KR19990022212A - 친수성 제제와 소수성 제제를 혼합하여 약물 방출을 조절하는개선된 제형 - Google Patents

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제리 비. 진
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Abstract

본 발명의 생물 분해성 지속적 방출 이식제에서 친수성 제제 및 소수성 제제의 조합물은 서로 방출 속도를 조절하는 것으로 확인되었다. 치료학적 활성제 및 조절제의 제형은 장기간 동한 실질적으로 일정한 속도로 방출된다.

Description

친수성 제제와 소수성 제제를 혼합하여 약물 방출을 조절하는 개선된 제형
활성 성분을 지속적으로 방출시키는 고형의 약제학적 활성 이식제는 신체내 활성 성분에 상대적으로 균일한 농도를 제공할 수 있다. 이식제는 장기간 특정 표적 부위에서 높은 국부 농도를 제공하는데 특히 유용하다. 이러한 지속적인 방출 형태는 투여하고자 하는 약물의 투여 횟수를 감소시키고, 통상의 약물 치료에서 발견된 약물 농도의 마루 및 골을 피한다. 생물 분해성 약물 전달 시스템의 용도는 약화된 이식제가 표적 부위로부터 제거될 필요가 없는 추가의 장점을 갖는다.
지연 방출 이식제의 많은 예기된 이로움은 비교적 일정 수준에서 지속적인 방출에 의존한다는 것이다. 그러나, 생물 분해성 매트릭스를 갖는 친수성 약물 제형은 매트릭스의 부식이 발생할 때까지 거의 또는 전혀 방출하지 않는 방출 측면도를 가지며, 그 점에서 약물이 버려진다.
외과적인 조작의 양을 감소시키고, 효과적인 수준의 약물을 특히 눈에 제공할 수 있기 때문에, 이식성 약물을 제형화할 때, 특별한 관심의 대상은 눈이다. 액제를 눈에 직접 주입시킬 때, 약물은 빠르게 세척되거나 눈 내부로부터 일반적인 순환을 하여 고갈된다. 치료학적인 관점에서, 어떠한 약물도 제공하지 않는 것 만큼 쓸모 없을 수도 있다. 약물을 눈으로 전달하는 본래의 어려움 때문에, 눈 질환의 성공적인 의학적 치료는 부적합하다.
일정한 약물 방출 속도를 허용하는 개선된 지속적인 방출 제형은 의학 및 수의학적인 용도로 매우 중요하다.
관련 문헌
미국특허 제 4,997,652호 및 제 5,164,188호에는 눈 질환의 치료를 위한 눈의 전방 또는 후방으로 도입시키기 위한 생물학적으로 양립가능한 이식제가 기술되어 있다.
문헌[Heller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, in: CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol, 1, CRC Press, Boca Raton, FL, 1987, pp39-90]에는 조절 약물 전달용 캡슐화가 기술되어 있다. 문헌[Heller in: Hydrogels in Medicine and Pharmacy, N.A. Peppes ed., Vol.III, CRC Press, Boca Raton, FL, 1987, pp137-149]에는 생물 침식성 중합체가 추가로 기술되어 있다.
문헌[Anderson et al., Contraception(1976) 13:375 및 Miller et al., J. Biomed Materials Res.(1977)11:711]에는 폴리(dL-락트산)의 다양한 특성이 기술되어 있다. 미국특허 제 5,075,115에는 락트산 중합체 및 공중합체와의 지속적인 방출 제형이 기술되어 있다.
문헌[Di Colo(1992) Biomaterials 13:850-856]에는 소수성 중합체로부터의 조절된 약물 방출이 기술되어 있다.
본 발명은 약물 방출을 조절하고, 지속시키도록 제형화된 생물 분해성 이식제에 관한 것이다.
도 1A는 장기간의 방출 약물 전달 시스템으로부터 소수성 약물의 방출 프로파일을 도시하는 도면이다. 도 1B는 약물 전달 시스템에서 방출 조절제로 제형화될 때 동일한 약물의 방출 프로파일을 도시하는 도면이다.
도 2A는 방출 개질제의 부재 또는 존재시 덱사메타손(dexamethasone), 시프로플락신 HCl의 방출 프로파일을 도시하는 도면이다. 도 2B는 덱사메타손의 존재시에 시프로플록사신의 방출을 도시하는 도면이다. 도 2C는 방출 개질제의 부재시 시프로플록사신의 방출을 도시하는 도면이다. 도 2D는 조합된 친수성 및 소수성 약물을 가지며, 약제학적으로 비활성 방출 개질제를 추가하여 갖는 약물 전달 시스템으로부터의 방출 프로파일을 도시하는 도면이다.
도 3은 눈의 횡단면도이다.
본 발명의 제형화된 생물 분해성 이식제용 조성물 및 방법이 제공되어 조절된 지속성을 갖는 약물 방출을 제공한다. 방출 속도는 이식제 소수성 제제 및 친수성 제제를 혼합시킴으로써 조절된다. 방출 조절제는 방출 속도를 촉진시키거나 지연시키는 작용을 할 수 있다. 임의로, 상기 조절제는 치료학적 활성제이다. 본 발명은 제한된 방출 프로파일과 활성제와 조합된 지속적인 방출 이식제를 제공한다.
조절된 약물 방출은 느린 방출 생물 분해성 이식제의 개선된 제형에 의해 달성된다. 이식제로부터의 약물 방출 속도는 이식제에 방출 조절제를 첨가함으로써 조절된다. 소수성 제제의 방출은 이식제에 촉진제를 함유시킴으로써 증가되며, 반면에, 지연제는 친수성 제제의 방출 속도를 감소시키기 위해 포함된다. 방출 조절제는 약리학적으로 비활성적, 또는 치료학적으로 활성제이다. 관심의 대상인 제형은 눈에 활성적인 약품과 조합된 소염 약물, 예를 들어, 글루코코르티코이드, NSAIDS 등을 포함한다.
치료학적 활성제의 방출 속도는 이식제의 중합체 매트릭스를 통한 운반 속도, 및 조절제의 작용에 의해 조절된다. 방출 속도를 조절함으로써, 상기 약품은 장기간 동안 치료학적 투여량 범위내에서 실질적으로 일정한 속도로 방출된다. 방출 속도는 바람직한 기간 동안 약 100% 이상, 보다 상세하게는 약 50%까지 변화되지 않는 것이 일반적이다. 약품은 상기 약품이 요구되어 지는 경우에 특별한 부위에서 유용하게 되며, 효과적인 투여량에서 유지된다.
