BR112019020955A2 - regimes de dosagem e composições e métodos relacionados - Google Patents

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Abstract

em alguns aspectos, a presente invenção fornece análogos de compstatina de reação celular e composições que compreendem análogos de compstatina de reação celular. em alguns aspectos, a invenção fornece ainda métodos de uso de análogos de compstatina de reação celular, por exemplo, para tratar um distúrbio mediado por complemento, por exemplo, para inibir dano mediado por complemento a uma célula, tecido ou órgão. em alguns aspectos, a invenção fornece análogos de compstatina de ação prolongada e composições que compreendem análogos de compstatina de ação prolongada. em alguns aspectos, a invenção fornece ainda métodos de uso de análogos de compstatina de ação prolongada, por exemplo, para tratar um distúrbio mediado por complemento, por exemplo, para inibir dano mediado por complemento a uma célula, tecido ou órgão. em alguns aspectos, a invenção fornece análogos de compstatina direcionados e composições que compreendem análogos de compstatina direcionados. em alguns aspectos, a invenção fornece ainda métodos de uso de análogos de compstatina direcionados, por exemplo, para tratar um distúrbio mediado por complemento, por exemplo, para inibir dano mediado por complemento a uma célula, tecido ou órgão.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para REGIMES DE DOSAGEM E COMPOSIÇÕES E MÉTODOS RELACIONADOS. REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [001] O presente pedido reivindica prioridade o benefício sob 35 U.S.C. 119(e) dos Pedidos Provisórios dos Estados Unidos NQS 62/483.295, depositado em 7 de abril de 2017 e 62/485.343, depositado em 13 de abril de 2017, os conteúdos de cada um dos quais são incorporados no presente documento por referência na íntegra.
ANTECEDENTES [002] O complemento é um sistema consistindo em mais de 30 proteínas do plasma e ligadas à célula que desempenha um papel importante em ambas as imunidades inata e adaptativa. As proteínas do sistema de complemento atuam em uma série de cascatas enzimáticas através de uma variedade de eventos de divagem e interações de proteína. Ativação do complemento ocorre através de três vias principais: via clássica dependente de anticorpo, a via alternativa e a via da lectina ligadora de manose (MBL) (Mannose-Binding Lectin). A ativação inadequada ou excessiva do complemento é uma causa subjacente ou fator contribuinte para diversas condições e doenças graves, e tem sido dedicado um esforço considerável ao longo das últimas décadas para explorar vários inibidores de complemento como agentes terapêuticos.
SUMÁRIO [003] Em alguns aspectos, a invenção provê e/ou refere-se a certos análogos de compstatina de ação longa. Por exemplo, a invenção provê e/ou refere-se a tais análogos de compstatina de ação longa, composições compreendendo os mesmos e métodos de produção, identificação, caracterização e/ou uso dos mesmos. Em alguns aspectos, a invenção provê e/ou refere-se a uma composição
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2/342 fisiologicamente aceitável compreendendo um análogo de compstatina de ação longa. Em alguns aspectos, a invenção provê e/ou refere-se a uma composição de qualidade farmacêutica compreendendo um análogo de compstatina de ação longa. Dentre outras coisas, em alguns aspectos, a presente invenção descreve análogos de compstatina de ação longa particularmente úteis e provê ainda doses, formatos de dose, regimes de dose, composições de dos unitária e outras tecnologias particulares em relação à administração de análogos de compstatina de ação longa a indivíduos humanos, por exemplo, a indivíduos humanos particulares, por exemplo, sofrendo e/ou suscetíveis a uma ou mais certas doenças, distúrbios ou condições.
[004] Em alguns aspectos, a invenção provê métodos de tratamento de um indivíduo com necessidade de tratamento para um distúrbio mediado por complemento, métodos que compreendem administração de um análogo de compstatina de ação longa ao indivíduo usando doses, formatos de dose (por exemplo, composições de dose unitária e/ou formulações particulares) e/ou regimes de dosagem (por exemplo, vias de administração, horário de dosagens,, etc, em algumas modalidades conforme determinado ser particularmente desejável para tratamento de certas doenças, distúrbio ou condições).
[005] Em algumas modalidades, uma doença mediada por complemento a ser tratada de acordo com a presente invenção é hemoglobinúria paroxística noturna (PNH) (Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria), síndrome hemolítico-urêmica atípica (aHUS) (atypical Hemolytic Uremic Syndrome) ou outra doença associada à hemólise mediada por complemento. Em algumas modalidades, a doença é lesão de isquemia/reperfusão (l/R) (Ischemia/Reperfusion) (por exemplo, devido a infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral tromboembólico ou cirurgia). Em algumas modalidades, a doença é
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3/342 trauma. Em algumas modalidades, a doença é a rejeição a transplante. Em algumas modalidades, a doença é uma doença respiratória crônica, por exemplo, asma ou COPD.
[006] Todos os artigos, livros, pedidos de patentes, patentes, outras publicações, sites e bancos de dados mencionados neste pedido são incorporados ao presente documento a título de referência. Em caso de conflito entre o relatório descritivo e qualquer uma das referências incorporadas, o relatório descritivo (inclusive quaisquer alterações ao mesmo) prevalecerá. Salvo indicação em contrário, significados de termos e abreviaturas aceitos na técnica são utilizados neste documento. A prática de certos aspectos descritos no presente documento pode empregar técnicas convencionais de biologia molecular, cultura celular, tecnologia de ácido nucleico recombinante (por exemplo, DNA), imunologia e/ou síntese de ácido nucleico e peptídeo, detecção, manipulação e quantificação,, etc, que estão dentro da habilidade comum da técnica. Vide, por exemplo, Ausubel, F. e outros (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, Current Protocols in Immunology, Current Protocols in Protein Science e Current Protocols in Cell Biology, todos da John Wiley & Sons, N.Y., por exemplo, edição atual tal como de Janeiro de 2010 ou posterior; Sambrook, Russel e Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3- ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, 2001 ou 4- ed., 2012.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [007] A Figura 1 é um gráfico que mostra a porcentagem de atividade de inibição de ativação do complemento do análogo de compstatina CA28 (SEQ ID NQ: 28) e três análogos de compstatina de ação longa (CA28-1, CA28-2, CA28-3), como uma função de concentração de peptídeo (μΜ). A inibição de ativação de complemento foi testada in vitro usando um ensaio de inibição de complemento clássico. O gráfico mostra valores obtidos através do cálculo da média
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4/342 dos resultados de dois conjuntos de medições. CA28 (círculos; vermelho), CA28-1 (cruzes (x); azul); CA28-2 (triângulos, verde), CA283 (quadrados, roxo).
[008] A Figura 2 é um gráfico que mostra a porcentagem de atividade de inibição de ativação do complemento de CA28 e dos análogos de compstatina de ação longa CA28-2 e CA28-3, como uma função de concentração de composto (μΜ). CA28 (quadrados, cinzaclaro), CA28-2 (diamantes, preto), CA28-3 (círculos, cinza-escuro). CA28-3 é um composto que contém várias porções de peptídeo. Embora a atividade por porção de peptídeo seja menor do que a atividade de uma molécula CA28 individual, a atividade total de CA28-3 excede a atividade de CA28 em uma base molar.
[009] A Figura 3 é um gráfico que mostra as concentrações no plasma versus tempo de CA28 e análogos de compstatina de ação longa CA28-2 e CA28-3 em macacos Cynomolgus após uma única injeção intravenosa. CA28 foi administrado em 200 mg/kg. CA28-2 e CA28-3 foram administrados cada um em 50 mg/kg. No cálculo das doses para estes experimentos, presumiu-se que as substâncias CA282 e CA28-3 administradas consistiam em 80% p/p do composto ativo com base em peso seco. No entanto, durante a análise da amostra, a curva padrão assumiu 100% p/p do composto ativo com base no peso seco, por uma estimativa de 30%. Assim, os valores de Cmax superestimam a Cmax real. CA28 (quadrados, cinza-claro), CA28-2 (triângulos, preto), CA28-3 (círculos, cinza-escuro).
[0010] A Figura 4 é um gráfico que mostra a porcentagem de atividade de inibição de ativação do complemento de CA28 e do análogo de compstatina de ação longa CA28-4, como uma função de concentração de composto (μΜ). A inibição de ativação de complemento foi testada in vitro usando um ensaio de inibição de complemento clássico. O gráfico mostra valores obtidos através do
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5/342 cálculo da média do resultado de quatro conjuntos de medições para CA28-4. CA28 (quadrados, cinza-claro), CA28-4 (cruzes, preto).
[0011] A Figura 5 é um gráfico que mostra concentrações versus tempo de CA28 e análogos de compstatina de ação longa CA28-2, CA28-3 e CA28-4 em macacos Cynomolgus após uma única injeção intravenosa. CA28 foi administrado em 200 mg/kg. CA28-2, CA28-3 e CA28-4 foram administrados cada um em 50 mg/kg. No cálculo das doses para estes experimentos, presumiu-se que as substâncias CA282 e CA28-3 administradas consistiam em 80% p/p do composto ativo com base em peso seco. No entanto, durante a análise da amostra, a curva padrão assumiu 100% p/p do composto ativo com base no peso seco. Assim, os valores de Cmax superestimam a Cmax que seria alcançada se estes compostos tivessem sido administrados nas doses indicadas em uma base de massa seca, por uma estimativa de 30%. CA28 (quadrados, cinza-claro), CA28-2 (triângulos, preto), CA28-3 (círculos, cinza-escuro), CA28-4 (triângulos invertidos, preto).
[0012] A Figura 6 é um cromatograma representativo mostrando detecção ultravioleta (UV) de um análogo de compstatina de ação longa baseado em PEG usando HPLC de fase reversa. O pico com um tempo de retenção (RT) (Retention Time) de 33,68 min representa o análogo de compstatina PEGuilado e tinha uma área relativa de 96%.
[0013] A Figura 7 é um gráfico que mostra atividade de inibição de ativação de complemento percentual de CA28 e análogos de compstatina de ação longa CA28-2CS, CA28-2GS, CA28-2HS e CS282TS como uma função de concentração de composto (μΜ). CA28-2CS (diamantes, vermelho); CA28-2GS (cruzes, azul); CA28-2HS (triângulos, verdes); CA28-2TS (quadrados, pretos).
[0014] A Figura 8 é um gráfico que mostra atividade de inibição de ativação de complemento percentual de CA28 e análogo de compstatina de ação longa bifuncionalizado, CA28-2GS-BF, como uma função de
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6/342 concentração de composto (micromoles). CA28 (círculos abertos, azul); CA28-2G-SBF (círculos cheios, vermelho).
[0015] A Figura 9 é um gráfico que mostra a concentração no plasma versus tempo de CA28 e análogo de compstatina de ação longa CA28-2GS-BF em macacos Cynomolgus seguindo ou uma injeção intravenosa única (CA28 (quadrados, vermelho) e CA28-2GS-BF (círculos, púrpura) ou quando administrados através de injeção subcutânea uma vez por dia por 7 dias (CA28-2GS-BF apenas, asteriscos, azul). CA28-2GS-BF foi administrado a 25 mg/ml. Volume de dosagem foi 2 ml/kg para IV e 0,28 ml/kg/dia para a administração subcutânea. Dados para CA28 foram de um experimento diferente onde o composto estava também em 5% de dextrose e foi formulado como 20 mg/ml com um volume de dosagem de 10 mg/kg. O veículo em cada caso era 5% de dextrose em água.
[0016] As Figuras 10(A) e 10(B) apresentam gráficos que mostram atividade de inibição de ativação de complemento percentual de CA28 e análogo de compstatina de ação longa bifuncionalizado, CA28-2TSBF, como uma função de concentração de composto (micromoles). (A) Inibição de via clássica de CA28 (círculos, vermelho) e CA28-2TS-BF (cruzes, azul). (B) Inibição de via alternativa. CA28 (círculos, vermelho) e CA28-2TS-BF (Cruzes, azul).
[0017] Figura 10(C) (supondo uma porção de PEG de 40 kD) mostra a estrutura de CA28-2TS-BF.
[0018] A Figura 11 é um gráfico que mostra a concentração no plasma versus tempo de CA28 e análogo de compstatina de ação longa CA28-2TS-BF em macacos Cynomolgus seguindo uma injeção intravenosa única de CA28 a 200 mg/kg (quadrados, vermelho), uma injeção intravenosa única de CA28-2TS-BF a 7 mg/kg (asteriscos, púrpura), injeção subcutânea de CA28-2TS-BF a 7 mg/kg uma vez por dia (círculos, azul) ou injeção subcutânea de CA28-2TS-BF a 7 mg/kg
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7/342 uma vez por dia por 7 dias consecutivos (triângulos invertidos, verde). O veículo em cada caso foi dextrose 5% em água.
[0019] A Figura 12 mostra análise citométrica de fluxo de deposição de C3 em hemácias de um paciente com PNH, que foram expostas a complemento ativado em um teste de Ham modificado. (A) Resultados de um experimento de diluição demonstrando o efeito de CA28 sobre deposição de C2 são mostrados. (B) Resultados de um experimento de diluição demonstrando o efeito de CA28-2GS-BF sobre deposição de 03 são mostrados. As concentrações de compostos usadas são mostradas em e acima de cada painel.
[0020] A Figura 13 mostra análise citométrica de fluxo de deposição de C3 em hemácias de um paciente com PNH, que foram expostas a complemento ativado em um teste de Ham modificado na ausência de inibidores de complemento (painel da esquerda), na presença de anticorpo monoclonal anti-C5 eculizumabe (painel do meio) e na presença de CA28-2GS-BF (painel da direita).
[0021 ] A Figura 14 mostra um gráfico de hemólise induzida por soro ex vivo observada em um teste de dose ascendente múltipla de um análogo de compstatina de ação longa compreendendo PEG 40 kD em indivíduos saudáveis.
[0022] A Figura 15 mostra um diagrama esquemático de um modelo de disposição de medicamentos mediada por alvo (TMDD).
[0023] A Figura 16 mostra as concentrações séricas observadas e previstas de LACA-40 ao longo do tempo nominal pós-dose dividido pelo regime de dosagem tanto para o estudo com uma única dose (SD) como o regime de doses múltiplas de 28 dias (MD, uma vez ao dia) em indivíduos saudáveis. Os círculos sólidos representam as concentrações PK médias observadas de PK nos respectivos tempos nominais sobrepostas com as previsões do modelo TMDD representadas com uma linha sólida. Cada regime de dosagem é
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8/342 representado por uma cor diferente. LACA-40 foi administrada por via subcutânea [0024] A Figura 17 mostra as concentrações séricas PK previstas ao longo do tempo nominal pós-dose após a administração subcutânea (SC) diária múltipla (Q1 D) de LACA-40 em três níveis de dose; 180, 270 e 360 mg Q1 D. As previsões do modelo foram com base no modelo TMDD.
[0025] A Figura 18 mostra as concentrações séricas PK previstas ao longo do tempo nominal pós-dose após administração SC diária múltipla (Q1 D) e três vezes por semana (Seg/Qua/Sex) de várias doses de LACA-40. Cada regime de dosagem é representado por uma linha de cor diferente e as previsões do modelo foram com base no modelo TMDD.
[0026] A Figura 19 mostra as concentrações séricas PK previstas ao longo do tempo nominal pós-dose após administração SC diária múltipla (Q1 D) e duas vezes por semana (Seg/Ter) de várias doses de LACA-40. Cada regime de dosagem é representado por uma linha de cor diferente e as previsões do modelo foram com base no modelo TMDD.
[0027] A Figura 20 mostra as concentrações séricas PK previstas ao longo do tempo nominal pós-dose após a administração SC diária múltipla (Q1 D) e uma vez por semana (Q1W) de várias doses de LACA40. Cada regime de dosagem é representado por uma linha de cor diferente e as previsões do modelo foram com base no modelo TMDD. [0028] A Figura 21 mostra as concentrações séricas PK previstas ao longo do tempo nominal pós-dose após a administração SC diária múltipla (Q1 D) e uma vez por semana (Q1W) de várias doses de LACA40. Cada regime de dosagem é representado por uma linha de cor diferente e as previsões do modelo foram com base no modelo TMDD. [0029] A Figura 22 mostra as concentrações séricas PK previstas
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9/342 ao longo do tempo nominal pós-dose após administração SC diária múltipla (qd), duas vezes por semana (biw) ou uma vez por semana (qw) de várias doses de LACA-40 durante um período de dosagem de 28 dias, os quais correspondem aos esquemas de dosagem para as Coortes 1,2 e 3 no estudo clínico descrito no Exemplo 30. Cada regime de dosagem é representado por uma linha de cor diferente e as previsões de modelo foram com base no modelo TMDD. Para o regime de duas semanas, o gráfico reflete a dosagem em intervalos alternados de 3 e 4 dias (isto é, dosagem nos dias 1,4, 8, 11, 15, 18, 22 e 25).
[0030] A Figura 23 mostra uma vista expandida de previsões até o dia 35 para as concentrações de LACA-40 representadas na Figura 22 para administração diária e duas vezes por semana durante um período de 28 dias.
[0031] A Figura 24 mostra gráficos de concentrações séricas individuais e médias resumidas observadas de LACA-40 para as Coortes 1 e 2 no estudo clínico descrito no Exemplo 30.
[0032] A Figura 25 mostra gráficos do sumário individual e médio observados. As concentrações séricas de LACA-40 para a Coorte 1 no estudo clínico descrito no Exemplo 30 e as concentrações séricas previstas para este regime de dosagem são com base no modelo de TMDD.
[0033] A Figura 26 mostra gráficos do sumário individual e médio observados. As concentrações séricas de LACA-40 para a Coorte 2 no estudo clínico descrito no Exemplo 30 e as concentrações séricas previstas para este regime de dosagem são com base no modelo de TMDD.
[0034] A Figura 27 mostra gráficos do sumário médio observado. As concentrações séricas de LACA-40 para as Coortes 1 e 2 no estudo clínico descrito no Exemplo 30 e as concentrações séricas previstas para estes regimes de dosagem são com base no modelo TMDD. Os
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10/342 gráficos demonstram ainda que os dados PK observados são consistentes com previsões do modelo TMDD.
[0035] A Figura 28 mostra o sumário médio observado. As concentrações séricas de LACA-40 para as Coortes 1 e 2 no estudo clínico descrito no Exemplo 30 e as concentrações séricas previstas para a Coorte 3 são com base no modelo TMDD.
DESCRIÇÃO DETALHADA DE MODALIDADES
Definições [0036] O termo aproximadamente ou cerca de em referência a um número geralmente inclui os números que se encontram dentro de ± 10%, em algumas modalidades ± 5%, em algumas modalidades ± 1 %, em algumas modalidades ± 0,5%, do número, salvo indicação em contrário ou evidente a partir do contexto (exceto quando tal número inadmissivelmente exceder 100% de um valor possível).
[0037] Um componente do complemento ou proteína do complemento é uma proteína que está envolvida em ativação do sistema do complemento ou participa de uma ou mais atividades mediadas por complemento. Componentes da via clássica do complemento incluem, por exemplo, C1q, C1r, C1s, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 e o complexo C5b-9, também referido como o complexo de ataque à membrana (MAC) (Membrane Attack Complex) e fragmentos ativos ou produtos de divagem enzimática de qualquer um dos anteriores (por exemplo, C3a, C3b, C4a, C4b, C5a„ etc.). Componentes da via alternativa incluem, por exemplo, fatores B, D e properdina. Componentes da via da lectina incluem, por exemplo, MBL2, MASP-1 e MASP-2. Componentes do complemento também incluem receptores ligados à célula para componentes do complemento solúveis, em que tal receptor media uma ou mais atividades biológicas de tal componente do complemento solúvel seguindo a ligação do componente do complemento solúvel. Tais receptores incluem, por exemplo, receptor
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C5a (C5aR), receptor C3a (C3aR), Receptor de Complemento 1 (CR1), Receptor de Complemento 2 (CR2), Receptor de Complemento 3 (CR3, também conhecido como CD45)„ etc. Será compreendido que o termo componente do complemento não pretende aquelas moléculas e estruturas moleculares que servem como gatilho para a ativação do complemento, por exemplo, complexos antígeno-anticorpo, estruturas estranhas encontradas em superfícies microbianas ou artificiais,, etc. [0038] Uma doença mediada por complemento é qualquer doença em que a ativação do complemento é sabidamente ou suspeita ser um fator contribuinte e/ou pelo menos parcialmente causador em pelo menos alguns indivíduos sofrendo da doença, por exemplo, doenças em que a ativação do complemento resulta em dano a tecidos. Exemplos não limitantes de doenças mediadas por complemento incluem, mas não estão limitados a, (i) várias doenças caracterizadas por hemólise ou anemia hemolítica, tais como a síndrome hemolítico-urêmica atípica anemia hemolítica autoimune por anticorpos quentes, doença de aglutinina fria, hemoglobinúria paroxística noturna, reações à transfusão; (ii) rejeição de transplante (por exemplo, rejeição de transplante hiperaguda ou aguda) ou disfunção pós-transplante; (iii) doenças envolvendo lesão de isquemia/reperfusão tais como como trauma, cirurgia (por exemplo, reparação de aneurisma), infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico; (iv) doenças do sistema respiratório tais como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) (Chronic Obstructive Pulmonary Disease); (v) artrite, por exemplo, artrite reumatoide; (vi) doenças oculares tais como degeneração macular relacionada à idade (AMD) (Age-related Macular Degeneration), retinopatia diabética, glaucoma e uveíte. Doença é usado permutavelmente no presente documento com enfermidade, condição e palavras similares para se referir a qualquer comprometimento à saúde ou estado de funcionamento anormal de um
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12/342 organismo, por exemplo, qualquer estado no qual tratamento médico e/ou cirúrgico é indicado ou para o qual um indivíduo apropriadamente procura tratamento médico e/ou cirúrgico. Também deve ser entendido que a listagem de uma doença específica em uma determinada categoria é por conveniência e não se destina a limitar a invenção. Será entendido que certas doenças poderíam ser adequadamente listadas em várias categorias.
[0039] Uma proteína reguladora do complemento (CRP) é uma proteína envolvida na regulação da atividade do complemento. Uma proteína reguladora do complemento pode sub-regular a atividade do complemento através, por exemplo, da inibição da ativação do complemento ou da desativação ou aceleração do declínio de uma ou mais proteínas do complemento ativado. Exemplos de proteínas reguladoras do complemento incluem inibidor de C1, proteínas de ligação C4, clusterina, vitronectina, CFH, fator I e as proteínas ligadas à célula CD46, CD55, CD59, CR1, CR2 e CR3.
[0040] Isolado, conforme no presente documento usado, significa 1) separado de pelo menos alguns dos componentes com os quais ele está geralmente associado na natureza; 2) preparado ou purificado através de um processo que envolve a mão do homem; e/ou 3) não ocorre na natureza, por exemplo, presente em um ambiente artificial. Em geral, a menos que de outro modo indicado ou claramente evidente, qualquer entidade, produto, agente, composição,, etc., pode ser considerado isolado, se desejado.
[0041] Ligada, como usado no presente documento no que diz respeito a duas ou mais porções, significa que as porções são fisicamente associadas ou ligadas umas às outras para formar uma estrutura molecular que é suficientemente estável para que as porções permaneçam associada sob as condições em que a ligação é formada e, de preferência, sob as condições em que a nova estrutura molecular
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13/342 é usada, por exemplo, condições fisiológicas. Em determinadas modalidades preferenciais da invenção, a ligação é uma ligação covalente. Em outras modalidades, a ligação é não covalente. Porções podem estar ligadas direta ou indiretamente. Quando duas porções são diretamente ligadas, elas também são covalentemente ligadas uma à outra ou estão suficientemente próximas de modo que forças intermoleculares entre as duas porções mantêm sua associação. Quando duas porções são ligadas indiretamente, elas estão ligadas ou covalentemente ou não covalentemente a uma terceira porção, o que mantém a associação entre as duas porções. Em geral, quando duas porções são referidas como sendo ligadas por uma porção de ligação, a ligação entre as duas porções ligadas é indireta, e normalmente cada uma das porções ligadas é covalentemente ligada à porção de ligação. Duas porções podem ser ligadas usando um ligante. Um ligante pode ser qualquer porção apropriada que reage com as entidades a serem ligadas dentro de um período de tempo razoável, sob condições consistentes com a estabilidade das entidades (porções de que podem ser protegidas conforme apropriado, dependendo das condições) e em quantidade suficiente, para produzir um rendimento razoável. Normalmente, o ligante conterá pelo menos dois grupos funcionais, um dos quais reage com uma primeira entidade e o outro reage com uma segunda entidade. Será compreendido que depois que o ligante reagiu com as entidades a serem ligadas, o termo ligante pode se referir à parte da estrutura resultante que se originou do ligante, ou pelo menos a porção que não inclui os grupos funcionais reagidos. Uma porção de ligação pode incluir uma porção que não participa de uma ligação com as entidades sendo ligadas, e cujo objetivo principal seja separar espacialmente as entidades umas das outras. Tal porção pode ser denominada um espaçador.
[0042] Conforme no presente documento usado, condições
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14/342 fisiológicas refere-se a um conjunto de condições tais como temperatura, concentração de sal, pH que pelo menos em parte imitam aquelas condições conforme tipicamente encontrado em um indivíduo vivo, por exemplo, um indivíduo mamífero. Em alguns aspectos, condições fisiológicas referem-se a condições em um meio aquoso, por exemplo, um meio compreendendo pelo menos 90%, 95%, 96%, 97%, 97%, 99% ou cerca de 100% de água em uma base de volume/volume. Em algumas modalidades outros líquidos, se presentes, não afetam substancialmente a estrutura de proteína secundária ou terciária. Em algumas modalidades as condições fisiológicas pelo menos em parte imitam aquelas encontradas em um fluido corporal tal como sangue ou fluido extracelular, por exemplo, fluido intersticial, por exemplo, de um indivíduo mamífero. Uma variedade de condições fisiológicas úteis para, por exemplo, ensaios in vitro, é conhecida na técnica. Em geral, um meio sob condições fisiológicas contém uma concentração fisiológica de sal, por exemplo, cloreto de sódio. Em algumas modalidades uma concentração fisiológica de sal refere-se a uma concentração variando de a partir de cerca de 250 mOsm/L a cerca de 350 mOsm/L, por exemplo, cerca de 275 mOsm/L a cerca de 325 mOsm/L, por exemplo, cerca de 300 mOsm/L. Em algumas modalidades as condições fisiológicas são aproximadamente isotônicas para um fluido corporal, por exemplo, sangue ou fluido extracelular, por exemplo, fluido intersticial. Em algumas modalidades, condições fisiológicas incluem um pH variando de a partir de cerca de 6,5 a cerca de 7,8, por exemplo, cerca de 7,0 a cerca de 7,5. Em algumas modalidades um meio fisiológico compreende uma substância tampão que ajuda a manter o pH do meio dentro de uma faixa fisiológica. Em algumas modalidades as condições fisiológicas compreendem condições de maneira que uma proteína de mamífero típica, por exemplo, uma proteína tipicamente encontrada em um fluido corporal, tal como sangue ou fluido
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15/342 extracelular, retém substancialmente a estrutura secundária e, se aplicável, terciária que tal proteína tem no fluido corporal onde ela é normalmente encontrada. Em algumas modalidades os componentes de um meio fisiológico são tipicamente substancialmente não tóxicos para células de mamífero na concentração na qual eles estão presentes no meio fisiológico. Uma variedade de meios fisiológicos (algumas vezes chamados tampões) é listada em várias referências padrão, tais como aquelas citadas acima (por exemplo, Sambrook e outros, Protocols Series). Em algumas modalidades, uma temperatura fisiológica varia de a partir de cerca de 25 graus C a cerca de 38 graus C, por exemplo, de a partir de cerca de 30 graus C a cerca de 37 graus C, por exemplo, 35 graus C a 37 graus C.
[0043] Polipeptídeo, como no presente documento usado, referese a um polímero de aminoácidos incluindo, opcionalmente, um ou mais análogos de aminoácidos. Uma proteína é uma molécula composta por um ou mais polipeptídeos. Um peptídeo é um polipeptídeo relativamente curto, tipicamente entre 2 e 60 aminoácidos de comprimento, por exemplo, entre 8 e 40 aminoácidos de comprimento. Os termos proteína, polipeptídeo e peptídeo podem ser usados de forma intercambiável. Polipeptídeos usados neste documento podem conter aminoácidos tais como aqueles que são naturalmente encontrados em proteínas, aminoácidos que não são naturalmente encontrados em proteínas e/ou análogos de aminoácidos que não são aminoácidos. Como no presente documento usado, um análogo de um aminoácido pode ser um aminoácido diferente que estruturalmente se assemelha a aminoácido ou um composto que não seja um aminoácido que se assemelha estruturalmente ao aminoácido. É conhecido um grande número de análogos reconhecidos na técnica dos 20 aminoácidos encontrados comumente em proteínas (os aminoácidos padrão). Um ou mais dos aminoácidos em um polipeptídeo podem ser modificados,
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16/342 por exemplo, pela adição de uma entidade química tal como um grupo carboidrato, um grupo fosfato, um grupo farnesila, um grupo isofarnesila, um grupo de ácidos graxos, um ligante para conjugação, funcionalização ou outra modificação,, etc. Certos análogos adequados não limitantes e modificações são descritos no W02004026328 e/ou abaixo. O polipeptídeo pode ser acetilado, por exemplo, no N-terminal e/ou amidado, por exemplo, no C-terminal.
[0044] O termo purificado, conforme no presente documento usado, refere-se a substâncias que foram separadas de pelo menos alguns ou da maioria dos componentes com os quais elas estão associadas na natureza ou quando originalmente geradas ou com os quais elas estavam associadas antes da purificação. Em geral, tal purificação envolve ação da mão do homem. Agentes purificados podem ser parcialmente purificados, substancialmente purificados ou puros. Tais agentes podem ser, por exemplo, pelo menos 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou mais de 99% puros. Em algumas modalidades, um ácido nucleico, polipeptídeo ou molécula pequena é purificado de maneira que ele constitui pelo menos 75%, 80%, 85%, 90%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou mais, do material de ácido nucleico, polipeptídeo ou de molécula pequena total, respectivamente, presente em uma preparação. Em algumas modalidades, uma substância orgânica, por exemplo, um ácido nucleico, polipeptídeo ou molécula pequena, é purificada de maneira que ela constitui pelo menos 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou mais, do material orgânico total presente em uma preparação. A pureza pode ser baseada, por exemplo, em peso seco, tamanho de picos em um traçado de cromatografia (GC, HPLC,, etc.), abundância molecular, métodos eletroforéticos, intensidade de faixas em um gel, dados espectroscópicos (por exemplo, RMN), análise elementar, sequenciamento de alto rendimento, espectrometria de
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17/342 massa ou qualquer método de quantificação aceito na técnica. Em algumas modalidades, água, substâncias tampão, íons e/ou moléculas pequenas (por exemplo, precursores sintéticos tais como nucleotídeos ou aminoácidos) podem estar opcionalmente presentes em uma preparação purificada. Um agente purificado pode ser preparado através de sua separação de outras substâncias (por exemplo, outros materiais celulares), ou produzindo-o de tal maneira a obter um grau de pureza desejado. Em algumas modalidades parcialmente purificada com relação a uma molécula produzida por uma célula significa que uma molécula produzida por uma célula não está mais presente dentro da célula, por exemplo, a célula foi lisada e, opcionalmente, pelo menos um pouco do material celular (por exemplo, parede celular, membrana(s) celular(es), organela(s) celular(es)) foi removido e/ou a molécula foi separada ou segregada de pelo menos algumas moléculas do mesmo tipo (proteína, RNA, DNA,, etc.) que estavam presentes no lisato.
[0045] Células hospedeiras recombinantes, células hospedeiras, e outros termos do tipo, significam células ou linhagens de célula procarióticas ou eucarióticas que contêm um ácido nucleico exógeno (tipicamente DNA) tal como um vetor de expressão compreendendo um ácido nucleico que codifica um polipeptídeo de interesse. Será compreendido que tais termos incluem os descendentes da célula(s) original onde o vetor ou o ácido nucleico foi introduzido. Células hospedeiras apropriadas incluem qualquer uma daquelas rotineiramente usadas na técnica para expressão de polinucleotídeo (por exemplo, para propósitos de produção de polipeptídeo(s) codificado por tais polinucleotídeos) incluindo, por exemplo, procariontes, tal como E. coliou outras bactérias tais como espécies de Escherichia; Lactobacillus, Bacillus (por exemplo, B. subtilis), Salmonella Pseudomonas, Streptomyces, Staphylocossus,, etc; e eucariontes, incluindo, por exemplo, fungos, tal como levedura (por
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18/342 exemplo, Pichia (por exemplo, Pichia pastoris), Kluyveromyces, tal como K. lactis, Hansenula, por exemplo, H. polymorpha). Exemplos de outras células fúngicas são células de fungos filamentosos, por exemplo, Aspergillus spp., Neurospora spp., Fusarium spp. ou Trichoderma spp., por exemplo, linhagens de A. oryzae, A. nidulans ou A. niger; células de inseto (por exemplo, Sf9), células de planta e células de animais, por exemplo, células de mamífero tais como CHO, R1.1, BW, L-M, células de Rim de Macaco Verde Africano (por exemplo, COS1, COS-7, BSC-1, BSC-40 e BMT-10) e células humanas culturadas. São também compreendidas células geneticamente modificadas em plantas ou animais geneticamente modificados (por exemplo, transgênicos), onde um polipeptídeo recombinante é produzido por pelo menos algumas tais células. Um polipeptídeo pode ser secretado em leite, coletado de material de planta,, etc. O ácido nucleico exógeno pode ser estavelmente mantido como um epissoma tal como um plasmídeo ou pode estar pelo menos em parte integrado ao genoma da célula hospedeira, opcionalmente após ser copiado ou transcrito reverso. Termos tal como célula hospedeira,, etc., são também usados para se referir a células ou linhagens de célula que podem ser usadas como recipientes para um ácido nucleico exógeno, antes da introdução do ácido nucleico. Um polinucleotídeo recombinante é geralmente um polinucleotídeo que contém sequências de ácido nucleico que não são encontradas diretamente unidas umas às outras na natureza. Por exemplo, as sequências de ácido nucleico podem ocorrer em genes diferentes ou espécies diferentes ou uma ou mais da(s) sequência(s) podem ser uma variante de uma sequência de ocorrência natural ou podem pelo menos em parte ser uma sequência artificial que não é homóloga a uma sequência de ocorrência natural. Um polipeptídeo recombinante é geralmente um polipeptídeo que é pelo menos em parte produzido através de transcrição e tradução de um ácido nucleico
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19/342 exógeno por uma célula hospedeira recombinante ou por um sistema de expressão in vitro livre de célula e/ou que contém sequências de aminoácido que não são encontradas diretamente unidas umas às outras na natureza. No último caso, o polipeptídeo recombinante pode ser referido como um polipeptídeo quimérico. As sequências de aminoácido em um polipeptídeo quimérico podem, por exemplo, ocorrer em genes diferentes ou em espécies diferentes ou uma ou mais das sequências podem ser uma variante de uma sequência de ocorrência natural ou podem pelo menos em parte ser uma sequência artificial que não é idêntica ou em algumas modalidades não é homóloga a uma sequência de ocorrência natural em uma porção substancial do comprimento. Será compreendido que um polipeptídeo quimérico pode compreender dois ou mais polipeptídeos. Por exemplo, primeiro e segundo polipeptídeos A e B de um polipeptídeo quimérico podem ser ligados diretamente (A-B ou B-A) ou podem ser separados por uma terceira porção de polipeptídeo C (A-C-B ou B-C-A). Em algumas modalidades, a porção C representa um ligante de polipeptídeo que pode, por exemplo, compreender resíduos glicina e/ou serina múltiplos ou qualquer um de uma variedade de outros aminoácidos. Em algumas modalidades, dois ou mais polipeptídeos podem ser ligados por ligante(s) não polipeptídeo. Recombinante conforme no presente documento usado compreende em certas modalidades polipeptídeos produzidos unindo (por exemplo, conjugando quimicamente, conjugando enzimaticamente), polipeptídeos recombinantes mais curtos que podem ser produzidos em células hospedeiras recombinantes. Em algumas modalidades um polipeptídeo recombinante pode compreender uma sequência de sinal que direciona a secreção do polipeptídeo ou uma sequência que direciona o polipeptídeo expresso para um compartimento ou organela específico. Sequências adequadas são conhecidas na técnica. Sequências
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20/342 apropriadas para um tipo de célula hospedeira de interesse (por exemplo, bacteriana, fúngica, mamífero, planta,, etc.) podem ser selecionadas. Uma sequência de sinal pode estar localizada no ou próximo (por exemplo, dentro de até 10-50 aminoácidos do) do terminal N ou terminal C em algumas modalidades. Em algumas modalidades um polipeptídeo compreende um marcador. Um marcador pode ser útil para facilitar detecção e/ou purificação de uma proteína que o contém. Exemplos de marcadores incluem marcador de poli-histidina (por exemplo, marcador 6X-His), glutationa-S-transferase, proteína de ligação à maltose, marcador NUS, marcador SNUT, marcador Strep, marcadores de epítopo tal como V5, HA, Myc ou FLAG. Em algumas modalidades, um sítio de divagem de protease está localizado na região entre o marcador e o polipeptídeo, permitindo que o polipeptídeo seja separado do marcador através de exposição à protease. Em algumas modalidades um polinucleotídeo que codifica um polipeptídeo recombinante é pelo menos em parte otimizado no códon para expressão em uma célula hospedeira de interesse (por exemplo, bacteriana, fúngica, mamífero, planta, etc). Um marcador pode estar localizado no ou próximo (por exemplo, dentro de até 10-50 aminoácidos) do terminal N ou C de um polipeptídeo em várias modalidades. Um polipeptídeo recombinante pode ser isolado, purificado,, etc, usando qualquer um de uma variedade de métodos. Vide, por exemplo, Sambrook, Protocols series, ou outras referências padrão. Métodos de uso podem incluir, por exemplo, diálise (por exemplo, usando membranas tendo tamanho de poro definido), cromatografia, precipitação, purificação em gel ou métodos com base em afinidade que podem, em algumas modalidades, utilizar um marcador ou um reagente de ligação específico tal como um anticorpo. [0046] Grupos funcionais reativos como no presente documento usado refere-se a grupos incluindo, mas não limitado a, olefinas,
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21/342 acetilenos, álcoois, fenóis, éteres, óxidos, haletos, aldeídos, cetonas, ácidos carboxílicos, ésteres, amidas, cianatos, isocianatos, tiocianatos, isotiocianatos, aminas, hidrazinas, hidrazonas, hidrazidas, diazo, diazônio, nitro, nitrilas, mercaptanos, sulfetos, dissulfetos, sulfóxidos, sulfonas, ácidos sulfônicos, ácidos sulfínico, acetais, cetais, anidridos, sulfatos, ácidos sulfênicos, isonitrilas, amidinas, imidas, imidatos, nitronas, hidroxilaminas, oximas, ácidos hidroxâmicos, ácidos tioidroxâmicos, alenos, ortoésteres, sulfitos, enaminas, inaminas, ureias, pseudoureias, semicarbazidas, carbodiimidas, carbamatos, iminas, azidas, compostos azo, compostos azóxi e compostos nitrosos, ésteres de N-hidroxissuccinimida, maleimidas, sulfidrilas e similares. Métodos para preparar cada um desses grupos funcionais são bem conhecidos na técnica e sua aplicação a ou modificação para um propósito específico está dentro da capacidade de um indivíduo versado na técnica (vide, por exemplo, Sandler e Karo, eds. ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS, Academic Press, San Diego, 1989, e Hermanson, G., Bioconjugate Techniques, 2a ed., Academic Press, San Diego, 2008).
[0047] Ligação específica geralmente refere-se a uma associação física entre um polipeptídeo-alvo (ou, mais geralmente, uma moléculaalvo) e uma molécula de ligação tal como um anticorpo ou ligante. A associação é geralmente dependente da presença de uma determinada característica estrutural do alvo como um determinante antigênico, epítopo, bolsa ou cavidade de ligação, reconhecido pela molécula de ligação. Por exemplo, se um anticorpo é específico para epítopo A, a presença de um polipeptídeo contendo epítopo A ou a presença de A livre não marcado em uma reação contendo ambos A livre marcado e a molécula de ligação que se liga ao mesmo irá reduzir a quantidade de A marcado que se liga à molécula de ligação. Deve ser entendido que especificidade não precisa ser absoluta, mas geralmente refere-se ao
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22/342 contexto em que a ligação ocorre. Por exemplo, é bem conhecido na técnica que numerosos anticorpos reagem de forma cruzada com outros epítopos além dos presentes na molécula-alvo. Tal reatividade cruzada pode ser aceitável dependendo da aplicação para a qual o anticorpo deve ser usado. Um indivíduo versado na técnica será capaz de selecionar anticorpos ou ligantes com grau de especificidade suficiente para ter desempenho adequado em uma determinada aplicação (por exemplo, para a detecção de uma molécula-alvo, para fins terapêuticos,, etc.). Também deve ser entendido que a especificidade pode ser avaliada no contexto de fatores adicionais, tais como a afinidade da molécula de ligação com o alvo versus a afinidade da molécula de ligação com outros alvos, por exemplo, os concorrentes. Se uma molécula de ligação apresenta uma afinidade elevada com uma molécula-alvo que se deseja detectar e afinidade baixa com moléculas não alvo, o anticorpo vai provavelmente ser um reagente aceitável. Uma vez a especificidade de uma molécula de ligação sendo estabelecida em um ou mais contextos, ela pode ser empregada em outros contextos, de preferência semelhantes, sem necessariamente reavaliar sua especificidade. Em algumas modalidades, a afinidade (medida pela constante de dissociação de equilíbrio, Kd) de duas moléculas que apresentam ligação específica é 10-3 M ou menos, por exemplo, 10-4 M ou menos, por exemplo, 10-5 M ou menos, por exemplo, 10-6 M ou menos, 10_7M ou menos, 10_8M ou menos ou 10-9 M ou menos nas condições testadas, por exemplo, sob condições fisiológicas.
[0048] Um indivíduo tratado de acordo com a presente invenção é normalmente um ser humano, um primata não humano ou um animal inferior (por exemplo, um camundongo ou rato), que expressa ou contém pelo menos algum componente do complemento C3 de primata (por exemplo, humano) e, opcionalmente, um ou mais componente(s) de complemento de primatas adicionais. Em algumas modalidades, o
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23/342 indivíduo é macho. Em algumas modalidades, o indivíduo é fêmea. Em algumas modalidades, o indivíduo é um adulto, por exemplo, um ser humano com pelo menos 18 anos de idade, por exemplo, entre 18 e 100 anos de idade. Em algumas modalidades, um indivíduo humano tem pelo menos 12 anos de idade. Em algumas modalidades um indivíduo é um adulto, por exemplo, um humano de pelo menos 18 anos de idade, por exemplo, entre 18 e 100 anos de idade. Em algumas modalidades, um indivíduo tem pelo menos 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 ou 80 anos de idade. Em algumas modalidades o indivíduo é uma criança, por exemplo, um ser humano entre 0 e 4 anos de idade ou entre 5 e 11 anos de idade.
[0049] Tratar, como usado no presente documento no que se refere a tratar um indivíduo, refere-se à prestação de tratamento, ou seja, fornecimento de qualquer tipo de tratamento médico ou cirúrgico de um indivíduo. O tratamento pode ser fornecido a fim de reverter, aliviar, inibir a progressão de, prevenir ou reduzir a probabilidade de uma doença ou para reverter, aliviar, inibir ou prevenir a progressão de, prevenir ou reduzir a probabilidade de um ou mais sintomas ou manifestações de uma doença. Prevenir refere-se a fazer com que uma doença ou sintoma ou manifestação de uma doença não ocorra por pelo menos um período de tempo em pelo menos alguns indivíduos. Tratar pode incluir a administração de um composto ou composição ao indivíduo após o desenvolvimento de um ou mais sintomas ou manifestações indicativos de uma doença, por exemplo, a fim de reverter, aliviar, reduzir a gravidade de e/ou inibir ou prevenir a progressão da doença e/ou para reverter, aliviar, reduzir a gravidade de e/ou inibir ou um ou mais sintomas ou manifestações da doença. Um composto ou composição pode ser administrado a um indivíduo que desenvolveu uma doença, ou corre um risco alto de desenvolver a doença em relação a um membro da população geral. Um composto ou
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24/342 composição pode ser administrado a um indivíduo que desenvolveu uma doença ou corre um risco alto de desenvolver um ou mais sintomas ou manifestações específicos da doença ou uma exacerbação da doença em relação a outros indivíduos diagnosticados com a doença, ou em relação ao risco típico ou médio do indivíduo para tal sintoma ou manifestação ou exacerbação. Por exemplo, o indivíduo pode ter sido exposto a um gatilho que coloca o indivíduo em risco aumentado (por exemplo, risco temporariamente aumentado) de sofrer uma exacerbação. Um composto ou composição pode ser administrado profilaticamente, ou seja, antes do desenvolvimento de qualquer sintoma ou manifestação da doença. Normalmente neste caso o indivíduo estará sob risco de desenvolver a doença, por exemplo, em relação a um membro da população geral, opcionalmente correspondendo em termos de idade, sexo e/ou outra(s) variável(eis) demográfica(s).
