
IN2012DN00352A (ru) 2009-06-16 2015-08-21 Bikam Pharmaceuticals Inc
GB201111485D0 (en) 2011-07-05 2011-08-17 Biocopea Ltd Drug composition and its use in therapy
EP2442812A1 (en) 2009-06-19 2012-04-25 Altos Vision Limited Time-release and micro-dose formulations for topical application of estrogen and estrogen analogs or other estrogen receptor modulators in the treatment of dry eye syndrome, and methods of preparation and application
KR20120099371A (ko) * 2009-08-05 2012-09-10 피어이스 에이지 리포칼린 뮤테인의 조절 방출 제형
US9044580B2 (en) 2009-08-24 2015-06-02 Arsenal Medical, Inc. In-situ forming foams with outer layer
US10420862B2 (en) 2009-08-24 2019-09-24 Aresenal AAA, LLC. In-situ forming foams for treatment of aneurysms
US20110202016A1 (en) * 2009-08-24 2011-08-18 Arsenal Medical, Inc. Systems and methods relating to polymer foams
US9173817B2 (en) 2009-08-24 2015-11-03 Arsenal Medical, Inc. In situ forming hemostatic foam implants
WO2011039648A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd. Methods of administration and treatment
US20120219543A1 (en) 2009-10-20 2012-08-30 Raphael Scharfmann Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of disorders of glucose homeostasis
SG10201805840WA (en) 2009-11-09 2018-08-30 Allergan Inc Compositions and methods for stimulating hair growth
EP2512389B1 (en) 2009-12-16 2015-09-02 Allergan, Inc. Intracameral devices for sustained delivery
KR102337046B1 (ko) 2010-01-22 2021-12-08 알러간, 인코포레이티드 전방내 서방성 치료제 이식물
US9328162B2 (en) 2010-02-25 2016-05-03 Schepens Eye Research Institute Therapeutic compositions for the treatment of dry eye disease
ES2727273T3 (es) 2010-03-08 2019-10-15 Spectrum Pharmaceuticals Inc Terapias inhibidoras de la autofagia basadas en tioxantina para tratar el cáncer
EP2566501B1 (en) 2010-05-04 2019-03-13 Corium International, Inc. Method and device for transdermal delivery of parathyroid hormone using a microprojection array
JP6148175B2 (ja) 2010-05-10 2017-06-14 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 網膜中および／または網膜下における液体貯留の処置のための方法および組成物
US9562089B2 (en) 2010-05-26 2017-02-07 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin based scaffold proteins having improved stability
WO2011159824A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Allergan, Inc. Composition and method for treating overactive bladder
WO2011163560A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods of treatment using sterculic acid
EP2595602B1 (en) 2010-07-21 2018-05-23 Allergan, Inc. SUSTAINED RELEASE siRNA FOR OCULAR DRUG DELIVERY
WO2012024072A1 (en) 2010-08-19 2012-02-23 Allergan, Inc. Compositions comprising adipose tissue and a pge2 analogue and their use in the treatment of a soft tissue condition
US8697057B2 (en) 2010-08-19 2014-04-15 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US8349005B2 (en) 2011-01-03 2013-01-08 Masatoshi Murata Method for burying implant to choroid
EP2661269A1 (en) 2011-01-03 2013-11-13 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of ocular inflammatory diseases
US9034240B2 (en) 2011-01-31 2015-05-19 Arsenal Medical, Inc. Electrospinning process for fiber manufacture
US9194058B2 (en) 2011-01-31 2015-11-24 Arsenal Medical, Inc. Electrospinning process for manufacture of multi-layered structures
US8968626B2 (en) 2011-01-31 2015-03-03 Arsenal Medical, Inc. Electrospinning process for manufacture of multi-layered structures
BR112013021035A2 (pt) 2011-02-17 2016-10-11 Allergan Inc composições e métodos de reposição de tecido macio aperfeiçoados
EP2678022A2 (en) 2011-02-23 2014-01-01 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
EP2714016A1 (en) 2011-06-03 2014-04-09 Allergan, Inc. Targeted delivery of retinoid compounds to the sebaceous glands
US10245178B1 (en) 2011-06-07 2019-04-02 Glaukos Corporation Anterior chamber drug-eluting ocular implant
WO2012174064A1 (en) 2011-06-14 2012-12-20 Bikam Pharmaceuticals, Inc. Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
TWI465243B (zh) 2011-06-21 2014-12-21 Bvw Holding Ag 含有乳香酸之治療劑成分
EP2734261B1 (en) 2011-07-18 2018-02-21 Mor-Research Applications Ltd. A device for adjusting the intraocular pressure
US9499464B2 (en) 2011-10-19 2016-11-22 Bikam Pharmaceuticals, Inc. Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
US8993831B2 (en) 2011-11-01 2015-03-31 Arsenal Medical, Inc. Foam and delivery system for treatment of postpartum hemorrhage
US9353063B2 (en) 2011-11-30 2016-05-31 Bikam Pharmaceuticals, Inc. Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
AU2012346537A1 (en) 2011-12-01 2014-07-17 Bikam Pharmaceuticals, Inc. Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