중합체 배리어(barrier)를 통한 약물의 수송은 용해도, 중합체 친수성도, 중합체 가교 결합 범위, 물을 흡수할 때 중합체의 팽창도에 의해 또한 영향을 받아서 중합체 배리어는 약물에 보다 우수한 투과성, 이식제의 형태 등을 지니게 된다. 높은 약물 로딩, 즉, 이론적인 삼출 시초 이상의 로딩 농도에서, 삼출 이론은 약물 전달 시스템 매트릭스로부터의 약물 침출에 대한 능력을 예견한다. 그러한 경우에, 방출 조절제는 침출 공정을 더디게 하는데 이용된다.
방출 조절제는 한정된 방법으로만 생물 분해성 이식제로부터 약물의 방출을 변경시키는 약품이다. 이것은 촉진제 또는 지연제일 수 있다. 소수성 제제와 조합하여 사용하여 방출 속도를 증가시키는 촉진제는 친수성 화합물일 것이다. 친수성 제제는 주위 온도에서 물중에 약 100㎍/㎖ 이상의 용해도를 갖는 화합물이다. 소수성 제제는 주위 온도에서 약 100㎍/㎖ 미만의 용해도를 갖는 화합물이다.
방출 조절제를 갖는 제형에서 이득을 얻는 치료학적 활성제는 하기 치료학적 부류로부터 생성되지만, 이에 제한되지는 않는다: Ace-억제제; 기부 막에 영향을 주는 내생 시토킨; 내피 세포의 성장에 영향을 주는 약품; 아드레날린 길항제 또는 블로커(blocker); 알도오스 리덕타아제 억제제; 진통제; 마취제; 항균제; 항섬유제; 항진균제, 예를 들어, 암포테라신 B; 녹내장 방지제; 고혈압 또는 저혈압 방지제; 소염 약물; 항종양제; 항암제; 카르보닉 언하이드라아제(carbonic anhydrase) 억제제; 킬레이트화제; 콜린스테라제 억제제; 중추 신경 자극제; 피임약; 도파민 수용체 작용약 또는 길항제; 에스트로겐; 글루코코르티코이드; 글루코시다아제 억제제; 방출 인자; 성장 호르몬 억제제; 성장 자극제; 응혈제; 헤파린 길항제; 면역 조절제; 면역 억제제; LH-RH 작용약; 세포 분열 저지제; NSAID; 프로게스테론; 혈전용해제; 혈관확장제; 혈관수축제; 비타민. 전형적으로 느린 방출 프로파일을 지니고 있어서 방출 촉진제로 제형으로부터 이득을 얻는 소수성 제제중에는 시클로스포린, 예를 들어, 시클로스포린 A, 시클로스포린 G 등; 빈카알칼로이드, 예를 들어, 빈크리스틴 및 빈블라스틴; 메토트렉세이트; 레티노산; 특정 항생물질, 예를 들어, 리팜핀과 같은 안사마이신; 니프록사지드와 같은 니트로푸란; 비스테로이드성 소염 약물, 예를 들어, 디클로페낙, 케테롤락, 플루르비프로펜, 나프록센, 수프로펜, 이부프로펜, 아스피린; 스테로이드 등이 있다.
스테로이드, 특히 소염 약물 활성을 갖는 스테로이드성 화합물, 즉, 글루코코르티코이드는 특별한 관심의 대상이다. 글루코코르티코이드는 하기를 포함한다:
21-아트옥시프레그네놀론 플루메타손 메프레드니손
알렐로메타손 플루니솔리드 메틸프레드니솔론
알제스톤 플루오시놀론 아세토나이드 모메타손 푸로에이트
암시노나이드 플루오시노나이드 프레드니솔론 소듐 21-m-술포벤조에이트
베클로메타손 플루오코르틴부틸 프레드니솔론 21-스테아로일글리콜레이트
베타메타손 플루오로코르톨론 프레드니솔론 테부테이트
부데소나이드 플루오로메타손 프레드니솔론 21-트리메틸아세테이트
클로로프레드니손 플루페롤론아세테이트 프레드니손
클로베타졸 플루프레드니덴 아세테이트 프레드니발
클로베타손 플루프레드니솔론 파라메타손
클로프레드놀 플루란드레놀리드 프레드닐리덴
클로코르톨론 포르모코르탈 프레드니카베이트
코르티코스테론 할시노나이드 프레드닐리덴 21-디에틸아미노아세테이트
코티손 할로메타손 프레드니솔론
코티바졸 할로프레돈 아세테이트 프레드니솔론 21-디에틸아미노아세테이트
데파자코트 히드로코르타메이드 틱소코르톨
데소나이드 디플로라손 트리암시놀론
데속시메타손 히드로코티졸손 프레드니솔론 소듐 포스페이트
덱사메타손 히드로코르티손 아세테이트 트리암시놀론 아세토나이드
디루플루코톨론 히드로코르티손 포스페이트 프레드니솔론 소듐 숙시네이트
디루프레드네이트 히드로코르티손 21-소듐 숙시네이트 트리암시놀론 베네토나이드
에녹솔렌 히드로코르티손 테부테이트 트리암시놀론 헥사아세토나이드
플루아자코트 마지프레돈
플루클로로나이드 메드리손
이들 히드로코티손 유도체는 이들의 화학 치환의 작용으로서 이들의 효능 및 생물 내약성을 변화시키면서, 눈 소염성 질환의 치료시에 이로운 중요한 치료학적 효과를 갖는다는 것이 인지되었다.
덱사메타손 소듐 포스페이트; 프레드니솔론 소듐 포스페이트; 프레드니솔론 아세테이트; 플루오로메타손 아세테이트; 덱사페나손; 플루오로메타손; 및 메트리손은 본 발명에서 이루고자 하는 바인 눈 염증의 치료시에 사용된 글루코코르티코이드의 예이다. 이들 중에서, 덱사메타손은 가장 효능성이어서, 작은 약물 전달 속도는 눈 내부에서의 치료적 농도를 수립하기에 충분하기 때문에, 눈내 약물 전달 시스템에서 사용하기 위한 우수한 후보인 것으로 간주된다. 트리암시놀론은 지속적인 방출 눈 내부 투여용으로 관심의 대상인 또 다른 약물이다.