[0050] Um vetor pode ser qualquer um de uma variedade de moléculas de ácido nucleico, vírus ou porções dos mesmos que são capazes de mediar entrada de, por exemplo, transferência, transporte,, etc, um ácido nucleico de interesse entre diferentes ambientes genéticos ou em uma célula. O ácido nucleico de interesse pode ser ligado ao, por exemplo, inserido em, vetor usando, por exemplo, restrição e ligação. Vetores incluem, por exemplo, plasmídeos de DNA ou RNA, cosmídeos, genomas virais de ocorrência natural ou modificados ou porções dos mesmos, ácidos nucleicos que podem ser empacotados em capsídeos virais, minicromossomos, cromossomos artificiais,, etc. Vetores de plasmídeo tipicamente incluem uma origem de replicação (por exemplo, para replicação em células procarióticas). Um plasmídeo pode incluir parte ou todo de um genoma viral (por exemplo, um promotor viral, potencializador, sinais de processamento ou empacotamento e/ou sequências suficientes para dar origem a um
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25/342 ácido nucleico que pode ser integrado ao genoma de célula hospedeira e/ou dar origem a vírus infecciosos). Vírus ou porções dos mesmos que podem ser usados para introduzir ácidos nucleicos em células podem ser referidos como vetores virais. Vetores virais incluem, por exemplo, adenovirus, vírus adenoassociados, retrovirus (por exemplo, lentivírus, vírus vaccinia e outros poxvirus), herpesvirus (por exemplo, vírus herpes simplex) e outros. Baculovírus são de uso, por exemplo, em células de inseto. Uma ampla faixa de vetores virais de planta é conhecida e inclui, por exemplo, aqueles baseados em ou compreendendo Vírus do Mosaico da Couve-flor, Vírus do Mosaico do Tabaco ou um ou mais elementos genéticos dos mesmos (por exemplo, promotor do Vírus do Mosaico da Couve-flor 35S). Vetores virais podem ou não conter informação genética viral suficiente para produção de vírus infecciosos quando introduzidos em células hospedeiras, isto é, vetores virais podem ser competentes em replicação ou defeituosos em replicação. Em algumas modalidades, por exemplo, onde informação suficiente para produção de vírus infeccioso está faltando, ela pode ser fornecida por uma célula hospedeira ou por outro vetor introduzido na célula, por exemplo, se produção de vírus for desejada. Em algumas modalidades tal informação não é fornecida, por exemplo, se produção de vírus não for desejada. Um ácido nucleico a ser transferido pode ser incorporado a um genoma viral de ocorrência natural ou modificado ou uma porção do mesmo ou pode estar presente dentro de um capsídeo viral como uma molécula de ácido nucleico separada. Um vetor pode conter um ou mais ácidos nucleicos codificando um marcador adequado para identificação e/ou seleção de células que absorveram o vetor. Marcadores incluem, por exemplo, várias proteínas que aumentam ou diminuem ou resistência ou sensibilidade a antibióticos ou outros agentes (por exemplo, uma proteína que confere resistência a um antibiótico tal como puromicina, higromicina ou blasticidina), enzimas
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26/342 cujas atividades são detectáveis através de ensaios conhecidos na técnica (por exemplo, β-galactosidase ou fosfatase alcalina), e proteínas ou RNAs que afetam detectávelmente o fenótipo de células que os expressam (por exemplo, proteínas fluorescentes). Vetores frequentemente incluem um ou mais sítios apropriadamente posicionados para enzimas de restrição, que podem ser usados para facilitar inserção no vetor de um ácido nucleico, por exemplo, um ácido nucleico a ser expresso. Um vetor de expressão é um vetor no qual um ácido nucleico desejado foi inserido ou pode ser inserido de maneira que ele é operavelmente ligado a elementos reguladores (também chamadas sequências reguladoras, elementos de controle de expressão ou sequências de controle de expressão) e podem ser expressos como um transcrito de RNA (por exemplo, um mRNA que pode ser traduzido em proteína ou um RNA de não codificação). Vetores de expressão incluem sequência(s) reguladora, por exemplo, sequências de controle de expressão, suficientes para transcrição direta de um ácido nucleico operavelmente ligado sob pelo menos algumas condições; outros elementos requeridos ou úteis para expressão podem ser fornecidos pela, por exemplo, célula hospedeira ou por um sistema de expressão in vitro. Tais sequências reguladoras tipicamente incluem um promotor e podem incluir sequências potencializadoras ou sequências ativadores a montante. Em algumas modalidades, um vetor pode incluir sequências que codificam uma região não traduzida 5' e/ou uma região não traduzida 3', que podem compreender um sinal de divagem e/ou poliadenilação. Em geral, elementos reguladores podem estar contidos em um vetor antes da inserção de um ácido nucleico cuja expressão é desejada ou podem estar contidos em um ácido nucleico inserido ou podem ser inseridos em um vetor seguindo inserção de um ácido nucleico cuja expressão é desejada. Conforme no presente documento usado, um ácido nucleico e elemento(s) regulador(es) são
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27/342 ditos ser operavelmente ligados quando eles estão covalentemente ligados de maneira a pôr a expressão ou transcrição do ácido nucleico sob a influência ou controle do(s) elemento(s) regulador(es). Por exemplo, uma região promotora seria operavelmente ligada a um ácido nucleico se a região promotora fosse capaz de realizar transcrição deste ácido nucleico. Um versado comum na técnica saberá que a natureza precisa das sequências reguladoras úteis para expressão de gene pode variar entre espécies ou tipos de célula, mas pode em gerar incluir, conforme apropriado, sequências envolvidas com o início de transcrição, processamento de RNA ou início de tradução. A escolha e o projeto de um vetor e elemento(s) regulador(es) apropriados está dentro da habilidade e discernimento de um versado comum na técnica. Por exemplo, um versado na técnica selecionará um promotor apropriado (ou outras sequências de controle de expressão) para expressão em uma espécie desejada (por exemplo, uma espécie procariótica (bacteriana) ou eucariótica (por exemplo, fúngica, de planta, mamífero) ou tipo de célula. Um vetor pode conter um promotor capaz de direcionar a expressão em células de mamífero, tal como um promotor viral adequado, por exemplo, de um citomegalovírus (CMV), retrovirus, vírus simiano (por exemplo, SV40), papiloma vírus, herpes vírus ou outros vírus que infectam células de mamífero, ou um promotor de mamífero de, por exemplo, um gene tal como EF1 alfa, ubiquitina (por exemplo, ubiquitina B ou C), globina, actina, fosfoglicerato cinase (PGK)„ etc., ou um promotor compósito tal como um promotor CAG (combinação do elemento promotor precoce do CMV e promotor da beta-actina de galinha). Em algumas modalidades um promotor humano pode ser usado. Em algumas modalidades, um promotor que direciona normalmente transcrição por uma polimerase de RNA eucariótica I (um promotor pol I), por exemplo, (um promotor de U6, H1, 7SK ou tRNA ou uma variante funcional do mesmo) pode ser usado. Em algumas
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28/342 modalidades, um promotor que direciona comumente transcrição por uma polimerase II de RNA eucariótica (um promotor pol II) ou uma variante funcional do mesmo é usado. Em algumas modalidades, um promotor que normalmente direciona transcrição por uma polimerase de RNA III eucariótica (um promotor de pol III), por exemplo, um promotor para transcrição de RNA ribossomal (outro que não rRNA 5S) ou uma variante funcional do mesmo é usado. Um versado comum na técnica selecionará um promotor apropriado para direcionamento de transcrição de uma sequência de interesse. Exemplos de vetores de expressão que podem ser usados em células de mamífero incluem, por exemplo, série de vetor de pcDNA, série de vetor de psV2, série de vetor pCMV, série de vetor pRSV, série de vetor pEF1, vetores Gateway®, etc. Em algumas modalidades, elemento(s) de controle de expressão regulável (por exemplo, induzível ou repressível), por exemplo, um promotor regulável, é usado de maneira que expressão pode ser regulada, por exemplo, iniciada ou aumentada ou terminada ou diminuída. Em algumas modalidades um vetor pode compreender uma sequência de polinucleotídeo que codifica um polipeptídeo, onde a sequência de polinucleotídeo é posicionada em estrutura com um ácido nucleico inserido no vetor de maneira que uma fusão N ou C terminal é criada. Em algumas modalidades um polipeptídeo codificado pela sequência de polinucleotídeo pode compreender uma sequência de sinal (que direciona a secreção de uma proteína) ou uma sequência que direciona a proteína expressa para uma organela ou localização específica na célula tal como o núcleo ou mitocôndria. Em algumas modalidades, um polipeptídeo compreende um marcador. Um marcador pode ser útil para facilitar detecção e/ou purificação de uma proteína que o contém. Exemplos de marcadores incluem marcador de poli-histidina (por exemplo, marcador de 6X-His), glutationa S-transferase, proteína de ligação de maltose, marcador de NUS, marcador de SNUT, marcador
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29/342 de Strep, marcadores de epítopo tal como V5, HA, Myc ou FLAG. Em algumas modalidades um sítio de divagem de protease está localizado na região entre a proteína codificada pelo ácido nucleico inserido e o polipeptídeo, permitindo que o polipeptídeo seja removido através de exposição à protease. Vetores podem ser introduzidos nas células hospedeiras usando métodos conhecidos na técnica. Um versado comum na técnica selecionará um método apropriado baseado, por exemplo, no vetor, tipo de célula,, etc. Exemplos de métodos adequados incluem, por exemplo, transfecção mediada por fosfato de cálcio, transfecção com qualquer um de uma variedade de reagentes comercialmente disponíveis, por exemplo, baseados em lipídeo ou baseados em não lipídeo, tais como FuGENE, Lipofectamina, TurboFect; eletroporação; bombardeamento de micropartícula,, etc. Tais métodos são explicados em detalhes em referências-padrão tal como Sambrook, Protocols serie, e outros.
[0051] Como usado no presente documento, o termo alifático denota uma porção hidrocarboneto que pode ser uma cadeia linear (ou seja, não ramificada), ramificada ou cíclica (incluindo policíclicos fundidos, em ponte e espirofundidos) e pode ser completamente saturada ou pode conter uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromática. A menos que de outro modo especificado, grupos alifáticos contêm de 1-30 átomos de carbono. Em algumas modalidades, grupos alifáticos contêm de 1-10 átomos de carbono. Em outras modalidades, grupos alifáticos contêm de 1-8 átomos de carbono. Em ainda outras modalidades, grupos alifáticos contêm de 16 átomos de carbono, e em ainda outras modalidades, grupos alifáticos contêm de 1-4 átomos de carbono. Grupos alifáticos adequados incluem, mas não estão limitados a, grupos alquila, alquenila e alquinila, lineares ou ramificados, e híbridos dos mesmos, tais como (cicloalquil)alquila, (cicloalquenil)alquila ou (cicloalquil)alquenila.
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30/342 [0052] Como no presente documento usado, alquila refere-se a um hidrocarboneto saturado linear, ramificado ou cíclico tendo de cerca de 1 a cerca de 22 átomos de carbono (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de átomos de carbono nele), com cerca de 1 a cerca de 12, ou cerca de 1 a cerca de 7 átomos de carbono sendo preferível em determinadas modalidades da invenção. Grupos alquila incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, n-pentila, ciclopentila, isopentila, neopentila, n-hexila, iso-hexila, ciclo-hexila, ciclo-octila, adamantila, 3-metilpentila, 2,2-dimetilbutila e 2,3dimetilbutila.
[0053] Como usado no presente documento, halo refere-se a F, Cl, Br ou I.
[0054] Como usado no presente documento, alcanoíla refere-se a um resíduo alifático acíclico opcionalmente substituído, linear ou ramificado, tendo cerca de 1 a 10 átomos de carbono (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de átomos de carbono) nele, por exemplo, de cerca de 1 a 7 átomos de carbono que, como será compreendido, estão ligados a um grupo terminal C=O com uma única ligação (e também pode ser referido como um grupo acila). Grupos alcanoíla incluem, mas não estão limitados a, formila, acetila, propionila, butirila, isobutirila, pentanoíla, isopentanoíla, 2-metil-butirila, 2,2-dimetoxipropionila, hexanoíla, heptanoíla, octanoíla e similar, e para propósitos da presente invenção, um grupo formila é considerado um grupo alcanoíla. Alcanoíla inferior refere-se a um resíduo alifático acíclico opcionalmente substituído, linear ou ramificado, tendo cerca de 1 a cerca de 5 átomos de carbono (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de átomos de carbono). Tais grupos incluem, entre outros, formila, acetila, propionila, butirila, isobutirila, pentanoíla, isopentanoíla,, etc.
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31/342 [0055] Como usado no presente documento, arila refere-se a um sistema de anel aromático mono- ou bicíclico, opcionalmente substituído, tendo de cerca de 5 a cerca de 14 átomos de carbono (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de átomos de carbono nele), com preferivelmente de cerca de 6 a 10 carbonos. Exemplos não limitantes incluem, por exemplo, fenila e naftila.
[0056] Como no presente documento usado, aralquila refere-se a radicais alquila carregando um substituinte arila e tendo de cerca de 6 a cerca de 22 átomos de carbono (e todas as combinações e subcombinações de faixas e números específicos de átomos de carbono nele), com cerca de 6 a cerca de 12 átomos de carbono sendo preferível em determinadas modalidades. Grupos aralquila podem ser opcionalmente substituídos. Exemplos não limitantes incluem, por exemplo, benzila, naftilmetila, difenilmetila, trifenilmetila, feniletila e difeniletila.
[0057] Como no presente documento usado, os termos alcóxi e alcoxila referem-se a um grupo alquil-O- opcionalmente substituído em que alquila é como definido anteriormente. Grupos alcóxi e alcoxila exemplares incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi e heptóxi.
[0058] Como no presente documento usado, carbóxi refere-se a um grupo -C(=O)OH.
[0059] Como no presente documento usado, alcoxicarbonila refere-se a um grupo -C(=O)O-alquila, onde alquila é como anteriormente definido.
[0060] Como no presente documento usado, aroíla refere-se a um grupo -C(=O)-arila, onde arila é como anteriormente definido. Grupos aroíla exemplares incluem benzoíla e naftoíla.
[0061] O termo sistema de anel cíclico refere-se a um sistema de
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32/342 anel aromático ou não aromático, parcialmente insaturado ou totalmente saturado, com 3 a 10 membros, que inclui anéis únicos com 3 a 8 átomos de tamanho e sistemas de anel e bi - e tricíclico que podem incluir arila aromática com 5 ou 6 membros ou grupos heterocíclicos aromáticos fundidos a um anel não aromático. Estes anéis heterocíclicos incluem aqueles que têm de 1 a 3 heteroátomos selecionados independentemente do grupo constituído em oxigênio, nitrogênio e enxofre. Em determinadas modalidades, o termo heterocíclico refere-se a um anel não aromáticos com 5,6, ou 7 membros ou um grupo policíclico em que pelo menos um átomo do anel é um heteroátomo selecionado do grupo constituído por O, S e N, incluindo, mas não limitado a um grupo bi ou tricíclico, compreendendo anéis de seis membros fundidos com entre um e três heteroátomos independentemente selecionados do grupo constituído por oxigênio, enxofre e nitrogênio. Em algumas modalidades, sistema de anel cíclico refere-se a um grupo cicloalquila que, conforme no presente documento usado, refere-se a grupos que têm 3 a 10, por exemplo, 4 a 7 átomos de carbono. Cicloalquilas incluem, mas não estão limitadas a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e similar, que, opcionalmente, é substituída. Em algumas modalidades, sistema de anel cíclico refere-se a uma porção cicloalquenila ou cicloalquinila, que é opcionalmente substituída.
[0062] Normalmente, porções químicas substituídas incluem um ou mais substituintes que substituem o hidrogênio. Substituintes exemplares incluem, por exemplo, halo, alquila, cicloalquila, aralquila, arila, sulfidrila, hidroxila (-OH), alcoxila, ciano (-CN), carboxila (-COOH), -C(=O)O-alquila, aminocarbonila (-C(=O)NH2), aminocarbonila -Nsubstituída (-C(=O)NHR), CF3, CF2CF3 e similar. Em relação aos substituintes acima mencionados, cada porção R pode ser, de forma independente, qualquer um de H, alquila, cicloalquila, arila ou aralquila, por exemplo.
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33/342 [0063] Como no presente documento usado, L-aminoácido referese a qualquer um dos alfa-aminoácidos levogiratórios que ocorrem naturalmente normalmente presentes em proteínas ou os ésteres alquílicos de tais alfa-aminoácidos. O termo D-aminoácido refere-se a alfa-aminoácidos dextrogiratórios. A menos que de outro modo especificado, todos os aminoácidos referidos neste documento são Laminoácidos.
[0064] Como no presente documento usado, um aminoácido aromático é um aminoácido que compreende pelo menos um anel aromático, por exemplo, compreende um grupo arila.
[0065] Como no presente documento usado, um análogo de aminoácido aromático é um análogo de aminoácido que compreende pelo menos um anel aromático, por exemplo, compreende um grupo arila.
Sistema de Complemento [0066] Para facilitar a compreensão da invenção e sem a intenção de limitar a invenção de modo algum, esta seção fornece uma visão geral do complemento e suas vias de ativação. Mais detalhes são encontrados, por exemplo, em Kuby Immunology, 6a ed., 2006; Paul, W.E., Fundamental Immunology, Lippincott Williams & Wilkins; 6a ed., 2008; e Walport MJ., Complement. Primeiro de duas Partes. N. Engl. J. Med., 344(14):1058-66, 2001.
[0067] O complemento é um braço do sistema imune inato que desempenha um papel importante na defesa do organismo contra agentes infecciosos. O sistema de complemento compreende mais de 30 proteínas de soro e celulares que estão envolvidas em três vias principais, conhecidas como as vias clássicas, alternativa e lectina. A via clássica é geralmente acionada por ligação de um complexo de antígeno e o anticorpo IgM ou IgG a C1 (embora certos outros ativadores também possam iniciar a via). C1 ativado diva C4 e C2 para
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34/342 produzir C4a e C4b, além de C2a e C2b. C4b e C2a se combinam para formar C3 convertase, que diva C3 para formar C3a e C3b. A ligação de C3b com C3 convertase produz C5 convertase, que diva C5 em C5a e C5b. C3a, C4a e C5a são anafilotoxinas e mediam várias reações na resposta inflamatória aguda. C3a e C5a também são fatores quimiotáticos que atraem células do sistema imunológico tais como neutrófilos.
[0068] A via alternativa é iniciada por e amplificada em, por exemplo, superfícies microbianas e vários polissacarídeos complexos. Nesta via, a hidrólise de C3 para C3(H2O), que ocorre espontaneamente em um nível inferior, leva à ligação do fator B, o qual é clivado pelo fator D, gerando uma C3 convertase de fase fluida que ativa o complemento por divagem de C3 em C3a e C3b. C3b se liga a alvos tais como superfícies celulares e forma um complexo com o fator B, que é posteriormente clivado pelo fator D, resultando em uma C3 convertase. C3 convertases ligadas à superfície clivam e ativam moléculas C3 adicionais, resultando em rápida deposição de C3b em estreita proximidade com o sítio de ativação e levando à formação de convertase C3 adicional, que por sua vez gera C3b adicional. Esse processo resulta em um ciclo de divagem de C3 e formação de C3 convertase que amplifica significativamente a resposta. Clivagem de C3 e ligação de outra molécula de C3b à C3 convertase dá origem a uma C5 convertase. C3 e C5 convertases desta via são reguladas por moléculas de célula hospedeira CR1, DAF, MCP, CD59 e fH. O modo de ação destas proteínas envolve ou atividade de aceleração de declínio (ou seja, a capacidade de dissociar convertases), capacidade para servir como cofatores na degradação de C3b ou C4b pelo fator I, ou ambos. Normalmente, a presença de proteínas reguladoras do complemento em superfícies de célula hospedeira impede que ativação do complemento significativa ocorra nela.
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35/342 [0069] As C5 convertases produzidas em ambas as vias clivam C5 para produzir C5a e C5b. C5b então se liga a C6, C7 e C8 para formar C5b-8, que catalisa a polimerização de C9 para formar o complexo de ataque à membrana (MAC) C5b-9. O MAC se insere nas membranas das células alvo e provoca a lise celular. Pequenas quantidades de MAC na membrana das células podem ter uma variedade de consequências que não a morte celular.
[0070] A via de complemento da lectina é iniciada pela ligação da lectina ligante de manose (MBL) (Mannose-Binding Lectin) e serina protease associada à MBL (MASP) (MBL-associated serine protease) aos carboidratos. O gene MB1-1 (conhecido como LMAN-1 em humanos) codifica uma proteína integral de membrana tipo I localizada na região intermediária entre o complexo de Golgi e o retículo endoplasmático. O gene MBL-2 codifica a proteína ligante de manose solúvel encontrada no soro. Na via da lectina humana, MASP-1 e MASP-2 estão envolvidos na proteólise de C4 e C2, levando a uma C3 convertase descrita acima.
[0071] A atividade de complemento é regulada por várias proteínas de mamíferos conhecidas como proteínas de controle do complemento (CCP) (Complement Control Proteins) ou reguladores de proteínas de ativação do complemento (RCA) (Regulators of Complement Activation) (Patente US NQ 6.897.290). Estas proteínas diferem no que diz respeito à especificidade do ligante e mecanismo(s) de inibição de complemento. Elas podem acelerar a deterioração normal de convertases e/ou funcionar como cofatores para o fator I, para clivar enzimaticamente C3b e/ou C4b em fragmentos menores. CCPs são caracterizadas pela presença de múltiplos (tipicamente 4-56) motivos homólogos conhecidos como repetições consensuais curtas (SCR - short consensus repeats), módulos de proteínas de controle do complemento (CCP), ou domínios SUSHI, aproximadamente 50-70 aminoácidos de
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36/342 comprimento que contêm um motivo conservado, incluindo quatro cisteínas ligadas por dissulfeto (duas ligações dissulfeto), prolina, triptofano e muitos resíduos hidrofóbicos. A família CCP inclui o receptor do complemento tipo 1 (CR1; C3b: receptor C4b), receptor de complemento tipo 2 (CR2), proteína de cofator de membrana (MCP; CD46), fator acelerador do declínio (DAF) (Decay-Accelerating Fator), fator de complemento H (fH) e proteína de ligação de C4b (C4bp). CD59 é uma proteína reguladora do complemento ligada à membrana não relacionada estruturalmente com CCPs. Proteínas reguladoras do complemento normalmente servem para limitar a ativação do complemento que, de outra forma, pode ocorrer em células e tecidos de mamíferos, por exemplo, o hospedeiro humano. Assim, células próprias normalmente são protegidas contra os efeitos deletérios que decorreríam de outra forma se a ativação do complemento tivesse prosseguimento nessas células. Deficiências ou defeitos na(s) proteína(s) reguladora(s) do complemento estão envolvidos na patogênese de uma variedade de doenças mediadas por complemento, por exemplo, como discutido neste documento.
Análogos de Compstatina [0072] A compstatina é um peptídeo cíclico que se liga a C3 e inibe a ativação do complemento. A Patente U.S. NQ 6.319.897 descreve um peptídeo tendo a sequência lie- [Cys-Val-Val-Gln-Asp-Trp-Gly-His-HisArg-Cys]-Thr (SEQ ID NQ: 1), com a ligação dissulfeto entre as duas cisteínas indicada por colchetes. Será entendido que o nome compstatina não foi usado na Patente U.S. NQ 6.319.897, mas foi posteriormente adotado na literatura científica e de patente (vide, por exemplo, Morikis e outros, Protein Sci., 7(3):619-27, 1998) para se referir a um peptídeo com a mesma sequência que SEQ ID NQ: 2 divulgada na Patente US NQ 6.319.897, mas amidada no terminal C conforme mostrado na Tabela 1 (SEQ ID NQ: 8). O termo compstatina
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37/342 é usado neste documento consistentemente com tal uso (ou seja, para se referir à SEQ ID NQ: 8). Análogos de Compstatina que têm atividade de inibição de complemento superior à compstatina foram desenvolvidos. Vide, por exemplo, W02004/026328 (PCT/US2003/029653), Morikis, D. e outros, Biochem. Soc. Trans. 32(Pt 1):28-32, 2004, Mallik, B. e outros, J. Med. Chem., 274-286, 2005; Katragadda, M. e outros, J. Med. Chem., 49: 4616-4622, 2006; W02007062249 (PCT/US2006/045539); W02007044668 (PCT/US2006/039397), WO/2009/046198 (PCT/US2008/078593);
WO/2010/127336 (PCT/US2010/033345) e discussão abaixo.
[0073] Análogos de Compstatina podem ser acetilados ou amidados, por exemplo, no terminal N e/ou terminal C. Por exemplo, os análogos de compstatina podem ser acetilados no terminal N e amidados no terminal C. Consistente com o uso na técnica, compstatina como no presente documento usado, e as atividades de análogos de compstatina descritas no presente documento em relação àquelas de compstatina, referem-se à compstatina amidada no terminal C (Mallik, 2005, supra).
[0074] Concatâmeros ou multímeros de compstatina ou um análogo inibidor do complemento da mesma são também úteis na presente invenção.
[0075] Como usado no presente documento, o termo análogo de compstatina inclui compstatina e qualquer análogo inibidor do complemento da mesma. O termo análogo de compstatina engloba compstatina e outros compostos concebidos ou identificados com base em compstatina e cuja atividade inibidora do complemento é pelo menos 50% tão grande quanto à da compstatina conforme medido, por exemplo, usando qualquer ensaio de ativação do complemento aceito na técnica ou ensaios substancialmente semelhantes ou equivalentes. Determinados ensaios adequados são descritos em Patente US No.
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6.319.897, W02004/026328, Morikis, supra, Mallik, supra, Katragadda 2006, supra, W02007062249 (PCT/US2006/045539); W02007044668 (PCT/US2006/039397), WO/2009/046198 (PCT/US2008/078593); e/ou WO/2010/127336 (PCT/US2010/033345). O ensaio pode, por exemplo, medir a lise de eritrócitos mediada por via alternativa ou clássica ou ser um teste ELISA. Em algumas modalidades, um ensaio descrito no WO/2010/135717 (PCT/US2010/035871) é usado.
[0076] a atividade de um análogo de compstatina pode ser expressa através de sua IC50 (a concentração do composto que inibe a ativação do complemento em 50%), com uma IC50 menor indicando uma maior atividade, conforme reconhecido na técnica. A atividade de um análogo de compstatina preferencial para uso na presente invenção é pelo menos tão grande quanto aquela de compstatina. Nota-se que certas modificações conhecidas reduzir ou eliminar atividade de inibição de complemento podem ser explicitamente excluídas de qualquer modalidade da invenção. A IC50 de compstatina foi medida como 12 μΜ usando um ensaio de lise de eritrócito mediada por via alternativa (W02004/026328). Será compreendido que 0 valor exato de IC50 medido para um determinado análogo de compstatina irá variar com condições experimentais (por exemplo, a concentração de soro utilizada no ensaio). Valores comparativos, por exemplo, obtidos de experimentos em que IC50 é determinada para vários compostos diferentes em condições substancialmente idênticas, são úteis. Em uma modalidade, a IC50 do análogo de compstatina não é mais que a IC50 de compstatina. Em determinadas modalidades da invenção, a atividade do análogo de compstatina é entre 2 e 99 vezes aquela de compstatina (ou seja, 0 análogo tem uma IC50 menor do que a IC50 de compstatina por um fator entre 2 e 99). Por exemplo, a atividade pode ser entre 10 e 50 vezes tão grande quanto aquela da compstatina ou entre 50 e 99 vezes tão grande quanto aquela da compstatina. Em determinadas
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39/342 modalidades da invenção, a atividade do análogo de compstatina é entre 99 e 264 vezes aquela da compstatina. Por exemplo, a atividade pode ser 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, ou 264 vezes tão grande quanto aquela da compstatina. Em determinadas modalidades, a atividade é entre 250 e 300, 300 e 350, 350 e 400 ou 400 e 500 vezes tão grande quanto aquela da compstatina. A invenção contempla ainda os análogos de compstatina com atividades entre 500 e 1000 vezes aquela da compstatina, ou mais. Em determinadas modalidades, a IC50 do análogo de compstatina é entre cerca de 0,2 μΜ e cerca de 0,5 μΜ. Em determinadas modalidades, a IC50 do análogo de compstatina é entre cerca de 0,1 μΜ e cerca de 0,2 μΜ. Em determinadas modalidades, a IC50 do análogo de compstatina é entre cerca de 0,5 μΜ e cerca de 0,1 μΜ. Em determinadas modalidades, a IC50 do análogo de compstatina é entre cerca de 0,001 μΜ e cerca de 0,05 μΜ.
[0077] a Kd da compstatina se ligando a C3 pode ser medida utilizando calorimetria de titulação isotérmica (Katragadda e outros, J. Biol. Chem., 279(53), 54987-54995, 2004). A afinidade de ligação de uma variedade de análogos de compstatina com C3 foi correlacionada com a sua atividade, com uma Kd mais baixa indicando uma maior afinidade de ligação, conforme reconhecido na técnica. Uma correlação linear entre a afinidade de ligação e atividade foi mostrada para determinados análogos testados (Katragadda, 2004, supra; Katragadda 2006, supra). Em determinadas modalidades da invenção, 0 análogo de compstatina se liga a C3 com um Kd entre 0,1 μΜ e 1,0 μΜ, entre 0,05 μΜ e 0,1 μΜ, entre 0,025 μΜ e 0,05 μΜ, entre 0,015 μΜ e 0,025 μΜ, entre 0,01 μΜ e 0,015 μΜ ou entre 0,001 μΜ e 0,01 μΜ.
[0078] Compostos projetados ou identificados com base em compstatina incluem, entre outros, compostos que compreendem uma cadeia de aminoácido, cuja sequência é obtida através da (i)
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40/342 modificação da sequência de compstatina (por exemplo, substituindo um ou mais aminoácidos da sequência de compstatina por um aminoácido diferente ou análogo de ácido aminado, inserindo um ou mais aminoácidos ou análogos de aminoácidos na sequência de compstatina ou excluindo um ou mais aminoácidos da sequência de compstatina); (ii) seleção de uma biblioteca de peptídeo de exibição de fago na qual um ou mais aminoácidos de compstatina são randomizados e, opcionalmente, adicionalmente modificados de acordo com o método (i); ou (iii) identificação por triagem de compostos que competem com compstatina ou qualquer análogo da mesma obtido pelos métodos (i) ou (ii) por ligação com C3 ou um fragmento do mesmo. Muitos análogos de compstatina úteis compreendem um agrupamento hidrofóbico, uma volta β e uma ponte dissulfeto.
[0079] Em determinadas modalidades da invenção, a sequência do análogo de compstatina compreende ou consiste essencialmente em uma sequência que é obtida fazendo 1, 2, 3 ou 4 substituições na sequência de compstatina, ou seja, 1, 2, 3 ou 4 aminoácidos na sequência de compstatina são substituídos por um aminoácido padrão ou por um aminoácido não padrão diferente. Em determinadas modalidades da invenção, o aminoácido na posição 4 é alterado. Em determinadas modalidades da invenção, o aminoácido na posição 9 é alterado. Em determinadas modalidades da invenção, os aminoácidos nas posições 4 e 9 são alterados. Em determinadas modalidades da invenção, apenas os aminoácidos nas posições 4 e 9 são alterados. Em determinadas modalidades da invenção, o aminoácido na posição 4 ou 9 é alterado, ou em determinadas modalidades, ambos os aminoácidos 4 e 9 são alterados, e além disso, até 2 aminoácidos localizados em posições selecionadas de 1, 7, 10, 11 e 13 são alterados. Em determinadas modalidades da invenção, os aminoácidos nas posições 4, 7 e 9 são alterados. Em determinadas modalidades da invenção, os
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41/342 aminoácidos na posição 2, 12 ou ambas são alterados, desde que a alteração preserve a capacidade do composto de ser ciclizado. Tal(is) alteração(ões) nas posições 2 e/ou 12 podem ser adicionais à(s) alteração(ões) na posição 1, 4, 7, 9, 10, 11 e/ou 13. Opcionalmente, a sequência de qualquer um dos análogos de compstatina cuja sequência é obtida através da substituição de um ou mais aminoácidos da sequência de compstatina inclui ainda até 1, 2 ou 3 aminoácidos adicionais no terminal C. Em uma modalidade, o aminoácido adicional é Gly. Opcionalmente, a sequência de qualquer um dos análogos de compstatina cuja sequência é obtida através da substituição de um ou mais aminoácidos da sequência de compstatina inclui ainda até 5, ou até 10, aminoácidos adicionais no terminal C. Deve ser entendido que os análogos de compstatina podem ter qualquer uma ou mais das características ou traços das várias modalidades descritas no presente documento, e características ou traços de qualquer modalidade podem adicionalmente caracterizar qualquer outra modalidade descrita neste documento, salvo indicação ou evidência em contrário pelo contexto. Em determinadas modalidades da invenção, a sequência do análogo de compstatina compreende ou consiste essencialmente em uma sequência idêntica à de compstatina, exceto nas posições correspondentes às posições 4 e 9 na sequência de compstatina.
[0080] Compstatina e certos análogos de compstatina com atividade um pouco maior do que a compstatina contêm apenas aminoácidos padrão (aminoácidos padrão são a glicina, leucina, isoleucina, valina, alanina, fenilalanina, tirosina, triptofano, ácido aspártico, asparagina, ácido glutâmico, glutamina, cisteína, metionina, arginina, lisina, prolina, serina, treonina e histidina). Certos análogos de compstatina com atividade melhorada incorporam um ou mais aminoácidos fora do padrão. Aminoácidos fora do padrão úteis incluem aminoácidos halogenados uma ou múltiplas vezes (por exemplo,
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42/342 fluorados), D-aminoácidos, homo-aminoácidos, aminoácidos de Nalquila, desidroaminoácidos, aminoácidos aromáticos (diferente de fenilalanina, tirosina e triptofano), ácido orto-, meta- ou paraaminobenzóico, fosfoaminoácidos, aminoácidos metoxilados e aminoácidos α,α-dissubstituídos. Em determinadas modalidades da invenção, um análogo de compstatina é elaborado substituindo um ou mais L-aminoácidos em um análogo de compstatina descrito em outro ponto no presente documento com o D-aminoácido correspondente. Tais compostos e métodos de uso dos mesmos são um aspecto da invenção. Aminoácidos não padrão exemplares de uso incluem 2naftilalanina (2-Nal), 1 -naftilalanina (1-Nal), ácido carboxílico de 2indanilglicina (2lg1), di-hidrotriptofano (Dht), 4-benzoil-L-fenilalanina (Bpa), ácido 2-a-aminobutírico (Abu-2), ácido 3-a-aminobutírico (Abu-3), ácido 4-a-aminobutírico (4-Abu), ciclo-hexilalanina (Cha), homociclohexilalanina (hCha), 4-flúor-L-triptofano (4fW), 5-fluor-L-triptofano (5fW), 6-fluor-L-triptofano (6fW), 4-hidróxi-L-triptofano (40H-W), 5-hidróxi-Ltriptofano (50H-W), 6-hidróxi-L-triptofano (60H-W), 1-metil-L-triptofano (1MeW), 4-metil-L-triptofano (4MeW), 5-metil-L-triptofano (5MeW), 7aza-L-triptofano (7aW), α-metil-L-triptofano (aMeW), β-metil-L-triptofano (PMeW), N-metil-L-triptofano (NMeW), ornitina (orn), citrulina, norleucina, ácido γ-glutâmico, etc.
[0081] Em determinadas modalidades da invenção, o análogo de compstatina compreende um ou mais análogos de Trp (por exemplo, na posição 4 e/ou 7 em relação à sequência de compstatina). Análogos de Trp exemplares são mencionados acima. Vide também Beene, e outros, Biochemistry 41:10262-10269, 2002 (descrevendo, entre outros, análogos de Trp halogenados uma ou múltiplas vezes); Babitzke & Yanofsky, J. Biol. Chem. 270:12452-12456, 1995 (descrevendo, entre outros, Trp metilado e halogenado e outros análogos de Trp e indol); e Patentes US 6.214.790, 6.169.057, 5.776.970, 4.870.097, 4.576.750 e
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4.299.838. Outros análogos de Trp incluem variantes que são substituídas (por exemplo, por um grupo metila) no carbono α ou β e, opcionalmente, também em uma ou mais posições do anel indol. Aminoácidos compreendendo dois ou mais anéis aromáticos, incluindo variantes substituídas, não substituídas ou alternativamente substituídas dos mesmos, são de interesse como análogos de Trp. Em determinadas modalidades da invenção, o análogo de Trp, por exemplo, na posição 4, é 5-metóxi, 5-metil-, 1-metil- ou 1-formil-triptofano. Em determinadas modalidades da invenção, um análogo de Trp (por exemplo, na posição 4) compreendendo um substituinte 1-alquila, por exemplo, um substituinte alquila inferior (por exemplo, C1-C5) é usado. Em determinadas modalidades, N(a) metil triptofano ou 5-metiltriptofano é usado. Em algumas modalidades, um análogo compreendendo um substituinte 1-alcanoíla, por exemplo, um alcanoíla inferior (por exemplo, C1-C5) é usado. Exemplos incluem 1-acetil-L-triptofano e L-βtriptofano.
[0082] Em determinadas modalidades, 0 análogo de Trp tem caráter hidrofóbico aumentado em relação a Trp. Por exemplo, 0 anel indol pode ser substituído por um ou mais grupos alquila (por exemplo, metila). Em determinadas modalidades, 0 análogo de Trp participa em uma interação hidrofóbica com C3. Tal análogo de Trp pode estar localizado, por exemplo, na posição 4 em relação à sequência de compstatina. Em determinadas modalidades, 0 análogo de Trp compreende um componente de anel aromático bicíclico substituído ou não substituído ou dois ou mais componentes de anel aromático monocíclico substituídos ou não substituídos.
[0083] Em determinadas modalidades, 0 análogo de Trp tem propensão aumentada à formação de ligações hidrogênio com C3 em relação a Trp, mas não tem caráter hidrofóbico aumentado em relação a Trp. O análogo de Trp pode ter uma polaridade maior em relação a
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Trp e/ou mais habilidade para participar de uma interação eletrostática com um doador de ligação de hidrogênio em C3. Certos análogos de Trp exemplares com um maior caráter de formação de ligação de hidrogênio compreendem um substituinte eletronegativo do anel indol. Tal análogo de Trp pode ser localizado, por exemplo, na posição 7, em relação à sequência de compstatina.
[0084] Em determinadas modalidades da invenção, o análogo de compstatina compreende um ou mais análogos de Ala (por exemplo, na posição 9 em relação à sequência de compstatina), por exemplo, análogos de Ala que são idênticos à Ala, exceto por incluírem um ou mais grupos CH2 na cadeia lateral. Em determinadas modalidades, 0 análogo de Ala é um aminoácido não ramificado de metila único, tal como 2-Abu. Em determinadas modalidades da invenção, 0 análogo de compstatina compreende um ou mais análogos de Trp (por exemplo, na posição 4 e/ou 7 em relação à sequência de compstatina) e um análogo de Ala (por exemplo, na posição 9 em relação à sequência de compstatina).
[0085] Em determinadas modalidades da invenção, 0 análogo de compstatina é um composto que compreende um peptídeo que tem uma sequência de (X'aa)n- Gin - Asp - Xaa - Gly-(Xaa)m, (SEQ ID NQ: 2) em que cada X'aa e cada Xaa é um aminoácido independentemente selecionado ou análogo de aminoácido, em que Xaa é Trp ou um análogo de Trp, e em que n>1 e m>1 e n+m é entre 5 e 21. O peptídeo tem uma sequência de núcleo de Gin - Asp - Xaa - Gly, onde Xaa é Trp ou um análogo de Trp, por exemplo, um análogo de Trp, tendo propensão aumentada de formação de ligações de hidrogênio com um doador de ligação H em relação a Trp, mas, em determinadas modalidades, não tendo um caráter hidrofóbico maior em relação a Trp. Por exemplo, 0 análogo pode ser um em que 0 anel indol de Trp é substituído com uma porção eletronegativa, por exemplo, um halogênio
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45/342 tal como o flúor. Em uma modalidade, Xaa é 5-fluorotriptofano. Na falta de evidencia contrária, um indivíduo versado na técnica reconhecería que qualquer peptídeo não natural, cuja sequência compreende essa sequência de núcleo e que inibe a ativação do complemento e/ou se liga a C3 terá sido elaborado com base na sequência de compstatina. Em uma modalidade alternativa, Xaa é um aminoácido ou um análogo de aminoácido diferente de um análogo de Trp que permite que o peptídeo Gin - Asp - Xaa - Gly forme uma volta β.
[0086] Em determinadas modalidades da invenção, o peptídeo tem uma sequência de núcleo de X'aa-GIn - Asp - Xaa - Gly (SEQ ID NQ: 3), onde X'aa e Xaa são selecionados de Trp e análogos de Trp. Em determinadas modalidades da invenção, o peptídeo tem uma sequência de núcleo de X'aa-GIn - Asp - Xaa - Gly (SEQ ID NQ: 3), onde X'aa e Xaa são selecionados de Trp, análogos de Trp e outros aminoácidos ou análogos de aminoácidos compreendendo pelo menos um anel aromático. Em determinadas modalidades da invenção, a sequência de núcleo forma uma volta β no contexto do peptídeo. A volta β pode ser flexível, permitindo que o peptídeo assuma duas ou mais conformações conforme avaliado, por exemplo, usando ressonância magnética nuclear (RMN) (Nuclear Magnetic Resonance). Em determinadas modalidades, X'aa é um análogo de Trp que compreende um componente de anel aromático bicíclico substituído ou não substituído ou dois ou mais componentes de anel aromático monocíclico substituído ou não substituído. Em determinadas modalidades da invenção, X'aa é selecionado do grupo constituído por 2-naftilalanina, 1 -naftilalanina, ácido carboxílico de 2-indanilglicina, di-hidrotriptofano e benzoilfenilalanina. Em determinadas modalidades da invenção, X'aa é um análogo de Trp que possui maior caráter hidrofóbico em relação a Trp. Por exemplo, X'aa pode ser 1-metiltriptofano. Em determinadas modalidades da invenção, Xaa é um análogo de Trp que tem maior
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46/342 propensão a formar ligações hidrogênio em relação a Trp, mas, em determinadas modalidades, não tendo um caráter hidrofóbico maior em relação a Trp. Em determinadas modalidades da invenção, o análogo de Trp que tem maior propensão a formar ligações de hidrogênio em relação a Trp compreende uma modificação do anel indol de Trp, por exemplo, na posição 5, tal como uma substituição de um átomo de H por um átomo de hidrogênio na posição 5. Por exemplo, Xaa pode ser 5-fluortriptofano.
[0087] Em determinadas modalidades da invenção, o peptídeo tem uma sequência de núcleo de X'aa - Gin - Asp - Xaa - Gly - Xaa (SEQ ID NQ: 4), onde X'aa e Xaa são cada um selecionados independentemente de Trp e análogos de Trp e Xaa é selecionado de His, Ala, análogos de Ala, Phe e Trp. Em determinadas modalidades da invenção, X'aa é um análogo de Trp que tem caráter hidrofóbico aumentado em relação a Trp, tal como 1-metiltriptofano ou outro análogo de Trp com um substituinte alquila no anel indol (por exemplo, na posição 1, 4, 5 ou 6). Em determinadas modalidades, X'aa é um análogo de Trp que compreende um componente de anel aromático bicíclico substituído ou não substituído ou dois ou mais componentes de anel aromático monocíclico substituído ou não substituído. Em determinadas modalidades da invenção, X'aa é selecionado do grupo constituído por 2-naftilalanina, 1 -naftilalanina, ácido carboxílico de 2indanilglicina, di-hidrotriptofano e benzoilfenilalanina. Em determinadas modalidades da invenção, Xaa é um análogo de Trp que tem maior propensão a formar ligações hidrogênio com 03 em relação a Trp, mas, em determinadas modalidades, não tendo um caráter hidrofóbico maior em relação a Trp. Em determinadas modalidades da invenção, o análogo de Trp que tem maior propensão a formar ligações hidrogênio em relação a Trp compreende uma modificação do anel indol de Trp, por exemplo, na posição 5, tal como uma substituição de um átomo de
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H por um átomo de halogênio na posição 5. Por exemplo, Xaa pode ser 5-fluortriptofano. Em determinadas modalidades, Xaa é Ala ou um análogo de Ala, tal como Abu ou outro aminoácido não ramificado de metila único. Em determinadas modalidades da invenção, o peptídeo tem uma sequência de núcleo de X'aa-GIn - Asp - Xaa - Gly-Xaa (SEQ ID NQ: 4), onde X'aa e Xaa são selecionados independentemente de Trp, análogos de Trp e aminoácidos ou análogos de aminoácidos compreendendo pelo menos uma cadeia lateral aromática, e Xaa é selecionado de His, Ala, análogos de Ala, Phe e Trp. Em determinadas modalidades, X aa é selecionado de análogos de Trp, aminoácidos aromáticos e análogos de aminoácidos aromáticos.
[0088] Em determinadas modalidades preferenciais da invenção o peptídeo é cíclico. O peptídeo pode ser ciclizado através de uma ligação entre quaisquer dois aminoácidos, um dos quais é (X'aa)n e o outro que está localizado dentro de (X aa)m. Em determinadas modalidades, a porção cíclica do peptídeo tem entre 9 e 15 aminoácidos de comprimento, por exemplo, 10-12 aminoácidos de comprimento. Em determinadas modalidades, a porção cíclica do peptídeo tem 11 aminoácidos de comprimento, com uma ligação (por exemplo, uma ligação dissulfeto) entre aminoácidos nas posições 2 e 12. Por exemplo, o peptídeo pode ter 13 aminoácidos de comprimento, com uma ligação entre aminoácidos nas posições 2 e 12 resultando em uma porção cíclica com 11 aminoácidos de comprimento.