US9205150B2 (en) 2011-12-05 2015-12-08 Incept, Llc Medical organogel processes and compositions
CN110151745A (zh) 2011-12-13 2019-08-23 Io治疗公司 使用rxr激动剂的自身免疫紊乱的治疗
US10653650B2 (en) 2011-12-13 2020-05-19 Io Therapeutics, Inc. Treatment of diseases by concurrently eliciting remyelination effects and immunomodulatory effects using selective RXR agonists
US9611513B2 (en) 2011-12-23 2017-04-04 DePuy Synthes Products, Inc. Detection of human umbilical cord tissue derived cells
EP2802622A4 (en) * 2012-01-13 2015-08-26 Univ Missouri LOW TEMPERATURE PLASMA COATING FOR ANTIBIOFILM FORMATION
EP2814510A1 (en) 2012-02-16 2014-12-24 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
EP2814527A1 (en) 2012-02-16 2014-12-24 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
WO2013123270A1 (en) 2012-02-16 2013-08-22 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
WO2013123274A1 (en) 2012-02-16 2013-08-22 Allergan, Inc. Compositions and improved soft tissue replacement methods
WO2014049071A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Tangent Reprofiling Limited Modulators of androgen synthesis
EP2900250B1 (en) * 2012-09-27 2018-11-07 Allergan, Inc. Biodegradable drug delivery systems for the sustained release of proteins
EP2906208B1 (en) 2012-10-09 2019-01-30 Sears, Douglas Therapeutic treatment
US9539240B2 (en) 2012-10-24 2017-01-10 Biocopea Limited Drug combinations and methods for reducing or maintaining cholesterol or HDL/LDL levels
RS62243B9 (sr) 2012-11-15 2022-11-30 Apellis Pharmaceuticals Inc Analozi kompstatina sa produženim trajanjem dejstva i njihove kompozicije i postupci
MX2015008157A (es) 2012-12-21 2016-02-22 Corium Int Inc Microarreglo para la entrega de agente terapeutico y metodos de uso.
WO2014108571A2 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Biocopea Limited Cancer drug and uses
NZ710444A (en) 2013-02-11 2020-08-28 Univ California Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases and cardiomyopathy
CA2901280A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Allergan, Inc. Sustained drug delivery implant
PT2956476T (pt) 2013-02-18 2020-02-21 Vegenics Pty Ltd Moléculas de ligação e usos destas
US10981961B2 (en) 2013-03-11 2021-04-20 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Delivery of card protein as therapy for occular inflammation
EP2970145B1 (en) 2013-03-11 2020-05-06 The Broad Institute, Inc. Compounds and compositions for the treatment of cancer
US9655999B2 (en) 2013-03-12 2017-05-23 Carnegie Mellon University Coated vaso-occlusive device for treatment of aneurysms
CN105142711B (zh) 2013-03-12 2019-01-22 考里安国际公司 微突起施加器
RU2015143995A (ru) 2013-03-14 2017-04-20 Халлюкс, Инк. Способ лечения инфекций, заболеваний или расстройств ногтевого ложа
ES2908339T3 (es) 2013-03-15 2022-04-28 Corium Inc Micromatriz para el suministro de un agente terapéutico y métodos de uso
US10123988B2 (en) 2013-03-15 2018-11-13 Allergan, Inc. Compositions including encapsulated isotretinoin and methods for use thereof
US10308687B2 (en) 2013-03-15 2019-06-04 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Cell-penetrating compstatin analogs and uses thereof
US10517759B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Glaukos Corporation Glaucoma stent and methods thereof for glaucoma treatment
WO2014182635A1 (en) 2013-05-08 2014-11-13 Baldwin Megan E Biomarkers for age-related macular degeneration (amd)
EP3427661B1 (en) 2013-08-21 2020-05-13 Senseonics, Incorporated Drug elution for in vivo protection of bio-sensing analytes
JP6543431B2 (ja) * 2013-10-10 2019-07-10 ユニバーシティー オブ ユタ リサーチ ファウンデーションＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｕｔａｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ 眼内薬物送達デバイスおよび付随する方法
WO2015116709A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Allergan, Inc. Topical retinoid formulations and methods of use
US10167286B2 (en) 2014-02-11 2019-01-01 Mitokinin, Inc. Compositions and methods using the same for treatment of neurodegenerative and mitochondrial disease
EP3677229A1 (en) 2014-05-29 2020-07-08 Glaukos Corporation Implants with controlled drug delivery features
WO2016005599A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Biocopea Limited Compositions, methods and uses for treating gender-biased immune disorders
EP3188714A1 (en) 2014-09-04 2017-07-12 Corium International, Inc. Microstructure array, methods of making, and methods of use
MX2017011462A (es) 2015-03-06 2018-06-19 Envisia Therapeutics Inc Aplicadores de implante y metodos para administrar implantes.