촉진제는 생리학적으로 비활성, 수용성 중합체, 예를 들어, 저분자량의 메틸 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC); 설탕, 예를 들어, 과당 및 포도당과 같은 단당류, 락토오스, 수크로스와 같은 이당류, 또는 셀룰로오스, 아밀로오스, 덱스트란과 같은 중성 또는 비하전된 다당류 등일 수 있다. 대안적으로, 촉진제는 조합된 치료상의 제형을 고려하여, 생리학적으로 활성제일 수 있다. 이러한 경우, 촉진제의 선택은 바람직한 치료 활성의 조합에 의해 결정될 것이다.
방출 지연제는 보다 장기간의 방출 프로파일을 고려하여, 친수성 약물의 방출 속도를 저하시키는 소수성 화합물이다. 방출 조절로부터 이득을 얻을 수 있는 관심의 대상인 친수성 약물은 상기된 수용성 항생물질, 누클레오티드 유사물, 예를 들어, 간시클로버(gancyclovir), 비다라빈(vidarabine), 아지도티미딘(azidothymidine), 디데옥시이노신(dideoxyinosine); 에피네프린; 이소플루르페이트(isoflurphate); 아드리아마이신(adriamycin); 블레오마이신(bleomycin); 미토마이신(mitomycin); ara-C; 액티노마이신(actinomycin) D; 스코폴아민(scopolamine)등이 있다.
방출 지연제로서 관심의 대상인 약품은, 상기에 기술된 바와 같이, 비수용성 중합체, 예를 들어, 고분자량의 메틸셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스 등, 저수용성 유기 화합물, 및 약제학적으로 활성 소수성 제제를 포함한다.
활성 성분 및/또는 활성 방출 조절제로서 관심의 대상인 약물의 카테고리는 항균 활성을 갖는 약물이다. 감염된 눈의 보호시 성공적으로 사용된 항균 약물 부류로는 아미노글리코시드, 암페니콜, 아나사마이신, 락탐, 린코스아미드, 매크로리드, 폴리펩티드, 테트라시클린, 디아미노피리미딘, 니트로푸란, 퀴놀론 및 유사 화합물, 술폰아미드, 술폰 등이 있다. 화합물이 박테리아성 감염의 범위를 포함하지 않는 경우, 생성물은 수개의 항균성 약물을 하나의 조합 생성물의 형태로 조합시킬 수 있다. 눈 감염을 치료시 이용도는 항생물질의 예는 클로람페니콜; 폴리믹신 b, 네오마이신, 그라미시딘; 네오마이신; 박시트라신; 술파세트아미드 소듐; 겐타미신; 시프로플록사신; 토브라미신; 트리메트프림 술페이트; 오플록사신; 에리스로마이신; 노르플록사신; 반코마이신; 테트라시클린; 및 클로르테트라시클린을 포함한다.
항바이러스성 약물도 또한 중요하다. 이들은 다수의 수용성 누클레오티드 유사 화합물, 예를 들어, 아시클로버, 간시클로버, 비다라빈, 아지도티미딘, 디데옥시이노신 및 디데옥시시토신을 포함한다.
항균성 화합물로서 특히 관심을 갖는 것은 퀴놀론이며, 상기 화합물은 매우 효능성이 있으며, 광범위한 항생물질이다. 이들 약물이 갖는 고활성도는 저수준의 약물에서 도달하고자 하는 치료적인 농도를 허용한다. 이들의 예로는 시프로플록사신; 노르플록사신; 오플록사신; 에녹사신, 로메플록사신; 플러록사신; 테마플록사신, 토수플록사신 및 퍼플록사신이 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 이식제는 상기에 기술된 바와 같이 소염 약물, 예를 들어, 비스테로이드성 소염 약물 또는 글루코코르티코이드, 및 방출 조절제를 포함하며, 여기에서 방출 조절제는 눈에 활성제이다. 특정 질환은 상이한 치료적 카테고리로부터 약물의 조합된 방식의 투여를 필요로 한다. 조합은 치료하고자 하는 특정 질환, 예를 들어, 바이러스성 감염증, 종양, 박테리아성 감염증 등에 의해 결정된다. 그런후, 적합한 소염 약물은 조합된 치료 활성제의 방출 프로파일을 최적화하는데 선택된다. 관심의 대상이 되는 조합물은 소염 약물과 항종양, 예를 들어, 글루코코르티코이드와 메토트렉세이트, 글루코코르티코이드와 5-플루오로우라실, NSAID와 메톡트렉세이트; 소염 약물과 항바이러스제; 예를 들어, 비다라빈, 아지도티미딘, 디데옥시이노신, 디데옥시시토신, 아시클로버, 포스카네트, 또는 간시클로버와 조합된 글루코코르티코이드 또는 NSAID; 소염 약물과 항균제, 예를 들어, 글루코코르티코이드와 퀴놀론, NSAID와 퀴놀론을 포함한다.
두 개의 상이한 치료 부류에서 치료제의 공동 전달의 의학적인 요건에 대한 하나의 예는 눈 수술이다. 눈 수술은 감염증 및 염증으로 인해 종종 합병증을 유발시키기 때문에, 소염성 및 항균성 약물을 동시에 투여하는데 약제품이 이용될 수 있다. 소염 약물과 항균제의 조합물, 예를 들어, 덱사메타손과 시프로플록사신을 전달하는 약물 전달 시스템은 수술 후 눈 합병증의 치료용으로 중요하다. 이들 두 약물은 고활성도로 인해 눈 내부 약물 전달용으로 우수한 후보이다.