[0089] Em determinadas modalidades, o peptídeo compreende ou consiste na sequência X'aa1 - X'aa2 - X'aa3 - X'aa4 -Gln-Asp-Xaa-GlyXaa1- Xaa2- Xaa3- Xaa4- Xaa5 (SEQ ID NQ: 5). Em determinadas modalidades, X 'aa4 e Xaa são selecionados de Trp e análogos de Trp, e X'aa1, X'aa2, X'aa3, Xaa1, Xaa2, Xaa3, Xaa4 e Xaa5 são independente selecionados dos aminoácidos e análogos de aminoácidos. Em determinadas modalidades, X'aa4 e Xaa são
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48/342 selecionados de aminoácidos aromáticos e análogos de aminoácidos aromáticos. Qualquer um ou mais de um de X'aa1, X'aa2, X'aa3, Xaa1, Xaa2, Xaa3, Xaa4 e Xaa5 pode ser idêntico ao aminoácido na posição correspondente na compstatina. Em uma modalidade, X aa1 é Ala ou um aminoácido não ramificado de metila único. O peptídeo pode ser ciclizado através de uma ligação covalente entre (i) X'aa1, X'aa2 ou X'aa3; e (ii) Xaa2, Xaa3, Xaa4 ou Xaa5. Em uma modalidade, o peptídeo é ciclizado através de uma ligação covalente entre X'aa2 e Xaa4. Em uma modalidade, os aminoácidos covalentemente ligados são cada um Cys e a ligação covalente é uma ligação dissulfeto (S-S). Em outras modalidades, a ligação covalente é uma ligação C-C, C-O, C-S ou C-N. Em determinadas modalidades, um dos resíduos covalentemente ligados é um aminoácido ou análogo de aminoácido com uma cadeia lateral que compreende uma amina primária ou secundária, o outro resíduo covalentemente ligado é um aminoácido ou análogo de aminoácido com uma cadeia lateral que compreende um grupo de ácido carboxílico, e a ligação covalente é uma ligação amida. Aminoácidos ou análogos de aminoácidos com uma cadeia lateral que compreende uma amina primária ou secundária incluem lisina e ácidos diaminocarboxílicos de estrutura geral NH2(CH2)nCH(NH2)COOH tal como ácido 2,3-diaminopropiônico (dapa), ácido 2,4-diaminobutírico (daba) e ornitina (orn), em que n = 1 (dapa), 2 (daba) e 3 (orn), respectivamente. Exemplos de aminoácidos com uma cadeia lateral que compreende um grupo de ácido carboxílico incluem aminoácidos dicarboxílicos tais como o ácido glutâmico e ácido aspártico. Análogos tais como o ácido beta-hidróxi-L-glutâmico podem também ser utilizados. Em algumas modalidades, um peptídeo é ciclizado com uma ligação tioéter, por exemplo, como descrito no PCT/US2011/052442 (WO/2012/040259). Por exemplo, em algumas modalidades, uma ligação dissulfeto em qualquer um dos peptídeos é substituída por uma
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49/342 ligação tioéter. Em algumas modalidades, uma cistationina é formada. Em algumas modalidades, a cistationina é uma delta-cistationina ou uma gama-cistationina. Em algumas modalidades, uma modificação compreende a substituição de uma ligação dissulfeto Cys-Cys entre cisteínas em X'aa2 e Xaa4 em SEQ ID NQ: 5 (ou posições correspondentes em outras sequências) com adição de um CH2 para formar uma homocisteína em X'aa2 ou Xaa4 e a introdução de uma ligação tioéter para formar uma cistationina. Em uma modalidade, a cistationina é uma gama-cistationina. Em outra modalidade, a cistationina é um delta-cistationina. Outra modificação em conformidade com a presente invenção compreende a substituição da ligação dissulfeto por uma ligação tioéter sem a adição de um CH2, formando assim um lantionina. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina com um tioéter no lugar de uma ligação dissulfeto tem maior estabilidade, pelo menos sob algumas condições, em comparação com 0 análogo de compstatina com a ligação dissulfeto.
[0090] Em determinadas modalidades, 0 análogo de compstatina é um composto que compreende um peptídeo tendo uma sequência:
Xaa1 - Cys - Vai - Xaa2 - Gin - Asp - Xaa2* - Gly - Xaa3 His - Arg - Cys - Xaa4 (SEQ ID NQ: 6); em que:
Xaa1 é lie, Vai, Leu, B1- lie, B1-Val, B1-Leu ou um dipeptídeo compreendendo Gly-lle ou B1- Gly-lle e B1 representa uma primeira porção de bloqueio;
Xaa2 e Xaa2* são selecionados independentemente de Trp e análogos de Trp;
Xaa3 é His, Ala ou um análogo de Ala, Phe, Trp ou um análogo de Trp;
Xaa4 é L-Thr, D-Thr, lie, Vai, Gly, um dipeptídeo selecionado de Thr-Ala e Thr-Asn ou um tripeptídeo compreendendo Thr-Ala-Asn, em que um -OH carbóxi-terminal de qualquer um dos L-Thr, D-Thr, lie,
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Vai, Gly, Ala ou Asn é opcionalmente substituído por uma segunda porção de bloqueio B2; e os dois resíduos Cys são unidos por uma ligação dissulfeto. Em algumas modalidades, Xaa4 é Leu, Nle, His ou Phe ou um dipeptídeo selecionado de Xaa5-Ala e Xaa5-Asn ou um tripeptídeo Xaa5-Ala-Asn, em que Xaa5 é selecionado de Leu, Nle, His ou Phe e em que um -OH carbóxi-terminal de qualquer do L-Thr, D-Thr, lie, Vai, Gly, Leu, Nle, His, Phe, Ala, ou Asn opcionalmente é substituído por uma segunda porção de bloqueio B2; e os dois resíduos Cys são unidos por uma ligação dissulfeto.
[0091] Em outras modalidades, Xaa1 está ausente ou é qualquer aminoácido ou análogo de aminoácido e Xaa2, Xaa2*, Xaa3 e Xaa4 são como definido acima. Se Xaa1 estiver ausente, o resíduo Cys N-terminal pode ter uma porção de bloqueio B1 ligada a ele.
[0092] Em outra modalidade, Xaa4 é qualquer aminoácido ou análogo de aminoácido e Xaa1, Xaa2, Xaa2* e Xaa3 são como definido acima. Em outra modalidade, Xaa4 é um dipeptídeo selecionado do grupo constituído por: Thr-Ala e Thr-Asn, onde o -OH carbóxi-terminal ou Ala ou Asn é opcionalmente substituído por uma segunda porção de bloqueio B2.
[0093] Em qualquer uma das modalidades do análogo de compstatina da SEQ ID NQ: 6, Xaa2 pode ser Trp.
[0094] Em qualquer uma das modalidades do análogo de compstatina da SEQ ID NQ: 6, Xaa2 pode ser um análogo de Trp compreendendo um componente de anel aromático bicíclico substituído ou não substituído ou dois ou mais componentes de anel aromático monocíclico substituído ou não substituído. Por exemplo, o análogo de Trp pode ser selecionado de 2-naftilalanina (2-Nal), 1 -naftilalanina (1Nal), ácido carboxílico de 2-indanilglicina (Ig 1), di-hidrotriptofano (Dht) e 4-benzoil-L-fenilalanina.
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51/342 [0095] Em qualquer uma das modalidades do análogo de compstatina da SEQ ID NQ: 6, Xaa2 pode ser um análogo de Trp com caráter hidrofóbico aumentado em relação a Trp. Por exemplo, o análogo de Trp pode ser selecionado de 1-metiltriptofano, 4metiltriptofano, 5-metiltriptofano e 6-metiltriptofano. Em uma modalidade, o análogo de Trp é 1-metiltriptofano. Em uma modalidade, Xaa2 é 1-metiltriptofano, Xaa2* é Trp, Xaa3 é Ala e os outros aminoácidos são idênticos aos de compstatina.
[0096] Em qualquer uma das modalidades do análogo de compstatina da SEQ ID NQ: 6, Xaa2* pode ser um análogo de Trp tal como um análogo de Trp com uma propensão aumentada para formação de ligação hidrogênio com C3 em relação a Trp, o que, em determinadas modalidades, não aumentou o caráter hidrofóbico em relação a Trp. Em determinadas modalidades, o análogo de Trp compreende um substituinte eletronegativo do anel indol. Por exemplo, o análogo de Trp pode ser selecionado de 5-fluortriptofano e 6fluortriptofano.
[0097] Em determinadas modalidades da invenção, Xaa2 é Trp e Xaa2* é um análogo de Trp que tem maior propensão a formar ligações hidrogênio com C3 em relação a Trp, o que, em determinadas modalidades, não tem um caráter hidrofóbico maior em relação a Trp. Em determinadas modalidades do análogo de compstatina da SEQ ID NQ: 6, Xaa2 é análogo de Trp com caráter hidrofóbico aumentado em relação a Trp, tal como um análogo de Trp selecionado de 1metiltriptofano, 4-metiltriptofano, 5-metiltriptofano e 6-metiltriptofano, e Xaa2* é um análogo de Trp com propensão aumentada para formação de ligação hidrogênio com C3 em relação a Trp, o que, em determinadas modalidades, não aumentou o caráter hidrofóbico em relação a Trp. Por exemplo, em uma modalidade, Xaa2 é metiltriptofano e Xaa2* é 5fluorotriptofano.
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52/342 [0098] Em algumas das modalidades acima mencionadas, Xaa3 é Ala. Em algumas das modalidades acima mencionadas, Xaa3 é um aminoácido não ramificado de metila único, por exemplo, Abu.
[0099] a invenção provê ainda análogos de compstatina de SEQ ID NQ: 6, como descrito acima, em que Xaa2 e Xaa2* são selecionados independentemente de Trp, análogos de Trp e outros aminoácidos ou análogos de aminoácidos que compreendem pelo menos um anel aromático e Xaa3 é His, Ala ou um análogo de Ala, Phe, Trp, um análogo de Trp ou outro aminoácido aromático ou análogo de aminoácido aromático.
[00100] Em determinadas modalidades da invenção, a porção de bloqueio presente no terminal N ou C de qualquer um dos análogos de compstatina descritos no presente documento é qualquer porção que estabiliza um peptídeo contra degradação que, caso contrário, ocorrería no sangue ou fluido intersticial de mamíferos (por exemplo, primata humano ou não humano). Por exemplo, a porção de bloqueio B1 podería ser qualquer porção que altera a estrutura do terminal N de um peptídeo a fim de inibir a clivagem de uma ligação peptídica entre o aminoácido do terminal N do peptídeo e o aminoácido adjacente. A porção de bloqueio B2 podería ser qualquer porção que altere a estrutura do terminal C de um peptídeo a fim de inibir a clivagem de uma ligação peptídica entre o aminoácido do terminal C do peptídeo e o aminoácido adjacente. Poderíam ser usadas quaisquer porções de bloqueio adequadas conhecidas na técnica. Em determinadas modalidades da invenção, a porção de bloqueio B1 compreende um grupo acila (ou seja, a porção de um ácido carboxílico que permanece após a remoção do grupo -OH). O grupo acila geralmente compreende entre 1 e 12 carbonos, por exemplo, entre 1 e 6 carbonos. Por exemplo, em determinadas modalidades da invenção, a porção de bloqueio B1 é selecionada do grupo constituído por: formila, acetila, proprionila,
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53/342 butirila, isobutirila, valerila, isovalerila,, etc. Em uma modalidade, a porção de bloqueio B1 é um grupo acetila, ou seja, Xaa1 é a Ac-lle, AcVal, Ac-Leu ou Ac-Gly-lle.
[00101] Em determinadas modalidades da invenção, a porção de bloqueio B2 é uma amina primária ou secundária (-NH2 ou -NHR1, em que R é uma porção orgânica, tal como um grupo alquila).
[00102] Em determinadas modalidades da invenção, a porção de bloqueio B1 é qualquer grupo que neutraliza ou reduz a carga positiva que, caso contrário, pode estar presente no terminal N no pH fisiológico. Em determinadas modalidades da invenção, a porção de bloqueio B2 é qualquer porção que neutraliza ou reduz a carga negativa que, caso contrário, pode estar presente no C-terminal no pH fisiológico.
[00103] Em determinadas modalidades da invenção, 0 análogo de compstatina é acetilado ou amidado no terminal N e/ou terminal C, respectivamente. Um análogo de compstatina pode ser acetilado no terminal N, amidado no terminal C e/ou tanto acetilado no N-terminal quanto amidado no terminal C. Em determinadas modalidades da invenção, um análogo de compstatina compreende um grupo alquila ou arila no terminal N, em vez de um grupo acetila.
[00104] Em determinadas modalidades, 0 análogo de compstatina é um composto que compreende um peptídeo tendo uma sequência:
Xaa1 - Cys - Vai - Xaa2 - Gin - Asp - Xaa2* - Gly - Xaa3 His - Arg - Cys - Xaa4 (SEQ ID NQ: 7); em que:
Xaa1 é lie, Vai, Leu, Ac-lle, Ac-Val, Ac-Leu ou um dipeptídeo compreendendo Gly-lie ou Ac-Gly-lle;
Xaa2 e Xaa2* são selecionados independentemente de Trp e análogos de Trp;
Xaa3 é His, Ala ou um análogo de Ala, Phe, Trp ou um análogo de Trp;
Xaa4 é L-Thr, D-Thr, lie, Vai, Gly, um dipeptídeo selecionado
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54/342 de Thr-Ala e Thr-Asn ou um tripeptídeo compreendendo Thr-Ala-Asn, em que urn terminal carbó -OH de qualquer urn dos L-Thr, D-Thr, lie, Vai, Gly, Ala ou Asn é opcionalmente substituído por -NH2; e os dois resíduos Cys são unidos por uma ligação dissulfeto. Em algumas modalidades, Xaa4 é Leu, Nle, His ou Phe ou um dipeptídeo selecionado de Xaa5-Ala e Xaa5-Asn ou um tripeptídeo Xaa5-Ala-Asn, em que Xaa5 é selecionado de Leu, Nle, His ou Phe e em que um -OH carbóxi terminal de qualquer do L-Thr, D-Thr, lie, Vai, Gly, Leu, Nle, His, Phe, Ala, ou Asn opcionalmente é substituído por uma segunda porção de bloqueio B2; e os dois resíduos Cys são unidos por uma ligação dissulfeto.
[00105] Em algumas modalidades, Xaa1, Xaa2, Xaa2*, Xaa3 e Xaa4 são como descrito acima para as várias modalidades da SEQ ID NQ: 6. Por exemplo, em determinadas modalidades, Xaa2* é Trp. Em determinadas modalidades, Xaa2 é um análogo de Trp com caráter hidrofóbico aumentado em relação a Trp, por exemplo, 1 -metiltriptofano. Em determinadas modalidades, Xaa3 é Ala. Em determinadas modalidades, Xaa3 é um aminoácido ramificado de metila único.
[00106] Em determinadas modalidades da invenção, Xaa1 é lie e Xaa4 é L-Thr.
[00107] Em determinadas modalidades da invenção, Xaa1 é lie, Xaa2* é Trp e Xaa4 é L-Thr.
[00108] a invenção provê ainda análogos de compstatina da SEQ ID NQ: 7, como descrito acima, em que Xaa2 e Xaa2* são selecionados independentemente de Trp, análogos de Trp e outros aminoácidos ou análogos de aminoácidos e Xaa3 é His, Ala ou um análogo de Ala, Phe, Trp, um análogo de Trp ou outro aminoácido aromático ou análogo de aminoácido aromático.
[00109] Em determinadas modalidades de qualquer um dos análogos de compstatina descritos neste documento, um análogo de Phe é usado ao invés de Phe.
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55/342 [00110] A Tabela 1 fornece uma lista de análogos de compstatina não limitantes úteis na presente invenção. Os análogos são referidos de forma abreviada na coluna da esquerda indicando alterações específicas nas posições designadas (1-13), em comparação com o peptídeo parental, compstatina. Consistente com o uso na técnica, compstatina como no presente documento usado e as atividades de análogos de compstatina descritas no presente documento em relação às de compstatina se referem ao peptídeo de compstatina amidado no terminal C. Salvo indicação em contrário, os peptídeos na Tabela 1 são amidados no terminal C. O texto em negrito é usado para indicar certas modificações. Atividade em relação à compstatina é baseada em dados e ensaios publicados descritos m (W02004/026328, W02007044668, Mallik, 2005; Katragadda, 2006). Onde várias publicações relatando uma atividade foram consultadas, o valor mais recentemente publicado é usado, e será reconhecido que valores podem ser ajustados em caso de diferenças entre os ensaios. Também será compreendido que, em determinadas modalidades da invenção, os peptídeos listados na Tabela 1 são ciclizados através de uma ligação dissulfeto entre os dois resíduos Cys quando usados nas composições terapêuticas e métodos da invenção. Meios alternativos para ciclizar os peptídeos também estão dentro do escopo da invenção. Conforme observado acima, em várias modalidades da invenção, um ou mais aminoácido(s) de um análogo de compstatina (por exemplo, qualquer um dos análogos de compstatina descritos neste documento) podem ser um aminoácido de N-alquila (por exemplo, um aminoácido N-metila). Por exemplo, e sem limitação, pelo menos um aminoácido dentro da porção cíclica do peptídeo, pelo menos um aminoácido do terminal N para a porção cíclica, e/ou pelo menos um aminoácido no terminal C para a porção cíclica pode ser um aminoácido de N-alquila, por exemplo, um aminoácido de N-metila. Em algumas modalidades da invenção, por exemplo, um análogo de compstatina
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56/342 compreende uma N-metil glicina, por exemplo, na posição correspondente à posição 8 de compstatina e/ou na posição correspondente à posição 13 de compstatina. Em algumas modalidades, um ou mais dos análogos de compstatina na Tabela 1 contêm pelo menos uma N-metil glicina, por exemplo, na posição correspondente à posição 8 de compstatina e/ou na posição correspondente à posição 13 de compstatina. Em algumas modalidades, um ou mais dos análogos de compstatina na Tabela 1 contêm pelo menos uma N-metil isoleucina, por exemplo, na posição correspondente à posição 13 de compstatina. Por exemplo, um Thr no ou próximo da extremidade C terminal de um peptídeo cuja sequência é listada na Tabela 1 ou qualquer outra sequência de análogo de compstatina pode ser substituído por N-metila lie. Como será compreendido, em algumas modalidades os aminoácidos N-metilados compreendem N-metil Gly na posição 8 e N-metil lie na posição 13. Em algumas modalidades os aminoácidos N-metilados compreendem Nmetil Gly em uma sequência de núcleo tal como SEQ ID NQ: 3 ou SEQ ID NQ: 4. Em algumas modalidades os aminoácidos N-metilados compreendem N-metil Gly em uma sequência de núcleo tal como SEQ ID NQ: 5, SEQ ID NQ: 6 ou SEQ ID NQ: 7.
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Tabela 1
Peptídeo Sequência SEQ IP N2l Atividade em relação à compstatina
Compstatina H-ICWQDWGHHRCT-C0NH2 8 *
Ac-compstatina Ac-ICWQDWGHHRCT-C0NH2 9 3xmais
Ac-V4Y/H9A Ac-ICVYQDWGAHRCT-CONH2 10 14xmais
AC-V4W/H9A-OH Ac-ICVWQDWGAHRCT-COOH 11 27xmais
AC-V4W/H9A Ac-ICVWQDWGAHRCT-CONH2 12 45xmais
Ac-V4W/H9A/T13dT -0H Ac-ICVWQDWGAHRCdT-COOH 13 55xmais
Ac-V4(2-Nal)/H9A Ac-ICV£2-Nal)QDWGAHRCT-CONH2 14 99xmais
Ac V4(2-Nal)/H9A-OH Ac-ICV(2-Nal)QDWGAHRCT-COOH 15 38xmais
Ac V4(1-Nal)/H9A -0H Ac-ICV(1-Nal)QDWGAHRCT-COOH 16 30xmais
Ac-V42lgl/H9A Ac-ICV(2-lgl}QDWGAHRCT-CONH2 17 39xmais
Ac-V42lgl/H9A-OH Ac-ICV(2-!gl}QDWGAHRCT-COOH 18 37xmais
Ac-V4Dht/H9A-OH Ac-ICVDhtQDWGAHRCT-COOH 19 5xmais
Ac-V4(Bpa)/H9A-OH Ac-ICVfBpalQDWGAHRCT-COOH 20 49xmais
Ac-V4(Bpa)/H9A Ac-ICV£BpalQDWGAHRCT-CON/-/2 21 86xmais
Ac-V4(Bta)/H9A -OH Ac-ICV£BtaJQDWGAHRCT-COOH 22 65xmais
Ac-V4(Bta)/H9A Ac-ICV(Bta)QDWGAHRCT-CON/-/2 23 64xmais
Ac-V4W/H9(2-Abu) Ac-ICVWQDWG(2-Abu)HRCT-CONH2 24 64xmais
+GA/4W/H9A+AN -OH H-GICVWQDWGAHRCTAN-COOH 25 38xmais
Ac-V4(5fW)/H9A Ac-ICV(5fW)QDWGAHRCT- CONH2 26 31xmais
Ac-V4(5-MeW)/H9A Ac-ICV£5-metil-W10DWGAHRCT- CONH2 27 67xmais
Ac-V4(1-MeW)/H9A Ac-ICV£1-metil-W)QDWGAHRCT- CONH2 28 264xmais
Ac-V4W/W7(5fW)/H9A Ac-ICVWQD£5fW)GAHRCT-CONH2 29 121xmais
Ac-V4(5fW)/W7(5fW)/H9A Ac-ICV£5fWlQD(5fW)GAHRCT- CONH2 30 NA
Ac-V4(5-MeW)/W7(5fW)H9A Ac-ICV(5-metil-W)QD(5fW)GAHRCT- CONH2 31 NA
Ac-V4(1MeW)/W7(5fW)/H9A Ac-ICV(1-metil-W)QD(5fW)GAHRCT-CO/VH2 32 264xmais
+G/V4(6fW)/W7(6fW)H9A+N-OH H-GICV(6fW)QD(6fW)GAHRCTN-COOH 33 126xmais
Ac-V4(1-formyl-W)/H9A Ac-ICV(1-formil-W)QDWGAHRCT-CONH2 34 264xmais
Ac-V4(5-methoxy-W)/H9A Ac-ICV(1-metióxi-W)QDWGAHRCT-CONH2 35 76xmais
G/V4(5f-W)/W7(5fW)/H9A+N-OH H-GICV(5fW)QD(5fW)GAHRCTN-COOH 36 112xmais
ΝΑ = não disponível
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58/342 [00111] Em determinadas modalidades das composições e métodos da invenção, o análogo de compstatina tem uma sequência selecionada das sequências 9-36. Em determinadas modalidades das composições e métodos da invenção, o análogo de compstatina tem uma sequência selecionada das SEQ ID N2S: 14, 21, 28, 29, 32, 33, 34 e 36. Em determinadas modalidades das composições e/ou métodos da invenção, o análogo de compstatina tem uma sequência selecionada das SEQ ID N2S: 30 e 31. Em uma modalidade das composições e métodos da invenção, o análogo de compstatina tem uma sequência de SEQ ID N2: 28. Em uma modalidade das composições e métodos da invenção, o análogo de compstatina tem uma sequência de SEQ ID N2: 32. Em uma modalidade das composições e métodos da invenção, o análogo de compstatina tem uma sequência de SEQ ID N2: 34. Em uma modalidade das composições e métodos da invenção, o análogo de compstatina tem uma sequência de SEQ ID N2: 36.
[00112] Em algumas modalidades, uma porção de bloqueio B1 compreende um aminoácido, que pode ser representado como XaaO. Em algumas modalidades, a porção de bloqueio B2 compreende um aminoácido, que pode ser representado por XaaN. Em algumas modalidades, a porção de bloqueio B1 e/ou B2 compreende um aminoácido não padrão, tal como um D-aminoácido, um aminoácido de N-alquila (por exemplo, aminoácido de N-metila). Em algumas modalidades, uma porção de bloqueio B1 e/ou B2 compreende um aminoácido não padrão que é um análogo de um aminoácido padrão. Em algumas modalidades, um análogo de aminoácido compreende uma alquila inferior, alcóxi inferior, ou substituinte halogênio, comparado com um aminoácido-padrão do qual ele é análogo. Em algumas modalidades um substituinte está em uma cadeia lateral. Em algumas modalidades, um substituinte está em um átomo de carbono alfa. Em algumas modalidades, uma porção de bloqueio B1 compreendendo um
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59/342 aminoácido, por exemplo, um aminoácido não padrão, compreende ainda uma porção B1a. Por exemplo, a porção de bloqueio B1 pode ser representada como B1a-XaaO. Em algumas modalidades, B1a neutraliza ou reduz uma carga positiva que pode de outra maneira estar presente no terminal N em pH fisiológico. Em algumas modalidades, B1a compreende ou consiste em, por exemplo, um grupo acila que, por exemplo, compreende entre 1 e 12 carbonos, por exemplo, entre 1 e 6 carbonos. Em certas modalidades, a porção de bloqueio B1a é selecionada do grupo consistindo em: formila, acetila, propionila, butirila, isobutirila, valerila, isovalerila,, etc. Em algumas modalidades, uma porção de bloqueio B2 compreendendo um aminoácido, por exemplo, um aminoácido não padrão, pode compreender ainda uma porção B2a. Por exemplo, a porção de bloqueio B2 pode ser representada como XaaN-B2a, onde N representa o número apropriado para o aminoácido (que dependerá da numeração usada no resto do peptídeo). Em algumas modalidades, B2a neutraliza ou reduz uma carga negativa que pode de outra maneira estar presente no terminal C em pH fisiológico. Em algumas modalidades, B2a compreende ou consiste em uma amina primária ou secundária (por exemplo, NH2). Será compreendido que uma atividade de bloqueio de porção B1a-XaaO e/ou XaaN-B2a pode ser provida por um ou ambos os componentes da porção em várias modalidades. Em algumas modalidades, uma porção de bloqueio ou porção da mesma, por exemplo, um resíduo de aminoácido, pode contribuir para afinidade aumentada do composto com C3 ou C3b e/ou melhorar a atividade do composto. Em algumas modalidades, uma contribuição para afinidade ou atividade de um resíduo de aminoácido pode ser pelo menos tão importante quanto uma contribuição para atividade de bloqueio. Por exemplo, em algumas modalidades, XaaO e/ou XaaN em B1a-XaaO e/ou XaaN-B2a pode funcionar principalmente para aumentar a afinidade ou atividade do composto, enquanto B1ae/ou
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B2a pode inibir a digestão de e/ou neutralizar uma carga do peptídeo. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina compreende a sequência de aminoácido de qualquer uma de SEQ ID NQss: 5-36, onde SEQ ID NQS: 5-36 é ainda estendida no terminal N e/ou C. Em algumas modalidades, a sequência pode ser representada como B1a-Xaa0SEQUÊNCIA-XaaN-B2a, onde SEQUÊNCIA representa qualquer uma das SEQ ID NQS: 5-36, onde B1a e B2a podem estar independentemente presentes ou ausentes. Por exemplo, em algumas modalidades, um análogo de compstatina compreende B1a-Xaa0 - X'aa1 - X'aa2 - X'aa3 X'aa4 -Gln-Asp-Xaa-Gly- Xaa1- Xaa2- Xaa3- Xaa4- Xaa5 - XaaNB2a(SEQ ID NQ: 37A), onde X'aa1 - X'aa2 - X'aa3 - X'aa4, Xaa, Xaa1, Xaa2, Xaa3, Xaa4 e Xaa5 são conforme mostrado acima para SEQ ID NQ: 5.
[00113] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina compreende B1a-Xaa0 - Xaa1 - Cys - Vai -Xaa2 -Gin - Asp - Xaa2*Gly - Xaa3 -His -Arg - Cys-Xaa4 - XaaN-B2a (SEQ ID NQ: 38A), onde Xaa1, Xaa2, Xaa2*, Xaa3 e Xaa4 são conforme mostrado acima para SEQ ID NQ: 6 ou onde Xaa1, Xaa2, Xaa2*, Xaa3 e Xaa4 são conforme mostrado para SEQ ID NQ: 6 ou SEQ ID NQ: 7.
[00114] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina compreende B1a-Xaa0 - Xaa1 - Xaa2- Xaa3 - Xaa4 - Xaa5 - Xaa6 Xaa7 - Xaa8 - Xaa9 - Xaa10- Xaa11 - Xaa12-Xaa13-XaaN-B2a (SEQ ID NQ: 39A) onde Xaa1, Xaa2, Xaa3, Xaa4, Xaa5, Xaa6, Xaa7, Xaa8, Xaa9, Xaa10, Xaa11, Xaa12 e Xaa13 são idênticos aos aminoácidos nas posições 1 -13 de qualquer uma das SEQ ID NQS: 9-36.
[00115] Em algumas modalidades, XaaO e/ou XaaN em qualquer sequência de análogo de compstatina compreende um aminoácido que compreende um anel aromático tendo um substituinte alquila em uma ou mais posições. Em algumas modalidades, um substituinte alquila é um substituinte alquila inferior. Por exemplo, em algumas modalidades
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61/342 um substituinte alquila é um grupo metila ou etila. Em algumas modalidades, um substituinte está localizado em qualquer posição que não destrua o caráter aromático do composto. Em algumas modalidades, um substituinte está localizado em qualquer posição que não destrua o caráter aromático de um anel ao qual o substituinte está ligado. Em algumas modalidades, um substituinte está localizado na posição 1, 2, 3, 4 ou 5. Em algumas modalidades, XaaO compreende um análogo de O-metila de tirosina, 2-hidroxifenilalanina ou 3hidroxifenilalanina. Para os propósitos da presente invenção, um m minúsculo seguido por uma abreviação de aminoácido de três letras pode ser usado para indicar especificamente que o aminoácido é um aminoácido de N-metila. Por exemplo, onde a abreviação mGly aparece no presente documento, ela significa N-metil glicina (também algumas vezes referida como sarcosina ou Sar). Em algumas modalidades, XaaO é ou compreende mGly, Tyr, Phe, Arg, Trp, Thr, Tyr(Me), Cha, mPhe, mVal, mile, mAla, DTyr, DPhe, DArg, DTrp, DThr, DTyr(Me), mPhe, mVal, mile, Dala ou DCha. Por exemplo, em algumas modalidades um análogo de compstatina compreende um peptídeo tendo uma sequência B1-lle-[Cys-Val-Trp(Me)-Gln-Asp-Trp-mGly-AlaHis-Arg-Cys]-mlle-B2 (SEQ ID NQ: 40A) ou B1-lle-[Cys-Val-Trp(Me)-GlnAsp-Trp-mGly-Ala-His-Arg-Cys]-mlle-B2 (SEQ ID NQ: 41 A). Os dois resíduos Cys são unidos por uma ligação dissulfeto nos compostos ativos. Em algumas modalidades, o peptídeo é acetilado no terminal N e/ou amidado no terminal C. Em algumas modalidades B1 compreende B1a-XaaO e/ou B2 compreende XaaN-B2a, conforme acima descrito. Por exemplo, em algumas modalidades, B1 compreende ou consiste em Gly, mGly, Tyr, Phe, Arg, Trp, Thr, Tyr(Me), mPhe, mVal, mile, mAla, DTyr, DPhe, DTrp, DCha, DAIa e B2 compreende NH2, por exemplo, um -OH carbóxi-terminal de mile é substituído por NH2. Em algumas modalidades, B1 compreende ou consiste em mGly, Tyr, DTyr ou
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Tyr(Me) e B2 compreende NH2, por exemplo, um -OH carbóxi terminal de mile é substituído por NH2. Em algumas modalidades, um lie na posição Xaa1 é substituído por Gly. Potência de inibição de complemento e/ou parâmetros de ligação de C3b de análogos de compstatina selecionados são descritos no WO/2010/127336 (PCT/US2010/033345) e/ou em Qu e outros, Immunobiology (2012), doi:10.1016/j.imbio.2012.06.003.
[00116] Em algumas modalidades, uma porção de bloqueio ou porção da mesma, por exemplo, um resíduo de aminoácido, pode contribuir para aumento da afinidade do composto com 03 ou Cb3 e/ou melhorar a atividade do composto. Em algumas modalidades, uma contribuição para afinidade ou atividade de um aminoácido ou análogo de aminoácido pode ser mais significante do que uma atividade de bloqueio.
[00117] Em determinadas modalidades das composições e métodos da invenção, 0 análogo de compstatina tem uma sequência como mostrado na Tabela 1, mas onde 0 grupo Ac- é substituído por uma porção de bloqueio alternativa B1, como descrito acima. Em algumas modalidades, 0 grupo -NH2 é substituído por uma porção de bloqueio alternativa B2, conforme descrito no presente documento.
[00118] Em uma modalidade, 0 análogo de compstatina se liga substancialmente à mesma região da cadeia β de C3 humano como faz a compstatina. Em uma modalidade, 0 análogo de compstatina é um composto que se liga a um fragmento da porção C-terminal da cadeia β do C3 humano tendo um peso molecular de cerca de 40 kDa à qual a compstatina se liga (Soulika, A.M. e outros, Mol. Immunol., 35:160, 1998; Soulika, A.M. e outros, Mol. Immunol. 43(12):2023-9, 2006). Em determinadas modalidades, 0 análogo de compstatina é um composto que se liga ao sítio de ligação de compstatina conforme determinado em uma estrutura compstatina-C3, por exemplo, uma estrutura cristalina ou
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63/342 estrutura 3D derivada de RMN. Em determinadas modalidades, o análogo de compstatina é um composto que pode substituir a compstatina em uma estrutura de compstatina-C3 e formaria substancialmente os mesmos contatos intermoleculares com C3 que a compstatina. Em determinadas modalidades, o análogo de compstatina é um composto que se liga ao sítio de ligação de um peptídeo tendo uma sequência como mostrado na Tabela 1, por exemplo, SEQ ID NQ: 14,21,28, 29, 32, 33, 34 ou 36, 37, 37A, 38A, 39A, 40A ou 41A ou outra sequência de análogo de compstatina descrita no presente documento em uma estrutura peptídeo-C3, por exemplo, uma estrutura cristalina. Em determinadas modalidades, o análogo de compstatina é um composto que se liga ao sítio de ligação de um peptídeo tendo SEQ ID NQ: 30 ou 31 em uma estrutura peptídeo-C3, por exemplo, uma estrutura cristalina. Em determinadas modalidades, o análogo de compstatina é um composto que pode substituir o peptídeo da SEQ ID NQ: 9-36, por exemplo, um composto que pode substituir o peptídeo da SEQ ID NQ: 14,21,28, 29, 32, 33, 34 ou 36, 37, 37A, 38A, 39A, 40A ou 41A ou outra sequência de análogo de compstatina descrita no presente documento em uma estrutura de peptídeo-C3 e formaria substancialmente os mesmos contatos intermoleculares com C3 que o peptídeo. Em determinadas modalidades, o análogo de compstatina é um composto que pode substituir o peptídeo da SEQ ID NQ: 30 ou 31 em uma estrutura peptídeo-C3 e formaria substancialmente os mesmos contatos intermoleculares com C3 que o peptídeo.
[00119] um indivíduo versado comum na técnica será prontamente capaz de determinar se um análogo de compstatina se liga a um fragmento da porção C-terminal da cadeia β de C3 usando métodos experimentais de rotina. Por exemplo, um indivíduo versado na técnica podería sintetizar uma versão fotorreticulável do análogo de compstatina ao incluir um aminoácido fotorreticulador, tal como p
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64/342 benzoil-L-fenilalanina (Bpa) no composto, por exemplo, no terminal C da sequência (Soulika, A.M. e outros, supra). Aminoácidos opcionalmente adicionais, por exemplo, um marcador de epítopo, tal como um marcador FLAG ou um marcador HA, podería ser incluído para facilitar a detecção do composto, por exemplo, por Western blotting. O análogo de compstatina é incubado com o fragmento e a reticulação é iniciada. A co-localização do análogo de compstatina e do fragmento 03 indica ligação. A ressonância de plasmon de superfície também pode ser usada para determinar se um análogo de compstatina se liga ao sítio de ligação em 03 ou um fragmento do mesmo. Um indivíduo versado na técnica seria capaz de usar programas de software de modelagem molecular para prever se um composto formaria substancialmente os mesmos contatos intermoleculares com 03 que a compstatina formaria ou um peptídeo com a sequência de qualquer um dos peptídeos na Tabela 1, por exemplo, SEQ ID NQ: 14, 21,28, 29, 32, 33, 34 ou 36 ou, em algumas modalidades, SEQ ID NQ: 30 ou 31,37, 37A, 38A, 39A, 40A ou 41A ou outra sequência de análogo de compstatina descrita no presente documento.
[00120] Os análogos de compstatina podem ser preparados por vários métodos sintéticos de síntese de peptídeo conhecidos na técnica através da condensação de resíduos de aminoácidos, por exemplo, em conformidade com métodos de síntese de peptídeo convencionais, podem ser preparados pela expressão in vitro ou em células vivas de sequências adequadas de ácido nucleico codificando-os usando métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, peptídeos podem ser sintetizados usando metodologias da fase sólida padrão, conforme descrito em Malik, supra, Katragadda, supra, WQ2004026328 e/ou WQ2007062249. Porções potencialmente reativas, tais como grupos amino e carboxila, grupos funcionais reativos,, etc., podem ser protegidas e posteriormente desprotegidas usando vários grupos e
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65/342 metodologias de proteção conhecidos na técnica. Vide, por exemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed. Greene, T. W. e Wuts, P. G., Eds., John Wiley & Sons, Nova York: 1999. Peptídeos podem ser purificados usando abordagens padrão, tal como HPLC fase reversa. A separação de peptídeos diastereoméricos, se desejado, pode ser realizada usando métodos conhecidos, tal como HPLC fase reversa. As preparações podem ser liofilizadas, se desejado, e posteriormente dissolvidas num solvente adequado, por exemplo, água. O pH da solução resultante pode ser ajustado, por exemplo, para pH fisiológico, usando uma base tal como NaOH. Preparações de peptídeo podem ser caracterizadas por espectrometria de massa, se desejado, por exemplo, para confirmar a massa e/ou formação de ligação bissulfeto. Vide, por exemplo, Mallik, 2005, e Katragadda, 2006.
[00121] Em certas modalidades, um análogo de compstatina pode ser ou compreender um análogo de compstatina reativo à célula. Análogos de compstatina reativos à célula são compostos que compreendem uma porção de análogo de compstatina e um grupo funcional reativo à célula que é capaz de reagir com um grupo funcional exposto na superfície de uma célula, por exemplo, sob condições fisiológicas, para formar uma ligação covalente. O análogo de compstatina reativo à célula então se torna covalentemente ligado à célula. Sem desejar ser limitado por nenhuma teoria particular, um análogo de compstatina ligado à célula protege a célula de dano mediado por complemento através de, por exemplo, ligação a C3 (que pode estar na forma de C3(H2O)) na superfície celular ou na vizinhança da célula e inibindo divagem e ativação de C3 e/ou através de ligação a C3 e inibição de sua deposição na célula ou participação na cascata de ativação de complemento. Em alguns aspectos da invenção, células isoladas são contatadas com um análogo de compstatina reativo à célula ex vivo (fora do corpo). Em alguns aspectos da invenção, as
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66/342 células estão presentes em um tecido ou órgão isolado, por exemplo, um tecido ou órgão a ser transplantado em um indivíduo. Em alguns aspectos da invenção, as células são contatadas com um análogo de compstatina reativo à célula in vivo, através da administração do análogo de compstatina reativo à célula a um indivíduo. O análogo de compstatina reativo à célula se torna covalentemente ligado a células in vivo. Em alguns aspectos, a abordagem da invenção protege células, tecidos e/ou órgãos dos efeitos prejudiciais de ativação do complemento por pelo menos duas semanas, sem necessidade de novo tratamento durante este tempo.
[00122] Em algumas modalidades, a invenção provê e/ou utiliza análogos de compstatina compreendendo uma porção alvo que se liga não covalentemente a uma molécula alvo presente na superfície de células ou tecido ou a uma substância extracelular não ligada às células ou tecidos. Tais análogos de compstatina são referidos no presente documento como análogos de compstatina alvo. Frequentemente a molécula alvo é uma proteína ou carboidrato ligado à membrana celular e exposto na superfície celular. A porção alvo direciona o análogo de compstatina a uma célula tecido ou localização suscetível à ativação do complemento. Em alguns aspectos da invenção, células isoladas são contatadas com um análogo de compstatina alvo ex vivo (fora do corpo). Em alguns aspectos da invenção, as células estão presentes em um tecido ou órgão isolado, por exemplo, um tecido ou órgão a ser transplantado em um indivíduo. Em alguns aspectos da invenção, um análogo de compstatina alvo é administrado a um indivíduo e se torna não covalentemente ligado a uma célula, tecido ou substância extracelular in vivo. Em alguns aspectos, a abordagem da invenção protege células, tecidos e/ou órgãos de efeitos prejudiciais de ativação do complemento por pelo menos duas semanas, sem a necessidade de novo tratamento durante este tempo. Em algumas modalidades, um
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67/342 análogo de compstatina alvo compreende ambos uma porção de direcionamento e uma porção de reação celular. A porção de direcionamento direciona o análogo de compstatina, por exemplo, a um tipo de célula particular, através de ligação não covalentemente a uma molécula em tais células. A porção de reação celular então se liga covalentemente à célula ou substância extracelular. Em outras modalidades, um análogo de compstatina alvo não compreende uma porção de reação celular.
[00123] Em alguns aspectos, um análogo de compstatina pode ser ou compreender um análogo de compstatina de ação longa, onde os análogos de compstatina de ação longa compreendem uma porção tal como polietileno glicol (PEG) que prolonga o tempo de vida do composto no corpo (por exemplo, através da redução de sua eliminação do sangue). Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de ação longa não compreende uma porção de direcionamento ou uma porção de reação celular. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de ação longa compreende uma porção alvo e/ou uma porção de reação celular.
[00124] Um análogo de compstatina, opcionalmente ligado a uma porção de reação celular ou porção de direcionamento, pode ser modificado pela adição de uma molécula como o polietileno glicol (PEG) ou moléculas semelhantes para estabilizar o composto, reduzir sua imunogenicidade, aumentar seu tempo de vida no corpo, aumentar ou diminuir sua solubilidade e/ou aumentar a sua resistência à degradação. Métodos para PEGilação são bem conhecidos na técnica (Veronese, F.M. & Harris, Adv. Drug Deliv. Rev. 54, 453-456, 2002; Davis, F.F., Adv. Drug Deliv. Rev. 54, 457-458, 2002); Hinds, K.D. & Kim, S.W. Adv. Drug Deliv. Rev. 54, 505-530 (2002; Roberts, M.J., Bentley, M.D. & Harris, J.M. Adv. Drug Deliv. Rev. 54, 459-476; 2002); Wang, Y.S. e outros, Adv. Drug Deliv. Rev. 54, 547-570, 2002). Uma grande variedade de
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68/342 polímeros tais como PEGs e PEGs modificados, incluindo PEGs derivatizados aos quais os polipeptídeos podem convenientemente ser ligados, são descritos em Nektar Advanced Pegylation 2005-2006 Product Catalog, Nektar Therapeutics, San Carlos, CA, que também fornece detalhes de procedimentos adequados de conjugação. Em outra modalidade, um análogo de compstatina é fundido ao domínio Fc de uma imunoglobulina ou uma porção dele. Em algumas outras modalidades, um análogo de compstatina é conjugado a uma porção de albumina ou a um peptídeo de ligação de albumina. Assim, em algumas modalidades, um análogo de compstatina é modificado com um ou mais componentes de polipeptídeo ou não polipeptídeo, por exemplo, o análogo de compstatina é PEGuilado ou conjugado com outra porção. Em algumas modalidades, o componente não é o domínio Fc de uma imunoglobulina ou uma porção dele. Um análogo de compstatina pode ser fornecido como um multímero ou como parte de um complexo supramolecular, o que pode incluir uma única espécie molecular ou múltiplas espécies diferentes (por exemplo, vários análogos diferentes). [00125] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina é um composto multivalente compreendendo uma pluralidade de porções de análogo de compstatina covalentemente ou não covalentemente ligadas a uma estrutura principal polimérica ou base. As porções de análogo de compstatina podem ser idênticas ou diferentes. Em determinadas modalidades da invenção o composto multivalente compreende múltiplos casos, ou cópias, de uma única porção de análogo de compstatina. Em outras modalidades da invenção o composto multivalente compreende um ou mais casos de cada uma de duas de mais porções de análogo de compstatina não idênticas, por exemplo, 3, 4, 5 ou mais porções de análogo de compstatina diferentes. Em determinadas modalidades da invenção, o número de porções de análogo de compstatina (n) está entre 2 e 6. Em outras modalidades
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69/342 da invenção, n está entre 7 e 20. Em outras modalidades da invenção, n está entre 20 e 100. Em outras modalidades, n está entre 100 e 1.000. Em outras modalidades da invenção, n está entre 1.000 e 10.000. Em outras modalidades, n está entre 10.000 e 50.000. Em outras modalidades, n está entre 50.000 e 100.000. Em outras modalidades, n está entre 100.000 e 1.000.000.
[00126] As porções de análogo de compstatina podem ser ligadas diretamente à base polimérica ou podem ser ligadas através de uma porção ligante que conecta a porção de análogo de compstatina à base polimérica. A porção ligante pode ser ligada a uma única porção de análogo de compstatina e à base polimérica. Alternativamente, uma porção ligante pode ter múltiplas porções de análogo de compstatina unidas à mesma de modo que a porção ligante liga múltiplas porções de análogo de compstatina à base polimérica.
[00127] Em algumas modalidades, o análogo de compstatina compreende um aminoácido tendo uma cadeia lateral compreendendo uma amina primária ou secundária, por exemplo, um resíduo Lys. Por exemplo, um resíduo Lys, ou uma sequência compreendendo um resíduo Lys, é adicionado ao terminal N e/ou terminal C do análogo de compstatina. Em algumas modalidades, o resíduo Lys é separado da porção cíclica do análogo de compstatina por um espaçador flexível ou rígido. O espaçador pode, por exemplo, compreender uma cadeia alquila saturada ou insaturada, substituída ou não substituída, cadeia oligo(etileno glicol), e/ou outras porções, por exemplo, como descrito na Seção VI com relação a ligantes. O comprimento da cadeia pode ser, por exemplo, entre 2 e 20 átomos de carbono. Em outras modalidades, o espaçador é um peptídeo. O espaçador peptídico pode ser, por exemplo, entre 1 e 20 aminoácidos de comprimento, por exemplo, entre 4 e 20 aminoácidos de comprimento. Espaçadores adequados podem compreender ou consistir em múltiplos resíduos de Gly, resíduos de Ser,
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70/342 ou ambos, por exemplo. Opcionalmente, o aminoácido que tem uma cadeia lateral compreendendo uma amina primária ou secundária e/ou pelo menos um aminoácido em um espaçador é um D-aminoácido. Qualquer uma de uma variedade de estruturas principais poliméricas ou bases podería ser usada. Por exemplo, a estrutura principal polimérica ou base pode ser uma poliamida, polissacarídeo, polianidrido, poliacrilamida, polimetacrilato, polipeptídeo, óxido de polietileno ou dendrímero. Métodos e estruturas principais poliméricas adequados são descritos, por exemplo, no WO98/46270 (PCT/US98/07171) ou no WQ98/47002 (PCT/US98/06963). Em uma modalidade, a estrutura principal polimérica ou base compreende múltiplos grupos funcionais reativos, tais como grupos de ácidos carboxílicos, anidrido ou succinimida. A estrutura principal polimérica ou base é reagida com os análogos de compstatina. Em uma modalidade, o análogo de compstatina compreende qualquer um de vários grupos funcionais reativos diferentes, tais como grupos de ácidos carboxílicos, anidrido ou succinimida, que são reagidos com grupos apropriados na estrutura principal polimérica. Alternativamente, unidades monoméricas que poderíam ser unidas uma à outra para formar uma estrutura principal polimérica ou base são primeiramente reagidas com os análogos de compstatina e os monômeros resultantes são polimerizados. Em outra modalidade, cadeias curtas são pré-polimerizadas, funcionalizadas, e então, uma mistura de cadeias curtas de composição diferente é montada em polímeros mais longos.