US10857093B2 (en) 2015-06-29 2020-12-08 Corium, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
US10624904B2 (en) 2015-07-23 2020-04-21 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Intravitreal drug delivery systems for the treatment of ocular conditions
PL3328886T3 (pl) 2015-07-29 2021-02-08 Allergan, Inc. Przeciwciała ang-2 o wyłącznie ciężkim łańcuchu
WO2017030909A1 (en) 2015-08-14 2017-02-23 Allergan, Inc. Heavy chain only antibodies to pdgf
WO2017040853A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Glaukos Corporation Drug delivery implants with bi-directional delivery capacity
MD3344248T2 (ro) 2015-09-02 2022-10-31 Trevena Inc Aza-heterociclic cu 6 elemente conținând compuși de modulare a receptorului delta-opioid, metode de utilizare și fabricare a acestora
WO2017053885A1 (en) 2015-09-25 2017-03-30 Glaukos Corporation Punctal implants with controlled drug delivery features and methods of using same
KR20180090785A (ko) 2015-10-07 2018-08-13 아펠리스 파마슈티컬스 인코포레이티드 투여 요법
WO2017064119A1 (en) 2015-10-13 2017-04-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of retinal capillary non-perfusion
EP4088719A1 (en) 2015-10-13 2022-11-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of retinal capillary non-perfusion
WO2017064121A1 (en) 2015-10-13 2017-04-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of choroidal neovascularisation
CN108289958A (zh) 2015-10-31 2018-07-17 Io治疗公司 使用rxr激动剂和甲状腺激素的组合治疗神经系统紊乱
PT109154B (pt) * 2016-02-12 2019-11-05 Univ De Coimbra Tecnologia não-invasiva de inserto ocular para libertação controlada de fármacos
CA3016878C (en) 2016-03-10 2024-02-27 Io Therapeutics, Inc. Treatment of muscular disorders with combinations of rxr agonists and thyroid hormones
CN114904000A (zh) 2016-03-10 2022-08-16 Io治疗公司 Rxr激动剂和甲状腺激素在制备用于治疗自身免疫疾病的药物中的用途
US10883108B2 (en) 2016-03-31 2021-01-05 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Endomucin inhibitor as an anti-angiogenic agent
WO2017184436A1 (en) * 2016-04-17 2017-10-26 Children's Medical Center Corporation Systems and methods for steroidal gels
JP7003110B2 (ja) 2016-04-20 2022-01-20 ドーズ メディカル コーポレーション 生体吸収性眼球薬物送達デバイス
MX2019000050A (es) 2016-07-05 2019-05-02 Janssen Biotech Inc Tratamiento de la enfermedad vascular retinal mediante el uso de celulas progenitoras.
WO2018034945A1 (en) 2016-08-19 2018-02-22 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Selective estrogen-receptor modulators (serms) confer protection against photoreceptor degeneration
EP3541408A4 (en) 2016-11-15 2020-06-24 The Schepens Eye Research Institute, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF ABERRANT ANGIOGENESIS
EP3582783B1 (en) 2017-02-17 2023-06-07 Trevena, Inc. 7-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
US11702408B2 (en) 2017-02-17 2023-07-18 Trevena, Inc. 5-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
CN110831544B (zh) 2017-04-07 2022-11-18 阿佩利斯制药有限公司 长效坎普他汀类似物、其组合物的给药方案及其医药用途
WO2018204848A1 (en) 2017-05-05 2018-11-08 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Ocular applications of matrix bound vesicles (mbvs)
US20190224275A1 (en) 2017-05-12 2019-07-25 Aurinia Pharmaceuticals Inc. Protocol for treatment of lupus nephritis
EP3641545A4 (en) 2017-06-21 2021-02-24 Mitokinin, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS USING THEM FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE AND MITOCHONDRIAL DISEASE
CA3072673A1 (en) 2017-08-11 2019-02-14 Unity Biotechnology, Inc. Treatment of ophthalmic conditions such as macular degeneration, glaucoma, and diabetic retinopathy using pharmaceutical agents that eliminate senescent cells
MX2020003223A (es) 2017-09-20 2020-09-21 Io Therapeutics Inc Tratamiento de enfermedades con ésteres de agonistas de rxr selectivos.