조합된 소염 약물, 및 항생물질 또는 항바이러스성 약물은 치료제와 추가로 조합될 수 있다. 추가의 약품은 진통제, 예를 들어, 코데인, 모르핀, 케테롤락(keterolac), 나프록센 등; 마취제, 예를 들어, 리도카인; b-아드레날린성 블로커 또는 b-아드레날린성 작용약, 예를 들어, 에피드린, 에피네프린 등; 알도오스 리덕타아제 억제제, 예를 들어, 에팔레스타트(epalrestat), 포날레스타트(ponalrestat), 소르비닐(sorbinil), 톨레스타트(tolrestat); 항알레르기제, 예를 들어, 크로몰린(cromolyn), 베클로메타손(beclomethasone), 덱사메타손, 및 플루니솔리드; 콜키신이 있다. 아니헬민틱제(anihelminthic agent), 예를 들어, 이버멕틴(ivermectin) 및 수라민(suramin) 나트륨; 항아메바제, 예를 들어, 클로로퀸 및 클로르테트라시클린; 및 항균성제, 예를 들어, 암포테리신등은 항생물질과 소염 약물과 공동으로 제형화될 수 있다. 눈 내부용으로, 소염 약물과 항균제 물질과 조합한 녹내장 방지제, 예를 들어, 아세토졸아미드(디목스(dimox)), 베푸놀올, β-블로커, Ca-블로커 등은 중요하다. 종양을 치료하기 위해서는, 항종양제, 특히 빈블라스틴, 빈크리스틴, 인터페론 a, b 및 g, 항대사물질, 예를 들어, 염산 유사 화합물, 퓨린 유사 화합물, 피리미딘 유사 화합물의 조합물이 사용될 수 있다. 아자티오프린(azathioprine), 시클로스포린(cyclosporine) 및 미조리빈(mizoribine)과 같은 면역 억제제는 조합시 중요하다. 또한, 유용한 조합물은 동공 축소제, 예를 들어, 카르바콜(carbacol), 아트로핀(atrophine) 등과 같은 산동제, 아프로티닌, 카모스타트(camostat), 가벡세이트(gabexate)와 같은 프로테아제 억제제, 브라디키닌(bradykinin) 등과 같은 혈관 확장제, 및 상피 성장 인자, 염기성 섬유아세포 성장 인자, 신경 성장 인자 등과 같은 다양한 성장 인자를 포함한다.
이식제에서 사용된 활성제의 양은, 개별적으로 또는 조합 형태로, 요구된 유효 투여량 및 이식제로부터의 속도에 따라서 광범위하게 다양할 것이다. 일반적으로, 약품은 약 1, 보다 일반적으로는 약 10중량% 이상의 이식제이며, 약 80, 보다 일반적으로는 40중량% 이하의 이식제일 것이다. 사용된 방출 조절제의 양은 요망 방출 프로파일, 조절제의 활성도 및 조절제의 부재시 활성제의 방출 프로파일에 의존할 것이다. 매우 빠르게 또는 매우 느리게 방출되는 약품은 상대적으로 고량의 조절제를 필요로 할 것이다. 일반적으로, 조절제는 10, 보다 일반적으로는 약 20중량% 이상의 이식제이며, 일반적으로 50, 보다 일반적으로는 40중량% 이하의 이식제일 것이다.
활성제의 조합물을 사용하고자 하는 경우에, 각 활성제의 요망 방출 프로파일이 결정된다. 필요하다면, 생리학적으로 비활성 조절제가 방출 프로파일을 정확하게 조절하기 위해 첨가된다. 약물 방출은 치료 수준의 활성제를 제공할 것이다.
다양한 양의 조절제를 갖는 수개의 이식제를 제형화시킴으로써 조절제와 활성제의 정확한 비율은 실험적으로 결정될 것이다. 용해 또는 방출 시험용으로 USP 인가된 방법을 사용하여 방출 속도가 측정될 것이다[참조예: USP 23; NF 18 (1995) pp. 1790-1798]. 예를 들어, 무한 침하 방법을 사용하여, 약물 전달 장치의 무게를 단 시료를 4중량부의 에탄올과 6중량부의 탈염수를 함유하는 계측된 용적의 용액에 첨가한다. 이러한 경우에 용액의 용적은 방출 이후 약물 농도가 5% 미만의 포화량이 되도록 할 것이다. 상기 혼합물을 37℃에서 유지시키고, 이식제를 현탁액의 형태로 유지시키기 위해 천천히 교반한다. 시간의 함수로서 용해된 약물의 외양은 분광 광도법, HPLC, 질량 분광학 등과 같은 당해기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해서 수행될 것이다. 1시간 후 배지중에서의 약물 농도는 유리된 비캡슐화된 약물의 양을 투여량으로 나타내고, 반면에, 90% 약물이 방출되는데 필요한 시간은 체내 투여량의 예기된 작용 동안의 시간과 같다. 정상적으로는, 방출은 상대적으로 균일한 방출을 고려한 몇몇 평균치와 비교해 볼 때 큰 변동은 없을 것이다.
정상적으로는, 이식제는 제형화되어 약 3일, 보다 일반적으로는 약 1주일 이상에서 일반적으로 약 1년, 보다 일반적으로는 약 3개월 미만에 걸쳐서 활성제가 방출될 것이다. 대부분, 이식제 매트릭스는 이식 부위에서 투여의 요망 기간 이상, 일반적으로는, 투여의 요망 기간의 두배와 동일한 생리학적인 수명을 가질 것이며, 투여 요망 기간의 5배 내지 10배의 수명을 가질 수도 있다. 방출 요망 기간은 치료되는 조건에 따라 다양할 것이다. 예를 들어, 후부 백내장 수술용으로 고안된 이식제는 약 3일 내지 1주일의 방출 기간을 가지며; 포도막염의 치료는 약 4 내지 6주 동안의 방출을 필요로 할 수 있으며; 반면에, 시토메갈로바이러스 감염증의 치료는 3 내지 6개월, 또는 그 이상의 기간 동안의 방출을 필요로 한다.
이식제는 이식 부위로서 선택된 영역의 크기 및 형태에 따라 같은 정도의 차수를 가지며, 이식 이후의 삽입 부위로부터 이주하지 않을 것이다. 이식제는 경성이거나, 다소 가요성이어서 표적 부위에서 이식제의 삽입 및 이식제의 수용을 용이하게 한다. 이식제는 입자, 시트, 패취, 플라크, 섬유, 마이크로캡슐 등일 수 있으며, 삽입의 선택 부위와 양립가능한 어떠한 크기 또는 형태일 수 있다.
이식제는 단일체(즉, 중합체 매트릭스를 통해서 균일하게 분포된 활성제를 함유)일 수 있거나, 캡슐화되며, 이러한 경우에 활성제의 저장소는 중합체 매트릭스에 의해 캡슐화된다. 제조의 용이함으로 인해, 단일체 이식제는 캡슐화된 형태에 대하여 일반적으로 바람직하다. 그러나, 캡슐화된 저장소-형태에 의해 제공된 보다 큰 조절은 몇몇 환경에서 이로울 수 있으며, 이러한 경우에 치료 수준의 약물의 범위는 작을 것이다. 사용하고자 하는 중합체 조성물의 선택은 투여 부위, 치료 요망 기간, 환자의 내성, 치료하고자 하는 질환의 특성 등에 따라 변할 것이다. 중합체의 특성은 이식 부위에서 생물 분해성, 관심의 대상인 약품과의 양립성, 캡술화의 용이함, 7일 이상, 바람직하게는 2주일 이상의 생리학적인 환경, 수용성 등을 포함할 것이다. 중합체는 약 10중량% 이상, 보다 일반적으로는 약 20중량% 이상의 이식제를 포함하는 것이 일반적이며, 약 70중량% 이상의 이식제를 포함할 수도 있다.