IV. Miméticos de Compstatina [00128] A estrutura de compstatina é conhecida na técnica, e estruturas de RMN para vários análogos de compstatina tendo atividade mais alta do que compstatina são também conhecidas (Malik, supra). A informação estrutural pode ser usada para projetar miméticos de compstatina.
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71/342 [00129] Em uma modalidade, o mimético de compstatina é qualquer composto que compete com compstatina ou qualquer análogo de compstatina (por exemplo, um análogo de compstatina cuja sequência é mostrada na Tabela 1) para ligação a C3 ou um fragmento do mesmo (por exemplo, um fragmento de 40 kD da cadeia β à qual a compstatina se liga). Em algumas modalidades, o mimético de compstatina tem uma atividade igual ou maior do que da compstatina. Em algumas modalidades, o mimético de compstatina é mais estável, disponível oralmente ou tem uma biodisponibilidade melhor do que a compstatina. O mimético de compstatina pode ser um peptídeo, ácido nucleico ou molécula pequena. Em determinadas modalidades, o mimético de compstatina é um composto que se liga ao sítio de ligação de compstatina como determinado em uma estrutura de compstatina-C3, por exemplo, uma estrutura de cristal ou uma estrutura em 3-D derivada de experimentos de RMN. Em determinadas modalidades, o mimético de compstatina é um composto que podería substituir compstatina em uma estrutura de compstatina-C3 e formaria substancialmente os mesmos contatos intermoleculares com C3 que a compstatina. Em determinadas modalidades, o mimético de compstatina é um composto que se liga ao sítio de ligação de um peptídeo tendo uma sequência mostrada na Tabela 1, por exemplo, SEQ ID NQ: 14, 21,28, 29, 32, 33, 34 ou 36 ou em determinadas modalidades SEQ ID NQ: 30 ou 31, ou outra sequência de análogo de compstatina, em uma estrutura de peptídeo-C3. Em determinadas modalidades o mimético de compstatina é um composto que podería substituir um peptídeo tendo uma sequência mostrada na Tabela 1, por exemplo, SEQ ID NQ: 14, 21,28, 29, 32, 33, 34 ou 36 ou em determinadas modalidades SEQ ID NQ: 30 ou 31, ou outra sequência de análogo de compstatina, em uma estrutura de peptídeo-C3 e formaria substancialmente os mesmos contatos intermoleculares com C3 que o peptídeo. Em determinadas
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72/342 modalidades, o mimético de compstatina tem uma estrutura principal não peptídica, mas tem cadeias laterais dispostas em uma sequência projetada com base na sequência de compstatina.
[00130] Uma pessoa versada na técnica compreenderá que uma vez que uma conformação desejada específica de um peptídeo curto foi determinada, métodos para projetar um peptídeo ou peptidomimético para ajustar essa conformação são bem-conhecidos. Vide, por exemplo, G.R. Marshall (1993), Tetrahedron, 49: 3547-3558; Hruby e Nikiforovich (1991), em Molecular Conformation e Biological Interactions, P. Balaram & S. Ramasehan, eds., Indian Acad, of Sci., Bangalore, PP. 429-455), Eguchi, M., Kahn, M., Mini Rev. Med. Chem., 2(5):447-62, 2002. De relevância particular para a presente invenção, o projeto de análogos peptídicos pode ser adicionalmente refinado considerando a contribuição de várias cadeias laterais de resíduos de aminoácido, por exemplo, para o efeito de grupos funcionais ou para considerações estéricas como descrito na técnica para compstatina e análogos da mesma, entre outros.
[00131] Será compreendido por aqueles versados na técnica que um imitador peptídico pode servir igualmente bem como um peptídeo a fim de fornecer a conformação da estrutura principal específica e funcionalidades da cadeia lateral necessárias para ligar a C3 e inibir a ativação do complemento. Desta maneira, é contemplado como estando no escopo da presente invenção produzir e utilizar, compostos inibidores do complemento, de ligação de C3, através do uso ou de aminoácidos de ocorrência natural, derivados de aminoácido, análogos ou moléculas de não aminoácido capazes de ser unidos para formar a conformação da estrutura principal apropriada. Um análogo não peptídico, ou um análogo compreendendo componentes peptídicos e não peptídicos, é às vezes referido neste documento como peptidomimético ou mimético isostérico, para designar substituições
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73/342 ou derivações de um peptídeo que possui muitas das mesmas características conformacionais da estrutura principal e/ou outras funcionalidades, de modo a ser suficientemente similar aos peptídeos exemplificados para inibir a ativação do complemento. De forma mais geral, um mimético de compstatina é qualquer composto que posicionaria farmacóforos similarmente ao seu posicionamento em compstatina, mesmo se a estrutura principal for diferente.
[00132] O uso de peptidomiméticos para o desenvolvimento de análogos de peptídeo de alta afinidade é bem conhecido na técnica. Supondo restrições rotacionais similares àquelas dos resíduos de aminoácido dentro de um peptídeo, análogos compreendendo porções não aminoácido podem ser analisados, e seus motivos conformacionais verificados, por meio do gráfico de Ramachandran (Hruby & Nikiforovich 1991), dentre outras técnicas conhecidas.
[00133] Uma pessoa versada na técnica será prontamente capaz de estabelecer ensaios de avaliação adequados para identificar miméticos de compstatina adicionais e selecionar aqueles tendo atividades inibitórias desejadas. Por exemplo, compstatina ou um análogo da mesma podería ser marcado (por exemplo, com um marcador radioativo ou fluorescente) e colocado em contato com C3 na presença de concentrações diferentes de um composto de teste. A capacidade do composto de teste em diminuir a ligação do análogo de compstatina a C3 é avaliada. Um composto de teste que diminui significativamente a ligação do análogo de compstatina a C3 é um mimético de compstatina candidato. Por exemplo, um composto de teste que diminui a concentração do estado uniforme de um complexo de análogo de compstatina-C3, ou que diminui a taxa de formação de um complexo de análogo de compstatina-C3 em pelo menos 25%, ou em pelo menos 50%, é um mimético de compstatina candidato. Uma pessoa versada na técnica reconhecerá que várias variações deste ensaio de avaliação
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74/342 podem ser empregadas. Os compostos a serem avaliados incluem produtos naturais, bibliotecas de aptâmeros, bibliotecas de exibição de fago, bibliotecas de composto sintetizadas usando química combinatorial,, etc. A invenção engloba sintetizar uma biblioteca combinatorial de compostos com base na sequência de núcleo descrita acima e avaliar a biblioteca para identificar miméticos de compstatina. Qualquer um desses métodos podería também ser usado para identificar novos análogos de compstatina tendo atividade inibitória mais alta do que os análogos de compstatina testados até agora. Será compreendido que miméticos de compstatina poderíam ser usados nos compostos de reação celular da invenção e a invenção provê tais miméticos de compstatina de reação celular.
V. Análogos de Compstatina de Reação Celular ou de Ação longa [00134] Como acima mencionado, em certas modalidades, a invenção provê e/ou utiliza uma variedade de análogos de compstatina de ração celular. Em alguns aspectos, um análogo de compstatina de reação celular compreende um composto de fórmula A-L-M, em que A é uma porção que compreende um grupo funcional de reação celular J, L é uma porção ligante opcionalmente presente e M compreende uma porção de análogo de compstatina. A porção de análogo de compstatina pode compreender qualquer análogo de compstatina, por exemplo, qualquer análogo de compstatina descrito acima, em várias modalidades. A fórmula A-L-M engloba modalidades em que A-L está presente no terminal N da porção de análogo de compstatina, modalidades em que A-L está presente no terminal C da porção de análogo de compstatina, modalidades em que A-L é ligada a uma cadeia lateral de um aminoácido da porção de análogo de compstatina, e modalidades onde as mesmas ou diferentes A-Ls estão presentes em ambas as extremidades de M. Será compreendido que quando determinado(s) análogo(s) de compstatina está(estão) presente(s)
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75/342 como uma porção de análogo de compstatina em um composto de fórmula A-L-M, um grupo funcional do análogo de compstatina terá reagido com um grupo funcional de L para formar uma ligação covalente com A ou L. Por exemplo, um análogo de compstatina de reação celular em que a porção de análogo de compstatina compreende um análogo de compstatina que contém um aminoácido com uma cadeia lateral contendo um grupo amina primária (NH2) (análogo de compstatina que pode ser representado pela fórmula R1— (NH2)), pode ter uma fórmula R1—NH—L- A em que uma nova ligação covalente com L (por exemplo, N—C) foi formada e um hidrogênio perdido. Desse modo, 0 termo porção de análogo de compstatina inclui estruturas moleculares em que pelo menos um átomo de um análogo de compstatina participa de uma ligação covalente com uma segunda porção, que pode, por exemplo, fazer uma modificação de uma cadeia lateral. Considerações similares se aplicam a porções de análogo de compstatina presentes em composto multivalente descrito acima. Em algumas modalidades, uma porção de bloqueio no terminal N ou terminal C de um análogo de compstatina, por exemplo, um análogo de compstatina descrito na Seção IV acima, é substituído por A-L na estrutura de um análogo de compstatina de reação celular. Em algumas modalidades, A ou L compreende uma porção de bloqueio. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular tem uma atividade molar de pelo menos cerca de 10%, 20% ou 30%, por exemplo, entre 30% e 40%, entre 30% e 50%, entre 30% e 60%, entre 30% e 70%, entre 30% e 80%, entre 30% e 90%, ou mais, da atividade de um análogo de compstatina correspondente tendo a mesma sequência de aminoácido (e, se aplicável, uma ou mais porções de bloqueio, mas não compreendendo uma porção reativa celular). Em algumas modalidades em que um análogo de compstatina de reação celular compreende múltiplas porções de análogo de compstatina, a atividade molar do
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76/342 análogo de compstatina de reação celular é de pelo menos cerca de 10%, 20% ou 30%, por exemplo, entre 30% e 40%, entre 30% e 50%, entre 30% e 60%, entre 30% e 70%, entre 30% e 80%, entre 30% e 90%, ou mais, da soma das atividades das ditas porções de análogo de compstatina.
[00135] A porção de reação celular A pode compreender qualquer um de uma variedade de grupos funcionais de reação celular diferentes J, em várias modalidades. Em geral, um grupo funcional de reação celular pode ser selecionado com base pelo menos em parte em fatores tais como (a) o grupo funcional específico a ser direcionado; (b) a capacidade do grupo funcional reativo de reagir com o grupo funcional alvo sob condições ex i//i/ofisiologicamente aceitáveis (por exemplo, pH fisiologicamente aceitável e osmolaridade) e/ou condições in vivo (por exemplo, no sangue); (c) a especificidade da reação entre o grupo funcional reativo e o grupo funcional alvo sob condições ex vivo fisiologicamente aceitáveis e/ou in vivo; (d) a estabilidade (por exemplo, sob condições in vivo) da ligação covalente que resultaria da reação do grupo funcional reativo com seu grupo funcional alvo; e a facilidade de sintetizar um análogo de compstatina de reação celular compreendendo o grupo funcional reativo,, etc. Em algumas modalidades, um grupo funcional reativo que reage com seu grupo químico alvo sem liberar um grupo de saída é selecionado. Em algumas modalidades, um grupo funcional reativo que resulta na liberação de um grupo de saída quando da reação com um alvo é selecionado. Compostos contendo tais grupos podem ser úteis, por exemplo, para monitorar a extensão e/ou progressão de uma reação. Em algumas modalidades, um grupo de saída é fisiologicamente aceitável para células, tecidos, ou órgãos na quantidade gerada (por exemplo, com base na concentração e/ou quantidade absoluta gerada) e/ou é clinicamente aceitável para um indivíduo na quantidade gerada in vivo (por exemplo, com base na
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77/342 concentração em um fluido corporal relevante tal como sangue e/ou com base na quantidade absoluta gerada). Em algumas modalidades, um grupo de saída gerado ex vivo é pelo menos em parte removido, por exemplo, por lavagem das células ou por lavagem ou perfusão de um tecido ou órgão, por exemplo, com solução salina.
[00136] Em muitas modalidades, um grupo funcional de reação celular de uso na invenção reage com uma cadeia lateral de um resíduo de aminoácido e/ou com um grupo amino N-terminal ou grupo carboxila C-terminal de uma proteína. Em algumas modalidades, o grupo funcional de reação celular é reativo com grupos sulfidrila (-SH), que são encontrados nas cadeias laterais dos resíduos de cisteína. Em algumas modalidades, um grupo maleimidaé usado. Grupos maleimida reagem com grupos sulfidrila de resíduos de cisteína de proteínas em pH fisiológico e formam uma ligação de tioéter estável. Em algumas modalidades, um grupo haloacetila, tal como um grupo iodoacetila ou um grupo bromoacetila, é usado. Haloacetilas reagem com grupos sulfidrila em pH fisiológico. A reação do grupo iodoacetila prossegue por substituição nucleofílica de iodo com um átomo de enxofre de um grupo sulfidrila resultando em uma ligação tioéter estável. Em outras modalidades, um grupo de iodoacetamida é usado. Em algumas modalidades, o grupo funcional de reação celular reage com grupos amino (-NH2), que estão presentes nos terminais N de proteínas e na cadeia lateral de resíduos de lisina (grupo ε-amino). Em algumas modalidades, um éster ativado, por exemplo, um éster de succinimidila (isto é, éster de NHS) é usado. Por exemplo, N-Hidroxissuccinimida (NHS) ou seu análogo solúvel em água (sulfo-NHS) pode ser usado na síntese, de maneira que 0 análogo de compstatina de reação celular resultante compreende um éster de NHS. Em algumas modalidades, 0 grupo funcional de reação celular reage com grupos carboxila (-COOH), que estão presentes nos terminais C de proteínas e nas cadeias laterais
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78/342 de vários resíduos de aminoácido. Em algumas modalidades, o análogo de compstatina de reação celular é reativo com grupos hidroxila (-OH), que estão presentes nas cadeias laterais de vários aminoácidos e em porções de carboidrato de proteínas glicosiladas.
[00137] Em geral, a porção ligante L pode compreender qualquer uma ou mais porções alifáticas e/ou aromáticas consistentes com a formação de um composto estável unindo as porções ligadas. O termo estável, como no presente documento usado, preferencialmente refere-se a compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir a fabricação e que mantêm a integridade do composto por um período suficiente de tempo, por exemplo, para ser útil para um ou mais fins descritos neste documento. Em algumas modalidades, L compreende uma cadeia alifática saturada ou insaturada, substituída ou não substituída, ramificada ou não ramificada tendo um comprimento entre 1 e 30, entre 1 e 20, entre 1 e 10, entre 1 e 6 ou 5 ou menos átomos de carbono, onde o comprimento refere-se ao número de átomos de C na cadeia principal (mais longa). Em algumas modalidades, a cadeia alifática compreende um ou mais heteroátomos (O, N, S), que podem ser independentemente selecionados. Em algumas modalidades, pelo menos 50% dos átomos da cadeia principal de L são átomos de carbono. Em algumas modalidades, L compreende uma porção alquila saturada (CH2)n, em que n está entre 1 e 30.
[00138] Em algumas modalidades, L compreende um ou mais heteroátomos e tem um comprimento entre 1 e 1000, entre 1 e 800, entre 1 e 600, entre 1 e 400, entre 1 e 300, entre 1 e 200, entre 1 e 100, entre 1 e 50, entre 1 e 30 ou entre 1 e 10 átomos de carbono totais em uma cadeia. Em algumas modalidades, L compreende uma porção de oligo(etileno glicol) (-(O-CH2-CH2-)n), em que n está entre 1 e 500, entre 1 e 400, entre 1 e 300, entre 1 e 200, entre 1 e 100, entre 10 e 200, entre 200 e 300, entre 100 e 200, entre 40 e 500, entre 30 e 500, entre
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79/342 e 500, entre 10 e 500, entre 1 e 40, entre 1 e 30, entre 1 e 20 ou entre 1 e 10.
[00139] Em algumas modalidades, L compreende uma porção insaturada tal como -CH=CH- ou -CH2-CH=CH-; uma porção compreendendo um sistema de anel cíclico não aromático (por exemplo, uma porção ciclo-hexila), uma porção aromática (por exemplo, um sistema de anel cíclico aromático tal como uma porção fenila); uma porção de éter (-C-O-C-); uma porção de amida (-C(O)-N-); uma porção de éster (-CO-O-); uma porção de carbonila (-C(O)-); uma porção imina (-C=N-); uma porção tioéter (-C-S-C-); um resíduo de aminoácido; e/ou qualquer porção que possa ser formada pela reação de dois grupos funcionais reativos compatíveis. Em determinadas modalidades, uma ou mais porções de uma porção ligante ou porção reativa celular é/são substituída(s) por substituição independente de um ou mais átomos de hidrogênio (ou outros) com uma ou mais porções incluindo, mas não limitadas a alifáticas; aromáticas, de arila; alquila, aralquila, alcanoíla, aroíla, alcóxi; tio; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHC12; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; - ou -GRG1 em que G é -O-, -S-, -NRG2-, -C(=O)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)O-, -C(=O)NRG2-, -OC(=O)-, -NRG2C(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NRG2-, -NRG2C(=O)O-, -NRG2C(=O)NRG2-, -C(=S)-, -C(=S)S-, -SC(=S)-, -SC(=S)S-, -C(=NRG2), -C(=NRG2)O-, -C(=NRG2)NRG3-, -OC(=NRG2)-, -NRG2C(=NRG3)-, -NRG2SO2-, -NRG2SO2NRG3- ou -SO2NRG2-, em que cada ocorrência de RG1, RG2 e RG3 inclui independentemente, mas não está limitada a, porção de hidrogênio, halogênio ou uma alifática, aromática ou arila opcionalmente substituída. Será compreendido que sistemas de anel cíclico quando presentes como substituintes podem opcionalmente ser ligados através de uma porção linear. Combinações de substituintes e variáveis previstas por esta invenção são preferencialmente aquelas que resultam na formação de compostos
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80/342 estáveis úteis em qualquer um ou mais dos métodos descritos no presente documento, por exemplo, úteis para o tratamento de uma ou mais doenças e/ou para entrar em contato com uma célula, tecido ou órgão, comodescrito no presente documento, e/ou úteis como intermediários na fabricação de um ou mais tais compostos.
[00140] L pode compreender uma ou mais de qualquer uma das porções descritas no parágrafo anterior, em várias modalidades. Em algumas modalidades, L compreende duas ou mais porções diferentes ligadas uma à outra para formar uma estrutura normalmente tendo um comprimento entre 1 a cerca de 60 átomos, entre 1 a cerca de 50 átomos, por exemplo, entre 1 e 40, entre 1 e 30, entre 1 e 20, entre 1 e 10 ou entre 1 e 6 átomos, onde o comprimento refere-se ao número de átomos da cadeia principal (mais longa). Em algumas modalidades, L compreende duas ou mais porções diferentes ligadas uma à outra para formar uma estrutura normalmente tendo entre 1 a cerca de 40, por exemplo, entre 1 e 30, por exemplo, entre 1 e 20, entre 1 e 10 ou entre 1 e 6 átomos de carbono na cadeia principal (mais longa). Em geral, a estrutura de tal um análogo de compstatina de reação celular pode ser representada pela fórmula A-(LPj)j-M, em que j é normalmente entre 1 e 10, e cada LPj é independentemente selecionado dentre as porções descritas no parágrafo anterior. Em muitas modalidades, L compreende uma ou mais cadeias contendo carbono tais como-(CH2)n- e/ou -(OCH2-CH2-)n, que são unidas covalentemente uma à outra e/ou a um grupo funcional de reação celular ou análogo de compstatina, por exemplo, por porções (por exemplo, porções de amida, éster ou éter) que resultam da reação de dois grupos funcionais reativos compatíveis. Em algumas modalidades, L compreende uma porção de oligo(etileno glicol) e/ou uma cadeia de alquila saturada. Em algumas modalidades, L compreende -(CH2)m-C(=O)-NH-(CH2CH2O)n(CH2)pC(=O)- ou -(CH2)m-C(=O)-NH-(CH2)P(OCH2CH2)nC(=O)-. Em algumas
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81/342 modalidades, m, n, e p são selecionados de modo que o número de carbonos na cadeia esteja entre 1 e 500, por exemplo, entre 2 e 400, entre 2 e 300, entre 2 e 200, entre 2 e 100, entre 2 e 50, entre 4 e 40, entre 6 e 30 ou entre 8 e 20. Em algumas modalidades, m está entre 2 e 10, n está entre 1 e 500 e/ou p está entre 2 e 10. Em algumas modalidades, m está entre 2 e 10, n está entre 1 e 400 e/ou p está entre 2 e 10. Em algumas modalidades, m está entre 2 e 10, n está entre 1 e 300 e/ou p está entre 2 e 10. Em algumas modalidades, m está entre 2 e 10, n está entre 1 e 200 e/ou p está entre 2 e 10. Em algumas modalidades, m está entre 2 e 10, n está entre 1 e 100 e/ou p está entre 2 e 10. Em algumas modalidades, m está entre 2 e 10, n está entre 1 e 50 e/ou p está entre 2 e 10. Em algumas modalidades, m está entre 2 e 10, n está entre 1 e 25 e/ou p está entre 2 e 10. Em algumas modalidades, m está entre 2 e 10, n está entre 1 e 8 e/ou p está entre 2 e 10. Opcionalmente, pelo menos um -CH2- é substituído por CH-R, em que R pode ser qualquer substituinte. Opcionalmente, pelo menos um CH2- é substituído por um heteroátomo, sistema de anel cíclico, porção amida, éster ou éter. Em algumas modalidades, L não compreende um grupo alquila tendo mais do que 3 átomos de carbono na cadeia mais longa. Em algumas modalidades, L não compreende um grupo alquila tendo mais do que 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou 11 átomos de carbono na cadeia mais longa.
[00141] Em algumas modalidades da invenção, A compreende um grupo funcional de reação celular J e um ligante L1 compreendendo uma porção ligante LP1 e um grupo funcional reativo que reage com 0 análogo de compstatina para gerar A-M. Em algumas modalidades, um ligante bifuncional L2 compreendendo dois ou mais grupos funcionais reativos e uma porção ligante LP2é usado. Os grupos funcionais reativos de L reagem com grupos funcionais reativos apropriados de A e M para produzir um análogo de compstatina de reação celular A-L-M. Em
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82/342 algumas modalidades, o análogo de compstatina compreende um ligante L3 compreendendo uma porção ligante LP3. Por exemplo, como discutido abaixo, um ligante compreendendo um grupo funcional reativo pode estar presente no terminal N ou C ou uma porção compreendendo um grupo funcional reativo pode ser ligada ao terminal N ou C através de um ligante. Desse modo, L pode conter múltiplas porções ligantes Lp contribuídas, por exemplo, por A, pelo(s) ligante(s) usado(s) para unir A e M, e/ou pelo análogo de compstatina. Será entendido que, quando presentes na estrutura A-L-M, determinado(s) grupo(s) funcional(is) reativo(s) presente(s) antes da reação em L1, L2, L3,, etc., terão que ser submetidos à reação, de modo que apenas uma porção do(s) referido(s) grupo(s) funcional(ais) estará(ão) presente(s) na estrutura final A-L-M, e o composto conterá porções formadas por reação do(s) referido(s) grupo(s) funcional(ais). Em geral, se um composto contiver duas ou mais porções ligantes, as porções ligantes poderão ser iguais ou diferentes, e podem ser independentemente selecionadas em diversas modalidades. Múltiplas porções ligantes Lp podem ser ligadas umas às outras para formar uma porção ligante maior L, e pelo menos algumas dessas porções ligantes podem ter um ou mais análogo(s) de compstatina e/ou grupo(s) funcional(is) reativo(s) celular(es) ligado(s) às mesmas. Nas moléculas compreendendo múltiplos análogos de compstatina, os análogos de compstatina podem ser iguais ou diferentes e, se diferentes, podem ser independentemente selecionados. O mesmo se aplica a porções ligantes e grupos funcionais reativos. A invenção engloba o uso de análogos de compstatina multivalentes compreendendo um ou mais grupo(s) funcional(is) reativo(s) celular(es) e o uso de concatâmeros de análogos de compstatina compreendendo um ou mais grupo(s) funcional(ais) reativo(s) celular(es). Em algumas modalidades, pelo menos uma ligação é uma ligação não covalente estável tal como uma ligação de
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83/342 biotina(estrept)avidina ou outra ligação não covalente de força aproximadamente equivalente.
[00142] Em algumas modalidades um análogo de compstatina de reação celular compreende um análogo de compstatina em que qualquer uma das SEQ ID NQS: 3-36, 37A, 38A, 39A, 40A ou 41A é estendida em um ou mais aminoácidos no terminal N, terminal C, ou ambos, em que pelo menos um dos aminoácidos tem uma cadeia lateral que compreende um grupo funcional reativo tal como uma amina primária ou secundária, um grupo sulfidrila, um grupo carboxila (que pode estar presente como um grupo carboxilato), um grupo guanidino, um grupo fenol, um anel indol, um tioéter ou um anel de imidazol. Em algumas modalidades, o(s) aminoácido(s) é/são L-aminoácidos. Em algumas modalidades, qualquer um de um ou mais do(s) aminoácido(s) é um D-aminoácido. Se múltiplos aminoácidos forem adicionados, os aminoácidos podem ser selecionados independentemente. Em algumas modalidades, o grupo funcional reativo (por exemplo, uma amina primária ou secundária) é usado como um alvo para a adição de uma porção compreendendo um grupo funcional de reação celular. Aminoácidos tendo uma cadeia lateral que compreende uma amina primária ou secundária incluem lisina (Lys) e ácidos diaminocarboxílicos da estrutura geral NH2(CH2)nCH(NH2)COOH tais como ácido 2,3diaminopropiônico (dapa), ácido 2,4-diaminobutírico (daba) e ornitina (orn), em que n = 1 (dapa), 2 (daba) e 3 (orn), respectivamente. Em algumas modalidades pelo menos um aminoácido é cisteína, ácido aspártico, ácido glutâmico, arginina, tirosina, triptofano, metionina ou histidina. A cisteína tem uma cadeia lateral compreendendo um grupo sulfidrila. O ácido aspártico e o ácido glutâmico têm uma cadeia lateral compreendendo um grupo carboxila (ionizável para um grupo carboxilato). A arginina tem uma cadeia lateral compreendendo um grupo guanidino. A tirosina tem uma cadeia lateral compreendendo um
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84/342 grupo fenol (ionizávelpara um grupo de fenolato). O triptofano tem uma cadeia lateral compreendendo um anel indol que inclui, por exemplo, triptofano. A metionina tem uma cadeia lateral compreendendo um grupo tioéter que inclui, por exemplo, metionina. A histidina tem uma cadeia lateral compreendendo um anel imidazol. Uma grande variedade de aminoácidos não padrão tendo cadeias laterais que compreendem um ou mais desses grupos funcionais reativos está disponível, incluindo aminoácidos de ocorrência natural e aminoácidos não encontrados na natureza. Vide, por exemplo, Hughes, B. (ed.), Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry, Volumes 1-4, Wiley-VCH (20092011); Blaskovich, M., Handbook on Syntheses of Amino Acids General Routes to Amino Acids, Oxford University Press, 2010. A invenção engloba modalidades em que um ou mais aminoácido(s) não padrão e/são usado(s) para fornecer um alvo para adição de uma porção compreendendo um grupo funcional de reação celular. Qualquer um ou mais do(s) aminoácido(s) podem ser protegidos conforme apropriado durante a síntese do composto. Por exemplo, um ou mais aminoácido(s) pode(m) ser protegido(s) durante reação(ões) envolvendo a cadeia lateral de aminoácido alvoo. Em algumas modalidades, em que um aminoácido contendo sulfidrila é usado como um alvo para a adição de uma porção compreendendo um grupo funcional de reação celular, a sulfidrila é protegida enquanto o composto está sendo ciclizado pela formação de uma ligação de dissulfureto intramolecular entre outros aminoácidos tais como cisteínas.
[00143] Na discussão deste parágrafo, um aminoácido tendo uma cadeia lateral contendo um grupo amina é usado como um exemplo. A invenção engloba modalidades de análogo em que um aminoácido tendo uma cadeia lateral contendo um grupo funcional reativo diferente é usado. Em algumas modalidades, um aminoácido tendo uma cadeia lateral compreendendo uma amina primária ou secundária é ligado
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85/342 diretamente ao terminal N ou terminal C de qualquer uma de SEQ ID NQS: 3-36, 37, 37A, 38A, 39A, 40A ou 41A ou através de uma ligação peptídica. Em algumas modalidades, um aminoácido tendo uma cadeia lateral compreendendo uma amina primária ou secundária é ligado ao terminal N ou C de qualquer uma das SEQ ID NQS: 3-36, 37, 37A, 38A, 39A, 40A ou 41A ou através de uma porção ligante, que pode conter qualquer uma ou mais das porções ligantes descritas acima. Em algumas modalidades, pelo menos dois aminoácidos são anexados a quaisquer um ou a ambos os terminais. Os dois ou mais aminoácidos anexados podem ser unidos uns aos outros pelas ligações peptídicas ou pelo menos alguns dos aminoácidos anexados podem ser unidos uns aos outros por uma porção ligante, que pode conter qualquer uma ou mais das porções ligantes descritas neste documento. Desse modo, em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular compreende uma porção de análogo de compstatina M de fórmula B1R1-Mi-R2-B2, em que Mi representa qualquer uma das SEQ ID NQS: 336, 37, 37A, 38A, 39A, 40A ou 41 A, qualquer um R1 ou R2 pode estar ausente, pelo menos um de R1 e R2 compreende um aminoácido tendo uma cadeia lateral que contém uma amina primária ou secundária e B1 e B2 são porções de bloqueio opcionalmente presentes. R1 e/ou R2 podem ser unidos a Mi por uma ligação peptídica ou uma ligação não peptídica. R1 e/ou R2 podem compreender uma porção ligante LP3. Por exemplo, R1 pode ter a fórmula M2-LP3 e/ou R2 pode ter a fórmula LP3M2 em que LP3 é uma porção ligante e M2 compreende pelo menos um aminoácido tendo uma cadeia lateral compreendendo uma amina primária ou secundária. Por exemplo, M2 pode ser Lys ou uma cadeia de aminoácido compreendendo Lys. Em algumas modalidades, LP3 compreende ou consiste em um ou mais aminoácidos. Por exemplo, LP3 pode estar entre 1 e cerca de 20 aminoácidos de comprimento, por exemplo, entre 4 e 20 aminoácidos de comprimento. Em algumas
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86/342 modalidades, LP3 compreende ou consiste em múltiplos resíduos de Gly, Ser e/ou Ala. Em algumas modalidades, LP3 não compreende um aminoácido que compreende um grupo SH reativo, tal como Cys. Em algumas modalidades, LP3 compreende uma porção de oligo(etileno glicol) e/ou uma cadeia de alquila saturada. Em algumas modalidades, LP3 é ligada ao aminoácido N-terminal de Mi através de uma ligação amida. Em algumas modalidades, LP3é ligada ao aminoácido C-terminal de Mi através de uma ligação de amida. O composto pode ser adicionalmente estendido em qualquer um ou ambos os terminais pela adição de porção(ões) ligante(s) adicional(ais) e/ou aminoácido(s). Os aminoácidos podem ser iguais ou diferentes e, se diferentes, podem ser independentemente selecionados. Em algumas modalidades, dois ou mais aminoácidos tendo cadeias laterais compreendendo grupos funcionais reativos são usados, em que os grupos funcionais reativos podem ser iguais ou diferentes. Os dois ou mais grupos funcionais reativos podem ser usados como alvos para adição de duas ou mais porções. Em algumas modalidades, duas ou mais porções reativas celulares são adicionadas. Em algumas modalidades, uma porção reativa celular e uma porção alvo são adicionadas. Em algumas modalidades, um ligante e/ou porção reativa celular é ligado a uma cadeia lateral de aminoácido após a incorporação do aminoácido em uma cadeia peptídica. Em algumas modalidades, um ligante e/ou porção reativa celular já está ligado à cadeia lateral de aminoácido antes do uso do aminoácido na síntese de um análogo de compstatina de reação celular. Por exemplo, um derivado de Lys tendo um ligante ligado à sua cadeia lateral pode ser usado. O ligante pode compreender um grupo funcional de reação celular ou pode subsequentemente ser modificado para compreender um grupo funcional de reação celular.
[00144] Determinados análogos de compstatina de reação celular
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87/342 são descritos em mais detalhes abaixo. Na discussão que segue, um peptídeo tendo a sequência de aminoácido lle-Cys*-Val-(1 Me)Trp-GlnAsp-Trp-Gly-Ala-His-Arg-Cys*-Thr (SEQ ID NQ: 37) (correspondendo ao análogo de compstatina de SEQ ID NQ: 28, em que os asteriscos na SEQ ID NQ: 37 representam cisteínas unidas por uma ligação de dissulfeto no composto ativo e (1Me)Trp representa 1 -metil-triptofano)), é usado como uma porção de análogo de compstatina exemplar; maleimida (abreviada Mal) é usada como um exemplo de um grupo funcional de reação celular; (CH2)n e (O-CH2-CH2)n são usados como exemplos de porções ligantes; lisina é usada como um exemplo de um aminoácido compreendendo um grupo funcional reativo (em alguns compostos), e acetilação e amidação dos terminais N e C, respectivamente, são usadas como porções de bloqueio exemplares opcionalmente presentes em alguns compostos e são representadas em itálico, isto é, como Ace NH2, respectivamente. Será compreendido que os compostos podem ser preparados usando uma variedade de abordagens sintéticas e usando uma variedade de precursores. A discussão de diversas abordagens sintéticas e precursores abaixo não é destinada a limitar a invenção. Em geral, qualquer uma das características de qualquer um dos compostos descritos abaixo pode ser livremente combinada com característica(s) de outros compostos descritos abaixo ou em outra parte neste documento, e a invenção engloba tais modalidades.
[00145] Em algumas modalidades, a porção reativa celular é fornecida por um composto de reação celular compreendendo um grupo maleimida (como um grupo funcional de reação celular) e um ácido alcanoico (RCOOH), onde R é um grupo alquila. Por exemplo, 0 ácido 6-maleimidocaproico (Mal-(CH2)5-COOH), representado abaixo, pode ser usado.
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Figure BR112019020955A2_D0001
Composto I [00146] Em algumas modalidades, a porção reativa celular é fornecida por um derivado de um ácido alcanoico em que a porção de ácido carboxílico foi ativada, por exemplo, a porção de OH foi convertida em um grupo de saída melhor. Por exemplo, o grupo carboxila do composto I pode ser reagido com EDC, seguido pela reação com NHS (que pode opcionalmente ser fornecida como sulfo-NHS solúvel em água), resultando em um derivado de éster de N-hidroxissuccinimida do ácido 6-maleimidocaproico, isto é, éster de N-Hidroxissuccinimida (NHS) de ácido 6-maleimidoexanoico (representado abaixo).
Figure BR112019020955A2_D0002
Composto ll [00147] O composto de SEQ ID NQ: 37 pode ser modificado no terminal N e/ou C para gerar um análogo de compstatina de reação celular. Por exemplo, o composto II pode ser usado para gerar o seguinte análogo de compstatina de reação celular pela reação com o grupo amino N-terminal de lie.
[00148] Maleimida-(CH2)5-C(=O)-lle-Cys*-Val-(1 Me)Trp-Gln-AspTrp-Gly-Ala-His-Arg-Cys*-Thr-A//-/2(SEQ ID NQ: 38). Será compreendido que na SEQ ID NQ: 38 a porção -C(=O) é ligada ao aminoácido (lie) de C-terminal imediatamente, através de uma ligação C-N, em que o N é parte do aminoácido e não é mostrado.
[00149] Em outras modalidades, um grupo maleimida é ligado ao Thr no terminal C, resultando no análogo de compstatina de reação celular que segue:
Ac-lle-Cys*-Val-(1 Me)T rp-GIn-Asp-T rp-Gly-Ala-His-ArgCys*-Thr-(C=O)-(CH2)5-maleimida (SEQ ID NQ: 39).
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89/342 [00150] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular pode ser sintetizado usando um ligante bifuncional (por exemplo, um ligante hetero-bifuncional). Um ligante hetero-bifuncional exemplar compreendendo porções (CH2-CH2-O)n e (Chh)™ (onde m=2) é mostrado abaixo:
Figure BR112019020955A2_D0003
Composto III [00151] O composto III compreende um grupo maleimida como um grupo funcional de reação celular e uma porção de éster de NHS que reage prontamente com um grupo amino (por exemplo, um grupo amino N-terminal ou um grupo amino de uma cadeia lateral do aminoácido).
[00152] Uma modalidade do composto III em que n = 2 pode ser usada para gerar o seguinte análogo de compstatina de reação celular usando o análogo de compstatina de SEQ ID NQ: 37:
Maleimida-(CH2)2-C(=O)-NH-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2C(=O)lle-Cys*-Val-(1 Me)Trp-Gln-Asp-Trp-Gly-Ala-His-Arg-Cys*-Thr-A/H2 (SEQ ID Ns: 40) [00153] Será compreendido que no composto de SEQ ID NQ: 40 uma porção de -C(=O) é ligada ao aminoácido N-terminal (resíduo lie através de uma ligação C-N, em que o N é parte do aminoácido e não é mostrado. Em algumas modalidades um ligante tem a fórmula do Composto III em que n > 1. Valores exemplares para n em uma porção de (CH2-CH2-O)n são fornecidos neste documento.
[00154] Em algumas modalidades, a cadeia de alquila que liga a porção maleimida ao resto da molécula contém mais ou menos unidades de metileno, a porção oligo(etileno glicol) contém mais ou menos unidades de etileno glicol e/ou há mais ou menos unidades metileno que flanqueiam um ou ambos os lados da porção oligo(etileno
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90/342 glicol), em comparação com o composto da SEQ ID N2: 39 ou SEQ ID N2: 40. Análogos de compstatina de reação celular exemplares ilustrativos de algumas dessas variações são apresentados abaixo (SEQ ID N2S: 41-46):
Maleimida-(CH2)2-C(=O)-NH-CH2CH2OCH2CH2C(=O)-lleCys*-Val-(1 Me)Trp -Gln-Asp-Trp-Gly-Ala-His-Arg-Cys*-Thr-A/H2 (SEQ ID N2: 41)
Maleimida-(CH2)3-C(=O)-NH-CH2CH2OCH2CH2OCH2C(=O)lle-Cys*-Val-(1 Me)T rp -Gln-Asp-T rp-Gly-Ala-His-Arg-Cys*-Thr-A//-/2 (SEQ ID N2: 42)
Maleimida-(CH2)5-C(=O)-NH-CH2CH2OCH2CH2OCH2C(=O)lle-Cys*-Val-(1 Me)T rp -Gln-Asp-T rp-Gly-Ala-His-Arg-Cys*-Thr-A//-/2 (SEQ ID N2:43)
Maleimida-(CH2)4-C(=O)-NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2C(=O)-lle-Cys*-Val-(1 Me)Trp -Gln-Asp-TrpGly-Ala-His-Arg-Cys*-Thr-A/H2 (SEQ ID N2: 44)
Maleimida-(CH2)2-C(=O)-NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2C(=O)-lle-Cys*-Val-(1 Me)Trp -Gln-Asp-TrpGly-Ala-His-Arg-Cys*-Thr-A/H2 (SEQ ID N2: 45)
Maleimida-(CH2)5-C(=O)-NH-CH2CH2OCH2CH2OCH2C(=O)lle-Cys*-Val-(1 Me)T rp -Gln-Asp-T rp-Gly-Ala-His-Arg-Cys*-Thr-A//-/2 (SEQ ID N2: 46) [00155] Em algumas modalidades, a SEQ ID N2: 37 é estendida para compreender um resíduo Lys no terminal N ou C do peptídeo, por exemplo, como exemplificado abaixo para uma ligação C-terminal:
Ac-lle-Cys*-Val-(1 Me)T rp-GIn-Asp-T rp-Gly-Ala-His-ArgCys*-Thr-Lys-A/H2 (SEQ ID N2: 47).
[00156] Em algumas modalidades, um resíduo Lys é ligado ao N- ou C-terminal de SEQ ID N2: 37 através de um ligante peptídico, por exemplo, como exemplificado abaixo por uma ligação de C-terminal:
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Ác-lle-Cys*-Val-(1 Me)T rp-GIn-Asp-T rp-Gly-Ala-His-ArgCys*-Thr-(Gly)5-Lys-A/H2 (SEQ ID NQ: 48).
[00157] Em algumas modalidades, um ligante compreendendo uma amina primária ou secundária é adicionado ao terminal N ou C de um análogo de compstatina. Em algumas modalidades, o ligante compreende uma cadeia de alquila e/ou uma porção de oligo(etileno glicol). Por exemplo, NH2(CH2CH2O)nCH2C(=O)OH (por exemplo, ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico (AEEAc) ou ácido 11-amino-3,6,9trioxaundecanoico) ou um éster de NHS do mesmo (por exemplo, um éster de NHS de ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico ou ácido 11-amino3,6,9-trioxaundecanoico), pode ser usado. Em algumas modalidades, o composto resultante é como segue (em que a porção contribuída pelo ligante é mostrada em negrito):
NH2(CH2)5C(=O)-lle-Cys-Val-(1 Me)Trp-Gln-Asp-Trp-GlyAla-His-Arg-Cys-Thr-m (SEQ ID NQ: 49)
NH2(CH2CH2O)2CH2C(=O)-lle-Cys-Val-(1 Me)Trp-Gln-AspTrp-Gly-Ala-His-Arg-Cys-Thr-m (SEQ ID NQ: 50) [00158] Em algumas modalidades, um resíduo Lys é ligado ao terminal N ou C de SEQ ID NQ: 37 através de um ligante compreendendo uma porção não peptídica. Por exemplo, o ligante pode compreender uma cadeia de alquila, cadeia de oligo(etileno glicol) e/ou sistema de anel cíclico. Em algumas modalidades, 8-AEEAc ou um éster de NHS do mesmo é usado, resultando (no caso de ligação de Lys ao terminal C) no seguinte composto (em que a porção contribuída por 8-AEEAc é mostrada em negrito):
Ác-lle-Cys*-Val-(1 Me)T rp-GIn-Asp-T rp-Gly-Ala-His-ArgCys*-Thr-NH-CH2CH2OCH2CH2OCH2-C(=O)-Lys-A/H2(SEQ ID NQ: 51) [00159] Será compreendido que nas SEQ ID NQS: 49 e 50, uma porção -C(=O) é ligada ao resíduo lie adjacente através de uma ligação C-N, em que o N é parte do aminoácido e não é mostrado. De forma
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92/342 similar, na SEQ ID NQ: 51, uma porção de -C(=0) é ligada ao resíduo Lys adjacente através de uma ligação C-N, em que o N é parte do aminoácido e não é mostrado. Será também compreendido que na SEQ ID NQ: 51 a porção NH é ligada ao aminoácido (Thr) imediatamente Nterminal, através de uma ligação de C-N, em que o C é o carbono de carbonila do aminoácido e não é mostrado.
[00160] Os compostos de SEQ ID NQS: 47-51 podem ser prontamente modificados no grupo amina primária para produzir um análogo de compstatina de reação celular. Por exemplo, os compostos de SEQ ID NQS: 47-51 (ou outros compostos compreendendo uma amina primária ou secundária e uma porção de análogo de compstatina) podem ser reagidos com éster de N-succinimidila de ácido 6-maleimidocaproico para produzir os seguintes análogos de compstatina de reação celular:
Ac-lle-Cys*-Val-(1 Me)T rp-GIn-Asp-T rp-Gly-Ala-His-ArgCys*-Thr-Lys-(C(=O)-(CH2)5-Mal)-A/H2 (SEQ ID NQ: 52).
Ac-lle-Cys*-Val-(1 Me)T rp-GIn-Asp-T rp-Gly-Ala-His-ArgCys*-Thr-(Gly)5-Lys-(C(=O)-(CH2)5-Mal)-A/H2(SEQ ID NQ: 53).
Mal-(CH2)5-(C(=O)-NH(CH2)5C(=O)-lle-Cys-Val-(1 Me)TrpGln-Asp-Trp-Gly-Ala-His-Arg-Cys-Thr-m (SEQ ID NQ: 54) Mal-(CH2)5-(C(=O)NH(CH2CH2O)2CH2C(=O)-lle-Cys-Val(1 Me)Trp-Gln-Asp-Trp-Gly-Ala-His-Arg-Cys-Thr-A/H2 (SEQ ID NQ: 55) Ac-lle-Cys*-Val-(1 Me)T rp-GIn-Asp-T rp-Gly-Ala-His-ArgCys*-Thr-NH-CH2CH2OCH2CH2OCH2-C(=O)-Lys-(C(=O)-(CH2)5-Mal)NH2 (SEQ ID NQ: 56).
[00161] Em outra modalidade, um análogo de compstatina de reação celular é representado como: Ac-lle-Cys*-Val-(1 Me)Trp-Gln-Asp-TrpGly-Ala-His-Arg-Cys*-Thr-Lys-C(=O)-CH2(OCH2CH2)2NH(C(=O)(CH2)5-Mal)-A/H2 (SEQ ID NQ: 57).