WO2019070917A1 (en) 2017-10-03 2019-04-11 The Schepens Eye Research Institute, Inc. COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE DEGENERATION OF RETINAL PIGMENT EPITHELIUM AND METHODS USING SAME
US10172634B1 (en) 2017-10-16 2019-01-08 Michael Bruce Horowitz Catheter based retrieval device with proximal body having axial freedom of movement
US20220104839A1 (en) 2017-10-16 2022-04-07 Retriever Medical, Inc. Clot Removal Methods and Devices with Multiple Independently Controllable Elements
EP4228529A1 (en) 2017-10-16 2023-08-23 Retriever Medical, Inc. Clot removal methods and devices with multiple independently controllable elements
CA3082643A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Runx1 inhibition for treatment of proliferative vitreoretinopathy and conditions associated with epithelial to mesenchymal transition
WO2019169291A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of il-34 to treat retinal inflammation and neurodegeneration
CA3097926A1 (en) * 2018-05-01 2019-11-07 Chibi, Inc. Eye drop formulation and method for sustained delivery of medicament to the retina
EP3873342A4 (en) 2018-11-02 2022-08-10 Senseonics, Incorporated DRUG ELUTING MATRIX ON AN ANALYTICAL INDICATOR
US10966950B2 (en) 2019-06-11 2021-04-06 Io Therapeutics, Inc. Use of an RXR agonist in treating HER2+ cancers
US11471426B2 (en) 2019-10-16 2022-10-18 American River Nutrition, Llc Compositions comprising quinone and/or quinol and methods of preparations and use thereof
JP7406634B2 (ja) * 2019-12-10 2023-12-27 アルコン インク． 生分解性ポリマーを有する溶解性ポリマー眼科用インサート
EP4090381A1 (en) 2020-01-17 2022-11-23 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services <smallcaps/>? ? ?crx-? ? ? ? ?gene therapy for treatment ofautosomal dominant retinopathies
US20230226138A1 (en) 2020-06-01 2023-07-20 Black Cat Bio Limited Compositions and methods for treating infections and netopathy
WO2023105417A1 (en) 2021-12-06 2023-06-15 Breye Therapeutics Aps Danegaptide formulation for applicatoin in the eye
WO2023108012A1 (en) 2021-12-07 2023-06-15 Io Therapeutics, Inc. Use of an rxr agonist and taxanes in treating her2+ cancers
WO2023108015A1 (en) 2021-12-07 2023-06-15 Io Therapeutics, Inc. Use of an rxr agonist in treating drug resistant her2+ cancers
US11779553B1 (en) * 2022-11-28 2023-10-10 Atif B. D. Collins Methods and devices for treatment of eyelid ptosis

Family Cites Families (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE636865A (ru) * 1962-08-31
US3416530A (en) * 1966-03-02 1968-12-17 Richard A. Ness Eyeball medication dispensing tablet
US3986510A (en) * 1971-09-09 1976-10-19 Alza Corporation Bioerodible ocular device
US3960150A (en) * 1971-09-09 1976-06-01 Alza Corporation Bioerodible ocular device
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3914402A (en) * 1973-06-14 1975-10-21 Alza Corp Ophthalmic dosage form, for releasing medication over time
SE390255B (sv) * 1974-02-18 1976-12-13 N G Y Torphammar Upprullningsanordning foretredesvis for ett sekerhetsbelte i ett fordon
US3961628A (en) * 1974-04-10 1976-06-08 Alza Corporation Ocular drug dispensing system
US3921632A (en) * 1974-08-16 1975-11-25 Frank M Bardani Implant device
GB1478759A (en) * 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4180646A (en) * 1975-01-28 1979-12-25 Alza Corporation Novel orthoester polymers and orthocarbonate polymers
US4144317A (en) * 1975-05-30 1979-03-13 Alza Corporation Device consisting of copolymer having acetoxy groups for delivering drugs
US4014334A (en) * 1976-02-02 1977-03-29 Alza Corporation Laminated osmotic system for dispensing beneficial agent
US4063064A (en) * 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4201210A (en) * 1976-06-22 1980-05-06 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Veterinary ocular ring device for sustained drug release