사용할 수 있는 생물 분해성 중합체 조성물은 단량체를 포함하여, 분해될 때 생리학적으로 허용되는 분해 생성물을 생성시키는 유기 에스테르 또는 에테르일 수 있다. 무수물, 아미드, 오르토에스테르 등은 그 자체로 또는 다른 단량체와 조합된 형태로 사용될 수 있다. 중합체는 축합 중합체일 수 있다. 중합체는 가교 결합 또는 비가교 결합, 일반적으로는 약간의 가교 결합, 일반적으로는 5% 미만, 보통은 1% 미만으로 가교 결합될 수 있다. 대부분의 경우, 탄소 또는 수소 이외에, 중합체는 산소 및 질소, 특히 산소를 포함할 것이다. 산소는 옥시, 예를 들어, 히드록시 또는 에테르, 카르보닐, 예를 들어, 카르복실산에스테르와 같은 옥소 비함유 카르보닐 등으로서 존재할 수 있다. 질소는 아미드, 시아노 및 아미노로서 존재할 수 있다. 헬러(Heller)에 의해서 기술된 중합체가 사용될 수 있으며, 상기 설명은 본원에 참조로 인용된다.
히드록시 지방성 카르복실산의 중합체, 동종 또는 공중합체, 및 다당류가 특히 중요하다. 관심의 대상인 폴리에스테르중에는 D-락트산, L-락트산, 라세믹 락트산, 글리콜산, 폴리카프롤락톤의 중합체들, 및 이들의 조합물이 포함되어 있다. L-유산염 또는 D-유산염을 사용함으로써, 느린 생물 분해성 중합체가 달성되고, 반면에, 분해율은 라셈체와 함께 실질적으로 향상될 것이다. 글리콜산과 락트산의 공중합체는 특히 중요하며, 이 경우에 생물 분해 속도는 글리콜산 대 락트산의 비율에 의해 조절된다. 가장 빠르게 분해되는 공중합체는 대략적으로 동량의 글리콜산과 락트산을 갖는다. 동종중합체, 또는 동비를 갖지 않는 공중합체는 분해에 보다 내성이 있다.
다당류중에는 칼슘 알기네이트, 및 작용화된 셀룰로오스, 특히 분자량이 약 5kD 내지 500kD인 수용성으로 특성화된 카르복시메틸셀룰로오스 에스테르 등이 있다. 생물 분해성 히드로겔은 본 발명의 이식제에서 또한 사용될 수 있다. 히드로겔은 액체를 흡수하는 능력에 의해 특성화된 공중합체 물질이 전형적이다. 문헌[Heller in: Hydrogels in Medicine and Pharmacy, N.A. Peppes ed., Vol. III, CRC Press, Boca Raton, FL, 1987, pp 137-149]에는 생물 분해성 히드로겔의 예가 기술되어 있다.
입자는 중심이 하나의 물질이고, 표면이 상이한 분자량, 상이한 밀도 또는 다공성을 갖는 동일한 또는 상이한 조성물로 이루어진 가교 결합될 수 있는 하나 이상의 층을 갖는 경우에 제조될 수 있다. 예를 들어, 중심은 초기 분해 속도를 증가시키기 위해 폴리락테이트-폴리글리콜레이트 공중합체로 피폭된 폴리락테이트를 포함할 것이다. 락테이트 대 글리콜레이트의 최대 비는 1:0.1 내지 1:1의 범위일 것이다. 또한, 중심은 폴리락테이트의 분해시 중심이 용해하고 이식 부위로부터 빠르게 세척되도록 폴리락테이트로 피복된 폴리비닐 알코올일 수 있다.
이식제는 활성제용 데포우를 사용하기에 용이한 다양한 질환의 치료시에 사용되며, 이러한 경우에 이식제는 데포우와 같이 사용된다. 따라서, 치료하고자 하는 특별한 질환에 따라, 이식제는 눈, 중추 신경계, 혈관계, 뼈, 피부, 근육, 귀 등을 포함하여, 활성제 데포우를 갖는 것이 용이한 다양한 숙주의 상이한 위치에 도입시켜질 수 있다.
눈 질환, 질병, 종양 및 장애 치료용 이식제의 제형은 특히 중요하다. 생물 분해성 이식제는 이식제의 형태 및 제형, 치료되는 질환 등에 따라 다양한 부위에서 이식될 수 있다. 적합한 부위는 초자체강, 맥락막상강, 결막하, 상공막, 각막내, 각막위 및 공막을 포함하여, 전방(前房), 후방(後房), 후하엽부를 포함한다. 초자체에 관계없이 적합한 부위는 맥락막상강, 편평부 등을 포함한다. 맥락막상은 내부의 공막벽과 나란한 맥락막 사이에 놓인 잠재 공간이다. 맥락막상강으로 도입시켜진 이식제는 이식제로부터 약물의 확산력, 이식제에 포함된 약물의 농도 등에 따라서, 약물을 맥락막으로, 및 해부학적으로 나란한 망막으로 전달할 수 있다. 이식제는 무혈관 부위상 또는 내부로 도입될 수 있다. 무혈관 부위는 편평부와 같이 천연적일 수 있거나, 수술 및 화학적인 방법에 의해 무혈관성이 될 수 있다. 수술로 유도된 무혈관 부위는 레이저 절제술, 광응고술, 냉동 요법, 열응고술, 뜸질 등과 같은 당해기술분야에 공지된 방법을 사용하여 눈에서 생성시켜질 수 있다. 특히, 치료 요망 부위가 편평부에서 먼 경우 또는 편평부에서 이식제의 배치가 불가능한 경우에, 치료 요망 부위상 또는 근처에서 이러한 무혈관 부위를 생성시키는 것은 특히 바람직할 수 있다. 부혈관 부위상에 이식제의 도입은 이식제로부터 안쪽의 눈으로의 확산을 고려하여, 혈류로의 약물 확산을 피할 것이다.