[00162] A invenção provê variantes de SEQ ID NQS: 38-57 em que lle-Cys*-Val-(1 Me)T rp-GIn-Asp-T rp-Gly-Ala-His-Arg-Cys*-Thr- é
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93/342 substituído por uma sequência de aminoácido compreendendo a sequência de aminoácido de qualquer outro análogo de compstatina, por exemplo, de qualquer uma das SEQ ID NQS 3-27 ou 29-36, 37, 37A, 38A, 39A, 40A ou 41A com a ressalva de que a(s) porção(ões) de bloqueio presente(s) no terminal N e/ou C de um análogo de compstatina possam estar ausentes, substituídas por um ligante (que pode compreender uma porção de bloqueio) ou ligadas a um aminoácido de terminal N ou C diferente presente na(s) variante(s) correspondente(s).
[00163] Outros reticuladores bifuncionais compreendendo uma maleimida como uma porção de reação celular e um éster de NHS como uma porção reativa com amina de uso em várias modalidades da invenção, incluem por exemplo, 4-(p-maleimidofenil)butirato (SMPB); 4(N-maleimidometil)-ciclo-hexano-l-carboxilato de succinimidila (SMCC); éster de Ν-γ-maleimidobutiril-oxisuccinimida (GMBS). A adição de um sulfonato ao anel de NHS resulta em análogos solúveis em água tais como sulfo-succinimidil(4-iodoacetil)-aminobenzoato (sulfo-SIAB), 4-(N-maleimidometil)-ciclo-hexano-1-carboxilato de sulfosuccinimidila (sulfo-SMCC), 4-(p-maleimidofenil)butirato de sulfosuccinimidila (sulfo-SMPB), éster de sulfo-N-Y-maleimidobutiriloxisuccinimida (sulfo-GMBS), etc., que podem evitar a necessidade de um solvente orgânico. Em algumas modalidades, uma versão de cadeia longa de qualquer um dos acima, compreendendo um braço de espaçador entre a porção de éster de NHS e o restante da molécula, é usada. O espaçador pode compreender, por exemplo, uma cadeia alquila. Um exemplo é succinimidil-4-[N-maleimidometil]ciclo-hexano-1carbóxi-[6-amidocaproato].
[00164] Em algumas modalidades, um ligante bifuncional compreendendo um éster de NHS (como uma porção reativa com amina) e um grupo de iodoacetila (reativo com grupos sulfidrila) é usado.
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Tais ligantes incluem, por exemplo, A/-succinimidil(4-iodoacetil)aminobenzoato (SIAB); 6-[(iodoacetil)-amino]hexanoato de succinimidila (SIAX); 6-[6-(((iodoacetil)amino)-hexanoil) amino]hexanoato de succinimidila (SIAXX); 4-((iodoacetil)amino)metil)ciclo-hexano-1-carboxilato de succinimidila (SIAC); 6-((((4(iodoacetil)amino)metil-ciclo-hexano-1-carbonil)amino)hexanoato de succinimidila (SIACX);
[00165] Em algumas modalidades, um ligante bifuncional compreendendo um éster de NHS (como uma porção reativa com amina) e um grupo de dissulfeto de piridila (como uma porção reativa celular reativa com grupos sulfidrila) é usado. Exemplos incluem 3-(2piridilditio)propionato de AZ-succinimidila (SPDP); succinimidiloxicarbonil-a-metil-a-(2-piridilditio)tolueno (SMPT) e versões compreendendo um sulfonato no anel de NHS e/ou um espaçador compreendendo uma cadeia de alquila entre a porção de éster de NHS e o restante da molécula (por exemplo, 6-(3-[2-piridilditio]propionamido)hexanoato de succinimidila) (LC-SPDP). Variações de tais ligantes que incluem porções adicionais ou diferentes poderíam ser usadas. Por exemplo, uma cadeia de alquila mais longa ou mais curta podería ser usada em um espaçador, ou uma porção de oligo(etileno glicol) em vez de uma cadeia de alquila.
[00166] Em geral, um análogo de compstatina de reação celular pode ser sintetizado usando uma variedade de abordagens. Compostos de reação celular que compreendem um grupo funcional de reação celular e um ligante podem ser frequentemente adquiridos como blocos de construção pré-formados. Por exemplo, ácido 6-maleimidocaproico e éster de N-hidroxissuccinimida de ácido 6-malemeidocaproico podem ser adquiridos a partir de vários fornecedores. Alternativamente, tais compostos podem ser sintetizados usando métodos conhecidos na técnica. Vide, por exemplo, Keller, 0., Rudinger J., Helv Chim Acta.
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58(2):531-41,1975e Hashida, S., e outros, J.Appl. Biochem., 6(1-2):5663, 1984. Vide também, Hermanson, G. supra, e referências do mesmo, para discussão de métodos e reagentes de uso para a síntese de conjugados. Em geral, a invenção engloba qualquer método de produção de um composto compreendendo uma porção de análogo de compstatina e um grupo funcional de reação celular, e os compostos resultantes.
[00167] Em algumas modalidades, um aminoácido tendo um ligante ligado a uma cadeia lateral é usado na síntese de um peptídeo linear. O peptídeo linear pode ser sintetizado usando métodos padrão para a síntese de peptídeo conhecidos na técnica, por exemplo, síntese de peptídeo de fase sólida padrão. O peptídeo linear então é ciclizado (por exemplo, por oxidação dos resíduos de Cys para formar um dissulfeto intramolecular). O composto cíclico pode então ser reagido com um ligante compreendendo um grupo funcional de reação celular. Em outras modalidades, uma porção compreendendo um grupo funcional de reação celular é reagida com um composto linear antes da ciclização do mesmo. Em geral, grupos funcionais reativos podem ser adequadamente protegidos para evitar reação indesejada de uns com os outros durante a síntese de um análogo de compstatina de reação celular. O grupo funcional de reação celular, qualquer uma das cadeias laterais de aminoácido, e/ou qualquer um ou ambos os terminais do peptídeo podem ser protegidos durante a reação e posteriormente desprotegidos. Por exemplo, grupos SH de resíduos de Cys e/ou porções reativas de SH tais como maleimidas podem ser protegidos até depois da ciclização para evitar a reação entre eles. As condições de reação são selecionadas com base, pelo menos em parte, nos requisitos do(s) grupo(s) funcional(ais) específico(s) para alcançar rendimento razoável em um período de tempo razoável. A temperatura, o pH e a concentração dos reagentes podem ser ajustados para
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96/342 alcançar o grau ou taxa de reação desejado. Vide, por exemplo, Hermanson, supra. O produto desejado pode ser purificado, por exemplo, para remover o composto não reagido compreendendo o grupo funcional de reação celular, análogo de compstatina não reagido, ligante(s), produtos diferentes do análogo de compstatina de reação celular desejado que possam ter sido gerados na reação, outras substâncias presentes na mistura de reação,, etc. Composições e métodos para produção dos análogos de compstatina de reação celular, e intermediários na síntese, são aspectos da invenção.
[00168] Em alguns aspectos da invenção, o(s) ligante(s) descrito(s) acima é/são usado(s) na produção de análogos de compstatina compreendendo uma porção tal como uma cadeia de polietileno glicol (PEG) ou outro(s) polímero(s) que, por exemplo, estabilizam o composto, aumentam sua vida útil no corpo, aumentam a sua solubilidade, diminuem sua imunogenicidade e/ou aumentam sua resistência à degradação. Sem limitar a invenção de qualquer forma, tal porção pode ser referida no presente documento como uma porção de redução de eliminação (CRM) (Clearance Reducing Moiety), e um análogo de compstatina compreendendo tal porção pode ser referido como um análogo de compstatina de ação longa. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de ação longa tem uma meiavida plasmática média de pelo menos 1 dia, por exemplo, 1 a 3 dias, 3 a 7, 7 a 14 dias ou 14 a 28 dias, quando administrado IV em uma dose de 10 mg/kg aos seres humanos ou aos primatas não-humanos ou uma dose de cerca de 1-3 mg/kg, 3-5 mg/kg, 5-10 mg/kg, por exemplo, 7 mg/kg. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de ação longa tem uma meia-vida no plasma média de pelo menos 1 dia, por exemplo, 1-3 dias, 3-7 dias, 7-14 dias ou 14-28 dias, quando administrado subcutaneamente em, por exemplo, uma dose de cerca de 1-3 mg/kg, 3-5 mg/kg, 5-10 mg/kg, por exemplo, 7 mg/kg a humanos
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97/342 ou primatas não humanos. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de ação longa tem uma meia-vida no plasma média (por exemplo, uma meia-vida terminal) entre cerca de 4-10, 5-9, 5-8, 6-9, 79 ou 8-9 dias, por exemplo, cerca de 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5 ou 10 dias quando administrado intravenosamente em, por exemplo, uma dose de cerca de 1-3 mg/kg, 3-5 mg/kg ou 5-10 mg/kg, por exemplo, 7 mg/kg a humanos ou primatas não humanos. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de ação longa tem uma meia-vida no plasma média (por exemplo, uma meia-vida terminal) entre cerca de 4-10, 5-9, 5-8, 6-9, 7-9 ou 8-9 dias, por exemplo, cerca de 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5 ou 10 dias, quando administrado subcutaneamente em, por exemplo, uma dose de cerca de 1-3 mg/kg, 3-5 mg/kg, 5-10 mg/kg, por exemplo, 7 mg/kg a humanos ou primatas não humanos. Em certas modalidades um análogo de compstatina de ação longa é caracterizado pelo fato de que ele é extensivamente absorvido do sítio de administração durante o período de tempo seguindo injeção subcutânea e provê, por exemplo, em ou após cerca de 1-2 dias seguindo administração, um nível no sangue comparável àquele que seria atingido tendo sido administrada a mesma quantidade de composto intravenosamente. Em algumas modalidades, o nível no sangue em ou após cerca de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou mais dias seguindo administração de uma dose subcutânea está dentro de cerca de 5%, 10%, 15%, 20% ou 25% do nível sanguíneo que seria atingido tendo sido administrada a mesma quantidade de composto intravenosamente. Vide, por exemplo, Figura 11 mostrando farmacocinética de uma dose intravenosamente e subcutaneamente administrada de um composto exemplar descrito no presente documento após cerca de 1-2 dias seguindo administração. Em algumas modalidades, a meia-vida no plasma média de um análogo de compstatina de ação longa seguindo administração IV em uma dose de
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98/342 mg/kg a humanos ou primatas não humanos é aumentada pelo menos em um fator de 2, por exemplo, em um fator de 2 a 5, 5 a 10, 10 a 50 ou 50 a 100 vezes ou 100-150 vezes ou 150-200 vezes em comparação com a de um análogo de compstatina correspondente tendo a mesma sequência de aminoácidos (e, se aplicável, uma ou mais porção(ões)) de bloqueio, mas não compreendendo a CRM. Será compreendido que em várias modalidades tal aumento na meia-vida pode ser observado seguindo administração através de outras vias tal como administração subcutânea e/ou usando outras doses, por exemplo, outras doses descritas no presente documento, por exemplo, 20 mg/kg.
[00169] Como referido acima, em algumas modalidades, um análogo de compstatina de qualquer SEQ ID NQS: 3-36, 37, 37A, 38A, 39A, 40A ou 41A é estendido em um ou mais aminoácidos no terminal N, terminal C, ou ambos, em que pelo menos um dos aminoácidos tem uma cadeia lateral que compreende um grupo funcional reativo tal como uma amina primária ou secundária, um grupo sulfidrila, um grupo carboxila (que pode estar presente como um grupo carboxilato), um grupo guanidino, um grupo fenol, um anel de indol, um tioéter ou um anel de imidazol, que facilitam a conjugação com um grupo funcional reativo para ligar uma CRM ao análogo de compstatina. Será entendido que um análogo de compstatina correspondente não compreendendo a CRM também pode não possuir um ou mais desses aminoácidos que estão presentes no análogo de compstatina de ação longa ao qual ela corresponde. Desse modo, um análogo de compstatina correspondente compreendendo qualquer uma das SEQ ID NQS: 3-36, 37, 37A, 38A, 39A, 40A ou 41A e não possuindo uma CRM será entendido como tendo a mesma sequência de aminoácido que as SEQ ID NQS: 3-36, 37, 37A, 38A, 39A, 40A ou 41A respectivamente. Por exemplo, um análogo de compstatina correspondente compreendendo a sequência de
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99/342 aminoácido de SEQ ID NQ: 14, 21, 28, 29, 32, 33, 34 ou 36 e não possuindo uma CRM será entendido ter a mesma sequência de aminoácido que SEQ ID NQ: 14, 21, 28, 29, 32, 33, 34 ou 36, respectivamente.
[00170] Em algumas modalidades, uma meia-vida plasmática é uma meia-vida terminal após a administração de uma única dose IV. Em algumas modalidades, uma meia-vida plasmática é uma meia-vida terminal após o estado uniforme ter sido alcançado após a administração de múltiplas doses IV. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de ação longa alcança uma Cmax no plasma pelo menos 5 vezes maior do que de um análogo de compstatina correspondente não compreendendo a CRM, por exemplo, entre 5- e 50 vezes maior, após a administração de uma única dose IV a um primata, ou após a administração de múltiplas doses IV. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de ação longa alcança uma Cmax no plasma entre 10 e 20 vezes maior do que de um análogo de compstatina correspondente não compreendendo a CRM após a administração de uma única dose IV a um primata, ou após a administração de múltiplas doses IV.
[00171] Em algumas modalidades um primata é ser humano. Em algumas modalidades um primata é um primata não humano, por exemplo, um macaco, tal como um macaco Cynomolgus ou um macaco Rhesus.
[00172] Em algumas modalidades, a eliminação renal de um análogo de compstatina de ação longa durante as primeiras 24 horas após a administração IV em uma dose de 10 mg/kg ou 20 mg/kg aos seres humanos ou aos primatas não humanos é reduzida por pelo menos um fator de 2, por exemplo, por um fator de 2 a 5, 5 a 10, 10 a 50 ou 50 a 100 vezes ou 100-150 vezes ou 150-200 vezes em comparação com a eliminação renal de um análogo de compstatina correspondente. Será
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100/342 compreendido que em várias modalidades tal redução em eliminação renal pode ser observada seguindo administração através de outras vias tal como administração subcutânea e/ou usando outras doses, por exemplo, outras doses descritas no presente documento, por exemplo, 20 mg/kg.
[00173] A concentração do análogo de compstatina pode ser medida em amostras de sangue e/ou urina usando, por exemplo, UV, HPLC, espectrometria de massa (MS) ou anticorpo para a CRM, ou combinações de tais métodos, tais como LCMS ou LC/MS/MS. Parâmetros farmacocinéticos, tais como meia-vida e eliminação podem ser determinados usando métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. A análise farmacocinética pode ser realizada, por exemplo, com WinNonlin software v 5.2 (Pharsight Corporation, St. Louis, MO) ou outros programas adequados.
[00174] Em certas modalidades, uma CRM é estável em condições fisiológicas por pelo menos 24 horas ou mais. Em certas modalidades, uma CRM é estável em sangue, plasma ou soro de mamífero, por exemplo, primata, por exemplo, ser humano ou primata não humano (por exemplo, macaco), por pelo menos 24 horas. Em várias modalidades, pelo menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou mais, das moléculas de CRM permanecem intactas quando da incubação em condições fisiológicas por 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 120 horas, 144 horas, 168 horas ou mais. Em várias modalidades, pelo menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou mais, das moléculas de CRM permanecem intactas quando da incubação em sangue, plasma ou soro a 37 graus C por 48 horas, 72 horas, 96 horas, 120 horas, 144 horas, 168 horas ou mais. A incubação pode ser realizada usando uma CRM em uma concentração entre 1 micrograma/ml a cerca de 100 mg/ml em várias modalidades. As amostras podem ser analisadas em vários pontos de tempo.
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101/342
Tamanho ou se ainda está intacta pode ser avaliado usando, por exemplo, cromatografia (por exemplo, HPLC), espectrometria de massa, Western blot ou qualquer outro método adequado. Tais características de estabilidade podem ser conferidas em uma porção conjugada à CRM. Em várias modalidades, um análogo de compstatina de ação longa compreendendo uma CRM pode ter qualquer uma das características de estabilidade mencionadas acima. Em alguns aspectos intactos com relação a um análogo de compstatina de ação longa significa que a porção de análogo de compstatina permanece conjugada à CRM e o tamanho da CRM permanece mais ou menos o mesmo que no início de incubação ou administração.
[00175] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de ação longa tem uma atividade molar de pelo menos cerca de 10%, 20%, 30%, por exemplo, entre 30% e 40%, entre 30% e 50%, entre 30% e 60%, entre 30% e 70%, entre 30% e 80%, entre 30% e 90%, ou mais, da atividade de um análogo de compstatina correspondente tendo a sequência de aminoácido (e, se aplicável, uma ou mais porções de bloqueio), mas não compreendendo uma CRM. Em algumas modalidades, em que um análogo de compstatina de ação longa compreende múltiplas porções de análogo de compstatina, a atividade molar do análogo de compstatina de ação longa é de pelo menos cerca de 10%, 20% ou 30%, por exemplo, entre 30% e 40%, entre 30% e 50%, entre 30% e 60%, entre 30% e 70%, entre 30% e 80%, entre 30% e 90%, ou mais, da soma das atividades das ditas porções de análogo de compstatina.
[00176] Em algumas modalidades, um polietileno glicol (PEG) compreende uma porção (ChhCHhOjn tendo um peso molecular de pelo menos 500 Dáltons.
[00177] Em algumas modalidades, um ligante descrito acima compreende uma porção (ChhCHhOjn tendo um peso molecular médio
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102/342 entre cerca de 500; 1.000; 1.500; 2.000; 5.000; 10.000; 20.000; 30.000; 40.000; 50.000; 60.000; 70.000; 80.000; 90.000; e 100.000 Dáltons. [00178] Em algumas modalidades, o peso molecular médio de um PEG é pelo menos 20.000 Dáltons, até cerca de 100.000; 120.000; 140.000; 160.000; 180.000; ou 200.000 Dáltons. Peso molecular médio refere-se ao peso molecular médio numérico. Em algumas modalidades, a polidispersibilidade D de uma porção (CH2CH2O)n está entre 1,0005 e 1,50, por exemplo, entre 1,005 e 1,10, 1,15, 1,20, 1,25, 1,30, 1,40 ou 1,50, ou qualquer valor entre 1,0005 e 1,50.
[00179] Em algumas modalidades, uma porção (CH2CH2O)n é monodispersa e a polidispersibilidade de uma porção (ChhChLOjn é 1.0. Tais porções (CH2CH2O)n monodispersas são conhecidas na técnica e estão comercialmente disponíveis da Quanta BioDesign (Powell, OH) e incluem, a título de exemplo não limitante, porções monodispersas onde n é 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 ou 24.
[00180] Em algumas modalidades, um composto compreende múltiplas porções (CH2CH2O)n em que o peso molecular total das ditas porções (CH2CH2O)n está entre cerca de 1.000; 5.000; 10.000; 20.000; 30.000; 40.000; 50.000; 60.000; 70.000; 80.000; 90.000; e 100.000 Dáltons. Em algumas modalidades, o peso molecular total médio do composto ou porções (CH2CH2O)n é pelo menos 20.000 Dáltons, até cerca de 100.000; 120.000; 140.000; 160.000; 180.000; ou 200.000 Dáltons. Em algumas modalidades, o composto compreende múltiplas porções (CH2CH2O)n tendo comprimentos definidos, por exemplo, n = 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 ou 30 ou mais. Em algumas modalidades, o composto compreende um número suficiente de porções (CH2CH2O)n tendo comprimentos definidos para resultar em um peso molecular das ditas porções (CH2CH2O)n entre cerca de 1.000; 5.000; 10.000; 20.000; 30.000; 40.000; 50.000; 60.000; 70.000; 80.000; 90.000; e 100.000 Dáltons. Em algumas modalidades, o peso molecular
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103/342 total médio do composto ou porções (ChhCHhOjn é pelo menos 20.000 Dáltons, até cerca de 100.000; 120.000; 140.000; 160.000; 180.000; ou 200.000 Dáltons. Em algumas modalidades, n está entre cerca de 30 e cerca de 3000.
[00181] Em algumas modalidades, uma porção de análogo de compstatina é ligada a cada extremidade de um PEG linear. Um PEG bifuncional tendo um grupo funcional reativo em cada extremidade da cadeia pode ser usado, por exemplo, como descrito acima. Em algumas modalidades grupos funcionais reativos são idênticos enquanto em algumas modalidades grupos funcionais reativos diferentes estão presentes em cada extremidade.
[00182] Em algumas modalidades, múltiplas porções (ChhCHkOJn são fornecidas como uma estrutura ramificada. As ramificações podem ser ligadas a uma estrutura principal do polímero linear (por exemplo, como uma estrutura em formato tipo pente) ou podem emanar de um ou mais grupos de núcleo central, por exemplo, como uma estrutura tipo estrela. Em algumas modalidades, uma molécula ramificada tem 3 a 10 cadeias de (CHhCHhOJn. Em algumas modalidades, uma molécula ramificada tem 4 a 8 cadeias de (ChhCHhOJn. Em algumas modalidades, uma molécula ramificada tem 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 ou 3 cadeias de (ChhCHhOjn. Em algumas modalidades, uma molécula em formato tipo estrela tem 10 a 100,10 a 50,10 a 30 ou 10 a 20 cadeias de (ChhCHhOJn que emanam de um grupo de núcleo central. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de ação longa, assim, pode compreender, por exemplo, 3 a 10 porções de análogo de compstatina, por exemplo, 4 a 8 porções de análogo de compstatina, cada uma ligada a uma cadeia de (CH2CH2O)n através de um grupo funcional na extremidade da cadeia. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de ação longa pode compreender, por exemplo, 10 a 100 porções de análogo de compstatina, cada uma ligada a uma cadeia de (ChhCHhOJn através de
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104/342 um grupo funcional na extremidade da cadeia. Em algumas modalidades, as ramificações (às vezes referidas como braços) de um PEG ramificado ou em formato tipo estrela contêm mais ou menos o mesmo número de porções de (CH2CH2O). Em algumas modalidades, pelo menos alguns dos comprimentos de ramificação podem ser diferentes. Será entendido que em algumas modalidades uma ou mais cadeias de (CFhCFhOJn não têm uma porção de análogo de compstatina ligada às mesmas. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, ou 100% das cadeias têm uma porção de análogo de compstatina ligada às mesmas.
[00183] Em geral e compostos representados no presente documento, uma porção de polietileno glicol é desenhada com 0 átomo de oxigênio do lado direito da unidade de repetição ou do lado esquerdo da unidade de repetição. Nos casos onde apenas uma orientação é desenhada, a presente invenção engloba ambas as orientações (isto é, (CH2CH2O)n e (OCH2CH2)n) de porções de polietileno glicol para um determinado composto ou gênero, ou em casos onde um composto ou gênero contém múltiplas porções de polietilenoglicol, todas as combinações de orientações são englobadas pela presente descrição. [00184] As Fórmulas de alguns PEGs monofuncionais exemplares compreendendo um grupo funcional reativo são ilustradas abaixo. Para fins ilustrativos, as fórmulas em que o(s) grupo(s) funcional(is) reativo(s) compreende(m) um éster de NHS são representadas, mas outros grupos funcionais reativos poderíam ser usados, por exemplo, como descrito acima. Em algumas modalidades, 0 (CH2CH2O)n é representado como terminando na extremidade esquerda com um grupo metóxi (OCH3), mas será entendido que as cadeias representadas abaixo e em outro ponto neste documento podem terminar com uma porção OR diferente (por exemplo, um grupo alifático, um grupo alquila, um grupo alquila inferior ou qualquer outro grupo
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105/342 terminal de PEG adequado) ou um grupo OH. Além disso, será compreendido que porções diferentes das descritas podem conectar as porções de (CH2CH2O)n com o grupo de NHS em várias modalidades. [00185] Em algumas modalidades, um PEG monofuncional é de fórmula A:
R1O----(CH2CH2O)n-----T----- GruP° funcional reativo
Fórmula A em que grupo funcional reativo e n são como definidos acima e descritos em classes e subclasses neste documento;
R1 é grupo hidrogênio, alifático ou qualquer um terminal adequado;e
T é uma ligação covalente ou uma cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada de C1-12 em que uma ou mais unidades de carbono de T são opcionalmente e independentemente substituídas por -O-, -S-, - N(RX)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(RX)C(O)-, -C(O)N(RX), -S(O)-, S(O)2-, -N(Rx)SO2-, ou -SO2N(Rx)-; e cada Rx é independentemente hidrogênio ou C1-6 alifático PEGs monofuncionais exemplares de fórmula A incluem:
H íi
Fórmula I [00186] Na Fórmula I, a porção compreendendo 0 grupo funcional reativo tem a estrutura geral -CO-(CH2)m-COO-NHS, onde m = 2. Em algumas modalidades, PEGs monofuncionais têm a estrutura de Fórmula I, onde m está entre 1 e 10, por exemplo, entre 1 e 5. Por exemplo, em algumas modalidades m é 3, como mostrado abaixo:
O O « ή / 0 Fórmula Ia.
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106/342
Figure BR112019020955A2_D0004
w Fórmula II [00187] Na Fórmula II, uma porção compreendendo o grupo funcional reativo tem a estrutura geral -(CH2)m-COO-NHS, onde m=1. Em algumas modalidades, um PEG monofuncional tem a estrutura de Fórmula II, onde m está entre 1 e 10 (por exemplo, em que m é 5 conforme mostrado na Fórmula III abaixo), ou em que m é 0 (como mostrado abaixo na Fórmula llla).
CM3O”~(C H
Figure BR112019020955A2_D0005
Fórmula III
Q.
CHsOHCHgCHsOL-CO-N J
Ó Fórmula llla [00190] Em algumas modalidades, um PEG bifuncional linear compreende uma porção compreendendo um grupo funcional reativo em cada uma das suas extremidades. Os grupos funcionais reativos podem ser os mesmos (homobifuncionais) ou diferentes (heterobifuncionais). Em algumas modalidades, a estrutura de um PEG bifuncional pode ser simétrica, em que a mesma porção é usada para conectar o grupo funcional reativo a átomos de oxigênio em cada extremidade da cadeia de -(CH2CH2O)n. Em algumas modalidades, diferentes porções são usadas para conectar os dois grupos funcionais reativos à porção de PEG da molécula. As estruturas dos PEGs bifuncionais exemplares são representadas abaixo. Para fins ilustrativos, as fórmulas em que o(s) grupo(s) funcional(is) reativo(s) compreende(m) um éster de NHS são representadas, mas outros
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107/342 grupos funcionais reativos poderíam ser usados.
[00191] Em algumas modalidades, um PEG linear bifuncional é de fórmula B:
Swaps» íuraSs-s-s: seífixa· |-------T--$CHjCHj; Ο)!λ------T------j Srojj» fare&sâaii reafos________[
Fórmula B em que cada T e grupo funcional reativo é independentemente como definido acima e descrito em classes e subclasses no presente documento, e n é como definido acima e descrito em classes e subclasses no presente documento.
[00192] PEGs bifuncionais exemplares de fórmula B incluem:
Figure BR112019020955A2_D0006
Fórmula IV [00193] Na Fórmula IV, a porção compreendendo o grupo funcional reativo tem a estrutura geral -(CH2)m-COO-NHS, onde m=1. Em algumas modalidades, um PEG bifuncional tem a estrutura de Fórmula IV, onde m está entre 1 e 10, por exemplo, entre 1 e 5. Em certas modalidades m é 0, por exemplo, modalidades a porção compreendendo o grupo funcional reativo tem a estrutura geral -COONHS. Por exemplo, em algumas modalidades, um PEG bifuncional tem a estrutura de Fórmula IVa, conforme mostrado abaixo:
0 Q
Aí? í? A I N-OC—O-(CH2CH2O)n—CO-N I
O O
Fórmula IVa
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O°v ο ο οo
X ii it II 11/ j ,N~OC<H?CHrC~O-(C H2CH2O1-C”CH2CH3-CO-N oo'
Fórmula V [00194] Na Fórmula V, a porção compreendendo o grupo funcional reativo tem a estrutura geral -CO-(CH2)m-COO-NHS, onde m=2. Em algumas modalidades, PEGs bifuncionais têm a estrutura de Fórmula V, onde m está entre 1 e 10, por exemplo, entre 1 e 5. Em certas modalidades, por exemplo, m é 2, conforme mostrado abaixo.
Figure BR112019020955A2_D0007
Fórmula Va [00195] Em algumas modalidades, a presente invenção provê um análogo de compstatina conjugado a um polímero. Em determinadas modalidades, a presente invenção provê conjugados de análogo de compstatina de compostos e gêneros contendo PEG representados neste documento. Em algumas modalidades, um grupo funcional (por exemplo, um grupo amina, hidroxila ou tiol) em um análogo de compstatina é reagido com um composto contendo PEG tendo um grupo funcional reativo, como descrito neste documento, para gerar tais conjugados. A título de exemplo, as Fórmulas III e IV, respectivamente, podem formar os conjugados de análogo de compstatina tendo a estrutura:
h3co (CH2CH2O)n—(CH2)5
Análogo de compstatina ou
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Figure BR112019020955A2_D0008
Análogo de compstatina em que representa o ponto de ligação de um grupo amina em um análogo de compstatina. Em certas modalidades, um grupo amina é um grupo de cadeia lateral de lisina.
[00196] Será compreendido que conjugados correspondentes podem ser formados com qualquer um dos compostos e gêneros contendo PEG descritos neste documento, dependendo da escolha do grupo funcional reativo e/ou grupo funcional de compstatina. Por exemplo, as Fórmulas IVa e Va, respectivamente, podem formar conjugados de análogo de compstatina tendo as estruturas que seguem:
Figure BR112019020955A2_D0009
O CH j Ο
Figure BR112019020955A2_D0010
Figure BR112019020955A2_D0011
[00197] Em certas modalidades, o componente PEG de tais conjugados tem um peso molecular médio entre cerca de 20 kD-100 kD, cerca de 20 kD-90 kD, cerca de 20 kD-80 kD, cerca de 20 kD-70 kD, cerca de 20 kD-60 kD, cerca de 20 kD-50 kD, cerca de 30 kD-80 kD, cerca de 30 kD-70 kD, cerca de 30 kD-60 kD, cerca de 30 kG-50 kD, cerca de 30 kG-45 kD, cerca de 35 kD-50 kD, cerca de 35 kD-45 kD, cerca de 36 kD-44 kD, cerca de 37 kD-43 kD, cerca de 38 kD-42 kD ou cerca de 39 kD-41 kD. Em certas modalidades, o componente PEG de
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110/342 tais conjugados tem um peso molecular médio de cerca de 40 kD. [00198] O termo bifuncional ou bifuncionalizado é algumas vezes usado no presente documento para se referir a um composto compreendendo duas porções de análogo de compstatina ligadas a uma CRM. Tais compostos podem ser designados com as letras BF. Em algumas modalidades, um composto bifuncionalizado é simétrico. Em algumas modalidades as ligações entre a CRM e cada uma das porções de análogo de compstatina de um composto bifuncionalizado são as mesmas. Em algumas modalidades, cada ligação entre uma CRM e um análogo de compstatina de um composto bifuncionalizado compreende um carbamato. Em algumas modalidades, cada ligação entre uma CRM e um análogo de compstatina de um composto bifuncionalizado compreende um carbamato e não compreende um éster. Em algumas modalidades, cada análogo de compstatina de um composto bifuncionalizado é diretamente ligado a uma CRM através de um carbamato. Em algumas modalidades, cada análogo de compstatina de um composto bifuncionalizado é diretamente ligado a uma CRM através de um carbamato, e o composto bifuncionalizado tem a estrutura:
, , H :I H H [00199] [00200] Em algumas modalidades de fórmula e modalidades descritas no presente documento, [00201] H representa ponto de ligação de um grupo de cadeia lateral de lisina em um análogo de compstatina tendo a estrutura:
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Figure BR112019020955A2_D0012
[00202] em que o símbolo significa o ponto de ligação de uma porção química ao restante de uma molécula ou fórmula química.
[00203] Em algumas modalidades, um PEG ramificado, tipo pente, ou em formato de estrela compreende uma porção compreendendo um grupo funcional reativo na extremidade de cada uma das múltiplas cadeias de -(CH-2CH2O)n. Os grupos funcionais reativos podem ser os mesmos ou podem ser pelo menos dois grupos diferentes. Em algumas modalidades, um PEG ramificado, tipo pente ou em formato de estrela é das seguintes fórmulas:
Figure BR112019020955A2_D0013
T-----{CHgCHgOjK----T
Fórmula C
Fórmula D
Figure BR112019020955A2_D0014
Fórmula E
T-------T
Figure BR112019020955A2_D0015
iOCHjCHjy—OR3
Figure BR112019020955A2_D0016
T----(DCHjCHjiJn
T—’OR;
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Figure BR112019020955A2_D0017
-“—{OCHíCHjlh—«-OR* I
Ó40
Fórmula F
X^CHjOk—T
Γ
X1’10
I— (OCH2CHh-i ;OCHjCHj)h---OR‘
ÍCH^CHjO);
Fórmula G ^OCMjCHjiSn—~ OR2 yT ( R20— (CHjOhC)»—T---Λ f \ §
T “—iO CKCH y f ff \<'· p·^···—Γ *********(QCh2ÇH^^““Ê^x· j z\ή íür<<.$5r<sJ fôstN-s -------T T
Fórmula H em que cada R2 é independentemente um grupo funcional reativo ou R1, e cada T, n, e grupo funcional reativo é independentemente como definido acima e descrito no presente documento em classes e subclasses. A estrutura de PEGs ramificados exemplares (tendo 8 braços ou ramificações) compreendendo porções de NHS como grupos funcionais reativos é descrita abaixo:
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113/342 [00204] * >—+U Ο I ί- ’ ' ···.·.
ο
Figure BR112019020955A2_D0018
Figure BR112019020955A2_D0019
Figure BR112019020955A2_D0020
X Fórmula VI
..,.--( 043,-.0+4/ 4*0 ---^ , £ * “ b
/ ¥' θ| Cü+jSÚÍ* 1'·' ^
V. ' ' ' · ,ί+· : ®.....I £>·ί Κ< Fórmula VII
Figure BR112019020955A2_D0021
Figure BR112019020955A2_D0022
A estrutura de PEGs ramificados exemplares (tendo 4 braços ou ramificações) compreendendo porções NHS como grupos funcionais reativos é descrita abaixo:
Figure BR112019020955A2_D0023
Figure BR112019020955A2_D0024
[00205] O número de ramificações que emana da estrutura principal
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114/342 pode ser variado. Por exemplo, o número 4 nas fórmulas VI e VII acima pode ser alterado para qualquer outro número inteiro entre 0 e 10 em várias modalidades. Em determinadas modalidades, uma ou mais ramificações não contêm um grupo funcional reativo e a ramificação termina com um grupo -CH2CH2OH ou -CH2CH2OR, conforme descrito acima.
[00206] Em algumas modalidades um PEG ramificado tem a estrutura de Fórmula VII, VIII ou IX (ou variantes das mesmas tendo números diferentes de ramificações), contanto que x seja
Figure BR112019020955A2_D0025
[00207] Em algumas modalidades um PEG ramificado tem a estrutura de Fórmula VII, VIII ou IX (ou variantes das mesmas tendo diferentes números de ramificações) contanto que x seja [00208] Certamente, 0 grupo metileno (CH2) na porção x acima pode, em vez disso, compreender uma cadeia de alquila mais longa (CFkjm, onde m é até 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 20 ou 30, ou pode compreender uma ou mais outras porções no presente documentodescrita no presente documentodescritas no presente documento.
[00209] Em algumas modalidades, PEGs ramificados exemplares tendo grupos reativos NHS ou maleimida são descritos abaixo:
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115/342
Figure BR112019020955A2_D0026
Q:
C © Ú
.....IL II ,Αη GHj - ÇW^HjO “ ÇHjCHj, “·« C - CMgCHjCH, *C * O—M « '
Ò <3
O O Ú « u Αη
CKj ~ O^CHxO ~ CHjCttj - MC- CH-CHjCHj-C - O—M
H K V>
Fórmula X
CHsq~(CHsCHsQt~ ÇHj
CH3p~(€HgCH?O)R-ÇHs
Figure BR112019020955A2_D0027
<3 ô
ca, - ch2ch2o - ch2ch2
Figure BR112019020955A2_D0028
CHg-’CHjCHjCJ-CHjCHj
Figure BR112019020955A2_D0029
Fórmula XI [00210] Em algumas modalidades, uma variante de Fórmula X ou XI é usada, em que 3 ou cada uma das quatro ramificações compreendem um grupo funcional reativo.
[00211] Ainda outros exemplos de PEGs podem ser representados como segue:
ÍHCi- CM
Ot.ll' CM ft ' ·· ; ?> .3 = ......y II / 1
Fórmula XII
GHxCt- SCaCRj&u - Ca í '
CH < ft .©
Fórmula XIII [00212] Como mencionado acima, será compreendido que, como descrito no presente documento, em várias modalidades, qualquer uma de uma variedade de porções pode ser incorporada entre o componente do peptídeo e a porção de (CFbCFbOJn-R de um análogo de
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116/342 compstatina de ação longa, tais como uma alquila linear, éster, amida, anel aromático (por exemplo, uma fenila substituída ou não substituída), uma estrutura de cicloalquila substituída ou não substituída ou combinações das mesmas. Em algumas modalidades tais porções podem tornar o composto mais suscetível à hidrólise, que pode liberar a porção peptídica do composto da CRM. Em algumas modalidades, tal liberação pode aumentar a penetração no tecido in vivo e/ou atividade do composto. Em algumas modalidades, a hidrólise é hidrólise geral (por exemplo, ácido-base). Em algumas modalidades, a hidrólise é catalisada por enzima, por exemplo, catalisada por esterase. Certamente, os dois tipos de hidrólise podem ocorrer. Exemplos de PEGs compreendendo uma ou mais dessas porções e um éster de NHS como um grupo funcional reativo são como segue:
Figure BR112019020955A2_D0030
Fórmula XIV
Figure BR112019020955A2_D0031
Fórmula XV
Figure BR112019020955A2_D0032
Fórmula XVI [00213] Em algumas modalidades, um PEG ramificado (múltiplos braços) ou PEG em formato de estrela compreende um núcleo de pentaeritritol, núcleo de hexaglicerina ou núcleo de tripentaeritritol. Será entendido que nem todas as ramificações podem emanar de um único ponto em determinadas modalidades.
[00214] PEGs monofuncionais, bifuncionais, ramificados e outros
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117/342 compreendendo um ou mais grupos funcionais reativos podem, em algumas modalidades, ser obtidos da, por exemplo, NOF America Corp. White Plains, NY ou BOC Sciences 45-16 Ramsey Road Shirley, NY 11967, USA, entre outros, ou podem ser preparados usando os métodos conhecidos na técnica.
[00215] Em algumas modalidades, uma ligação entre uma CRM e um análogo de compstatina compreende um carbamato. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina é diretamente ligado a uma CRM através de um carbamato. Em algumas modalidades, uma ligação entre uma CRM e um análogo de compstatina não compreende um éster. Em algumas modalidades, uma ligação entre uma CRM e um análogo de compstatina compreende um carbamato e não compreende um éster. Em algumas modalidades, uma ligação entre uma CRM e um análogo de compstatina compreende um carbamato e não compreende uma ligação que é mais suscetível à hidrólise em meio aquoso do que um carbamato. Em algumas modalidades, a CRM compreende ou consiste em uma porção de PEG.
[00216] Em algumas modalidades, uma ligação entre uma CRM e um análogo de compstatina compreende uma amida. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina está diretamente ligado a uma CRM através de uma amida. Em algumas modalidades, uma ligação entre uma CRM e um análogo de compstatina compreende uma amida e não compreende um éster. Em algumas modalidades uma ligação entre uma CRM e um análogo de compstatina compreende uma amida e não compreende uma ligação que é mais suscetível à hidrólise em meio aquoso do que uma amida. Em algumas modalidades, a CRM compreende ou consiste em uma porção de PEG.
[00217] Em algumas modalidades, um ou mais análogos de compstatina de um composto multifuncionalizado (por exemplo, um composto bifuncionalizado, trifuncionalizado ou mais extensivamente
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118/342 funcionalizado) é ligado a uma CRM por uma ligação compreendendo um carbamato. Em algumas modalidades, um ou mais análogos de compstatina de um composto multifuncionalizado (por exemplo, um composto bifuncionalizado, trifuncionalizado ou mais extensivamente funcionalizado) é ligado a uma CRM por uma ligação que não compreende um éster. Em algumas modalidades, um ou mais análogos de compstatina de um composto multifuncionalizado (por exemplo, um composto bifuncionalizado, trifuncionalizado ou mais extensivamente funcionalizado) é ligado a uma CRM por uma ligação que compreende um carbamato e não compreende um éster. Em algumas modalidades, um ou mais análogos de compstatina de um composto multifuncionalizado (por exemplo, um composto bifuncionalizado, trifuncionalizado ou mais extensivamente funcionalizado) é ligado a uma CRM por uma ligação que compreende um carbamato e não compreende uma ligação que é mais suscetível à hidrólise em meio aquoso do que um carbamato. Em algumas modalidades, cada análogo de compstatina de um composto funcionalizado (por exemplo, um composto bifuncionalizado, trifuncionalizado ou mais extensivamente funcionalizado) é diretamente ligado a uma CRM através de um carbamato.
[00218] Em algumas modalidades, a CRM compreende ou consiste em uma porção de PEG. Em algumas modalidades, um ou mais análogos de compstatina de um composto multifuncionalizado (por exemplo, um composto bifuncionalizado, trifuncionalizado ou mais extensivamente funcionalizado) é ligado a uma CRM por uma ligação compreendendo uma amida. Em algumas modalidades, um ou mais análogos de compstatina de um composto multifuncionalizado (por exemplo, um composto bifuncionalizado, trifuncionalizado ou mais extensivamente funcionalizado) é ligado a uma CRM por uma ligação que compreende uma amida e não compreende um éster. Em algumas
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119/342 modalidades, um ou mais análogos de compstatina de um composto multifuncionalizado (por exemplo, bifuncionalizado, trifuncionalizado ou mais extensivamente funcionalizado) é ligado a uma CRM por uma ligação que compreende uma amida e não compreende uma ligação que é mais suscetível à hidrólise em meio aquoso do que uma amida. Em algumas modalidades, cada análogo de compstatina de um composto multifuncionalizado (por exemplo, um composto bifuncionalizado, trifuncionalizado ou mais extensivamente funcionalizado) é diretamente ligado a uma CRM através de uma amida. Em algumas modalidades a CRM compreende ou consiste em uma porção de PEG.
[00219] Em algumas modalidades, a presente invenção provê um análogo de compstatina conjugado com um polímero, onde o polímero é outro que não PEG. Em algumas modalidades, um polímero é uma polioxazolina (POZ). Derivados de polioxazolina mono- e polifuncionalizados para conjugação direta, ou para conjugação através de um ligante, são mostrados abaixo:
Z-T-[N(CORx)CH2CH2]n-T-R1; R1-{[N(CO-T-Z)CH2CH2]m-[N(CORx)CH2CH2]n}a-T-R1; R1-{[N(CO-T-Z1)CH2CH2]P-[N(CORx)CH2CH2]n-[N(CO-TZ2)CH2CH2]m}a-T-R1;
R1-{[N(CO-T-Z1)CH2CH2]P-[N(CORx)CH2CH2]n-[N(CO-TZ2)CH2CH2]m}a-T-Z;
R1-[N(CORx)CH2CH2]n-T-B(-R1)(-T-Z)-T[N(CORx)CH2CH2]m-R1;
em que:
cada um de Z, Z1 e Z2 é independentemente um grupo funcional reativo conforme acima definido e descrito em classes e subclasses no presente documento;
cada um de T, Rx e R1 é independentemente conforme acima
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120/342 definido e descrito em classes e subclasses no presente documento; cada umde m, nepé independentemente um inteiro 0-1000, com a limitação que a soma de m, n e p para cada fórmula não seja 0;
a é ran, que indica um copolímero aleatório, ou block, que indica um copolímero em bloco;
B é uma porção de ramificação que é ligada com ou sem um ligante às outras partes do polímero.
[00220] Outros exemplos de derivados de polioxazolina funcionalizados para conjugação são extensivamente descritos na técnica, incluindo, mas não limitado a, aqueles descritos nas Publicações de Pedido de Patente PCT Nos. WO/2010/006282, WO/2009/089542, WO/2009/043027 e WO/2008/106186, o conteúdo de cada uma é no presente documento incorporado a título de referência.
[00221] Conjugados de análogo de compstatina exemplares com polímeros de polioxazolina são mostrados abaixo:
O^HEEEEZZ]—T-[N(CORx)CH2CH2]n-T-R1 [ Anâtaga áe ConspstaSi!® | T-[N(C;ORx)CHiCH7|fl-T I Anàfege de Camssteta |
Aná&go de Canpstaüna ,T — ί ife CempsÈírths (
R1-{[N CH2CH2]p-[N (CORx)CH2CH 2]n-[NC H2C H2]m }a-T-R1 [00222] onde cada variável é independentemente conforme acima definido e descrita no presente documento em classes e subclasses.
[00223] Em algumas modalidades, a presente invenção provê um
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121/342 análogo de compstatina conjugado com um polímero, onde o análogo de compstatina é conectado ao polímero através de um ou mais ligantes. Em algumas modalidades, um polímero é selecionado de compostos contendo PEG e gêneros descritos acima e no presente documento em classes e subclasses. Em algumas modalidades, a presente invenção provê conjugados de análogo de compstatina de compostos contendo PEG e gêneros mostrados no presente documento, onde o análogo de compstatina é conectado às porções contendo PEG através de um ou mais ligantes. PEGs mono- e polifuncionais que compreendem um ou mais grupos funcionais reativos para conjugação são definidos acima e descritos no presente documento em classes e subclasses, incluindo, mas não limitado a, aqueles de fórmula A, I, la, II, III, Illa, B, IV, IVa, V, Va, C, D, E, F, G, H, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV ou XVI.