US4186184A (en) * 1977-12-27 1980-01-29 Alza Corporation Selective administration of drug with ocular therapeutic system
US4285987A (en) * 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4200098A (en) * 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4300557A (en) * 1980-01-07 1981-11-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for treating intraocular malignancies
US4402979A (en) * 1980-03-21 1983-09-06 Merck & Co., Inc. & Laboratories Ophthalmic formulations of 5-fluoro-2-methyl-1-(p-methylthiobenzylidene)-3-indenylacetic acid
US4304765A (en) * 1980-10-14 1981-12-08 Alza Corporation Ocular insert housing steroid in two different therapeutic forms
US4327725A (en) * 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
JPS58126435U (ja) * 1982-02-19 1983-08-27 オリンパス光学工業株式会社 Ｔｔｌオ−トストロボ用絞り制御回路
US4451254A (en) * 1982-03-15 1984-05-29 Eli Lilly And Company Implant system
US4599353A (en) * 1982-05-03 1986-07-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of eicosanoids and their derivatives for treatment of ocular hypertension and glaucoma
DE3220156C2 (de) * 1982-05-28 1990-01-25 Heida Houston Tex. Thurlow Mit Metallgriffen, insbesondere Edelstahlgriffen, versehenes Koch- und Bratgeschirr mit Deckel
US4530840A (en) † 1982-07-29 1985-07-23 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
US4521210A (en) * 1982-12-27 1985-06-04 Wong Vernon G Eye implant for relieving glaucoma, and device and method for use therewith
US4478818A (en) * 1982-12-27 1984-10-23 Alza Corporation Ocular preparation housing steroid in two different therapeutic forms
US6309669B1 (en) * 1984-03-16 2001-10-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix
US6217911B1 (en) * 1995-05-22 2001-04-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army sustained release non-steroidal, anti-inflammatory and lidocaine PLGA microspheres
US4629621A (en) * 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
US5082655A (en) * 1984-07-23 1992-01-21 Zetachron, Inc. Pharmaceutical composition for drugs subject to supercooling
US4668506A (en) * 1985-08-16 1987-05-26 Bausch & Lomb Incorporated Sustained-release formulation containing and amino acid polymer
US4966849A (en) * 1985-09-20 1990-10-30 President And Fellows Of Harvard College CDNA and genes for human angiogenin (angiogenesis factor) and methods of expression
US4640941A (en) * 1985-11-25 1987-02-03 Alcon Laboratories Hydrogels containing siloxane comonomers
DE3612212A1 (de) * 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen
US4756911A (en) * 1986-04-16 1988-07-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
US4959217A (en) * 1986-05-22 1990-09-25 Syntex (U.S.A.) Inc. Delayed/sustained release of macromolecules
US4962091A (en) * 1986-05-23 1990-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release of macromolecular polypeptides
US5322691A (en) * 1986-10-02 1994-06-21 Sohrab Darougar Ocular insert with anchoring protrusions
US4863457A (en) * 1986-11-24 1989-09-05 Lee David A Drug delivery device
US5006342A (en) * 1986-12-22 1991-04-09 Cygnus Corporation Resilient transdermal drug delivery device
US4821210A (en) * 1987-04-02 1989-04-11 General Electric Co. Fast display of three-dimensional images
EP0391909B1 (en) * 1987-09-03 1994-08-17 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Ocular cyclosporin composition
DE3734223A1 (de) * 1987-10-09 1989-04-20 Boehringer Ingelheim Kg Implantierbares, biologisch abbaubares wirkstofffreigabesystem
US4853224A (en) 1987-12-22 1989-08-01 Visionex Biodegradable ocular implants
US4997652A (en) * 1987-12-22 1991-03-05 Visionex Biodegradable ocular implants