본 발명에 따른 이식 부위를 도해하는 도 3에는 눈의 횡단면도가 도시되어 있다. 눈은 렌즈(16)를 포함하며, 초자체실(3)을 둘러싸고 있다. 망막의 광학부(11)는 초자체실(3)에 인접되어 있다. 이식은 망막(11) 내에서 또는 망막(12) 하위에서 수행될 수 있다. 망막은 맥락막(18)에 둘러싸여 있다. 이식은 맥락막 내 또는 맥락막상(4)에서 수행될 수 있다. 망막의 광학부와 렌즈 사이에서, 편평부(19)는 초자체에 인접한다. 맥락막을 둘러싸고 있는 것은 공막(8)이다. 이식은 내공막(8)에서 또는 상공막(7)에서 수행될 수 있다. 눈의 외부 표면은 각막(9)이다. 이식은 상공막(9) 또는 내각막(10)에서 수행될 수 있다. 눈의 내부 표면은 결막(6)이다. 전방(1)은 각막(10) 뒤에 위치하며, 그 후부에 렌즈(16)가 위치한다. 후방(2)은 도면에 도시된 바와 같이 렌즈를 둘러싸고 있다. 광학 신경, 및 망막의 동맥과 정맥은 외부 표면으로부터 반대편에 위치한다. 수막간극(13), 광학 신경(15) 침 내광학 신경(14)으로의 이식은 중추 신경계로의 약물 전달을 고려하며, 메카니즘을 제공하여 혈액-뇌 장벽을 교차시킬 수 있다.
그 밖의 이식 부위는 종양성 질환, 예를 들어 종양, 또는 장애 영역, 예를 들어, 주위 조직, 즉, 종양 물질이 제거된 상황에서 이전에 제거된 종양에 인접한 조직에 종양 약물의 전달, 및/또는 종양 제거 이후 잔류하는 강으로의 전달을 포함한다. 이식제는 외과적인 수단, 주입, 투관침 등을 포함하여, 다양한 방법으로 투여될 수 있다.
그 밖의 약품은 다양한 목적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 완충제 및 방부체가 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 수용성 방부제는 소듐 비술파이트, 소듐 비술페이트, 소듐 티오술페이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐수은 아세트산염, 페닐수은 질산염, 메틸파라벤, 폴리비닐 알코올 및 페닐에틸 알코올을 포함한다. 이들 약품은 약 0.001중량% 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.01중량% 내지 약 2중량%의 개별적인 양으로 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 적합한 수용성 완충제는 바람직한 투여 방법용으로 FDA에 의해 인정된 탄산나트륨, 붕산나트륨, 인산나트륨, 아세트산나트륨, 탄산수소나트륨 등이 있다. 이들 약품은 시스템의 pH를 2 내지 9, 바람직하게는 4 내지 8이 되도록 유지시키기에 충분한 양으로 존재할 수 있다. 그 자체로서, 완충제는 전체 조성물의 중량을 기준으로 하여 5%일 수 있다. 완충제 또는 증강제가 친수성인 경우, 방출 촉진제로서 또한 작용할 수 있으며, 그 밖의 조절제와 함께 사용하게 되면 중복 효과를 가질 것이다. 유사하게, 친수성 완충제는 방출 지연제로서 작용할 것이다. 이식제는 섬유, 시트, 필름, 미소구체, 구체, 원형 디스크, 플라크 등을 포함하는 어떠한 형태일 수 있다. 이식제 크기의 상위 한계는 이식제에 대한 내성, 삽입시 크기 한계, 최급의 용이함과 같은 인자에 의해 결정될 것이다. 이식제 인자에 의해 결정될 것이다. 시트 또는 필름이 사용되는 경우, 시트 또는 필름의 두께는 취급에 용이한 약 0.25-1.0mm의 두께와 비교하여 약 0.5mm×0.5mm, 일반적으로는 약 3-10mm×5-10mm 의 범위일 것이다. 섬유가 사용되는 경우, 섬유의 지름은 일반적으로 0.05 내지 3mm일 것이다. 섬유의 길이는 일반적으로 0.5-10mm일 것이다. 구체의 지름은 그 밖의 모양을 이룬 입자 용적과 비교하여, 2㎛ 내지 4mm일 것이다.
일정한 크기와 형태를 갖춘 이식제는 방출 속도, 치료 기간, 및 이식 부위에서의 약물 농도를 조절하는데 사용될 수 있다. 보다 큰 이식제는 비례하여 보다 큰 투여량을 전달하지만, 표면 대 질량 비에 따라서, 보다 낮은 방출 속도를 가질 것이다. 이식제의 입자 크기 및 형태는 이식 부위를 최고로 알맞게 하는데 선택될 것이다. 방, 예를 들어, 전방, 후방 및 초자체방은 1 내지 3mm의 지름을 갖는 다양한 형태의 상대적으로 큰 이식제를 수용할 수 있다. 시트, 또는 원형 디스크는 맥락막상강에서 이식용으로 바람직할 것이다. 망막내 이식용의 제한된 공간은 0.05 내지 1mm의 지름을 갖는 상대적으로 작은 이식제를 필요로 한다.
몇몇 상황에서, 이식제의 혼합물은 동일한 또는 상이한 약리학적인 약품을 사용하여 이용될 수 있다. 이러한 방법으로, 단일 투여로 이중상 또는 삼중상 방출을 제공하는 방출 프로파일의 칵테일이 달성되며, 이러한 경우에 방출 패턴은 매우 다양할 것이다.
다양한 기술을 사용하여 이식제를 제조할 수 있다. 유용한 기술은 용매 증발 방법, 상 분리 방법, 계면 방법, 압출 성형 방법, 몰딩 방법, 주입 몰딩 방법, 가열 프레스 방법 등을 포함한다. 본원에 참조로 인용된 미국특허 제 4,997,652호에는 특정 방법이 기술되어 있다. 바람직한 구체예에서, 압출 성형 방법을 사용하는 경우, 중합체 및 약물은 제조에 필요한 온도, 일반적으로는 85℃ 이상의 온도에서 안정하도록 선택된다.
이하 실시예는 설명하고자 함이지 제한하려고 제공되는 것은 아니다.