[00224] Ligantes adequados para ligação de um análogo de compstatina e uma porção de polímero tal como PEG ou polioxazolina são extensivamente descritos acima e no presente documento em classes e subclasses. Em algumas modalidades, um ligante tem grupos funcionais múltiplos, onde um grupo funcional é conectado a um análogo de compstatina e outro é conectado a uma porção de polímero. Em algumas modalidades, um ligante é um composto bifuncional. Em algumas modalidades, um ligante tem a estrutura de NH2(CH2CH2O)nCH2(=O)OH, onde n é 1 a 1000. Em algumas modalidades, um ligante é ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico (AEEAc). Em algumas modalidades, um ligante é ativado para conjugação com uma porção de polímero ou um grupo funcional de um análogo de compstatina. Por exemplo, em algumas modalidades, o grupo carboxila de AEEAc é ativado antes da conjugação com o grupo amino da cadeia lateral de um grupo lisina.
[00225] Em algumas modalidades, um grupo funcional adequado
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122/342 (por exemplo, um grupo amina, hidroxila, tiol ou ácido carboxílico) em um análogo de compstatina é usado para conjugação com uma porção de polímero, ou diretamente ou através de um ligante. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina é conjugado através de um grupo amina a uma porção de PEG através de um ligante. Em algumas modalidades, um grupo amina é o grupo a-amino de um resíduo de aminoácido. Em algumas modalidades, um grupo amina é o grupo amina da cadeia lateral de lisina. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina é conjugado a uma porção de PEG através do grupo amino de uma cadeia lateral de lisina (grupo ε-amino) através de um ligante tendo a estrutura de NH2(CH2CH2O)nCH2C(=O)OH, onde n é 1 a 1000. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina é conjugado à porção de PEG através do grupo amino de uma cadeia lateral da lisina através de um ligante AEEAc. Em algumas modalidades, o ligante NH2(CH2CH2O)nCH2C(=O)OH introduz uma porção NH(CH2CH2O)nCH2C(=O) em uma cadeia lateral de lisina da compstatina após conjugação. Em algumas modalidades, o ligante AEEAc introduz uma porção NH(CH2CH2O)2CH2C(=O) em uma cadeia lateral lisina de compstatina após conjugação.
[00226] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina é conjugado a uma porção de polímero através de um ligante, onde o ligante compreende uma porção AEEAc e um resíduo de aminoácido. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina é conjugado a uma porção de polímero através de um ligante, onde o ligante compreende uma porção AEEAc e um resíduo lisina. Em algumas modalidades, um polímero é PEG. Em algumas modalidades, o terminal C de um análogo de compstatina é ligado ao grupo amino de AEEAc e o terminal C de AEEAc é ligado a um resíduo lisina. Em algumas modalidades, o terminal C de um análogo de compstatina é ligado ao grupo amino de AEEAc e o terminal C de AEEAc é ligado ao grupo a
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123/342 amino de um resíduo lisina. Em algumas modalidades, o terminal C de um análogo de compstatina é ligado ao grupo amino de AEEAc, o terminal C de AEEAc é conectado ao grupo α-amino do resíduo lisina e uma porção de polímero, tal como uma porção de PEG, é conjugada através do grupo ε-amino do dito resíduo lisina. Em algumas modalidades, o terminal C do resíduo lisina é modificado. Em algumas modalidades, o terminal C do resíduo lisina é modificado por amidação. Em algumas modalidades, o terminal N de um análogo de compstatina é modificado. Em algumas modalidades, o terminal N de um análogo de compstatina é acetilado.
[00227] Conjugados exemplares compreendendo um ligante AEEAc e um polímero são mostrados abaixo, onde representa o ponto de ligação de um grupo amina em um análogo de □
: An-ait-go Canipstatha compstatina, k ' representa um análogo de compstatina ligando através de seu terminal C, e onde cada uma das outras variáveis é independentemente conforme acima definido e descrito no presente documento em classes e subclasses. Em algumas modalidades, um grupo amina é o grupo amino de uma cadeia lateral de lisina.
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C H ·' ·( C HSC Η 2Ο)λ—C H(CH £CH2Q feC H2C : Anâhgo Coirçjstatina [
O
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Aríâbgo Corcpstatina
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Figure BR112019020955A2_D0033
Figure BR112019020955A2_D0034
Figure BR112019020955A2_D0035
Figure BR112019020955A2_D0036
Figure BR112019020955A2_D0037
—NHCíO)Cj2(OC ¢-1,01-1 N Η —T - [N (COR OC Η X Η 2](
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Figure BR112019020955A2_D0038
^T-[N(CORx)CH2CH2]n-T-R1
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Anàfcgs tie Coirçsstatina I,Ο.χ ζνη
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Amííjço· ás Coffípsístina
Figure BR112019020955A2_D0042
Análoga tfe Csrtiipstafca
.....O--(CHsCH2O)r—C -N—
Figure BR112019020955A2_D0043
Análogo ás CorapstBüns
Figure BR112019020955A2_D0044
Análogo de Cotripstatáia
Figure BR112019020955A2_D0045
Figure BR112019020955A2_D0046
Figure BR112019020955A2_D0047
Análogo <ts €on$»taãna
Figure BR112019020955A2_D0048
Figure BR112019020955A2_D0049
[00228] Em certas modalidades, um análogo de compstatina pode ser representado como M-AEEAc-Lys-ÉL, onde B2 é uma porção de bloqueio, por exemplo, NH2, M representa qualquer uma das SEQ ID NQS: 3-36, 37, 37A, 38A, 39A, 40A ou 41 A, contanto que 0 aminoácido C-terminal de qualquer uma das SEQ ID NQS: 3-36, 37, 37A, 38A, 39A, 40A ou 41A seja ligado através de uma ligação de peptídeo a AEEAc\_ys-B2. A porção NHS de um PEG monofuncional ou multifuncional (por
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127/342 exemplo, bifuncional) reage com a amina livre da cadeia lateral da lisina para gerar um análogo de compstatina de ação longa monofuncionalizado (uma porção de análogo de compstatina) ou multifuncionalizado (porções de análogo de compstatina múltiplas). Em várias modalidades qualquer aminoácido compreendendo uma cadeia lateral que compreenda um grupo reativo funcional pode ser usado ao invés de Lys (ou em adição a Lys). Um PEG monofuncional ou multifuncional compreendendo um grupo funcional reativo adequado pode ser reagido com tal cadeia lateral de uma maneira análoga à reação de PEGs ativados com NHS-éster com Lys.
[00229] Com relação a qualquer uma das fórmulas e estruturas acima, deve ser compreendido que modalidades onde o componente análogo de compstatina compreende qualquer análogo de compstatina descrito no presente documento, por exemplo, qualquer análogo de compstatina de SEQ ID NQS: 3-36, 37, 37A, 38A, 39A, 40A, 41 A, são expressamente descritas. Por exemplo, e sem limitação, um análogo de compstatina pode compreender a sequência de aminoácido de SEQ ID NQ: 28. Um análogo de compstatina de ação longa exemplar onde o componente análogo de compstatina compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NQ: 28 é mostrado na Figura 10(C). Será compreendido que a porção de PEG pode ter uma variedade de pesos moleculares ou pesos moleculares médios diferentes em várias modalidades, conforme no presente documentodescrito no presente documento. Por exemplo, cadeias de PEG individuais dentro de uma preparação podem variar em peso molecular e/ou preparações diferentes podem ter pesos moleculares médios e/ou polidispersidade diferentes, conforme no presente documentodescrito no presente documento. Em certas modalidades, a porção de PEG no composto da Figura 10(C) tem um peso molecular médio entre cerca de 20 kD-100 kD, cerca de 20 kD-90 kD, cerca de 20 kD-80 kD, cerca de 20 kD-70 kD,
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128/342 cerca de 20 kD-60 kD, cerca de 20 kD-50 kD, cerca de 30 kD-80 kD, cerca de 30 kD-70 kD, cerca de 30 kD-60 kD, cerca de 30 kG-50 kD, cerca de 30 kG-45 kD, cerca de 35 kD-50 kD, cerca de 35 kD-45 kD, cerca de 36 kD-44 kD, cerca de 37 kD-43 kD, cerca de 38 kD-42 kD ou cerca de 39 kD-41 kD. Em algumas modalidades, a porção de PEG no composto da Figura 10(C) tem um peso molecular médio entre cerca de 30 kD e cerca de 50 kD, por exemplo, entre cerca de 35 kD e cerca de 45 kD, entre cerca de 37,5 kD e cerca de 42,5 kD. Em certas modalidades onde a porção de PEG tem um peso molecular médio de cerca de 40 kD, por exemplo, 37,5 kD-42,5 kD, 38 kD, 39 kD, 40 kD, 41 kD, 42 kD, o composto é algumas vezes referido no presente documento como CA28-2TS-BF. Em certas modalidades um composto compreendendo uma CRM, por exemplo, uma porção de PEG, que tem um peso molecular médio de cerca de 40 kD, por exemplo, 37,5 kD-42,5 kD, 38 kD, 39 kD, 40 kD, 41 kD, 42 kD, o composto tem uma meia-vida terminal de pelo menos cerca de 5 dias, por exemplo, cerca de 5-10 dias, por exemplo, cerca de 5, 6, 7, 8, 9 dias, quando administrado IV ou subcutaneamente a primatas não humanos ou humanos, por exemplo, em uma dose de cerca de 1-3 mg/kg, 3-5 mg/kg ou 5-10 mg/kg.
[00230] Em alguns aspectos, a presente invenção refere-se ao uso de química click em conexão com análogos de compstatina. Química click' é bem conhecida na técnica e é útil em alguns aspectos da presente invenção. A química click concretiza, em certas modalidades, reações de cicloadição versáteis entre azidas e alcinas que permitem várias aplicações úteis. Métodos para realizar a química click são conhecidos na técnica e são descritos por Kolb, H.C.; Sharpless, K.B., Drug Disc. Today, 2003, 1128-1137; Moses, J.E.; Moorhouse, A.D.; Chem. Soc. Rev., 2007, 1249-1262; cujos conteúdos em sua totalidade de cada um são no presente documento incorporados a título de
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129/342 referência. Química clické um método popular de bioconjugação devido à sua alta reatividade e seletividade, mesmo em meio biológico. Vide Kolb, H.C.; Finn, M.G.; Sharpless, K.B. Angew. Chem. Int. Ed. 2001,40, 2004-2021; e Wang, Q.; Chan, T.R.; Hilgraf, R.; Fokin, V.V.; Sharpless, K.B.; Finn, M.G. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 3192-3193. Ainda, técnicas recombinantes e métodos sintéticos atualmente disponíveis permitem a introdução de aminoácidos não canônicos carregando azidas e alcina em peptídeos, proteínas, células, vírus, bactérias e outras entidades biológicas que consistem em ou exibem proteínas. Vide Link, A.J.; Vink, M.K.S.; Tirrell, D.A. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 10598-10602; Deiters, A.; Cropp, T.A.; Mukherji, M.; Chin, J.W.; Anderson, C.; Schultz, P.G. J. Am. Chem. Soc. 2003,125,11782-11783. [00231] Conforme no presente documento usado, o termo grupo de química click' é algumas vezes usado para se referir a um grupo funcional reativo capaz de participar em uma reação de química click com um segundo grupo funcional reativo apropriado, segundo grupo funcional reativo que é também um grupo de química click. Os primeiro e segundo grupos de química click, ou entidades (por exemplo, moléculas), compreendendo tais grupos, podem ser referidos como complementares. Primeiras e segundas entidades, por exemplo, moléculas, que compreendem grupos de química click complementares podem ser referidas como contrapartes de química click. Uma entidade ou molécula compreendendo um grupo de química click pode ser referida como funcionalizada por click'. Uma ligação formada através da reação de contrapartes de química click complementares pode ser referida como uma ligação de química click'.
[00232] Em algumas modalidades, a presente invenção provê análogos de compstatina funcionalizados por click para, por exemplo, conjugação a uma porção complementar em uma molécula ou biomolécula contraparte. Em algumas modalidades, uma molécula ou
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130/342 biomolécula contraparte complementar é um polímero, peptídeo, proteína ou uma molécula que funciona como uma porção de redução de eliminação. Em algumas modalidades, a porção funcionalizada por click' é uma alcina ou derivado de alcina que é capaz de sofrer [3+2] reações de cicloadição com moléculas e biomoléculas carregando azida complementares. Em outra modalidade, a funcionalidade funcionalizada por click' é uma azida ou um derivado de azida que é capaz de sofrer [3+2] reações de cicloadição com moléculas e biomoléculas carregando alcina complementares (isto é, química click). [00233] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina funcionalizado por click carrega um grupo azida em qualquer grupo de cadeia lateral do análogo de compstatina. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina funcionalizado por click carrega um grupo azida em um grupo de cadeia lateral de lisina.
[00234] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina funcionalizado por click carrega um grupo alcina em qualquer grupo de cadeia lateral do análogo de compstatina. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina funcionalizado por click carrega um grupo alcina em um grupo de cadeia lateral da lisina.
[00235] Em algumas modalidades, a presente invenção provê conjugados de compstatina compreendendo um análogo de compstatina, uma molécula que funciona como uma porção de redução de eliminação e um ligante triazol. Em algumas modalidades, um ligante triazol é o resultado de química de conjugação click entre um conjugado de compstatina e uma molécula que funciona como uma porção de redução de eliminação. Em algumas modalidades a CRM pode ser qualquer CRM descrita no presente documento. Por exemplo, a CRM pode ser um PEG, um polipeptídeo ou um POZ.
[00236] Em algumas modalidades, a presente invenção provê conjugados de compstatina compreendendo um análogo de
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131/342 compstatina, uma porção de PEG e urn ligante triazol. Em algumas modalidades, urn ligante triazol é o resultado de química de conjugação click entre um conjugado de compstatina e uma porção de PEG.
[00237] Em algumas modalidades, a presente invenção provê conjugados de compstatina compreendendo um análogo de compstatina, uma porção de polioxazolina e um ligante triazol. Em algumas modalidades, um ligante triazol é o resultado de química de conjugação click entre um conjugado de compstatina e uma porção polioxazolina.
[00238] Em algumas modalidades, a química click entre um análogo de compstatina e outra porção é catalisada por metal de transição. Moléculas contendo cobre que catalisam a reação click' incluem, mas não estão limitadas a, fio de cobre, brometo de cobre (CuBr), cloreto de cobre (CuCI), sulfato de cobre (CuSOzí), pentaidrato de sulfato de cobre (CuSO4>5H2O), acetato de cobre (Cu2(AcO4), iodeto de cobre (Cul), [Cu(MeCN)4](OTf), [Cu(MeCN)4](PF6), fontes de cobre coloidais e fontes de cobre imobilizadas. Em algumas modalidades outros metais, tal como rutênio. Agentes de redução bem como ligantes de ligação a metal orgânicos e inorgânicos podem ser usados em conjunto com catalisadores de metal e incluem, mas não estão limitados a, ascorbato de sódio, ligantes de tris(triazolil)amina, tris(carboxietil)fosfina (TCEP), ligantes de batofenantrolina sulfonados e ligantes baseados em benzimidazol.
[00239] Em algumas modalidades, análogos de compstatina são conjugados a outras porções usando química click livre de metal (também conhecida como química click livre de cobre) para fornecer uma composição ou conjugados livres de metal. Em contraste com química click padrão, também conhecida como química click auxiliada por cobre (CuACC), química click livre de metal ocorre entre ou uma alcina cíclica ou um precursor de alcina, deslocado, tal como um
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132/342 oxanorbornadieno, e um grupo azida. Como o nome implica, nenhum catalisador de metal é necessário para a reação ocorrer. Exemplos de tais químicas incluem reações envolvendo derivados de ciclo-octina (Codelli e outros, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 11486-11493; Jewett e outros, J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 3688-3690; Ning e outros, Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 2253-2255), derivados de difluor oxanorborneno (van Berkel e outros, ChemBioChem, 2007, 8, 15041508) ou derivados de óxido de nitrila (Lutz e outros, Macromolecules, 2009, 42, 5411-5413). Em certas modalidades uma reação de química click livre de metal é uma reação de cicloadição livre de metal [3+2], reação Diels-Alder ou reação de adição de radical tiol-alceno. Reações de química clicke grupos de química click exemplares são descritos em, por exemplo, Joerg Lahann, Click Chemistry for Biotechnology and Materials Science, 2009, John Wiley & Sons, Ltd., ISBN 978-0-47069970-6; Becer, Hoogenboom e Schubert, Click Chemistry beyond Metal-Catalyzed Cycloaddition, Angewandte Chemie International Edition (2009) 48: 4900-4908. Em certas modalidades, um grupo de químico click compreende uma diarilciclo-octina.
[00240] Certos exemplos de química click livre de metal são mostrados no esquema abaixo:
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133/342 r-n3
R-n3
Figure BR112019020955A2_D0050
Figure BR112019020955A2_D0051
R-n3
Figure BR112019020955A2_D0052
Água em temperatura ambiente
Figure BR112019020955A2_D0053
Figure BR112019020955A2_D0054
[00241] Certas porções click livres de metal são conhecidas na literatura. Os Exemplos incluem 4-dibenzociclo-octinol (DIBO)
Figure BR112019020955A2_D0055
Ηθ (de Ning e outros, Angew Chem. Int. Ed., 2008, 47,
2253); ciclo-octinas difluoradas (DIFO ou DFO)
Figure BR112019020955A2_D0056
(de Codelli e outros; J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 11486-11493); biarilazaciclooctinona (BARAC)
R O
Figure BR112019020955A2_D0057
(de Jewett e outros, J. Am. Chem.
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134/342 /OH
Soc. 2010,132, 3688); ou biciclononina (BNC) (de Dommerholt e outros; Angew Chem. Int. Ed., 2010, 49, 9422-9425) ou dibenzilcicloR
Figure BR112019020955A2_D0058
[00242] Um esquema de reação envolvendo reação de DBCO e uma azida é mostrado abaixo:
Figure BR112019020955A2_D0059
Molécula A contendo DBCO
Molécula B contendo azida
Conjugado de Ae B, reticulado através de uma porção Triazol [00243] No esquema acima, em várias modalidades, A pode compreender ou consistir em uma porção de análogo de compstatina e B pode compreender ou consistir em uma CRM, por exemplo, um polímero, tal como um PEG ou um POZ ou um polipeptídeo, ou B pode compreender ou consistir em uma porção de análogo de compstatina e A pode compreender ou consistir em uma CRM, por exemplo, um polímero, tal como PEG ou um POZ ou um polipeptídeo.
[00244] Em algumas modalidades, a porção funcionalizada por click livre de metal é um acetileno ou um derivado de acetileno que é capaz de sofrer [3+2] reações de cicloadição com moléculas e biomoléculas carregando azida complementares sem o uso de um catalisador de metal.
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135/342 [00245] Em algumas modalidades, os grupos R e R' dos reagentes de química click livre de metal são um análogo de compstatina ou qualquer molécula descrita no presente documento à qual um análogo de compstatina pode ser conjugado. Em algumas modalidades, tais análogos de compstatina carregam uma porção funcionalizada por click em uma cadeia lateral da lisina. Em algumas modalidades, tais análogos de compstatina são conectados a uma porção funcionalizada por click através de um ligante. Em algumas modalidades, tais análogos de compstatina são conectados a uma porção funcionalizada por click através de AEEAc.
[00246] Em algumas modalidades, um reagente de química click compreende DBCO. Reagentes exemplares e usos exemplares dos mesmos são mostrados abaixo:
Figure BR112019020955A2_D0060
[00247] DBCO-Ácido. Em algumas modalidades, um DBCO-Ácido pode ser usado para reagir com uma porção contendo amina.
Figure BR112019020955A2_D0061
[00248] DBCO-éster de NHS (acima) ou DBCO-st//fo-éster de NHS
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136/342 (abaixo) pode ser usado para incorporar uma funcionalidade DBCO em uma molécula contendo amina, tal como um análogo de compstatina ou um polipeptídeo compreendendo um resíduo lisina.
Figure BR112019020955A2_D0062
Figure BR112019020955A2_D0063
[00249] DBCO-PEG4-éster de NHS. Em algumas modalidades, tal reagente é útil para introdução de uma porção DBCO através de reação com uma funcionalidade amina disponível. Em alguns aspectos, a presença de uma cadeia de PEG como um espaçador hidrofílico pode ser útil para, por exemplo, aumentar a solubilidade ou prover flexibilidade.
Figure BR112019020955A2_D0064
[00250] DBCO-Amina. Em algumas modalidades, um reagente de química click compreende uma dibenzilciclo-octina reativa à
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137/342 carbonila/carboxila, que pode reagir com ácidos, ésteres ativos e/ou aldeídos.
[00251] Em certas modalidades, uma reação de química click envolve uma ciclo-octina mostrada abaixo:
Figure BR112019020955A2_D0065
[00252] Em certas modalidades, reações químicas click compreendem reações entre nitronas e ciclo-octinas (vide, por exemplo, Ning, Xingahai; Temming, Rinske, P.; Dommerholt, Jan; Guo, Jun; Ania, Daniel, B.; Debets, Marjoke, F.; Wolfert, Margreet, A.; Boons, Geert-Jan e outros (2010); Protein Modification by Strain-Promoted AlkyneNitrone Cycloaddition. Angewandte Chemie International Edition 49 (17):3065), formação de oxima/hidrazona a partir de aldeídos e cetonas, ligações tetrazina (vide, por exemplo, Blackman, Melissa, L.; Royzen, Maksim; Fox, Joseph, M. (2008). The Tetrazine Ligation: Fast Bioconjugation based on Inverse-electron-demand Diels-Alder Reactivity. Journal of the American Chemical Society 130 (41): 135189), ligações tetrazol, a reação click baseada em isonitrila (vide, por exemplo, Stackmann, Henning; Neves, Andrî A.; Stairs, Shaun; Brindle, Kevin, M.; Leeper, Finian, J. (2011). Exploring isonitrile-based click chemistry for ligation with biomolecules. Organic & Biomoelcular Chemistry 9 (21): 7303) e a ligação quadriciclana (vide, por exemplo, Sletten, Ellen, M., Bertozzi, Carolyn, R. (2011). A Bioorthogonal
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138/342
QUadricyclane Ligation. Journal of the American Chemical Society 133 (44): 17570 3). Em certas modalidades uma reação de química click é uma ligação Staudinger (fosfino-azida).
[00253] Qualquer análogo de compstatina pode ser modificado para incorporar um grupo de química click em várias modalidades. Por exemplo, um análogo de compstatina compreendendo a sequência de qualquer uma das SEQ ID NQS: 3-36, 37, 37A, 38A, 39A, 40A ou 41A pode ser também modificado. Em algumas modalidades qualquer tal sequência compreende ainda um resíduo lisina ou uma porção AEEAcLys, por exemplo, no terminal C. Em algumas modalidades um grupo de química clické incorporado após síntese de peptídeo. Por exemplo, uma cadeia lateral Lys pode ser reagida com ácido acético azido a fim de introduzir uma porção azida como um grupo de química click. Em algumas modalidades um grupo de química click é incorporado após ciclização e, em algumas modalidades, após adição de uma porção de bloqueio ao terminal N e/ou C. Em algumas modalidades um grupo de química clické incorporado durante síntese de peptídeo. Por exemplo, um aminoácido compreendendo uma cadeia lateral que compreende um grupo de química click pode ser usado na síntese de um análogo de compstatina. Uma variedade de tais aminoácidos está comercialmente disponível de várias fontes, por exemplo, AAPPTec (Louisville, KY), Jena Bioscinece GmBH (Jena, Alemanha). Em alguns aspectos, métodos de fabricação de um análogo de compstatina funcionalizado por química click são providos no presente documento.
[00254] Em algumas modalidades, composições compreendendo um análogo de compstatina e um reagente de química click são providas. O reagente de química click pode ser qualquer molécula capaz de reagir com uma cadeia lateral de aminoácido ou terminal de um composto compreendendo um análogo de compstatina de maneira a instalar um grupo de química click, por exemplo, qualquer grupo de
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139/342 química click conhecido na técnica. Em alguns aspectos, a composição pode ser incubada sob condições adequadas (que podem incluir provisão de um catalisador adequado, luz (por exemplo, UV)), para funcionalizar o análogo de compstatina com uma funcionalidade de química click. Em algumas modalidades, a invenção provê análogos de compstatina que compreendem qualquer grupo de química click incluindo, mas não limitado a, aqueles descritos no presente documento. Em algumas modalidades métodos de fabricação de um análogo de compstatina de ação longa são providos. Em algumas modalidades os métodos compreendem mistura de um análogo de compstatina compreendendo um primeiro grupo de química click com uma CRM compreendendo um grupo de química click complementar sob condições adequadas para uma reação de química click ocorrer. Etapas adicionais podem compreender purificação do conjugado resultante. Em algumas modalidades purificação compreende remoção de pelo menos alguns componentes não reagidos, por exemplo, com um sequestrante apropriado.
[00255] Em algumas modalidades uma reação de química click é usada para unir duas ou mais CRMs, pelo menos duas das quais têm uma porção de análogo de compstatina ligada a elas. As porções de análogo de compstatina podem ser iguais ou diferentes em várias modalidades. As porções de análogo de compstatina podem ou não ser ligadas à CRM através de uma reação de química click. Por exemplo, em algumas modalidades um primeiro PEG hetero-bifuncional compreendendo um primeiro grupo de química click em um primeiro terminal e um éster de NHS em um segundo terminal é acoplado a uma porção de análogo de compstatina através de um éster de NHS. Em uma reação separada, um segundo PEG hetero-bifuncional compreendendo um segundo grupo de química click em um primeiro terminal e um éster de NHS em um segundo terminal é acoplado a uma
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140/342 porção de análogo de compstatina através do éster de NHS. Os dois compostos resultantes são então reagidos através de uma reação de química click para formar uma molécula maior compreendendo duas porções de análogo de compstatina. PEG é mencionado como um exemplo de uma CRM, mas deve ser compreendido que esta abordagem pode ser usada com qualquer CRM. Por exemplo, em algumas modalidades, ele pode ser usado com uma CRM compreendendo um polipeptídeo, por exemplo, HSA ou uma porção do mesmo, ou uma albumina ou peptídeo de ligação à albumina, ou um anticorpo ou porção do mesmo. Em algumas modalidades, esta abordagem pode ser usada com um POZ.
[00256] Análogos de compstatina compreendendo um grupo de química clicktêm uma variedade de usos. Em algumas modalidades um análogo de compstatina compreendendo um primeiro grupo de química click é reagido com qualquer entidade que compreenda um grupo de químico click complementar. A entidade compreendendo o grupo de química click complementar pode compreender, por exemplo, um marcador (por exemplo, um fluoróforo, proteína fluorescente, radioisótopo,, etc), um reagente de afinidade, um anticorpo, uma porção alvo, um metal, uma partícula,, etc. Em algumas modalidades um grupo de química click é usado para ligar uma porção de análogo de compstatina a uma superfície, onde a superfície compreende ou é funcionalizada para compreender um grupo de química click complementar. Em algumas modalidades uma superfície é para um sensor, por exemplo, uma superfície ou sensor para captura/detecção de 03. Em algumas modalidades uma superfície faz parte de um dispositivo médico, tubulação, membrana, reservatório, implante ou outro material que possa entrar em contato com sangue (por exemplo, extracorporeamente) ou ser temporariamente ou indefinidamente implantado no corpo de um indivíduo (por exemplo, um dispositivo
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141/342 protético ou dispositivo de administração de fármaco). Em algumas modalidades, uma superfície é funcionalizada com análogo de compstatina para reduzir ativação de complemento na mesma. Em algumas modalidades, um dispositivo ou tubulação é usado para sangue em circulação, por exemplo, para diálise, durante cirurgia,, etc. Em algumas modalidades, um dispositivo é um aparelho de hemodiálise ou uma unidade de apoio circulatório extracorpórea. Tais dispositivos funcionalizados de análogos de compstatina e métodos de fabricação dos mesmos são providos no presente documento.
[00257] Em algumas modalidades da invenção, um análogo de compstatina compreende ambos um grupo funcional de reação celular e uma CRM. Em alguns aspectos, a invenção provê variantes das moléculas de qualquer um dos análogos de compstatina de reação celular acima mencionados em que uma porção ou grupo de reação celular é substituído por uma porção (ChLChLOJn (por exemplo, qualquer um dos PEGs descritos no presente documento) ou outro polímero (por exemplo, um POZ, um polipeptídeo), tendo um peso molecular de pelo menos 500 Dáltons, por exemplo, pelo menos 1.500 Dáltons até cerca de 100.000 Dáltons (por exemplo, um peso molecular médio de cerca de 20.000; 30.000; 40.000; 50.000; 60.000; 70.000; 80.000; 90.000; ou 100.000 Dáltons). Em algumas modalidades o peso molecular médio do composto ou porções (CH2CH2O)n (ou outro polímero, por exemplo, um POZ ou polipeptídeo) é pelo menos 20.000 Dáltons, até cerca de 100.000; 120.000; 140.000; 160.000; 180.000; ou 200.000 Dáltons. Será então compreendido que os presentes ensinamentos em relação a análogos de compstatina de reação celular, por exemplo, as porções de análogo de compstatina usadas e as ligações através das quais a porção de análogo de compstatina é ligada a uma porção de reação celular, podem se aplicar a análogos de compstatina de ação longa, e análogo de compstatina de ação longa pode ter qualquer uma das estruturas
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142/342 indicadas por A-L-M, como acima descrito, onde A compreende uma porção de redução de eliminação (por exemplo, qualquer uma das porções de redução de eliminação descritas no presente documento), e ainda onde pode haver uma, duas ou mais (por exemplo, 3, 4, 5, 6, 7, 8) porções de análogo de compstatina M ligadas a A através de porções de ligação indicadas como L (ou LP1, LP2 ou LP3) no presente documento). Porções de análogo de compstatina podem compreender um peptídeo cuja sequência compreende qualquer uma das SEQ ID NQ: 3-36, 37, 37A, 38A, 39A, 40A ou 41 A, ou suas variantes (por exemplo, qualquer variante descrita no presente documento), opcionalmente estendida por um ou mais aminoácidos no terminal N, terminal C ou ambos onde pelo menos um dos aminoácidos tem uma cadeia lateral que compreende um grupo funcional reativo tal como uma amina primária ou secundária (por exemplo, uma Lys), um grupo sulfidrila, um grupo carboxila (que pode estar presente como um grupo carboxilato), um grupo guanidino, um grupo fenol, um anel indol, um tio éter ou um anel imidazol, que facilita conjugação de uma porção compreendendo uma CRM do análogo de compstatina (sendo compreendido que após conjugação, tal grupo funcional reativo terá reagido para formar uma ligação). Será ainda compreendido que onde uma porção de análogo de compstatina compreender qualquer uma de SEQ ID NQ: 3-36, 37, 37A, 38A, 39A, 40A ou 41 A, ou suas variantes, for estendida por um ou mais aminoácidos no terminal N, terminal C ou ambos onde pelo menos um dos aminoácidos tem uma cadeia lateral que compreende um grupo funcional reativo, tal uma ou mais extensão de aminoácido pode ser separada da porção cíclica da porção de análogo de compstatina por uma porção espaçadora rígida ou flexível compreendendo, por exemplo, uma cadeia alquila substituída ou não substituída, saturada ou insaturada, cadeia oligo(etileno glicol) e/ou qualquer uma das porções indicadas por L (ou LP1, LP2 ou LP3) no presente documento.
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143/342 [00258] Análogos de compstatina de ação longa exemplares são mostrados abaixo, em que n é suficiente para fornecer um peso molecular médio dentre cerca de 500; 1.000; 1.500; 2.000; 5.000; 10.000; 20.000; 30.000; 40.000; 50.000; 60.000; 70.000; 80.000; 90.000; e 100.000 Dáltons. Em algumas modalidades n é suficiente para prover um peso molecular médio entre cerca de 20.000 Dáltons, até cerca de 100.000; 120.000; 140.000; 160.000; 180.000; ou 200.000 Dáltons.
(CH2CH2O)nC(=O)-lle-Cys-Val-(1 Me)Trp-Gln-Asp-Trp-Gly-Ala-His-ArgCys-Thr- NH2) (SEQ ID NQ: 58)
Ac-lle-Cys*-Val-(1 Me)Trp-GIn-Asp-Trp-Gly-Ala-His-Arg-Cys*-Thr -NHCH2CH2OCH2CH2OCH2-C(=O)-Lys-C(=O)-(CH2CH2O)n-A/H2 (SEQ ID NQ: 59)
Ac-lle-Cys*-Val-(1 Me)T rp-GIn-Asp-T rp-Gly-Ala-His-Arg-Cys*-Thr-LysC(=O)-(CH2CH2O)n -NH2 (SEQ ID NQ: 60).
Ac-lle-Cys*-Val-(1 Me)T rp-GIn-Asp-T rp-Gly-Ala-His-Arg-Cys*-Thr(Gly)5-Lys-C(=O)-(CH2CH2O)n-A/H2 (SEQ ID NQ: 61)
Ac-(CH2CH2O)nC(=O)Lys-(Gly)5-lle- Cys*-Val-(1 Me)Trp-Gln-Asp-TrpGly-Ala-His-Arg-Cys*-Thr - NH2) (SEQ ID NQ: 62)
Ac-(CH2CH2O)nC(=O)Lys-lle- Cys*-Val-(1 Me)Trp-Gln-Asp-Trp-Gly-AlaHis-Arg-Cys*-Thr - NH2) (SEQ ID NQ: 63) [00259] Na SEQ ID NQ: 58, o (CH2CH2O)n é acoplado através de uma ligação amida ao aminoácido de N-terminal. Nas SEQ ID NQS: 59-63, a porção (CH2CH2O)n é acoplada através de uma ligação amida a uma cadeia lateral de Lys; assim, será entendido que o NH2 no terminal C nas SEQ ID NQS: 59, 60 e 61 representa amidação do terminal C do peptídeo, e será entendido que nas SEQ ID NQS: 62 e 63, o Ac no Nterminal representa acetilação do N-terminal do peptídeo, como descrito acima. Será também compreendido por aqueles versados na técnica que uma extremidade livre de uma porção (CH2CH2O)n normalmente
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144/342 termina com um (OR) onde o O sublinhado representa o átomo de O no grupo terminal (CH2CH2O). (OR) é frequentemente uma porção tal como um grupo hidroxila (OH) ou metóxi (-OCH3), no entanto, outros grupos (por exemplo, outros grupos alcóxi) poderíam ser usados. Desse modo, SEQ ID N2: 59, por exemplo, pode ser representada como Ac-lle-Cys*Val-(1 Me)Trp-Gln-Asp-Trp-Gly-Ala-His-Arg-Cys*-Thr-NHCH2CH2OCH2CH2OCH2-C(=O)-Lys-(C(=O)-(CH2CH2O)n-R)-A/H2 (SEQ ID N2: 64) em que R é, por exemplo, qualquer um H ou CH3 no caso de um PEG linear. No caso de um PEG bifuncional, ramificado ou em formato de estrela, R representa 0 restante da molécula. Além disso, será entendido que a porção compreendendo 0 grupo funcional reativo pode variar, como descrito neste documento (por exemplo, de acordo com qualquer uma das fórmulas descritas neste documento). Por exemplo, análogos de compstatina de ação longa compreendendo a mesma sequência peptídica que SEQ ID N2: 64, em que a porção compreendendo 0 grupo funcional reativo compreende um éster e/ou cadeia de alquila pode ser representada como segue Ac-lle-Cys*-Val-(1 Me)T rp-GIn-Asp-T rp-Gly-Ala-His-Arg-Cys*-Thr-NHCH2CH2OCH2CH2OCH2-C(=O)-Lys-(C(=O)-(CH2)m-(CH2CH2O)n-R)NH2 (SEQ ID N2: 65);
Ac-lle-Cys*-Val-(1 Me)T rp-GIn-Asp-T rp-Gly-Ala-His-Arg-Cys*-Thr-NHCH2CH2OCH2CH2OCH2-C(=O)-Lys-(C(=O)-(CH2)m-C(=O)-(CH2CH2O)nfí)-NH2 (SEQ ID N2: 66)
Ac-lle-Cys*-Val-(1 Me)T rp-GIn-Asp-T rp-Gly-Ala-His-Arg-Cys*-Thr-NHCH2CH2OCH2CH2OCH2-C(=O)-Lys-(C(=O)-(CH2)m-C(=O)-(CH2)j (CH2CH2O)n-R)-A/H2 (SEQ ID N2: 67) [00260] Nas SEQ ID N2S: 65-67 m pode variar de 1 até cerca de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 15, 20 ou 30 em várias modalidades. Na SEQ ID N2: 67 j pode variar de 1 até cerca de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 15, 20 ou 30 em várias modalidades.
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145/342 [00261] Além disso, será compreendido que, como descrito neste documento, em várias modalidades outras porções podem ser incorporadas entre Lys-(C(=O)- e (CFkCFkOJn-R, tal como uma amida, anel aromático (por exemplo, uma fenila substituída ou não substituída), ou uma estrutura cicloalquila substituída ou não substituída.
[00262] A invenção provê variantes de SEQ ID NQS: 58-67 em que lle-Cys*-Val-(1 Me)T rp-GIn-Asp-T rp-Gly-Ala-His-Arg-Cys*-Thr- é substituída por uma sequência de aminoácido compreendendo a sequência de aminoácido de qualquer outro análogo de compstatina, por exemplo, de qualquer uma das SEQ ID NQS 3-27 ou 29-36, 37, 37A, 38A, 39A, 40A ou 41A contanto que as porções de bloqueio presentes no terminal N e/ou C de um análogo de compstatina possam estar ausentes, substituídas por um ligante (que pode compreender uma porção de bloqueio) ou ligadas a um aminoácido terminal N ou C diferente presente na(s) variante(s) correspondente(s).
[00263] Qualquer análogo de compstatina, por exemplo, qualquer composto compreendendo qualquer uma das SEQ ID NQS: 3-37, 37A, 38A, 39A, 40A ou 41A pode, em várias modalidades, ser ligada através de ou perto de sua extremidade de N-terminal ou C-terminal (por exemplo, através de uma cadeia lateral de um aminoácido em ou perto de seu aminoácido de N-terminal ou C-terminal) direta ou indiretamente a qualquer porção compreendendo um grupo funcional reativo, por exemplo, qualquer composto de Fórmulas l-XVI ou Fórmulas A-H.
[00264] Em algumas modalidades a CRM compreende um polipeptídeo que ocorre em soro humano ou um fragmento do mesmo ou uma variante substancialmente similar do polipeptídeo ou fragmento do mesmo. Em algumas modalidades, o polipeptídeo, fragmento ou variante tem um peso molecular de entre 5 kD e 150 kD, por exemplo, pelo menos, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 kD, ou mais, por exemplo, entre 100 e 120, ou 120 e 150 kD. Em algumas modalidades,
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146/342 produzir um análogo de compstatina de ação longa compreende reagir um análogo de compstatina compreendendo um grupo funcional reativo com uma ou mais cadeias laterais de aminoácido do polipeptídeo, em que a cadeia lateral compreende um grupo funcional compatível. Em algumas modalidades, produzir um análogo de compstatina de ação longa compreende reagir um análogo de compstatina compreendendo um grupo funcional reativo com um grupo amina N-terminal e/ou carboxila C-terminal do polipeptídeo. Em algumas modalidades, produzir um análogo de compstatina de ação longa compreende reagir um análogo de compstatina compreendendo um grupo funcional reativo de amina com aminoácidos tendo uma cadeia lateral compreendendo uma amina primária (por exemplo, lisina) e/ou com a amina N-terminal do polipeptídeo. Em algumas modalidades, produzir um análogo de compstatina de ação longa compreende reagir um análogo de compstatina compreendendo um grupo funcional reativo de carboxila com o grupo carboxila C-terminal do polipeptídeo. Em algumas modalidades uma porção de análogo de compstatina é ligada em cada terminal do polipeptídeo e, opcionalmente, à cadeia lateral de um ou mais aminoácidos internos. Em algumas modalidades, produzir um análogo de compstatina de ação longa compreende reagir um análogo de compstatina compreendendo um grupo funcional reativo de sulfidrila com um ou mais grupos sulfidrila do polipeptídeo.
[00265] Em algumas modalidades, pelo menos um grupo funcional reativo é introduzido no polipeptídeo. Por exemplo, em algumas modalidades pelo menos uma cadeia lateral do polipeptídeo é modificada para converter um primeiro grupo funcional reativo em um grupo funcional reativo diferente, antes da reação com o análogo de compstatina. Em algumas modalidades um tiol é introduzido. Vários métodos estão disponíveis para a introdução de tióis em biomoléculas, incluindo a redução de dissulfetos intrínsecos, bem como a conversão
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147/342 de grupos amina, aldeído ou de ácido carboxílico em grupos tióis. Ligações cruzadas de dissulfeto de cistinas em proteínas podem ser reduzidas a resíduos cisteína por ditiotreitol (DTT), tris-(2carboxietil)fosfina (TCEP) ou -tris-(2-cianoetil)fosfina. As aminas podem ser indiretamente tioladas pela reação com 3-(2-piridilditio)propionato de succinimidila (SPDP) seguido de redução do conjugado de 3-(2piridilditio)propionila com DTT ou TCEP. As aminas podem ser indiretamente tioladas pela reação com acetiltioacetato de succinimidila seguido pela remoção do grupo acetila com hidroxilamina a 50 mM ou hidrazina em pH próximo ao neutro. As aminas podem ser diretamente tioladas pela reação com 2-iminotiolano, que preserva a carga total da molécula e introduz um tiol livre. Resíduos triptofano em proteínas sem tiol podem ser oxidados para resíduos de mercaptotriptofano, que podem ser modificados por iodoacetamidas ou maleimidas. Um polipeptídeo compreendendo um ou mais tióis pode ser reagido com um análogo de compstatina compreendendo um grupo maleimida, tal como Ac-lle-Cys*-Val-T rp( 1 -Me)-Gln-Asp-T rp-Gly-Ala-His-Arg-Cys*-ThrAEEAc-Lys-(C(=O)-(CH2)5-Mal)-A/H2 (SEQ ID NQ: 68) para gerar um análogo de compstatina de ação longa.
[00266] Em algumas modalidades, o polipeptídeo é produzido de forma recombinante. Em algumas modalidades, o polipeptídeo é pelo menos em parte produzido de forma recombinante (por exemplo, em bactérias ou em células hospedeiras eucarióticas tais como fungos, inseto, planta ou vertebrado) e/ou pelo menos em parte, produzido usando síntese química. Em algumas modalidades, o polipeptídeo é purificado. Por exemplo, em algumas modalidades o polipeptídeo é purificado a partir de um lisato de célula hospedeiro ou de meio de cultura onde ele foi secretado por células hospedeiras. Em algumas modalidades, o polipeptídeo é glicosilado. Em algumas modalidades, o polipeptídeo é não glicosilado. Em algumas modalidades, o polipeptídeo
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148/342 é albumina de soro humano (HSA). Em algumas modalidades, uma variante substancialmente similar do polipeptídeo é suficientemente similar ao polipeptídeo do qual ela é uma variante de modo a não ser reconhecida como estrangeira por um sistema imunológico normal de um indivíduo, por exemplo, um indivíduo humano. Em algumas modalidades, alterações na sequência da variante substancialmente similar quando comparada com o polipeptídeo que esta é uma variante são selecionadas de modo a evitar geração de epítopos MHC Classe I. Vários métodos conhecidos na técnica podem ser usados para prever se uma sequência compreende um epítopo MHC Classe I.
[00267] Em algumas modalidades, um ou mais aminoácidos em um polipeptídeo ou ligante ou composição pode ser selecionado para ser hidrofóbico ou hidrofílico ou selecionado para conferir hidrofilicidade aumentada ou, em algumas modalidades, hidrofobicidade aumentada, em um composto que os contêm. Como conhecido na técnica, os termos hidrofílico e hidrofóbico são usados para se referir ao grau de afinidade que uma substância tem com água. Em alguns aspectos uma substância hidrofílica tem uma afinidade forte com água, tendendo a dissolver em, misturar com ou ser umedecida por água, enquanto uma substância hidrofóbica não tem substancialmente afinidade com água, tendendo a repelir e não absorver água e tendendo a não dissolver em ou se misturar com ou ser umedecida por água. Aminoácidos podem ser classificados com base em sua hidrofobicidade como bem conhecido na técnica. Exemplos de aminoácidos hidrofílicos são arginina, lisina, treonina, alanina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamato, serina e glicina. Exemplos de aminoácidos hidrofóbicos são triptofano, tirosina, fenilalanina, metionina, leucina, isoleucina e valina. Em certas modalidades, um análogo de um aminoácido padrão é usado, onde o análogo tem um caráter hidrofílico ou hidrofóbico aumentado ou diminuído comparado com o aminoácido do qual ele é análogo.
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149/342 [00268] A invenção prove ainda multímeros, por exemplo, concatâmeros, compreendendo dois ou mais (por exemplo, entre 2 e 10) análogos de compstatina compreendendo uma CRM, em que o peso molecular médio da molécula resultante (ou dos componentes da CRM da mesma) está entre 20.000; 30.000; 40.000; 50.000; 60.000; 70.000; 80.000; 90.000; e 100.000 Dáltons. Em algumas modalidades o peso molecular médio da molécula resultante (ou dos componentes da CRM da mesma) é pelo menos 20.000 Dáltons, até cerca de 100.00; 120.000; 140.000; 160.000; 180.000; ou 200.000 Dáltons. Em algumas modalidades, os análogos de compstatina compreendendo uma CRM podem ser ligados usando qualquer uma das porções ligantes descritas acima. Composições e métodos para fabricação de análogos de compstatina de ação longa, e intermediários na síntese, são aspectos da invenção.