US4945089A (en) * 1987-12-29 1990-07-31 Alcon Laboratories, Inc. Use of tetrahydrocortexolone to prevent elevations in intraocular pressure caused by corticosteroids
US4865846A (en) * 1988-06-03 1989-09-12 Kaufman Herbert E Drug delivery system
GB8820353D0 (en) * 1988-08-26 1988-09-28 Staniforth J N Controlled release tablet
US5004601A (en) * 1988-10-14 1991-04-02 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US5019400A (en) * 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
US5034413A (en) * 1989-07-27 1991-07-23 Allergan, Inc. Intraocular pressure reducing 9,11-diacyl prostaglandins
US5028624A (en) * 1989-07-27 1991-07-02 Allergan, Inc. Intraocular pressure reducing 9,15-diacyl prostaglandins
SG49267A1 (en) * 1989-08-14 1998-05-18 Photogenesis Inc Surgical instrument and cell isolation and transplantation
US5112614A (en) * 1989-09-14 1992-05-12 Alza Corporation Implantable delivery dispenser
US5268178A (en) * 1989-09-25 1993-12-07 The Board Of Regents, The University Of Texas System Biodegradable antibiotic implants and methods of their use in treating and preventing infections
US5164188A (en) * 1989-11-22 1992-11-17 Visionex, Inc. Biodegradable ocular implants
US5660851A (en) * 1989-12-26 1997-08-26 Yissum Research Development Company Of The Hebrew Univ. Of Jerusalem Ocular inserts
US5075115A (en) * 1990-04-02 1991-12-24 Fmc Corporation Process for polymerizing poly(lactic acid)
US5183662A (en) † 1990-08-30 1993-02-02 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled drug release composition
KR0185215B1 (ko) * 1990-11-30 1999-05-01 요시다 쇼오지 서방성 안구삽입용 약제
US5378475A (en) 1991-02-21 1995-01-03 University Of Kentucky Research Foundation Sustained release drug delivery devices
WO1993000050A1 (en) * 1991-06-21 1993-01-07 Genetics Institute, Inc. Pharmaceutical formulations of osteogenic proteins
US5356629A (en) * 1991-07-12 1994-10-18 United States Surgical Corporation Composition for effecting bone repair
US5169638A (en) * 1991-10-23 1992-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Buoyant controlled release powder formulation
US5543154A (en) * 1991-12-27 1996-08-06 Merck & Co., Inc. Controlled release nifedipine delivery device
US6045791A (en) * 1992-03-06 2000-04-04 Photogenesis, Inc. Retinal pigment epithelium transplantation
US5656297A (en) * 1992-03-12 1997-08-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated Modulated release from biocompatible polymers
US5384333A (en) * 1992-03-17 1995-01-24 University Of Miami Biodegradable injectable drug delivery polymer
US5178635A (en) * 1992-05-04 1993-01-12 Allergan, Inc. Method for determining amount of medication in an implantable device
DE69331387T2 (de) * 1992-09-10 2002-08-22 Childrens Medical Center Biodegradierbare polymeren matrizen mit verzoegerter freisetzung von lokalanaesthetika
US5700485A (en) * 1992-09-10 1997-12-23 Children's Medical Center Corporation Prolonged nerve blockade by the combination of local anesthetic and glucocorticoid
US5688819A (en) * 1992-09-21 1997-11-18 Allergan Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
US5972991A (en) * 1992-09-21 1999-10-26 Allergan Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
ES2079994B1 (es) * 1992-10-07 1996-08-01 Cusi Lab Formulacion farmaceutica a base de polimixina-trimetoprim y un agente antiinflamatorio para su utilizacion topica oftalmica y otica.
US5330992A (en) * 1992-10-23 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones
US5314419A (en) * 1992-10-30 1994-05-24 Pelling George E Method for dispensing ophthalmic drugs to the eye
ES2134860T3 (es) * 1992-11-18 1999-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Preparacion farmaceutica de accion prolongada.