실험
실시예 1
방출 조절제가 없는 약물 전달 시스템(DDS)의 제조 및 시험
확장된 방출 약물 전달 시스템으로부터 소수성 약물 덱사메타손의 방출을 측정하였다. 덱사메타손 및 폴리락트산/폴리글리콜산 공중합체를 사용하여 약물 전달 시스템을 수행하였다. 덱사메타손 분말과 폴리락트산/폴리글리콜산(PLGA) 공중합체를 50/50의 비로 완전히 혼합하였다. 웰 혼합된 분말을 압출 성형기로 충전시키고, 95℃에서 1시간 동안 가열한 후, 20게이지 오리피스를 통해 압출 성형시켰다. 약물 방출 평가용으로 약 100-120㎍의 6개의 DDS를 압출 성형된 필라멘트로부터 절단하였다.
각각의 개별적인 DDS를 수용체 배지(물중 9% NaCl)로 충전시킨 유리병에 위치시켰다. 무한 침하 조건을 고려하기 위해, 수용체 배지 용적물을 선택하여 농도가 5% 포화량을 초과하지 않도록 하였다. 이차 운반 현상, 예를 들어, 정체된 경계층에서의 농도 분극화를 최소화하기 위해, 37℃에서 각각의 유리병을 유동 수욕중으로 위치시켰다. 제한된 시점에서 HPLC 분석용으로 각 유리병으로부터 시료를 취하였다. 문헌[USP 23 (1995) pp. 1791-1798]에 기술된 바와 같이 HPLC 방법을 수행하였다. 농도 값을 사용하여 중복 방출 프로파일을 계산하였다. 방출 프로파일은 도 1A에 도시되어 있다. 이러한 DDS에서 약물 방출은 매우 느리다는 것을 알 수 있다. 감지할 수 있을 정도의 약물 방출은 대략적인 중합체 분해시에 4주 째에 시작된다.
HPMC 방출 조절제를 사용하는 DDS 제조 및 시험
다양한 농도의 친수성 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)를 방출 조절로서 포함시킨다는 것을 제외하고는 상기에 기술된 바와 같이 약물 전달 시스템을 제조하였다. 표 1에 기재된 약물, 중합체 및 HPMC의 조합물을 사용하였다.
Lot# PLGA HPMC 덱사메타손 총계
XT014 3.5 1.5 5 10
XT015 2 2 5 9
XT013 1.5 1.5 5 8
상기에 기술된 바와 같이 약물 방출을 시험하였다. 그 데이터는 도 1B에 도시되어 있다. HPMC를 첨가함에 따라, 방출 속도가 명백하게 증가된다는 것을 알 수 있다. XT014 및 XT015에 대해 영에 가까운 방출을 관찰하였고, 이 경우 방출 조절제 대 약물의 비율은 0.3 내지 0.4이다. 적합한 중합체 및 방출 개질제를 선택함으로써, 약물 방출 및 전달 간격은 주문에 따라 변경 제작되어 촉진되거나 지연되는 방출 프로파일을 제공할 수 있다.
실시예 2
약제학적 활성 방출 개질제를 사용하는 DDS의 제조 및 시험
시프로플록사신, 약제학적으로 활성적이며 친수성을 갖는 화합물을 방출 개질제로서 포함시킨다는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 방법과 같이 약물 전달 시스템을 제조하였다. 표 2에 기재된 약물, 중합체 및 HPMC의 조합물을 사용하였다.
Lot# PLGA 투하 개질제 약물
XT029 5 - 5 덱사메타손
XT032 4 2 시프로플락신 4 덱사메타손
XT030 5 - 5 덱사메타손
도 2A의 데이터에 의해 도시된 바와 같이, 덱사메타손의 방출은 시프로플록사신을 첨가함에 따라 증가된다. 개질제가 없는 DDS와 비교할 때, 실제 약물 방출은 거의 두배이다. 증가된 약물 전달의 장점에 추가하여, 시프록사신의 항생물질 활성을 사용하여 도입된 치료적 장점을 갖는다. 동일한 DDS로부터의 시프로플록사신 방출은 도 2B에 도시되어 있다. 방출 속도는 덱사메타손의 속도보다 높다. 그러나, 전체 시프로플록사신 방출은, 도 2C에 도시된 바와 같이, 덱사메타손 없이 제형화될 때 보다 덱사메타손으로 공동 제형화될 때가 보다 느리다.
실시예 3
다중 방출 개질제를 사용하는 DDS의 제조 및 시험
표 3에 따라, 히드록시메틸셀룰로오스, 시프로플록사신 및 덱사메타손을 사용하여 약물 전달 시스템을 제형화하였다.
Lot# PLGA HPMC 시프로플록사신 덱사메타손
XT035 3.4 0.4 2.4 3.8
데이터를 통해, 제 1일에 초기의 높은 방출 이후에, 거의 영에 가까운 방출을 관찰할 수 있음을 알 수 있다. 전체 방출 특성은 치료학적 효능면에서 볼 때 치료학적으로 허용될 것이다.
실시예 4
CMV 감염증을 치료하기 위한 글루코코르티코이드 및 간시클로버를 사용하는 약물 전달 시스템(DDS)의 제조 및 시험
방출 개질제로서 간시클로버, 약제학적으로 활성이며 친수성인 화합물을 포함시킨다는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 바와 같이 약물 전달 시스템을 제조하였다. 약물 및 중합체의 조합물은 다음과 같다:
PLGA 항바이러스성제 소염제
50% - 50% 덱사메타손
20% 40% 간시클로버 40% 덱사메타손
40% 20% 간시클로버 40% 덱사메타손
40% 30% 간시클로버 30% 덱사메타손
50% - 50% 간시클로버
간시클로버를 첨가함에 따라 덱사메타손 방출량을 증가시킨다. 증가된 약물 전달의 장점에 추가하여, 간시클로버의 항바이러스성 활성으로 도입된 치료적인 장점이 있다.
실시예 5
항종양 치료를 위한 글루코코르티코이드 및 5-플루오로우라실을 사용하는 약물 전달 시스템(DDS)의 제조 및 시험
약제학적으로 활성이며 친수성을 갖는 화합물인 5-플루오로우라실을 방출 개질제로서 포함시킨다는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 방법에 따라 약물 전달 시스템을 제조하였다. 약물 및 중합체의 조합은 다음과 같다:
PLGA 항종양제 소염제
50% - 50% 덱사메타손
20% 40% 5-플루오로우라실 40% 덱사메타손
40% 20% 5-플루오로우라실 40% 덱사메타손
40% 30% 5-플루오로우라실 30% 덱사메타손
50% - 50% 5-플루오로우라실
덱사메타손의 방출량은 5-플루오로우라실을 첨가함에 따라 증가된다. 증가된 약물 전달 시스템의 장점에 추가하여, 5-플루오로우라실의 항종양제 활성으로 도입된 치료적 장점이 있다.