[00269] Em algumas modalidades o peso molecular total de um análogo de compstatina de ação longa, incluindo as porções de análogo de compstatina, não é maior do que 50 kD. Por exemplo, no caso de um LACA compreendendo um PEG de 40 kD, em algumas modalidades o peso molecular contribuído pelo restante do composto, incluindo a(s) porção(ões) de análogo de compstatina, não pode ser mais do que 10 kD, por exemplo, 1,5 kD - 5,0 kD - 10 kD. Em algumas modalidades, o peso molecular total de um LACA, incluindo as porções de análogo de compstatina, está entre 45 kD e 50 kD. Em algumas modalidades, o peso molecular total de um LACA, incluindo as porções de análogo de compstatina, é entre 40 kD e 45 kD, entre 15 kD e 40 kD, por exemplo, entre 15 kD e 25 kD, entre 25 kD e 35 kD, entre 35 kD e 40 kD. Desta maneira, sempre que a presente invenção se referir a um análogo de compstatina compreendendo um polímero ou CRM tendo um peso molecular particular, ou tendo um peso molecular dentro de uma faixa particular, em algumas modalidades o peso molecular total do análogo
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150/342 de compstatina pode estar, por exemplo, entre 1,5 kD e 5 kD maior do que o peso molecular do polímero ou CRM, ou em algumas modalidades entre 5 kD e 10 kD maior do que o peso molecular do polímero. Será compreendido que o peso molecular de um composto, por exemplo, um composto compreendendo um polímero, pode se referir ao peso molecular médio de moléculas de tal composto em uma composição.
[00270] Uma ampla variedade de métodos e ensaios úteis para detecção de polímeros, por exemplo, PEGs, POZs, e/ou polipeptídeos e/ou úteis para medição de propriedades físicas e/ou estruturais de polímeros, por exemplo, PEGs, POZs, e/ou polipeptídeos é conhecida na técnica e pode, se desejado, ser usada para detectar um análogo de compstatina, por exemplo, um análogo de compstatina de reação celular, ação longa, direcionado, ou uma porção de análogo de compstatina. Por exemplo, métodos e ensaios úteis para determinação de propriedades tais como agregação, solubilidade, tamanho, estrutura, propriedades de fusão, pureza, presença de produtos de degradação ou contaminantes, teor de água, raio hidrodinâmico,, etc, estão disponíveis. Tais métodos incluem, por exemplo, centrifugação analítica, vários tipos de cromatografia tais como cromatografia líquida (por exemplo, HPLC-troca de íon, HPLC-exclusão de tamanho, HPLCfase reversa), espalhamento de luz, eletroforese capilar, dicroísmo circular, calorimetria isotérmica, calorimetria de varredura diferencial, fluorescência, infravermelho (IR), ressonância magnética nuclear (RMN), espectroscopia Raman, refractometria, espectroscopia UV/Visível, espectrometria de massa, métodos imunológicos,, etc. Será compreendido que os métodos podem ser combinados. Em alguns aspectos, um análogo de compstatina de reatividade celular, ação longa, ou direcionado (ou composição compreendendo um análogo de compstatina de reação celular, ação longa, ou direcionado) tem uma ou
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151/342 mais propriedades descritas no presente documento, conforme avaliado usando qualquer um dos métodos acima. Em alguns aspectos, métodos úteis para detectar e/ou quantificar um análogo de compstatina de ação longa são descritos no presente documento.
VI. Análogos de Compstatina Direcionados [00271] A invenção provê e/ou utiliza análogos de compstatina direcionados que compreendem uma porção de direcionamento e uma porção de análogo de compstatina, em que a porção de direcionamento se liga não covalentemente a uma molécula-alvo. Em alguns aspectos, a invenção provê análogos de compstatina direcionados análogos aos análogos de compstatina de reação celular descritos na Seção VI, em que os compostos compreendem uma porção de direcionamento além de, ou em vez de, uma porção reativa celular. A porção de direcionamento pode compreender, por exemplo, um anticorpo, polipeptídeo, peptídeo, ácido nucleico (por exemplo, um aptâmero), carboidrato, molécula pequena, ou complexo supramolecular, que se liga especificamente à molécula-alvo. Em algumas modalidades, a afinidade (como medida pela constante de dissociação de equilíbrio, Kd) da porção de direcionamento para a molécula-alvo (como medida pela constante de dissociação de equilíbrio, Kd) é 10-3 M ou menos, por exemplo, 10-4 M ou menos, por exemplo, 10-5 M ou menos, por exemplo, 10_6M ou menos, 10_7M ou menos, 10_8M ou menos ou 10-9 M ou menos sob as condições testadas, por exemplo, sob condições fisiológicas.
[00272] Naquelas modalidades da invenção em que a porção de direcionamento é um anticorpo, o anticorpo pode ser qualquer imunoglobulina ou um derivado da mesma, que mantém a capacidade de ligação, ou qualquer proteína tendo um domínio de ligação que seja homólogo ou homólogo em grande parte a um domínio de ligação da imunoglobulina. Essas proteínas podem ser derivadas de fontes naturais, ou parcialmente ou totalmente sinteticamente produzidas (por
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152/342 exemplo, usando técnicas de DNA recombinante, síntese química,, etc.). O anticorpo pode ser de qualquer espécie, por exemplo, humano, roedor, coelho, cabra, galinha,, etc. O anticorpo pode ser um membro de qualquer classe de imunoglobulina, incluindo qualquer uma das classes humanas: IgG, IgM, IgA, IgD e IgE. Em várias modalidades da invenção, o anticorpo pode ser um fragmento de um anticorpo tal como um Fab', F(ab').sub.2, scFv (variável de cadeia única) ou outro fragmento que retém um sítio de ligação de antígeno ou um fragmento scFv produzido de forma recombinante, incluindo fragmentos produzidos de forma recombinante. Vide, por exemplo, Allen, T., Nature Reviews Cancer, Vol. 2, 750-765, 2002, e referências deste. Anticorpos monovalentes, bivalentes ou multivalentes podem ser usados. O anticorpo pode ser um anticorpo quimérico em que, por exemplo, um domínio variável de origem de roedor é fundido com um domínio constante de origem humana, assim, mantendo a especificidade do anticorpo de roedor. Em algumas modalidades, um anticorpo humano ou porção do mesmo é gerado, por exemplo, em roedores cujo genoma incorpora genes de imunoglobulina humana, usando uma tecnologia de exibição tal como exibição de fago,, etc. Em algumas modalidades, um anticorpo humanizado é gerado pelo enxerto de uma ou mais regiões de determinação de complementaridade de uma espécie não humana (por exemplo, camundongo) em uma sequência de anticorpo humano. O anticorpo pode ser parcialmente ou completamente humanizado. Vide por exemplo, Almagro, J.C., Fransson J. Humanization of antibodies. Front Biosci. 13:1619-33 (2008) para revisão de vários métodos de obtenção de anticorpos humanizados que podem ser usados para obter uma porção de direcionamento de uso na invenção. Um anticorpo pode ser policlonal ou monoclonal, embora para fins da presente invenção os anticorpos monoclonais sejam geralmente preferidos. Em determinadas modalidades da invenção um fragmento F(ab')2 ou F(ab') é usado
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153/342 enquanto em outras modalidades anticorpos compreendendo um domínio Fc são usados. Métodos para a produção de anticorpos que se ligam especificamente a virtualmente qualquer molécula de interesse são conhecidos na técnica. Por exemplo, anticorpos monoclonais ou policlonais podem ser purificados a partir de fontes naturais, por exemplo, de sangue ou fluido ascites de um animal que produz o anticorpo (por exemplo, após a imunização com a molécula ou um fragmento antigênico da mesma) ou podem ser produzidos de forma recombinante, em cultura celular. Métodos de geração de fragmentos de anticorpo, por exemplo, por digestão, redução de dissulfeto ou síntese são conhecidos na técnica.
[00273] Em várias modalidades da invenção, uma porção de direcionamento pode ser qualquer molécula que se liga especificamente a uma molécula-alvo através de um mecanismo diferente de uma interação antígeno-anticorpo. Essa porção de direcionamento é referida como um ligante. Por exemplo, em várias modalidades da invenção um ligante pode ser um polipeptídeo, peptídeos, ácido nucleico (por exemplo, DNA ou RNA), carboidrato, lipídio ou fosfolipídio ou molécula pequena. Em algumas modalidades uma molécula pequena é um composto orgânico, seja naturalmente ou artificialmente criado, que tem peso molecular relativamente baixo e não é uma proteína, polipeptídeo, ácido nucleico, ou lipídio, tipicamente com um peso molecular de menos de cerca de 1500 g/mol e normalmente tendo múltiplas ligações carbono-carbono. Em geral, um aptâmero é um oligonucleotídeo (por exemplo, RNA ou DNA, compreendendo opcionalmente um ou mais nucleosídeos modificados (por exemplo, bases ou açúcares diferentes das bases padrão 5 (A, G, C, T, U) ou açúcares (ribose e desoxirribose), mais comumente encontrados no RNA e DNA), ou ligações internucleosídeo modificadas (por exemplo, ligações de não fosfodiéster) que, por exemplo, estabilizam a molécula, por exemplo, por
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154/342 torná-la mais resistente à degradação por nucleases) que se liga a uma proteína específica. Em algumas modalidades um oligonucleotídeo tem até cerca de 100 nucleosídeos de comprimento, por exemplo, entre 12 e 100 nucleosídeos de comprimento. Aptâmeros podem ser derivados usando um processo de evolução in vitro denominado SELEX, e métodos para a obtenção de aptâmeros específicos para uma proteína de interesse são conhecidos na técnica. Vide, por exemplo, Brody, E. N., Gold L. J Biotechnol. Março de 2000; 74(1):5-13. Em algumas modalidades, um ácido nucleico de peptídeo ou ácido nucleico bloqueado é usado.
[00274] Em determinadas modalidades da invenção uma porção de direcionamento compreende um peptídeo. Em algumas modalidades um peptídeo que se liga a uma molécula-alvo de interesse é identificado usando uma tecnologia de exibição tais como exibição de fago, exibição de ribossomo, exibição de levedura,, etc.
[00275] Moléculas pequenas podem ser usadas como ligantes. Métodos para a identificação de tais ligantes são conhecidos na técnica. Por exemplo, avaliação in vitro de bibliotecas de molécula pequena, incluindo bibliotecas combinatórias, avaliação baseada em computador e, por exemplo, para identificar compostos orgânicos pequenos que se ligam às superfícies côncavas (bolsas) de proteínas, pode identificar ligantes de molécula pequena para inúmeras proteínas de interesse (Huang, Z., Pharm. Ther. 86: 201-215, 2000).
[00276] Em determinadas modalidades da invenção porções de direcionamento não são proteínas ou moléculas que são normalmente usadas como veículos e conjugadas com os antígenos com a finalidade de criar anticorpos. Exemplos são proteínas ou moléculas veículos tais como albumina de soro bovino, hemocianina de lapa californiana, gama globulina bovina e toxina de difteria. Em determinadas modalidades da invenção a porção de direcionamento não é uma porção de Fc de uma
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155/342 molécula de imunoglobulina. Em algumas modalidades, uma porção de direcionamento é parte de um complexo compreendendo uma ou mais porções adicionais às quais este é covalentemente ou não covalentemente ligado.
[00277] Em várias modalidades da invenção, uma molécula-alvo pode ser qualquer molécula produzida por uma célula (incluindo quaisquer formas expressas na superfície celular ou formas modificadas destas resultantes pelo menos em parte da modificação extracelular). Em algumas modalidades, uma molécula-alvo é uma substância extracelular presente dentro ou sobre um tecido. Em algumas modalidades, uma molécula-alvo é característica de um determinado estado doente ou fisiológico ou característica de um ou mais tipo(s) de célula ou tipo(s) de tecido. Uma molécula-alvo muitas vezes é uma molécula pelo menos parcialmente presente na superfície da célula (por exemplo, uma transmembrana ou uma proteína ligada à membrana de outra forma), de forma que pelo menos uma parte da molécula é acessível à ligação por um agente de ligação extracelular tal como um anticorpo. Uma molécula-alvo pode, mas não necessita ser, um tipo específico de célula. Por exemplo, uma molécula-alvo de um tipo específico de célula é muitas vezes uma proteína, peptídeo, mRNA, lipídio ou carboidrato que está presente em um nível mais alto em ou em um tipo de célula ou em tipos de célula específicos do que em muitos outros tipos de célula. Em alguns casos, uma molécula-alvo específica de um tipo de célula está presente em níveis detectáveis somente em ou em um tipo específico de célula de interesse. No entanto, será compreendido que uma molécula-alvo específica de um tipo de célula útil não precisa ser absolutamente específica para o tipo de célula de interesse para ser considerada específica de tipo de célula. Em algumas modalidades, uma molécula-alvo específica de tipo de célula para um tipo específico de célula é expressa em níveis de pelo menos 3 vezes
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156/342 maior nesse tipo de célula do que em uma população de referência das células que podem consistir em, por exemplo, uma mistura que contém as células de uma pluralidade (por exemplo, 5-10 ou mais) de tecidos ou órgãos diferentes em quantidades aproximadamente iguais. Em algumas modalidades, a molécula-alvo de tipo específico de célula está presente em níveis de pelo menos 4-5 vezes, entre 5-10 vezes ou mais de 10 vezes maior que sua expressão média em uma população da referência. Em algumas modalidades, detecção ou medição de uma molécula-alvo de um tipo específico de célula permite aquele versado na técnica distinguir um tipo ou tipos de célula de interesse de células de muitos, maioria ou todos os outros tipos. Em geral, a presença e/ou abundância da maioria das moléculas-alvo pode ser determinada usando uma ou mais técnicas padrão tais como Northern blotting, hibridação in situ, RT-PCR, sequenciamento, métodos imunológicostais como immunoblotting, imunodetecção (por exemplo, por imunoistoquímica) ou detecção de fluorescência após coloração com anticorpos fluorescente marcados (por exemplo, usando FACS), do oligonucleotídeo ou microarranjo de cDNA ou arranjo de membrana, análise de microarranjo da proteína, espectrometria de massa,, etc. [00278] Em algumas modalidades, uma molécula-alvo é um canal, veículo, receptor ou outra molécula pelo menos em parte exposta na superfície celular. Em algumas modalidades, uma molécula-alvo é um veículo de ânion ou canal de água (por exemplo, uma proteína aquaporina).
[00279] Em algumas modalidades, a molécula-alvo é uma proteína, pelo menos em parte exposta na superfície das hemácias, tais como uma glicoforina (por exemplo, glicoforina A, B, C ou D) ou banda 3.
[00280] Em algumas modalidades, a molécula-alvo é uma proteína pelo menos em parte exposta na superfície das células endoteliais. Em algumas modalidades, a molécula-alvo está presente na superfície da
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157/342 vasculatura normal, saudável. Em algumas modalidades, a moléculaalvo está presente na superfície das células endoteliais ativadas. Em algumas modalidades, a molécula-alvo está presente na superfície das células endoteliais ativadas, mas não na superfície das células endoteliais não ativadas. Em algumas modalidades, uma molécula-alvo é uma molécula cuja expressão ou exposição é induzida por um estímulo tal como lesão ou inflamação. Em algumas modalidades, uma molécula-alvo seria reconhecida como não-própria por um receptor que recebe um transplante contendo células que expressam a moléculaalvo. Em algumas modalidades, a molécula-alvo é um xenoantígeno de carboidrato para os quais os anticorpos são comumente encontrados em seres humanos. Em algumas modalidades, o carboidrato compreende um antígeno de grupo sanguíneo. Em algumas modalidades, o carboidrato é composto por um xenoantígeno, por exemplo, um epítopo alfa-gal (Galalpha1-3Galbeta1-(3)4GlcNAc-R) (vide, por exemplo, Macher, B.A. e Galili U. The Galalphal, 3Galbeta1,4GlcNAc-R (alpha-Gal) epitope: a carbohydrate of unique evolution and clinical relevance. Biochim Biophys Acta. 1780 (2):75-88 (2008).
[00281] Em algumas modalidades da invenção, um análogo de compstatina compreende uma porção de direcionamento e uma CRM. [00282] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina direcionado compreende várias porções de direcionamento, que podem ser as mesmas ou diferentes. Diferentes porções de direcionamento podem se ligar à mesma molécula-alvo ou a moléculas-alvo diferentes. A invenção provê um análogo de compstatina direcionado que é polivalente em relação à porção de direcionamento, ao análogo de compstatina ou ambos.
[00283] Em geral, a invenção abrange qualquer método de produção um composto constituído por uma porção de um análogo de
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158/342 compstatina e uma porção de direcionamento e os compostos resultantes. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina direcionado pode ser produzido usando métodos geralmente semelhantes aos descritos na Seção VI, onde uma porção de direcionamento é usada em vez de, ou além de, uma porção de célula reativa. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina direcionado composto por um peptídeo como uma porção de direcionamento é sintetizado como uma cadeia de polipeptídeo compreendendo uma porção de análogo de compstatina e uma porção de direcionamento peptídeo. Opcionalmente, a cadeia de polipeptídeo compreende um ou mais peptídeos espaçadores entre a porção de análogo de compstatina e a porção de direcionamento.
[00284] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina direcionado tem uma atividade molar de pelo menos cerca de 10%, 20% ou 30%, por exemplo, entre 30% e 40%, entre 30% e 50%, entre 30% e 60%, entre 30% e 70%, entre 30% e 80%, entre 30% e 90%, ou mais, da atividade de um análogo de compstatina correspondente com a mesma sequência de aminoácidos (e, se for o caso, uma ou mais frações de bloqueio), mas não compreendendo uma fração de direcionamento. Em algumas modalidades em que um análogo de compstatina direcionado compreende muita porção de análogo de compstatina, a atividade molar do análogo de compstatina direcionado é pelo menos cerca de 10%, 20% ou 30%, por exemplo, entre 30% e 40%, entre 30% e 50%, entre 30% e 60%, entre 30% e 70%, entre 30% e 80%, entre 30% e 90%, ou mais, da soma das atividades da porção do referido análogo de compstatina. Composições e métodos para fabricação de análogos de compstatina direcionados, e intermediários na síntese, são aspectos da invenção.
VII. Usos [00285] Análogos de compstatina de reação celular, de ação longa,
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159/342 ou direcionados têm uma grande variedade de usos. Sem restringir a invenção de nenhuma forma, determinados usos de análogos de compstatina de reação celular, de ação longa, ou direcionados e aspectos da invenção são no presente documentodescrito no presente documentodescritos no presente documento. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa, ou direcionado é administrado a um indivíduo que está sofrendo de ou em risco de danos mediado por complemento a um órgão, tecido ou células. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular é contatado com um órgão, tecido ou células ex vivo e torna-se covalentemente ligado ao mesmo. O órgão, tecido ou células são introduzidos em um indivíduo e estão protegidos contra o dano que seria causado pelo sistema de complemento do recipiente.
[00286] Os análogos de compstatina que não se ligam covalentemente a células podem ser utilizados para os fins no presente documentodescrito no presente documentodescritos no presente documento. Por exemplo, um análogo de compstatina modificado com uma porção que aumenta a vida útil do composto no corpo e/ou um análogo de compstatina composto por uma porção que direciona o análogo de compstatina a um tipo de célula ou local suscetível à ativação de complemento pode ser usado, e a invenção abrange tais usos. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de ação longa é usado. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina composto por uma porção de direcionamento é usado. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina que compreende uma porção que estende a vida útil do composto no corpo e uma porção de direcionamento é usado. Quando a discussão abaixo refere-se a um análogo de compstatina de reação celular, a invenção provê composições e métodos análogos relativos aos análogos de compstatina direcionados e (pelo menos nos aspectos relativos à
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160/342 administração de um análogo de compstatina para um indivíduo) modalidades em que um análogo de compstatina não compreende uma porção de direcionamento ou uma porção de reação celular, opcionalmente um análogo de compstatina de ação longa é usado em vez de, ou além de, um análogo de compstatina de reação celular. [00287] Determinados usos de interesse incluem: (1) proteger células vermelhas do sangue (hemácias) de dano mediado por complemento em indivíduos com doenças como a hemoglobinúria paroxística noturna ou síndrome hemolítico-urêmica atípica ou outras doenças caracterizadas pela lise das hemácias mediada por complemento; (2) proteger células, tecidos e órgãos transplantados de dano mediado por complemento; (3) reduzir a lesão por isquemia/reperfusão (l/R) (por exemplo, em indivíduos que sofrem de trauma, obstrução vascular, infarto do miocárdio ou outras situações em que lesão por l/R pode ocorrer); e (4) proteger várias estruturas do corpo (por exemplo, a retina) ou membranas (por exemplo, a membrana sinovial) que podem ser expostas a componentes do complemento de dano mediado por complemento em qualquer de uma variedade de diferentes doenças mediadas por complemento. Os efeitos benéficos da inibição da ativação do complemento na superfície celular ou de outras estruturas do corpo não estão limitados aos resultantes diretamente da proteção das células ou estruturas próprias contra dano mediado por complemento direto (por exemplo, impedindo lise celular). Por exemplo, inibir a ativação do complemento usando um análogo de compstatina de reação celular pode reduzir a geração de anafilatoxinas e influxo/ativação resultante de neutrófilos e outros eventos próinflamatórios e/ou reduzir liberação potencialmente prejudicial de conteúdos intracelulares, assim tendo potencialmente efeitos benéficos nos sistemas do órgão remoto ou por todo o corpo.
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A. Proteção de célula do sangue [00288] Em algumas modalidades da invenção, um análogo de compstatina de reação celular, análogo de compstatina de célula direcionado e/ou um análogo de compstatina não direcionado (por exemplo, um análogo de compstatina não direcionado de ação longa) é usado para proteger as células do sangue contra danos mediados por complemento. As células do sangue podem ser qualquer componente celular do sangue, por exemplo, glóbulos vermelhos (hemácias), leucócitos (glóbulos brancos) e/ou plaquetas. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina direcionado à célula é direcionado a uma molécula-alvo exposta na superfície celular de hemácias como glicoforina ou banda 3. Uma variedade de doenças está associada a danos mediados por complemento a células do sangue. Tais doenças podem resultar, por exemplo, de deficiências ou defeitos em um ou mais CRPs solúveis ou celulares de um indivíduo, por exemplo, devido a (a) mutações nos genes codificando essas proteínas; (b) mutação(ões) em genes necessários para a produção ou a função apropriada de um ou mais CRPs e/ou (c) presença de autoanticorpos para um ou mais CRPs. A lise das hemácias mediada por complemento pode resultar da presença de autoanticorpos contra antígenos de hemácias que podem surgir devido a um conjunto diversificado de causas (muitas vezes sendo idiopáticas). Indivíduos que possuem tal mutação(ões) em genes codificando CRPs e/ou com anticorpos contra CRPs ou contra suas próprias hemácias estão sob risco aumentado de doenças envolvendo danos de hemácia mediada por complemento. Indivíduos que tiveram um ou mais episódios característicos de uma doença têm maior risco de reincidência.
[00289] Hemoglobinúria paroxística noturna (PNH) é uma doença relativamente rara compreendendo uma anemia hemolítica adquirida, caracterizada por hemólise intravascular mediada por complemento,
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162/342 hemoglobinúria, insuficiência da medula óssea e trombofilia (propensão a desenvolver coágulos sanguíneos). Ela afeta um número estimado de 16 indivíduos por milhão em todo o mundo, ocorre em ambos os sexos e pode surgir em qualquer idade, atingindo frequentemente adultos jovens (Bessler, M. & Hiken, J., Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 104-110 (2008); Hillmen, P. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 116-123 (2008)). PNH é uma doença crônica e debilitante pontuada por episódios hemolíticos agudos e resulta em morbidades significativas e expectativa de vida reduzida. Além de anemia, muitos pacientes apresentam dor abdominal, disfagia, disfunção erétil e hipertensão pulmonar e estão sob risco aumentado de eventos tromboembólicos e insuficiência renal.
[00290] PNH foi primeiro descrita como uma entidade distinta na década de 1800, mas foi somente na década de 1950, com a descoberta da via alternativa de ativação do complemento, que a causa da hemólise em PNH foi firmemente estabelecida (Parker CJ. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: an historical overview. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 93-103 (2008)). CD55 e CD59 são normalmente ligadas à membrana celular através de âncoras de glicosil fosfatidilinositol (GPI) (estruturas de glicolipídio que ancoram certas proteínas à membrana plasmática). PNH surge em consequência da expansão clonal não maligna de células-tronco hematopoiéticas que adquiriram uma mutação somática no gene PIGA, que codifica uma proteína envolvida na síntese de âncoras GPI (Takeda J. e outros. Deficiency of the GPI anchor caused by a somatic mutation of the PIG-A gene in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Cell. 73:703-711 (1993)). A progênie de tais células-troncos é deficiente em proteínas ancoradas em GPI, incluindo CD55 e CD59. Esse defeito torna essas células suscetíveis à lise de hemácia mediada por complemento. Análise de citometria de fluxo usando anticorpos para proteínas ancoradas em GPI é frequentemente
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163/342 usada para diagnóstico. Ela detecta a deficiência de proteínas ancoradas em GPI na superfície celular e permite a determinação do grau de deficiência e a proporção de células afetadas (Brodsky, R.A. Advances in the diagnosis and therapy of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood Bev. 22 (2): 65-74 (2008). Hemácias de tipo III de PNH são completamente deficientes em proteínas ligadas a GPI e são altamente sensíveis a complemento enquanto as hemácias de tipo II de PNH têm uma deficiência parcial e são menos sensíveis. FLAER é uma variante inativa fluorescente marcada da proaerolisina (uma toxina bacteriana que se liga a âncoras de GPI) e cada vez mais é usada em conjunto com a citometria de fluxo para diagnóstico da PNH. Falta de ligação de FLAER a granulócitos é suficiente para o diagnóstico de PNH. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular protege hemácias de PNH de deposição de C3b.
[00291] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado é administrado a um indivíduo que sofre de síndrome hemolítica atípica (aHUS). aHUS é uma doença crônica caracterizada por anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e insuficiência renal aguda e é causada pela ativação do complemento inadequada, muitas vezes devido a mutações em genes que codificam proteínas reguladoras do complemento (Warwicker, P., e outros, Kidney Int 53, 836-844 (1998); Kavanagh, D. & Goodship, T. Pediatr Nephrol 25, 2431-2442 (2010). Mutações no gene de fator H de complemento (CFH) são a anomalia genética mais comum em pacientes com aHUS e 60-70% destes pacientes morrem ou chegam ao estágio final de insuficiência renal dentro de um ano depois do aparecimento da doença (Kavanagh & Goodship, supra). Mutações no fator I, fator B, C3, fator de proteínas 1-5 relacionadas com fator H e trombomodulina também foram descritas. Outras causas de aHUS incluem autoanticorpos contra proteínas reguladoras do complemento tal como CFH.
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164/342 [00292] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado é administrado a um indivíduo que foi identificado como tendo uma mutação no fator I, fator B, C3, proteínas 1-5 relacionadas com fator H ou trombomodulina ou que foi identificado como tendo anticorpos contra uma proteína reguladora de complemento, por exemplo, CFH, ou contra uma convertase (por exemplo, C3Nef) ou fator de complemento [00293] Hemólise mediada por complemento ocorre em um grupo diverso de outras condições, incluindo anemias hemolíticas autoimunes que envolvem anticorpos que se ligam a hemácias e levam à hemólise mediada por complemento. Por exemplo, tal hemólise pode ocorrer na doença de aglutinina fria crônica primária, anemia hemolítica autoimune por anticorpos quentes (wAlHA) e certas reações a fármacos e outras substâncias estranhas (Berentsen, S. e outros, Hematology 12, 361-370 (2007); Rosse, W.F., Hillmen, P. & Schreiber, A.D. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 48-62 (2004)). Em algumas modalidades da invenção, um análogo de compstatina de reação celular é administrado a um indivíduo sofrendo de ou sob risco de doença crônica de aglutinina fria. Em algumas modalidades da invenção, um análogo de compstatina de reação celular é administrado a um indivíduo que está sofrendo ou está em risco de wAlHA. Em outra modalidade, um análogo de compstatina de reação celular é usado para tratar de um indivíduo sofrendo de ou de risco da síndrome de HELLP, que é definida pela existência de hemólise, enzimas hepáticas elevadas e contagem de plaquetas baixa e está associada com mutações somáticas reguladoras de complemento em pelo menos alguns indivíduos (Fakhouri, F., e outros, 112: 4542-4545 (2008)).
[00294] Em outras modalidades, análogos de compstatina de reação celular são usados para proteger hemácias ou outros componentes celulares do sangue a ser transfundido em um indivíduo. Determinados
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165/342 exemplos de tais usos são discutidos mais abaixo. Conforme observado acima, análogos de compstatina de ação longa e/ou direcionados podem ser usados nos métodos acima para inibir a hemólise mediada por complemento e/ou dano à hemácia. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de ação longa composto por uma porção (CH2CH2O) é usado para tratar PNH ou aHUS.
B· Transplante [00295] Transplante é uma abordagem terapêutica de importância cada vez maior, proporcionando um meio para substituir os órgãos e tecidos que tenham sido danificados por trauma, doença ou outras condições. Rins, fígado, pulmões, pâncreas e coração estão entre os órgãos que podem ser transplantados com êxito. Tecidos que são frequentemente transplantados incluem ossos, cartilagem, tendões, córnea, pele, válvulas do coração e vasos sanguíneos. Transplante de ilhota ou células da ilhota pancreática é uma abordagem promissora para 0 tratamento da diabetes, por exemplo, diabetes do tipo I. Para os fins da invenção, um órgão, tecido ou célula (ou população de células) que é transplantado, está sendo transplantado ou foi transplantado pode ser referido como um enxerto. Para estes fins, uma transfusão de sangue é considerada um enxerto.
[00296] Transplante submete 0 enxerto a uma variedade de eventos e estímulos prejudiciais que podem contribuir para a disfunção do enxerto e, potencialmente, insuficiência. Por exemplo, a lesão de isquemia-reperfusão (l/R) é uma causa comum e significativa de morbidade e mortalidade no caso de muitos enxertos (particularmente órgãos sólidos) e pode ser um importante determinante da probabilidade de sobrevivência do enxerto. Rejeição de transplante é um dos maiores riscos associados com transplante entre indivíduos geneticamente diferentes e pode levar à falha e à necessidade de remover 0 enxerto do receptor do enxerto.
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166/342 [00297] Em algumas modalidades da invenção, um análogo de compstatina de reação celular, análogo de compstatina direcionado à célula e/ou um análogo de compstatina de ação longa é usado para proteger um enxerto contra danos mediados por complemento. Um análogo de compstatina de reação celular reage com células do enxerto, torna-se covalentemente ligado a este e inibe a ativação do complemento. Um análogo de compstatina direcionado à célula se liga a uma molécula-alvo no enxerto (por exemplo, expresso por células endoteliais ou outras células no enxerto) e inibe a ativação do complemento. Uma molécula-alvo pode ser, por exemplo, uma molécula cuja expressão é induzida ou estimulada por um estímulo tal como lesão ou inflamação, molécula que seria reconhecida como não própria pelo receptor, um xenoantígeno de carboidratos para os quais os anticorpos são comumente encontrados em seres humanos como um antígeno de grupo sanguíneo ou um xenoantígeno, por exemplo, uma molécula composta por um epítopo de alfa-gal. Em algumas modalidades, uma redução em ativação do complemento pode ser demonstrada por uma redução em média de deposição de C4d nos vasos sanguíneos dos enxertos que foram contatados com um análogo de compstatina, por exemplo, um análogo de compstatina de reação celular, em comparação com o nível médio de deposição de C4d em enxertos que não tenham sido contatados com um análogo de compstatina (por exemplo, em indivíduos que são comparados em relação aos enxertos e outra terapia que recebem).
[00298] Um enxerto pode ser contatado com um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado antes de, durante e/ou depois de ser transplantado, em várias modalidades da invenção. Por exemplo, antes do transplante um enxerto retirado de um doador pode ser contatado com um líquido composto por um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado. Por
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167/342 exemplo, o enxerto pode ser banhado em e/ou borrifado com a solução. Em outra modalidade, um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado é administrado a um doador antes da remoção do enxerto. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado é administrado a um receptor durante e/ou após a introdução do enxerto. Algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado é administrado localmente ao enxerto transplantado. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular é administrado sistemicamente, por exemplo, por via intravenosa.
[00299] A invenção provê uma composição compreendendo: (a) um enxerto isolado; e (b) análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado. Em algumas modalidades, a composição compreende ainda uma solução líquida apropriada para contatar (por exemplo, apropriada para enxaguar, lavar, banhar, aspergir, manter ou armazenar) um enxerto (por exemplo, um órgão) tal como um enxerto isolado que foi removido de um doador e está esperando o transplante para um receptor. Em algumas modalidades, a invenção provê uma composição compreendendo: (a) uma solução líquida apropriada para entrar em contato com um enxerto (por exemplo, um órgão); e (b) um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado. A solução líquida pode ser qualquer solução líquida fisiologicamente aceitável para o enxerto (por exemplo, composição osmótica, não citotóxica adequada) e medicamente aceitável tendo em conta a subsequente introdução do enxerto no receptor (por exemplo, de preferência estéril ou pelo menos razoavelmente livre de microorganismos ou outros contaminantes) e compatível com o análogo de compstatina de reação celular (ou seja, não destruirá a reatividade do análogo de compstatina) ou compatível com o análogo de compstatina
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168/342 de ação longa ou direcionado. Em algumas modalidades, uma solução é qualquer solução própria na técnica para qualquer um de tais fins. Em algumas modalidades, uma solução líquida é o Marshall ou citrato hiperosmolar (Soltran®, Baxter Healthcare), solução da University of Wisconsin (UW) (ViaSpan®, Bristol Myers Squibb), solução de histidina triptofano cetoglutarato (HTK) (Custodial®, Kohler Medical Limited), EuroCollins (Fresenius) e Celsior ® (Sangstat Medical), Polisol, IGL-1 ou AQIX® RS-1. Evidente que outras soluções, por exemplo, que contêm ingredientes equivalentes ou similares em concentrações iguais ou diferentes podem ser usadas no âmbito das composições fisiologicamente aceitáveis. Em algumas modalidades, uma solução não contém ingredientes com os quais o análogo de compstatina de reação celular reagiría significativamente e qualquer solução pode ser modificada ou projetada para não ter tais ingredientes. Em algumas modalidades, o análogo de compstatina de reação celular está presente na solução compatível com enxerto em uma concentração de, por exemplo, entre 0,01 mg/ml e 100 mg/ml ou pode ser adicionado à solução para alcançar tal concentração.
[00300] Em algumas modalidades, a invenção provê um estojo compreendendo: (a) um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado; e (b) uma solução compatível com um enxerto ou componentes sólidos da mesma (por exemplo, pó). O análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado pode ser fornecido na forma sólida (por exemplo, pó) ou pelo menos em parte dissolvido em uma solução. Em algumas modalidades, o análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado e/ou a solução compatível com o enxerto são fornecidos em quantidades predeterminadas, para que, quando combinados, uma solução de concentração adequada para entrar em contato com um enxerto com o análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado
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169/342 seja produzida. Em muitas modalidades, o análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado e a solução compatível com enxerto ou seus componentes sólidos (por exemplo, pó) estão em recipientes separados dentro do estojo. Em algumas modalidades, o análogo de compstatina de reação celular e componentes da solução compatível com enxerto são fornecidos ambos na forma sólida (por exemplo, pó) ou em recipientes separados ou misturados. Em algumas modalidades, o estojo é composto por instruções de uso, por exemplo, instruções para adicionar um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado a uma solução compatível com enxerto e/ou instruções para colocar um enxerto em contato com um análogo de compstatina de reação celular. Opcionalmente, o estojo contém um rótulo aprovado por uma agência governamental responsável pela regulação de produtos utilizados no transplante, terapia celular e/ou transfusão de sangue.
[00301] A invenção provê ainda um método de agregar covalentemente um análogo de compstatina a um enxerto isolado compreendendo colocar o enxerto isolado em contato com um análogo de compstatina de reação celular. A invenção provê ainda um enxerto isolado tendo um análogo de compstatina covalentemente agregado ao mesmo. Normalmente, o enxerto isolado tem muitas moléculas de análogo de compstatina agregadas a ele. Em algumas modalidades, um enxerto é ou compreende um órgão sólido tal como um rim, fígado, pulmão, pâncreas ou coração. Em algumas modalidades, um enxerto é ou compreende osso, cartilagem, fáscia, tendão, ligamento, córnea, esclera, pericárdio, pele, válvula do coração, vasos sanguíneos, membrana amniótica ou dura-máter. Em algumas modalidades, um enxerto compreende vários órgãos tal como um enxerto de coraçãopulmão ou pâncreas-rim. Em algumas modalidades, um enxerto compreende menos do que um órgão ou tecido completo. Por exemplo,
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170/342 um enxerto pode conter uma parte de um órgão ou tecido, por exemplo, um lóbulo hepático, seção de vasos sanguíneos, pedaço de pele ou válvula cardíaca. Em algumas modalidades, um enxerto é composto por uma preparação composta por células ou fragmentos de tecido isolados que foram isolados do seu tecido de origem, mas mantêm pelo menos alguma arquitetura de tecido, por exemplo, ilhotas pancreáticas. Em algumas modalidades, uma preparação compreende células isoladas que não estão conectadas umas às outras através do tecido conjuntivo, por exemplo, as células-tronco hematopoiéticas ou células progenitoras derivadas de sangue periférico e/ou cordão umbilical, ou sangue integral ou qualquer produto de sangue contendo células do sangue tais como glóbulos vermelhos (hemácias) ou plaquetas. Em algumas modalidades, um enxerto é obtido de um doador falecido (por exemplo, um doador de doação após morte cerebral (DBD) (Donation After Brain Death) ou doador de doação após morte cardíaca). Em algumas modalidades, dependendo do tipo de enxerto particular, um enxerto é obtido de um doador vivo. Por exemplo, rins, seções de fígado, células sanguíneas estão dentre os tipos de enxertos que muitas vezes podem ser obtidos de um doador vivo sem risco indevido ao doador e consistente com a boa prática médica.
[00302] Em algumas modalidades, um enxerto é um xenoenxerto (ou seja, o doador e o receptor são de espécies diferentes). Em algumas modalidades, um enxerto é um autoenxerto (ou seja, um enxerto de uma parte do corpo para outra parte do corpo no mesmo indivíduo). Em algumas modalidades, um enxerto é um isoenxerto (ou seja, o dador e o receptor são geneticamente idênticos). Na maioria das modalidades, o enxerto é um aloenxerto (ou seja, o doador e o receptor são membros geneticamente não idênticos da mesma espécie). No caso de um aloenxerto, o doador e o receptor podem ou não podem ser geneticamente relacionados (por exemplo, membros da família).
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Normalmente, o doador e o receptor têm grupos de sangue compatíveis (pelo menos compatibilidade ABO e, opcionalmente, Rh, Kell e/ou outra compatibilidade de antígeno de células do sangue). O sangue do receptor pode ter sido avaliado quanto a aloanticorpos para o enxerto e/ou o receptor e o doador uma vez que a presença de tais anticorpos pode levar à rejeição hiperaguda (ou seja, a rejeição começa quase que imediatamente, por exemplo, dentro de vários minutos depois que o enxerto entra em contato com o sangue do receptor). Um ensaio de citotoxicidade dependente do complemento (CDC) pode ser usado para avaliar o soro de um indivíduo quanto à detecção de anticorpos antiHLA. O soro é incubado com um painel de linfócitos do fenótipo conhecido de HLA. Se o soro contém anticorpos contra moléculas HLA nas células alvo, ocorre a morte celular devido à lise mediada por complemento. Usar um painel selecionado de células alvo permite que se atribua especificidade ao anticorpo detectado. Outras técnicas úteis para a determinação da presença ou ausência de anticorpos anti-HLA e, opcionalmente, determinando sua especificidade HLA, incluem ensaios ELISA, ensaios de citometria de fluxo, tecnologia de arranjo de microconta (por exemplo, tecnologia Luminex). A metodologia para a realização desses ensaios é bem conhecida e uma variedade de estojos para realizá-los está disponível comercialmente.
[00303] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado inibe a rejeição mediada por complemento. Por exemplo, em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado inibe a rejeição hiperaguda. A rejeição hiperaguda é causada, pelo menos em parte, pela ativação mediada por anticorpos do sistema de complemento do receptor através da via clássica e a deposição de MAC resultante no enxerto. Normalmente ela resulta da presença no receptor de anticorpos preexistentes que reagem com o enxerto. Embora seja desejável tentar
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172/342 evitar rejeição hiperaguda através de compatibilidade apropriada antes do transplante, nem sempre pode ser possível fazê-lo devido, por exemplo, a restrições de tempo e/ou recurso. Além disso, alguns receptores (por exemplo, indivíduos com transplantes múltiplos, indivíduos que anteriormente receberam transplantes, mulheres que tiveram gestações múltiplas) já podem ter muitos anticorpos préformados, potencialmente incluindo anticorpos contra antígenos que não são normalmente testados, que pode ser difícil ou talvez quase impossível obter com confiança um enxerto compatível em tempo hábil. Tais indivíduos têm maior risco de rejeição hiperaguda.
[00304] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado inibe a rejeição aguda ou falha de enxerto. Como usado no presente documento, rejeição aguda refere-se à rejeição ocorrendo entre pelo menos 24 horas, normalmente pelo menos vários dias a uma semana, depois de um transplante, até 6 meses após o transplante. Rejeição aguda mediada por anticorpos (AMR) (Antibody-Mediated Rejection), muitas vezes envolve um aumento agudo no aloanticorpo específico de doador (DSA) (DonorSpecific Alloantibody) nas primeiras semanas após o transplante. Sem querer ser limitado a nenhuma teoria, é possível que plasmócitos preexistentes e/ou a conversão de células B de memória em novas células plasmáticas desempenhe um papel na produção aumentada DSA. Tais anticorpos podem resultar em danos mediados por complemento ao enxerto, que pode ser inibido ao pôr o enxerto em contato com um análogo de compstatina de reação celular. Sem querer ser limitado a nenhuma teoria, inibição da ativação do complemento no enxerto pode reduzir infiltração de leucócitos (por exemplo, neutrófilos), outro colaborador de insuficiência aguda de enxerto.
[00305] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado inibe lesão de l/R mediada
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173/342 por complemento a um enxerto. Como discutido mais abaixo, a lesão de l/R pode ocorrer após a reperfusão do tecido cujo fornecimento de sangue foi temporariamente interrompido, como ocorre em órgãos transplantados. Redução da lesão por l/R reduziría a probabilidade de disfunção aguda do enxerto ou reduziría sua gravidade e reduziría a probabilidade de insuficiência aguda do enxerto.
[00306] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado inibe a rejeição aguda e/ou crônica ou insuficiência de enxerto crônica. Como usado no presente documento, rejeição ou insuficiência de enxerto crônica refere-se à rejeição ou insuficiência ocorrendo pelo menos 6 meses pós-transplante, por exemplo, entre 6 meses e 1, 2, 3, 4, 5 anos ou mais pós-transplante, muitas vezes depois de meses a anos de função do enxerto boa. Ela é causada por uma resposta inflamatória e imunológica crônica contra o enxerto. Para os fins do presente relatório, a rejeição crônica pode incluir vasculopatia de aloenxerto crônica, um termo usado para se referir à fibrose dos vasos sanguíneos internos do tecido transplantado. Como regimes imunossupressores reduziram a incidência de rejeição aguda, a rejeição crônica está se tornando mais proeminente como causa de disfunção e insuficiência do enxerto. Há indícios crescentes de que a produção de células B de aloanticorpo é um elemento importante na gênese de rejeição crônica e insuficiência de enxerto (Kwun J. e Knechtle, S.J., Transplantation, 8:955-61 (2009). Danos anteriores ao enxerto podem ser um fator contribuinte, levando a processos crônicos tal como a fibrose que finalmente pode levar à rejeição crônica. Assim, inibir tais danos anteriores usando um análogo de compstatina de reação celular pode retardar ou reduzir a probabilidade ou a gravidade da rejeição crônica do enxerto.
[00307] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de
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174/342 ação longa é administrado a um receptor de enxerto para inibir a rejeição do enxerto e/ou insuficiência do enxerto.
C· Lesão por Isquemia/Reperfusão [00308] Lesão por Isquemia-Reperfusão (l/R) é uma importante causa de danos a tecidos após trauma e outras condições associadas com a interrupção temporária do fluxo de sangue, tais como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, infecção grave, doença vascular, reparação de aneurisma, desvio cardiopulmonar e transplante.
[00309] No cenário de trauma, hipoxemia sistêmica, hipotensão e interrupção local do fornecimento sanguíneo resultante de contusões, síndrome compartimental e lesões vasculares causa isquemia que danifica os tecidos metabolicamente ativos. Restauração do fornecimento de sangue desencadeia uma reação inflamatória sistêmica intensa que muitas vezes é mais prejudicial do que a isquemia propriamente dita. Uma vez a região isquêmica sendo perfundida, fatores que são produzidos e liberados localmente entram no sistema circulatório e chegam a locais remotos, às vezes causando danos significativos a órgãos não afetados pelo insulto isquêmico original, tais como os pulmões e o intestino, levando à disfunção única e múltipla de órgãos. A ativação do complemento ocorre logo após a reperfusão e é um mediador-chave de danos pós-isquêmicos, ambos diretamente e através de seus efeitos estimuladores e quimioatraentes em neutrófilos. Todas as três vias de complemento principais são ativadas e, agindo cooperativamente ou independentemente, estão envolvidas em eventos adversos relacionados à l/R que afetam muitos sistemas de órgão. Em algumas modalidades da invenção, um análogo de reação celular, de ação longa ou de compstatina direcionado é administrado a um indivíduo que recentemente (por exemplo, dentro das 2, 4, 8, 12, 24 ou 48 horas anteriores) viveu um trauma, por exemplo, um trauma que coloca o indivíduo em risco de lesão por l/R, por exemplo, devido à
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175/342 hipoxemia sistêmica, hipotensão e/ou interrupção local de fornecimento de sangue. Em algumas modalidades, o análogo de compstatina de reação celular pode ser administrado por via intravascular, opcionalmente em um vaso sanguíneo que abastece uma parte do corpo lesada ou diretamente à parte do corpo. Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de lesão medular, lesão cerebral traumática, queimaduras e/ou choque hemorrágico.