TW333456B (en) * 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5707643A (en) * 1993-02-26 1998-01-13 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Biodegradable scleral plug
US5456917A (en) * 1993-04-12 1995-10-10 Cambridge Scientific, Inc. Method for making a bioerodible material for the sustained release of a medicament and the material made from the method
US5385887A (en) * 1993-09-10 1995-01-31 Genetics Institute, Inc. Formulations for delivery of osteogenic proteins
US5443505A (en) * 1993-11-15 1995-08-22 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Biocompatible ocular implants
US5393765A (en) † 1993-12-13 1995-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions with constant erosion volume for zero order controlled release
US6051576A (en) * 1994-01-28 2000-04-18 University Of Kentucky Research Foundation Means to achieve sustained release of synergistic drugs by conjugation
DE4403326C1 (de) * 1994-02-03 1995-06-22 Hans Reinhard Prof Dr Koch Intraokulare Linsenanordnung zur Astigmatismuskorrektur
US5773021A (en) * 1994-03-14 1998-06-30 Vetoquinol S.A. Bioadhesive ophthalmic insert
US5466233A (en) * 1994-04-25 1995-11-14 Escalon Ophthalmics, Inc. Tack for intraocular drug delivery and method for inserting and removing same
US5755785A (en) * 1994-08-12 1998-05-26 The University Of South Florida Sutureless corneal transplantation method
US6063116A (en) * 1994-10-26 2000-05-16 Medarex, Inc. Modulation of cell proliferation and wound healing
CA2149164C (en) * 1995-05-11 2009-03-03 Zlatko Korunic Diatomaceous earth insecticidal composition
US5869079A (en) * 1995-06-02 1999-02-09 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents
US6369116B1 (en) * 1995-06-02 2002-04-09 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for treating glaucoma
US5693335A (en) * 1995-06-07 1997-12-02 Cygnus, Inc. Skin permeation enhancer composition for use with sex steroids
US5773019A (en) * 1995-09-27 1998-06-30 The University Of Kentucky Research Foundation Implantable controlled release device to deliver drugs directly to an internal portion of the body
US6046187A (en) * 1996-09-16 2000-04-04 Children's Medical Center Corporation Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
US5941250A (en) * 1996-11-21 1999-08-24 University Of Louisville Research Foundation Inc. Retinal tissue implantation method
KR100523199B1 (ko) * 1997-03-31 2005-10-21 알자 코포레이션 확산 주입형 투여 시스템 및 투여 방법, 및 그 시스템의 제조 방법
WO1999007418A2 (en) * 1997-08-11 1999-02-18 Allergan Sales, Inc. Sterile bioerodible implant device with improved biocompatability and method
US6306426B1 (en) * 1997-08-11 2001-10-23 Allergan Sales, Inc. Implant device with a retinoid for improved biocompatibility
US5902598A (en) * 1997-08-28 1999-05-11 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices
JP3937533B2 (ja) * 1997-11-07 2007-06-27 セイコーエプソン株式会社 遠隔座標入力装置および遠隔座標入力方法
US6841684B2 (en) * 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
US6329369B1 (en) * 1997-12-04 2001-12-11 Allergan Sales, Inc. Methods of treating pain and other conditions
CA2351734A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 University Of Connecticut Generic integrated implantable potentiostat telemetry unit for electrochemical sensors
US6217895B1 (en) * 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6331313B1 (en) * 1999-10-22 2001-12-18 Oculex Pharmaceticals, Inc. Controlled-release biocompatible ocular drug delivery implant devices and methods
US6545182B2 (en) * 2000-04-13 2003-04-08 Allergan Sales, Inc. Methods and compositions for modulating alpha adrenergic receptor activity
US7335803B2 (en) * 2001-10-19 2008-02-26 Allergan, Inc. Methods and compositions for modulating alpha adrenergic receptor activity
US20040170665A1 (en) * 2000-06-02 2004-09-02 Allergan, Inc. Intravitreal botulinum toxin implant
US6726918B1 (en) * 2000-07-05 2004-04-27 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating inflammation-mediated conditions of the eye
DE60114229T2 (de) * 2000-11-29 2006-07-06 Allergan, Inc., Irvine Verhinderung von transplantatabstossung im auge
US6534542B2 (en) * 2001-02-27 2003-03-18 Allergen Sales, Inc. (2-hydroxy)ethyl-thioureas useful as modulators of α2B adrenergic receptors
US6713081B2 (en) * 2001-03-15 2004-03-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Ocular therapeutic agent delivery devices and methods for making and using such devices
US7386835B1 (en) * 2002-03-22 2008-06-10 Emc Corporation Technique for graphical user interface modification
US6541504B1 (en) * 2002-04-03 2003-04-01 Allergan Sales, Llc (3Z)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidene)-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors
US20040266776A1 (en) * 2003-06-25 2004-12-30 Gil Daniel W. Methods of preventing and reducing the severity of stress-associated conditions
US7276522B2 (en) * 2002-05-21 2007-10-02 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
US7091232B2 (en) * 2002-05-21 2006-08-15 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
US7345065B2 (en) * 2002-05-21 2008-03-18 Allergan, Inc. Methods and compositions for alleviating pain
US20040048099A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Chen Jian Ping Organic light-emitting device using iptycene derivatives
BR0315304A (pt) * 2002-11-06 2005-08-16 Alza Corp Formulações com depósito para liberação controlada
US20040137059A1 (en) * 2003-01-09 2004-07-15 Thierry Nivaggioli Biodegradable ocular implant
US20050048099A1 (en) * 2003-01-09 2005-03-03 Allergan, Inc. Ocular implant made by a double extrusion process
US7141597B2 (en) * 2003-09-12 2006-11-28 Allergan, Inc. Nonsedating α-2 agonists
US20050059664A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Novel methods for identifying improved, non-sedating alpha-2 agonists
US20050058696A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions
US20050059744A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions
US20050101582A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye
AU2005209201B2 (en) * 2004-01-20 2010-06-03 Allergan, Inc. Compositions for localized therapy of the eye, comprising preferably triamcinolone acetonide and hyaluronic acid
US7691381B2 (en) * 2004-04-15 2010-04-06 Allergan, Inc. Stabilized biodegradable neurotoxin implants
US20050244469A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Extended therapeutic effect ocular implant treatments
US7993634B2 (en) * 2004-04-30 2011-08-09 Allergan, Inc. Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods
US7799336B2 (en) * 2004-04-30 2010-09-21 Allergan, Inc. Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods
US8119154B2 (en) * 2004-04-30 2012-02-21 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and related methods
WO2006017347A2 (en) * 2004-07-12 2006-02-16 Allergan, Inc. Opthalmic compositions and methods for treating ophthalmic conditions
US7357394B2 (en) * 2004-10-01 2008-04-15 Sri Acquisition Corp. Modular shooting range
US20060233857A1 (en) * 2005-04-14 2006-10-19 Amsden Brian G Degradable elastomeric network
US20070298073A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9192571B2 (en) 2008-03-03 2015-11-24 Allergan, Inc. Ketorolac tromethamine compositions for treating or preventing ocular pain
US10668157B2 (en) 2014-04-17 2020-06-02 Seed Co., Ltd. Anionic drug-containing medical device

Also Published As

Publication number Publication date
ES2368951T3 (es) 2011-11-23
DE69635734D1 (de) 2006-04-06
US20060067966A1 (en) 2006-03-30
ES2368951T9 (es) 2012-04-09
AU721421B2 (en) 2000-07-06
CA2222889C (en) 2012-01-03
US20080124377A1 (en) 2008-05-29
PT1477187E (pt) 2011-09-01
DE69635734T2 (de) 2006-07-13
US20050191334A1 (en) 2005-09-01
CA2222889A1 (en) 1996-12-05
MY132179A (en) 2007-09-28
DK1477187T3 (da) 2011-10-31
ES2256859T5 (es) 2009-04-01
EP2298353A1 (en) 2011-03-23
ATE516049T1 (de) 2011-07-15
TW487580B (en) 2002-05-21
US20090148499A1 (en) 2009-06-11
JP2006192282A (ja) 2006-07-27
CN1191492A (zh) 1998-08-26
KR19990022212A (ko) 1999-03-25
EP1477187A1 (en) 2004-11-17
EP1637164A3 (en) 2007-09-05
PL323747A1 (en) 1998-04-14
DE69635734T3 (de) 2009-04-23
US7048946B1 (en) 2006-05-23
US20050048098A1 (en) 2005-03-03
JP2011005300A (ja) 2011-01-13
MX9709218A (es) 1998-06-30
US20060204543A1 (en) 2006-09-14
CA2762921A1 (en) 1996-12-05
US20030095995A1 (en) 2003-05-22
JPH11506450A (ja) 1999-06-08
EP0831912B1 (en) 2006-01-11
ATE315409T1 (de) 2006-02-15
EP1477187B9 (en) 2012-02-22
EP1637164A2 (en) 2006-03-22
US5869079A (en) 1999-02-09
EP0831912A4 (en) 2000-08-30
ES2256859T3 (es) 2006-07-16
AU5962496A (en) 1996-12-18
EP0831912A1 (en) 1998-04-01
WO1996038174A1 (en) 1996-12-05
EP0831912B2 (en) 2008-10-29
EP1477187B1 (en) 2011-07-13
BR9608642A (pt) 1999-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2175561C2 (ru) Усовершенствованный состав для регулируемого выделения лекарственных средств посредством комбинирования гидрофильных и гидрофобных агентов
US6369116B1 (en) Composition and method for treating glaucoma
KR101464788B1 (ko) 안내 약물 송달 시스템
DE69433981T2 (de) Biocompatibele okulare implantate
JP5485314B2 (ja) ２ヶ月を超える期間の長期持続放出を与えるステロイド眼内インプラント
JPH03170418A (ja) 生体分解性眼移植片
Deshpande et al. Bioerodible polymers for ocular drug delivery
US20060280774A1 (en) Compositions and methods for treating glaucoma
MXPA97009218A (en) Improved formulation to control the release of drugs by the combination of hydrophilic and hydrophobic agents
CA2176145C (en) Biocompatible ocular implants