실시예 6
NSAID 및 퀴놀론을 사용하는 약물 전달 시스템(DDS)의 제조 및 시험
약제학적으로 활성이며, 친수성 화합물인 5-플루오로우라실을 방출 개질제로서 포함시킨다는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 바와 같이 약물 전달 시스템을 제조하였다. 약물 및 중합체의 조합은 다음과 같다:
PLGA 퀴놀론 소염 약물
50% - 50% 나프록센
20% 40% 시프로플록사신 40% 나프록센
40% 20% 시프로플록사신 40% 나프록센
40% 30% 시프로플록사신 30% 나프록센
50% 50% 시프로플록사신 -
시프로플록사신 방출량은 나프록센을 첨가함에 따라 증가된다. 증가된 약물 전달 시스템의 장점에 추가하여, 조합된 제형으로 도입된 치료적 장점이 있다.
상기 결과를 통해서 볼 때, 활성제 및 방출 조절제로 제형화된 생물 분해성 이식제가 장기간 일정 속도로 약물이 방출되는 방출 반응 속도론을 제공하여, 환자에게 국소 투여와 같은 훨씬 더 비효율적인 방법으로 약물을 투여하는 요건을 피할 수 있음은 자명하다. 이식제는 약물 방출의 마루 및 골을 피하게 함으로써 눈 및 그 밖의 질환을 치료하는 개선된 방법을 제공한다.
본 명세서에서 언급된 모든 공보 및 특허출원은 본 발명과 관련된 당업자의 기술 수준을 나타낸다. 모든 공보 및 특허출원은 각각의 개별적인 공보 또는 특허출원이 특이적으로 및 개별적으로 나타내어져 참조로 인용하고자 하는 것과 동일한 정도로 본원에서 참조로 인용된다.
앞서 말한 발명이 명확한 이해의 목적으로 도해 및 실시예에 의해 약간 상세하게 설명되었음에도 불구하고, 특정 변화 및 변경이 추가된 청구의 범위에서 수행될 수 있음은 자명할 것이다.

Claims (23)

  1. 이식 부위에서 분해되며, 이식제중의 약 20중량% 이상으로 포함되는 약리학적으로 허용 가능한 생물 분해성 중합체;
    이식제중의 10 내지 50중량% 농도의 치료학적 활성제;
    이식제중의 10 내지 50중량% 농도의 조절제를 포함하는 지속적인 약물 방출용 이식제로서, 상기 치료학적 활성제가 약 3일 이상 동안 약 100%이상까지 변하지 않는 치료적 투여량 이내로 방출됨을 특징으로 하는 이식제.
  2. 제 1항에 있어서, 방출 조절제가 친수성 제제이고, 치료학적 활성제가 소수성 제제임을 특징으로 하는 이식제.
  3. 제 2항에 있어서, 방출 조절제가 히드록시프로필메틸셀룰로오스임을 특징으로 하는 이식제.
  4. 제 1항에 있어서, 방출 조절제가 소수성 제제이고, 치료학적 활성제가 친수성 제제임을 특징으로 하는 이식제.
  5. 제 1항에 있어서, 방출 조절제가 치료학적 활성제임을 특징으로 하는 이식제.
  6. 제 5항에 있어서, 활성제가 스테로이드이고, 방출 조절제가 수용성 항생물질임을 특징으로 하는 이식제.
  7. 제 5항에 있어서, 활성제가 비스테로이드성 소염 약물이고, 방출 조절제가 수용성 항생물질임을 특징으로 하는 이식제.
  8. 제 1항에 있어서, 생물 분해성 중합체가 폴리-락테이트 글리콜레이트산 공중합체임을 특징으로 하는 이식제.
  9. 이식제중의 약 20중량% 이상 농도의 폴리락테이트 글리콜산 공중합체;
    이식제중의 10 내지 50중량% 농도의 치료학적 활성 소염 약물;
    이식제중의 10 내지 50중량% 농도의 방출 조절제를 포함하는 약물 방출용 이식제로서, 상기 치료학적 활성 소염 약물이 3일 이상 동안 약 100% 이상까지 변하지는 않는 치료학적 투여량 이내에서 방출됨을 특징으로 하는 이식제.
  10. 제 9항에 있어서, 방출 조절제가 히드록시프로필메틸셀룰로오스임을 특징으로 하는 이식제.
  11. 제 9항에 있어서, 소염 약물이 글루코코르티코이드임을 특징으로 하는 이식제.
  12. 제 11항에 있어서, 글루코코르티코이드가 덱사메타손(dexamethasone)임을 특징으로 하는 이식제.
  13. 제 9항에 있어서, 소염 약물이 비스테로이드성 소염 약물임을 특징으로 하는 이식제.
  14. 제 9항에 있어서, 방출 조절제가 치료학적 활성제임을 특징으로 하는 이식제.
  15. 제 14항에 있어서, 방출 조절제가 수용성 항생물질임을 특징으로 하는 이식제.
  16. 제 15항에 있어서, 수용성 항생물질이 퀴놀론임을 특징으로 하는 이식제.
  17. 제 14항에 있어서, 방출 조절제가 수용성 항암 약물임을 특징으로 하는 이식제.
  18. 제 14항에 있어서, 방출 조절제가 항바이러스성 약물임을 특징으로 하는 이식제.
  19. 제 18항에 있어서, 항바이러스성 약물이 수용성 누클레오티드 유사체임을 특징으로 하는 이식제.
  20. 제 14항에 있어서, 소염 약물이 덱사메타손이고, 방출 조절제가 시프로플록사신임을 특징으로 하는 이식제.
  21. 제 14항에 있어서, 소염 약물이 덱사메타손이고, 방출 조절제가 간시클로버임을 특징으로 하는 이식제.
  22. 제 14항에 있어서, 소염 약물이 덱사메타손이고, 방출 조절제가 5-플루오로우라실임을 특징으로 하는 이식제.
  23. 제 14항에 있어서, 소염 약물이 나프록센이고, 방출 조절제가 시프로플록사신임을 특징으로 하는 이식제.
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