[00310] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado é administrado a um indivíduo antes, durante ou após um procedimento cirúrgico, por exemplo, um procedimento cirúrgico que é esperado interromper temporariamente o fluxo sanguíneo para um tecido, órgão ou parte do corpo. Desvio cardiopulmonar, angioplastia, reparação/substituição de válvulas cardíacas, reparação de aneurisma ou outras cirurgias vasculares são exemplos de tais procedimentos. O análogo de compstatina de reação celular pode ser administrado antes, depois ou durante um período de tempo de sobreposição com o procedimento cirúrgico.
[00311] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado é administrado a um indivíduo que tenha sofrido um Ml - infarto do miocárdio, acidente vascular tromboembólico, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. O análogo de compstatina de reação celular pode ser administrado em combinação com um agente trombolítico tal como ativador de plasminogênio tecidual (tPA) (por exemplo, alteplase (Activase), reteplase (Retavase), tenecteplase (TNKase)), anistreplase (Eminase), estreptocinase (Kabikinase, Streptase) ou urocinase (Abbokinase). O análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado pode ser administrado antes, depois ou durante um período de tempo de sobreposição com o agente trombolítico.
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176/342 [00312] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado é administrado a um indivíduo para tratar lesão por l/R.
D· Outras Doenças Mediadas por Complemento [00313] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado é introduzido no olho para o tratamento de uma doença ocular tal como degeneração macular relacionada à idade (AMD) (Age-Related Macular Degeneration), retinopatia diabética, glaucoma ou uveíte. Por exemplo, um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado pode ser introduzido na cavidade vítrea (por exemplo, por injeção intravítrea), para tratamento de um indivíduo sofrendo de ou sob risco de AMD. Em algumas modalidades, a AMD é AMD neovascular (úmida). Em algumas modalidades, a AMD é AMD seca. Como será compreendido por aqueles de habilidade comum na técnica, AMD seca compreende atrofia geográfica (GA), AMD intermediária e AMD inicial. Em algumas modalidades, um indivíduo com GA é tratado a fim de deixar mais lenta ou parar a progressão de doença. Por exemplo, em algumas modalidades, tratamento de um indivíduo com GA reduz a taxa de morte de célula retinal. Uma redução na taxa de morte de célula retinal pode ser evidenciada por uma redução na taxa de crescimento de lesão de GA em pacientes tratados com um LACA comparado com controle (por exemplo, pacientes que receberam uma injeção falsa). Em algumas modalidades, um indivíduo tem AMD intermediária. Em algumas modalidades, um indivíduo tem AMD inicial. Em algumas modalidades, um indivíduo tem AMD intermediária ou inicial que é tratada a fim de deixar mais lenta ou parar a progressão da doença. Por exemplo, em algumas modalidades, tratamento de um indivíduo com AMD intermediária pode deixar mais lenta ou prevenir a progressão para uma forma avançada de AMD (AMD neovascular ou GA). Em algumas
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177/342 modalidades, tratamento de um indivíduo com AMD inicial pode deixar mais lenta ou prevenir a progressão para AMD intermediária. Em algumas modalidades um olho tem ambas GA e AMD neovascular. Em algumas modalidades, um olho tem GA mas não AMD úmida. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular, ação longa ou direcionado é administrado através de injeção intravítrea para tratar glaucoma, uveíte (por exemplo, uveíte posterior) ou retinopatia diabética. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular, ação longa ou direcionado é introduzido na câmara anterior, por exemplo, para tratar uveíte anterior.
[00314] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado é usado para tratar um indivíduo que está sofrendo de ou sob risco de uma doença autoimune, por exemplo, uma doença autoimune mediada, pelo menos em parte, por anticorpos contra um ou mais antígenos próprios.
[00315] Análogos de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado podem ser introduzidos na cavidade sinovial, por exemplo, em um indivíduo que sofre de artrite (por exemplo, artrite reumatoide). Certamente eles podem ser administrados sistemicamente em adição ou [00316] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado é usado para tratar um indivíduo sofrendo de ou sob risco de uma hemorragia intracerebral.
[00317] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado é usado para tratar um indivíduo sofrendo de ou sob risco de miastenia grave.
[00318] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado é usado para tratar um indivíduo sofrendo de ou sob risco de neuromielite óptica (NMO).
[00319] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de
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178/342 reação celular, de ação longa ou direcionado é usado para tratar um indivíduo sofrendo de ou sob risco de glomerulite membranoproliferativa (MPGN) (Membranoproliferative Glomerulitis), por exemplo, MPGN tipo I, tipo MPGN II ou MPGH tipo III.
[00320] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado é usado para tratar um indivíduo sofrendo de ou sob risco de uma doença neurodegenerativa. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado é usado para tratar um indivíduo sofrendo de dor neuropática ou sob risco de desenvolver dor neuropática. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado é usado para tratar um indivíduo sofrendo de ou sob risco de rinossinusite ou polipose nasal. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado é usado para tratar um indivíduo sofrendo de ou sob risco de câncer. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado é usado para tratar um indivíduo sofrendo de ou sob risco de sepse. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado é usado para tratar um indivíduo sofrendo de ou sob risco de síndrome do desconforto respiratório do adulto.
[00321] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado é usado para tratar um indivíduo sofrendo de ou sob risco de reação de anafilaxia ou infusão. Por exemplo, em algumas modalidades, um indivíduo pode ser prétratado antes, durante ou depois de receber um fármaco ou um veículo que pode causar reação de anafilaxia ou infusão. Em algumas modalidades, um indivíduo sob risco ou sofrendo de anafilaxia de um alimento (por exemplo, amendoim, crustáceos ou outros alérgenos alimentares), picada de inseto (por exemplo, abelha, vespa), é tratado
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179/342 com um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado.
[00322] O análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado pode ser administrado localmente ou sistemicamente, em várias modalidades da invenção.
[00323] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado é usado para tratar uma doença respiratória, por exemplo, asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou fibrose pulmonar idiopática. O análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado pode, por exemplo, ser administrado ao trato respiratório por inalação, por exemplo, como um pó seco ou via nebulização, ou pode ser administrado por injeção, por exemplo, por via intravenosa, intramuscularmente ou subcutaneamente, em várias modalidades. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado é usado para tratar asma grave, por exemplo, asma que não é suficientemente controlada por broncodilatadores e/ou corticosteroides inalados.
[00324] Em alguns aspectos, métodos de tratamento de uma doença mediada por complemento, por exemplo, uma doença mediada por complemento crônica, são providos, os métodos compreendendo administrar um inibidor de complemento de ação longa a um indivíduo com necessidade de tratamento para a doença. O análogo de compstatina de ação longa pode ser qualquer análogo de compstatina de ação longa descrito no presente documento, em várias modalidades. Em alguns aspectos, métodos de tratamento de uma doença associada com Th 17 são providos, os métodos compreendendo administrar um inibidor de complemento de ação longa a um indivíduo com necessidade de tratamento para a doença.
[00325] Em alguns aspectos, uma doença crônica é uma doença
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180/342 que persiste por pelo menos 3 meses e/ou é aceita na técnica como sendo uma doença crônica. Em muitas modalidades, uma doença crônica persiste por pelo menos 6 meses, por exemplo, pelo menos 1 ano, ou mais, por exemplo, indefinidamente. Um versado comum na técnica compreenderá que pelo menos algumas manifestações de várias doenças crônicas podem ser intermitentes e/ou podem aumentar e diminuir em severidade com o tempo. Uma doença crônica pode ser progressiva, por exemplo, tendo uma tendência a se tornar mais severa ou afetar áreas maiores com o tempo. Várias doenças mediadas por complemento crônicas são discutidas no presente documento. Uma doença mediada por complemento crônica pode ser qualquer doença crônica onde ativação de complemento (por exemplo, ativação de complemento excessiva ou inapropriada) está envolvida, por exemplo, como um fator contribuinte e/ou pelo menos causador. Por questão de conveniência, as doenças são algumas vezes agrupadas por referência a um órgão ou sistema que é frequentemente particularmente afetado em indivíduos sofrendo da doença. Será compreendido que várias doenças podem afetar múltiplos órgãos ou sistemas, e tal(is) classificação(ões) não são de modo algum limitantes. Ainda, várias manifestações (por exemplo, sintomas) podem ocorrer em indivíduos sofrendo de qualquer uma de várias doenças diferentes. Informação não limitante com relação a doenças de interesse no presente documento pode ser encontrada, por exemplo, em livros padrão de medicina interna tais como Cecil Textbook of Medicine (por exemplo, 23- edição), Harrison's Principles of Internal Medicine (por exemplo, 17- edição) e/ou livros padrão focando em áreas particulares da medicina, sistemas ou órgãos do corpo particulares e/ou doenças particulares.
[00326] Em algumas modalidades, uma doença mediada por complemento crônica é uma doença associada a Th2. Conforme no presente documento usado, uma doença associada a Th2 é uma
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181/342 doença caracterizada por um número excessivo e/ou atividade excessiva ou inapropriada de células T auxiliares CD4+ do subtipo Th2 (células Th2) no corpo ou uma porção do mesmo, por exemplo, em pelo menos um tecido, órgão ou estrutura. Por exemplo, pode haver uma predominância de células Th2 com relação a células T auxiliares CD4+ do subtipo Th1 (células Th1), por exemplo, em pelo menos um tecido, órgão ou estrutura afetado por uma doença. Como conhecido na técnica, células Th2 tipicamente secretam citocinas características tais como interleucina-4 (IL-4), interleucina-5 (IL-5) e interleucina-13 (IL-13), enquanto células Th1 tipicamente secretam interferon-γ e fator β de necrose de tumor (TNF β). Em algumas modalidades, uma doença associada a Th2 é caracterizada por produção e/ou quantidade excessiva de IL-4, IL-5 e/ou IL-13, por exemplo, com relação a IFN-γ e/ou TNF β, por exemplo, em pelo menos alguns, pelo menos um, tecido, órgão ou estrutura.
[00327] Em algumas modalidades, uma doença mediada por complemento crônica é uma doença associada a Th17. Em alguns aspectos, conforme descrito em mais detalhes no PCT/US2012/043845, depositado em 22 de junho de 2012, intitulado Methods of Treating Chronic Disorders with Complement Inhibitors, ativação de complemento e células Th17 participam de um ciclo que envolve células dendríticas e anticorpos e que contribui para manutenção de um microambiente imunológico patológico que baseia uma gama de doenças. Sem desejar ser limitado por nenhuma teoria, o microambiente imunológico patológico, uma vez estabelecido, é autossustentável e contribui para lesão celular e de tecido. Em alguns aspectos, análogos de compstatina de ação longa são de uso para tratar doenças associadas a Th 17.
[00328] Conforme no presente documento usado, uma doença associada com Th17 é uma doença caracterizada por um número
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182/342 excessivo e/ou atividade excessiva ou inapropriada de células T auxiliares CD4+ do subtipo Th17 (Células Th17) no corpo ou uma porção do mesmo, por exemplo, em pelo menos um tecido, órgão ou estrutura. Por exemplo, pode haver uma predominância de células Th17 com relação a células Th1 e/ou Th2, por exemplo, em pelo menos um tecido, órgão ou estrutura afetado por uma doença. Em algumas modalidades, uma predominância de células Th17 é uma predominância relativa, por exemplo, a razão de células Th17 para células Th1 e/ou a razão de células Th 17 para células Th2, é aumentada com relação a valores normais. Em algumas modalidades a razão de células Th17 para células T reguladoras (células T reguladoras CD4+CD25+, também chamadas células Treg), é aumentada com relação a valores normais. Formação de células Th17 e/ou ativação de células Th17 é promovida por várias citocinas, por exemplo, interleucina 6 (IL-6), interleucina 21 (IL-21), interleucina 23 (IL-23) e/ou interleucina 1β (IL-1 β). Formação de células Th17 compreende diferenciação de células T precursoras, por exemplo, células T CD4+ puras, com relação a um fenótipo de Th17 e sua maturação em células Th17 funcionais. Em algumas modalidades, formação de células Th17 compreende qualquer aspecto de desenvolvimento, proliferação (expansão), sobrevivência e/ou maturação de células Th17. Em algumas modalidades, uma doença associada com Th17 é caracterizada por produção e/ou quantidade excessiva de IL-6, IL-21, IL-23 e/ou IL-Ιβ. Células Th17 tipicamente secretam citocinas características tais como interleucina-17A (11-17A), interleucina-17F (IL-17F), interleucina-21 (IL-21) e interleucina-22 (IL-22). Em algumas modalidades, uma doença associada com Th17 é caracterizada por produção e/ou quantidade excessiva de uma citocina efetora de Th17, por exemplo, IL-17A, IL-17F, IL-21 e/ou IL-22. Em algumas modalidades produção ou quantidade excessiva de uma citocina é
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183/342 detectável no sangue. Em algumas modalidades, produção ou quantidade excessiva de uma citocina é detectável localmente por exemplo, em pelo menos um tecido, órgão ou estrutura. Em algumas modalidades, uma doença associada a Th1 é associada com um número menor de Tregs e/ou quantidade menor de uma citocina associada com Treg. Em algumas modalidades, uma doença de Th17 é qualquer doença inflamatória crônica, termo que compreende uma gama de doenças caracterizadas por insultos imunes de autoperpetuação para uma variedade de tecidos e que parece ser dissociada do insulto inicial que causou a doença (que pode ser desconhecida). Em algumas modalidades, uma doença associada a Th17 é qualquer doença autoimune. Muitas, se não todas, as doenças inflamatórias crônicas podem na realidade ser doenças autoimunes. Exemplos de doenças associadas a Th17 incluem doenças de pele inflamatórias tais como psoríase e dermatite atópica; escleroderma e esclerose sistêmica; doença inflamatória do intestino (IBD) (tais como doença de Crohn e colite ulcerativa); Doença de Behcet; dermatomiosite; polimiosite; esclerose múltipla (MS); dermatite; meningite; encefalite; uveíte; osteoartrite; nefrite por lúpus; artrite reumatoide (RA); síndrome de Sjôgren, esclerose múltipla, vasculite; doenças inflamatórias do sistema nervoso central (CNS), hepatite crônica; pancreatite crônica, glomerulonefrite; sarcoidose; tireoidite, respostas imunes patológicas a transplante de tecido/órgão (por exemplo, rejeição de transplante); COPD, asma, bronqueolite, pneumonite por hipersensibilidade, fibrose pulmonar idiopática (IPF) (Idiopathic Pulmonary Fibrosis), periodontite e gengivite. Em algumas modalidades, uma doença por Th17 é uma doença autoimune classicamente conhecida tal como diabetes Tipo I ou psoríase. Em algumas modalidades, uma doença associada a Th17 é degeneração macular relacionada com a idade.
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184/342 [00329] Em algumas modalidades, uma doença mediada por complemento crônica é uma doença associada a IgE. Conforme no presente documento usado, uma doença associada a IgE é uma doença caracterizada por produção e/ou quantidade excessiva e/ou inapropriada de IgE, atividade excessiva ou inapropriada de células produtoras de IgE (por exemplo, células B produtoras de IgE ou células plasmáticas), e/ou atividade excessiva e/ou inapropriada de células responsivas a IgE tais como eosinófilos ou mastócitos. Em algumas modalidades, uma doença associada a IgE é caracterizada por níveis elevados de IgE total e/ou, em algumas modalidades, IgE específico de alérgeno, no plasma de um indivíduo e/ou localmente.
[00330] Em algumas modalidades, uma doença mediada por complemento crônica é caracterizada pela presença de autoanticorpos e/ou complexos imunes no corpo, que podem ativar via de complemento, por exemplo, a via clássica. Autoanticorpos podem, por exemplo, se ligar a autoantígenos, por exemplo, em células ou tecidos no corpo. Em algumas modalidades, autoanticorpos se ligam a antígenos em vasos sanguíneos, pele, nervos, músculo, tecido conectivo, coração, rim, tireoide,, etc. Em algumas modalidades, um indivíduo tem neuromielite óptica e produz um autoanticorpo (por exemplo, um autoanticorpo para IgG) para aquaporina 4. Em algumas modalidades, um indivíduo tem penfigoide e produz um autoanticorpo (por exemplo, um autoanticorpo para IgG ou IgE) para um componente estrutural do hemidesmossoma (por exemplo, colágeno de transmembrana XVII (BP180 ou BPAG2) e/ou proteína da família plaquina BP230 (BPAG1). Em algumas modalidades da invenção, um indivíduo tem uma polineuropatia, por exemplo, uma polineuropatia crônica, tal como neuropatia motora multifocal, ou uma polineuropatia aguda e produz um autoanticorpo anti-gangliosídeo que se liga aos gangliosídeos presentes em membranas de células nervosas. Em
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185/342 algumas modalidades, uma doença mediada por complemento crônica não é caracterizada por autoanticorpos e/ou complexos imunes.
[00331] Em algumas modalidades, uma doença mediada por complemento crônica é uma doença respiratória. Em algumas modalidades, uma doença respiratória crônica é asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD). Em algumas modalidades, uma doença respiratória crônica é fibrose pulmonar (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática), lesão pulmonar induzida por radiação, aspergilose broncopulmonar alérgica, pneumonite por hipersensibilidade (também conhecida como alveolite alérgica), pneumonia eosinofílica, pneumonia intersticial, sarcoide, granulomatose de Wegener ou bronquiolite obliterante. Em algumas modalidades, a invenção provê um método de tratamento de um indivíduo com necessidade de tratamento para uma doença respiratória crônica, por exemplo, asma, COPD, fibrose pulmonar, lesão pulmonar induzida por radiação, aspergilose broncopulmonar alérgica, pneumonite por hipersensibilidade (também conhecida como alveolite alérgica), pneumonia eosinofílica, pneumonia intersticial, sarcoise, granulomatose de Wegener ou bronqueloite obliterante, o método compreendendo administrar um inibidor de complemento de ação longa a um indivíduo com necessidade de tratamento para a doença.
[00332] Em algumas modalidades, uma doença mediada por complemento crônica é rinite alérgica, rinossinusite ou polipose nasal. Em algumas modalidades, a invenção provê um método de tratamento de um indivíduo com necessidade de tratamento para rinite alérgica, rinossinusite ou polipose nasal, o método compreendendo administrar um inibidor de complemento de ação longa a um indivíduo com necessidade de tratamento para a doença.
[00333] Em algumas modalidades, uma doença mediada por complemento crônica é uma doença que afeta o sistema músculo
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186/342 esqueletal. Exemplos de tais doenças incluem condições inflamatórias das juntas (por exemplo, artrite tal como artrite reumatoide ou artrite psoriática, artrite crônica juvenil, espondiloartropatias, síndrome de Reiter, gota). Em algumas modalidades, uma doença do sistema músculo-esqueletal resulta em sintomas tais como dor, rigidez e/ou limitação do movimento da(s) parte(s) afetada(s) do corpo. Miopatias inflamatórias incluem dermatomiosite, polimiosite e várias outras são doenças de inflamação muscular crônica de etiologia desconhecida que resultam em fraqueza muscular. Em algumas modalidades, uma doença mediada por complemento crônica é miastenia grave. Em algumas modalidades, a invenção provê um método de tratamento de qualquer uma das doenças acima que afetam o sistema músculo-esqueletal, o método compreendendo administrar um inibidor de complemento de ação longa a um indivíduo com necessidade de tratamento para a doença.
[00334] Em algumas modalidades, uma doença mediada por complemento crônica é uma doença que afeta o sistema integumentário. Exemplos de tais doenças incluem, por exemplo, dermatite atópica, psoríase, pênfigo, lúpus eritematoso sistêmico, dermatomiosite, escleroderma, esclerodermatomiosite, síndrome de Sjôgren e urticária crônica. Em alguns aspectos, a invenção provê um método de tratamento de qualquer uma das doenças acima que afetam o sistema integumentário, o método compreendendo administrar um inibidor de complemento de ação longa a um indivíduo com necessidade de tratamento para a doença.
[00335] Em algumas modalidades, uma doença mediada por complemento crônica afeta o sistema nervoso, por exemplo, o sistema nervoso central (CNS) e/ou sistema nervoso periférico (PNS). Exemplos de tais doenças incluem, por exemplo, esclerose múltipla, outras doenças desmielinantes crônicas (por exemplo, neuromielite óptica), neuropatias agudas ou crônicas associadas a auto-anticorpos contra
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187/342 componentes nervosos, tais como anticorpos anti-gangliosídeo (por exemplo, síndrome de Guillain-Barré, neuropatia motora multifocal, ), esclerose lateral amiotrófica, dor crônica, acidente vascular cerebral, neurite alérgica, doença de Huntington, doença de Alzheimer e doença de Parkinson. Em algumas modalidades, a invenção provê um método de tratamento de qualquer uma das doenças acima que afetam o sistema nervoso central, o método compreendendo administrar um inibidor de complemento, por exemplo, um análogo de compstatina de ação longa, direcionado ou de reação celular, a um indivíduo com necessidade de tratamento para a doença.
[00336] Em algumas modalidades, uma doença mediada por complemento crônica afeta o sistema circulatório. Por exemplo, em algumas modalidades a doença é uma vasculite ou outra doença associado com inflamação de vaso, por exemplo, inflamação do vaso sanguíneo e/ou vaso linfático. Em algumas modalidades, uma vasculite é poliarterite nodosa, granulomatose de Wegener, arterite de célula gigante, síndrome de Churg-Strauss, poliangiite microscópica, púrpura de Henoch-Schonlein, arterite de Takayasu, doença de Kawasaki ou doença de Behcet. Em algumas modalidades, um indivíduo, por exemplo, um indivíduo com necessidade de tratamento para vasculite, é positivo para anticorpo citoplásmico antineutrófilo (ANCA) (Antineutrophil Cytoplasmic Antibody).
[00337] Em algumas modalidades, uma doença mediada por complemento crônica afeta o sistema gastrointestinal. Por exemplo, a doença pode ser doença inflamatória do intestino, por exemplo, doença de Crohn ou colite ulcerativa. Em algumas modalidades, a invenção provê um método de tratamento de uma doença mediada por complemento crônica que afeta o sistema gastrintestinal, o método compreendendo administrar um inibidor de complemento de ação longa a um indivíduo com necessidade de tratamento para a doença.
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188/342 [00338] Em algumas modalidades, uma doença mediada por complemento crônica é uma tireoidite (por exemplo, tireoidite de Hashimoto, doença de Grave, tireoidite pós-parto), miocardite, hepatite (por exemplo, hepatite C), pancreatite, glomerulonefrite (por exemplo, glomerulonefrite membranoproliferativa ou glomerulonefrite membranosa) ou paniculite.
[00339] Em algumas modalidades, um distúrbio crônico mediado por complemento afeta os rins. Por exemplo, o distúrbio pode ser glomerulonefrite (por exemplo, glomerulonefrite membranoproliferativa ou glomerulonefrite membranosa). Em alguns aspectos, estes distúrbios são caracterizados pela deposição de fragmentos de complemento nos rins, os quais podem estar presentes juntamente com anticorpos. Por exemplo, em algumas modalidades, o distúrbio que afeta os rins é C3 glomerulopatia, a qual abrange doença de depósito denso (DDD) e C3 glomerulonefrite (C3G). Pacientes que sofrem de C3 glomerulopatia mostram uma coloração para fragmentos C3 (por exemplo, iC3b, C3c, C3dg) nos glomérulos a qual pode ser detectada usando anticorpos. Tais pacientes podem exibir superativação da via de complemento alternativa, por exemplo, em virtude da presença de auto-anticorpos que estabilizam a C3 convertase, tais como C3Nef ou anti-fatorB ou anti-C3b. A C3 glomerulopatia abrange condições nas quais uma mutação no gene que codifica um componente do complemento ou proteína de tipo complemento está associada à causa da patologia renal. Exemplos incluem doença de depósito denso com mutação em C3 e C3 glomerulonefrite com mutações no gene de CFH ou genes relacionados a CFH (CFHR), por exemplo, CFHR1, CFHR3 e/ou CFRH5. Em algumas modalidades, o distúrbio que afeta os rins é nefropatia por IgA, a qual é caracterizada por depósitos mesangiais de IgA, C3 e/ou fragmentos de C3 e, em menor grau, IgG e IgM. Em algumas modalidades, o indivíduo pode exibir superativação da via de lectina e/ou alternativa.
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189/342 [00340] Em algumas modalidades, a invenção provê métodos de tratamento de um indivíduo sofrendo de dor crônica, os métodos compreendendo administrar um inibidor de complemento de ação longa a um indivíduo com necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, um indivíduo sofre de dor neuropática. Dor neuropática foi definida como dor iniciada ou causada por uma lesão primária ou disfunção no sistema nervoso, em particular dor que tem origem como uma consequência direta de uma lesão ou doença que afeta o sistema somatossensorial. Por exemplo, dor neuropática pode surgir de lesões que envolvem as vias somatossensoriais com dano a fibras pequenas em nervos periféricos e/ou ao sistema espino-talamocortical no CNS. Em algumas modalidades, dor neuropática tem origem em doença autoimune (por exemplo, esclerose múltipla), doença metabólica (por exemplo, diabetes), infecção (por exemplo, doença viral tal como shingles ou HIV), doença vascular (por exemplo, acidente vascular cerebral), trauma (por exemplo, lesão, cirurgia) ou câncer. Por exemplo, dor neuropática pode ser dor que persiste após cicatrização de uma lesão ou após parada de um estímulo de extremidades de nervo periférico ou dor que tem origem devido a dano a nervos. Condições exemplares de ou associadas com dor neuropática incluem neuropatia diabética dolorosa, neuralgia pós-herpética (por exemplo, dor persistindo ou recorrendo no sítio de herpes zoster agudo 3 ou mais meses após o episódio agudo), neuralgia trigeminal, dor neuropática relacionada a câncer, dor neuropática associada à quimioterapia, dor neuropática associada a HIV (por exemplo, de neuropatia por HIV), dor neuropática central/pós-acidente vascular cerebral, neuropatia associada com dor nas costas, por exemplo, dor lombar (por exemplo, de radiculopatia tal como compressão da raiz espinhal, por exemplo, compressão da raiz lombar, compressão que pode ter origem devido à hérnia de disco), estenose espinhal, dor de lesão ao nervo periférico, dor do membro
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190/342 fantasma, polineuropatia, dor relacionada à lesão ao cordão espinhal, mielopatia e esclerose múltipla. Em certas modalidades da invenção um inibidor de complemento é administrado de acordo com um programa de dosagem da invenção para tratar dor neuropática em um indivíduo com uma ou mais das condições mencionadas antes.
[00341] Em algumas modalidades, uma doença mediada por complemento crônica é uma doença do olho crônica. Em algumas modalidades, a doença do olho crônica é caracterizada por degeneração macular, neovascularização coroidal (CNV) (Choroidal Neovascularization), neovascularização retinal (RNV) (Retinal Neovascularization), inflamação ocular ou qualquer combinação dos acima. Degeneração macular, NCV, RNV e/ou inflamação ocular pode ser uma característica de definição e/ou diagnóstico da doença. Doenças exemplares que são caracterizadas por uma ou mais dessas características incluem, mas não estão limitadas a, condições relacionadas à degeneração macular, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, vitreorretinopatia proliferativa, uveíte, queratite, conjuntivite e esclerite. Condições relacionadas à degeneração macular incluem, por exemplo, degeneração macular relacionada com a idade (AMD). Em algumas modalidades, um indivíduo tem necessidade de tratamento para AMD úmida. Em algumas modalidades, um indivíduo tem necessidade de tratamento para AMD seca. Em algumas modalidades, um indivíduo tem necessidade de tratamento para atrofia geográfica (GA). Em algumas modalidades, um indivíduo tem necessidade de tratamento para inflamação ocular. Inflamação ocular pode afetar um grande número de estruturas do olho tais como a conjuntiva (conjuntivite), córnea (queratite), episclera, esclera (esclerite), trato uveal, retina, vasculatura e/ou nervo óptico. Evidência de inflamação ocular pode incluir a presença de células associadas com inflamação tais como células sanguíneas brancas (por exemplo,
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191/342 neutrófilos, macrófagos) no olho, a presença de mediador(es) inflamatório endógeno, um ou mais sintomas tal como dor no olho, vermelhidão, sensibilidade à luz, visão borrada e moscas volantes,, etc. Uveíte é um termo geral que se refere à inflamação na úvea do olho, por exemplo, em qualquer uma das estruturas da úvea, incluindo a íris, corpo ciliar ou coroide. Tipos específicos de uveíte incluem irite, iridociclite, ciclite, pars planitis e coroidite. Em algumas modalidades, um indivíduo tem necessidade de tratamento para atrofia geográfica (GA). Em algumas modalidades, a doença crônica ocular é uma doença ocular caracterizada por dano ao nervo óptico (por exemplo, degeneração do nervo óptico), tal como glaucoma.
[00342] Como acima mencionado, em algumas modalidades a doença respiratória crônica é asma. Informação com relação a fatores de risco, epidemiologia, patogênese, diagnóstico, tratamento atual de asma,, etc, pode encontrada, por exemplo, em Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. National Heart Lung and Blood Institute. 2007. http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.pdf. (NHLBI Guidelines; www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.htm), Global Initiative for Asthma, Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2010 GINA Report) e/ou livros padrão de medicina interna tais como Cecil Textbook of Medicine (20a edição), Harrison's Principles of Internal Medicine (17a Edição) e/ou livros focando em medicina pulmonar. A asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas onde muitas células e elementos celulares desempenham um papel tais como mastócitos, eosinófilos, linfócitos T, macrófagos, neutrófilos e células epiteliais. Indivíduos asmáticos sofrem episódios recorrentes associados com sintomas tais como chiado, falta de ar (também chamada dispnéia ou fôlego curto), aperto no peito e tosse. Esses episódios são geralmente associados com obstrução do fluxo de
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192/342 ar ampla, mas variável, que é frequentemente reversível, ou espontaneamente ou com tratamento. A inflamação também causa um aumento associado na hiper-responsividade brônquica existente a uma variedade de estímulos. Hiper-responsividade da via aérea (uma resposta broncoconstritora exagerada a estímulos) é uma característica típica de asma. Em geral, limitação do fluxo de ar resulta de broncoconstrição e edema da via aérea. Reversibilidade de limitação do fluxo do ar pode ser incompleta em alguns pacientes com asma. Por exemplo, remodelagem da via área pode levar a estreitamento da via área fixo. Mudanças estruturais podem incluir espessamento da membrana de sub-base, fibrose subepitelial, hipertrofia e hiperplasia do músculo liso da via aérea, proliferação e dilatação do vaso sanguíneo e hiperplasia da glândula de muco e hipersecreção.
[00343] Indivíduos com asma podem sofrer exacerbações, que são identificadas como eventos caracterizados por uma mudança do estado anterior do indivíduo. Exacerbações de asma severas podem ser definidas como eventos que requerem ação urgente por parte do indivíduo e seu médico para prevenir um resultado sério, tal como hospitalização ou morte por asma. Por exemplo, uma exacerbação de asma severa pode requerer uso de corticosteroides sistêmicos (por exemplo, corticosteroides orais) em um indivíduo cuja asma é geralmente bem controlada sem OCS ou pode requerer um aumento em uma dose de manutenção estável. Exacerbações de asma moderada podem ser definidas como eventos que são problemáticos para o indivíduo, e que incitam uma necessidade de mudança em tratamento, mas não são severas. Esses eventos são clinicamente identificados como estando fora da faixa comum do indivíduo de variação de asma dia-a-dia.
[00344] Medicações atuais para asma são tipicamente categorizados em duas classes gerais: medicações de controle de longo prazo
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193/342 (medicações controladoras) tais como corticosteroides inalados (ICS), corticosteroides orais (OCS), broncodilatadores de ação longa (LABAs), modificadores de leucotrieno (por exemplo, antagonistas de receptor de leucotrieno ou inibidores de síntese de leucotrieno, anticorpos anti-lgE (omalizumabe (Xolair®), cromolina e nedocromila, que são usados para obter e manter controle de asma persistente e medicações de alívio rápido tais como broncodilatadores de ação curta (SABAs), que são usados para tratar sintomas agudos e exacerbações. Para propósitos da presente invenção, esses tratamentos podem ser referidos como terapia convencional. Tratamento de exacerbações pode também incluir aumento da dose e/ou intensidade de terapia de medicação controladora. Por exemplo, uma via de OCS pode ser usado para resgatar controle da asma. Orientações atuais prescrevem administração diária de medicação controladora ou, em muitos casos, administração de doses múltiplas de medicação controladora cada dia para indivíduos com asma persistente (com a exceção de Xolair, que é administrado a cada duas ou 4 semanas).
[00345] Um indivíduo é geralmente considerado ter asma persistente se o indivíduo sofrer de sintomas em média mais de duas vezes por semana e/ou tipicamente usa uma medicação de alívio rápido (por exemplo, SABA) mais de duas vezes por semana para controle do sintoma. Severidade da asma pode ser classificada com base na intensidade de tratamento requerida para controlar a asma do indivíduo uma vez comorbidades relevantes tendo sido tratadas e técnicas de inalador e aderência terem sido otimizadas (vide, por exemplo, GINA Report; Taylor, D.R., Eur. Respir. J. 2008; 32:545-554). A descrição de intensidade de tratamento pode ser baseada nas medicações e doses recomendadas no algoritmo de tratamento em etapas encontrado em orientações tal como NHLBI Guidelines 2007, GINA Report, e seus predecessores e/ou livros médicos padrão. Por exemplo, a asma pode
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194/342 ser classificada como intermitente, leve, moderada ou severa conforme indicado na Tabela X, onde tratamento refere-se a tratamento suficiente para obter o melhor nível de controle de asma do indivíduo. (Será compreendido que as categorias de asma leve, moderada e severa em geral implicam asma persistente ao invés de intermitente). Um versado comum na técnica compreenderá que a Tabela X é exemplar, e que nem todas essas medicações estarão disponíveis em todos os sistemas de cuidado de saúde, o que pode afetar a avaliação de severidade de asma em alguns ambientes. Será também compreendido que outras abordagens emergentes ou novas podem afetar a classificação de asma leve/moderada. No entanto, o mesmo princípio, de asma leve sendo definida pela habilidade em obter bom controle usando tratamento de intensidade muito baixa e asma severa sendo definida pela necessidade de tratamento de alta intensidade, pode ser ainda aplicado. A severidade da asma pode também ou alternativamente ser classificada com base em intensidade intrínseca da doença na ausência de tratamento (vide, por exemplo, NHBLI Guidelines, 2007). Avaliação pode ser feita com base em espirometria atual e a lembrança do paciente de sintomas durante as 2-4 semanas anteriores. Parâmetros de dano atual e risco futuro podem ser avaliados e incluídos em uma determinação do nível de severidade da asma. Em algumas modalidades, severidade da asma é definida conforme mostrado nas Figuras 3.4(a), 3.4(b), 3.4(c) da NHBLI Guidelines, para indivíduos de 0-4, 5-11 ou > 12 anos de idade, respectivamente.
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Tabela X: Classificação de Asma Baseada em Tratamento
Classificação da asma Tratamento
Intermitente SABA conforme necessário (tipicamente não mais do que duas vezes por semana)
Leve ICS de dose baixa ou outro tratamento de baixa intensidade (por exemplo, LTRA, cromolina, nedocromila, teofilina)
Moderada Dose de ICS e LABA baixa a moderada ou outro tratamento extra
Severa Tratamento de alta intensidade (ICS e LABA de alta dose ± corticosteroides orais e/ou outro tratamento extra)
[00346] Controle da asma refere-se ao ponto que as manifestações de asma foram reduzidas ou removidas pelo tratamento (seja farmacológico ou não farmacológico). Controle da asma pode ser avaliado com base em fatores tais como frequência de sintoma, sintomas à noite, medições objetivas de função pulmonar tais como parâmetros de espirometria (por exemplo, %FEVi de prevista, variabilidade de FEVi, necessidade de uso de SABA para controle de sintoma). Parâmetros de dano atual e risco futuro podem ser avaliados e incluídos em uma determinação do nível de controle de asma. Em algumas modalidades, controle da asma é definido conforme mostrado na Figura 4.3(a), 4.3(b) ou 4,3(c) de NHBLI Guidelines para indivíduos com 0-4, 5-11 ou > 12 anos de idade, respectivamente.
[00347] Em geral, um versado comum na técnica pode selecionar um meio apropriado de determinação do nível de severidade da asma e/ou grau de controle, e qualquer esquema de classificação considerado razoável por aqueles de habilidade comum na técnica pode ser usado.
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196/342 [00348] Em algumas modalidades da invenção, um indivíduo sofrendo de asma persistente é tratado com um inibidor de complemento usando um regime de dosagem da invenção. Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de asma leve ou moderada. Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de asma severa. Em algumas modalidades, um indivíduo tem asma que não é bem controlada usando terapia convencional. Em algumas modalidades, um indivíduo tem asma que, quando tratada usando terapia convencional, requer uso de ICS a fim de ser bem controlada. Em algumas modalidades, um indivíduo tem asma que falha em ser bem controlada apesar do uso de ICS. Em algumas modalidades, um indivíduo tem asma que, se tratada usando terapia convencional, necessitaria o uso de OCS a fim de ser bem controlada. Em algumas modalidades, um indivíduo tem asma que falha em ser bem controlada apesar do uso de terapia convencional de alta intensidade que inclui OCS. Em algumas modalidades da invenção, um inibidor de complemento de ação longa é administrado como uma medicação controladora ou permite que o indivíduo evite uso ou reduza sua dose de uma medicação controladora convencional.
[00349] Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de asma alérgica, que é o caso para a maioria dos indivíduos asmáticos. Em algumas modalidades, um indivíduo asmático é considerado ter asma alérgica se um gatilho não alérgico para a asma (por exemplo, frio, exercício) não for conhecido e/ou não identificado em uma avaliação de diagnóstico padrão. Em algumas modalidades, um indivíduo asmático é considerado ter asma alérgica se o indivíduo (i) desenvolver reproduzivelmente sintomas de asma (ou piora de sintomas da asma) seguindo exposição a um alérgeno ou alérgeno(s) ao qual o indivíduo é sensível; (ii) exibe IgE específico para um alérgeno ou alérgeno(s) ao qual o indivíduo é sensível; (iii) exibe um teste de skin-prick positivo a um alérgeno ou alérgeno(s) ao qual o indivíduo é sensível; e/ou (ix)
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197/342 exibe outro(s) sintoma(s) de característica(s) consistente com atopia tal como rinite alérgica, eczema ou IgE no soro total elevado. Será compreendido que um gatilho alérgico específicos pode não ser identificado, mas ser suspeito ou inferido se o indivíduo sofrer piora de sintomas em ambientes particulares, por exemplo.
[00350] Provocação de alérgeno por inalação é uma técnica que é amplamente usada na avaliação de doença alérgica da via aérea. Inalação de alérgeno leva à reticulação de IgE específico de alérgeno ligado a receptores de IgE em, por exemplo, mastócitos e basófilos. Ativação de vias secretoras ocorre, resultando em liberação de mediadores de broncoconstrição e permeabilidade vascular. Indivíduos com asma alérgica podem desenvolver várias manifestações seguindo provocação com alérgeno, por exemplo, resposta asmática inicial (EAR), resposta asmática tardia (LAR), hiper-reatividade da via aérea (AHR) e eosinofilia da via aérea, cada uma delas pode ser detectada e quantificada como conhecido na técnica. Por exemplo, eosinofilia da via aérea pode ser detectada como um aumento em eosinófilos em esputo e/ou fluido BAL. A EAR, algumas vezes referida como a resposta asmática imediata (IAR), é uma resposta à provocação por alérgeno por inalação que se torna detectável logo após a inalação, tipicamente dentro de 10 minutos (min) da inalação, por exemplo, como uma diminuição em FEVi. A EAR tipicamente atinge um máximo dentro de 30 min e termina dentro de 2-3 horas (h) pós-provocação. Por exemplo, um indivíduo pode ter considerado exibir uma EAR positiva se seu FEVi diminuir em pelo menos 15%, por exemplo, pelo menos 20%, dentro desta janela de tempo com relação a FEVi de linha basal (onde linha basal neste contexto se refere às condições antes da provocação, por exemplo, condições equivalentes à condição comum do indivíduo quando não sofrendo uma exacerbação de asma e não exposto a estímulos alérgicos aos quais o indivíduo é sensível). A
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198/342 resposta asmática tardia (LAR) tipicamente começa entre 3 h e 8 h pósprovocação e é caracterizada por inflamação celular da via aérea, permeabilidade broncovascular aumentada e secreção de muco. Ela é tipicamente detectada como uma diminuição em FEVi, que pode ser maior em magnitude do que aquela associada com a EAR e potencialmente mais clinicamente importante. Por exemplo, um indivíduo pode ser considerado exibir uma LAR positiva se seu FEVi diminuir em pelo menos 15%, por exemplo, pelo menos 20%, com relação a FEVi de linha basal, dentro do período de tempo relevante comparado com FEVi de linha basal. Uma resposta da via aérea retardada (DAR) pode ocorrer começando entre cerca de 26 e 32 h, atingindo um máximo entre cerca de 32 e 48 h e melhorando dentro de cerca de 56 h após a provocação (Pelikan, Z. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2010, 104(5):394-404).
[00351] Em algumas modalidades, a doença respiratória crônica é doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD). COPD compreende um espectro de condições caracterizadas por limitação do fluxo de ar que não é totalmente reversível mesmo com terapia e é geralmente progressiva. Sintomas de COPD incluem dispnéia (falta de ar), tolerância a exercício menor, tosse, produção de esputo, chiado e aperto no peito. Pessoas com COPD podem sofrer episódios de piora de sintomas aguda (por exemplo, se desenvolvendo durante o curso de menos de uma semana e frequentemente durante o curso de 24 horas ou menos) (chamados exacerbações de COPD) que podem variar em frequência e duração e estão associados com morbidez significante. Eles podem ser disparados por eventos tais como infecção respiratória, exposição a partículas nocivas ou podem ter uma etiologia desconhecida. O fumo é o fator de risco mais comumente encontrado para COPD, e outras exposições de inalação podem também contribuir para desenvolvimento e progressão da doença. O papel de fatores
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199/342 genéticos em COPD é uma área de pesquisa ativa. Uma pequena porcentagem de pacientes com COPD tem uma deficiência hereditária de alfa-1 antitripsina, um inibidor de circulação principal de serina proteases, e esta deficiência pode levar a uma forma rapidamente progressiva da doença.
[00352] Traços patofisiológicos característicos de COPD incluem estreitamento de e mudanças estruturais nas pequenas vias aéreas e destruição do parênquima pulmonar (em particular ao redor dos alvéolos), mais comumente devido à inflamação crônica. A limitação do fluxo de ar crônica observada em COPD tipicamente envolve uma mistura desses fatores, e sua importância relativa em contribuição para limitação de fluxo de ar e sintomas varia de pessoa para pessoa. O termo enfisema refere-se ao aumento dos espaços de ar (alvéolos) distais aos bronquíolos terminais, com destruição de suas paredes. Deve ser notado que o termo enfisema é frequentemente usado clinicamente para se referir à condição médica associada com tais mudanças patológicas. Alguns indivíduos com COPD têm bronquite crônica, que é definida em termos clínicos como uma tosse com produção de esputo na maioria dos dias por 3 meses de um ano, por 2 anos consecutivos. Informação adicional com relação a fatores de risco, epidemiologia, patogênese, diagnóstico e tratamento atual de COPD pode ser encontrada, por exemplo, em Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (atualizado em 2009) disponível no Global Initiative on Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Inc. (GOLD) website (www.goldcopd.org), também referido no presente documento como GOLD Report, an American Thoracic Society/European Respiratory Society Guidelines (2004) disponível no ATS website em www.thoracic.org/clinical/copd-guidelines/resources/copddoc.pdf, referido no presente documento como ATC/ERS COPD Guidelines e
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200/342 livros padrão de medicina interna tais como Cecil Textbook of Medicine (20- edição), Harr/son's Principles of Internal Medicine (17- edição) e/ou livros padrão com foco em medicina pulmonar.
[00353] Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento inibem (interferem com, rompem) o ciclo DC-Th17B-Ab-C-DC discutido acima. Por exemplo, administração de um inibidor de complemento pode interromper o ciclo através do qual complemento estimula células DC para promover o fenótipo Th17. Como resultado, o número e/ou atividade de células Th17 diminui, o que por sua vez reduz a quantidade de estimulação mediada por Th17 de células B e produção de anticorpo policlonal. Em algumas modalidades, esses efeitos resultam em reinicialização do microambiente imunológico para um estado menos patológico, mais normal. Conforme descrito no Exemplo 1 do PCT/US2012/043845 (WO/2012/178083) e USSN 20140371133 (sumarizado rapidamente abaixo no Exemplo 27) evidência apoiando a capacidade de inibição de complemento em ter um efeito inibidor prolongado sobre produção de citocina associada com Th17 foi obtida em um modelo animal de asma.
[00354] Em algumas modalidades, inibição do ciclo DC-Th17-B-AbC-DC tem um efeito de modificação de doença. Sem desejar ser limitado por nenhuma teoria, ao invés de apenas tratar sintomas de uma doença, inibição do ciclo DC-Th17-B-Ab-C-DC pode interferir com mecanismos patológicos fundamentais que podem contribuir para dano a tecido em andamento mesmo quando os sintomas são bem controlados e/ou que podem contribuir para exacerbações da doença. Em algumas modalidades, inibição do ciclo CD-Th17-B-Ab-C-DC faz com que uma doença crônica vá para remissão. Em algumas modalidades, remissão refere-se a um estado de ausência ou substancial ausência de atividade de doença em um indivíduo com uma doença crônica, com a possibilidade de retorno de doença. Em algumas modalidades remissão
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201/342 pode ser sustentada por um período de tempo prolongado (por exemplo, pelo menos 6 meses, por exemplo, 6-12 meses, 12-24 meses ou mais) na ausência de terapia continuada ou com uma dose reduzida ou intervalo de dosagem aumentado. Em alguns aspectos, inibição de complemento pode mudar o microambiente imunológico de um tecido que é rico em células Th17 e modificá-lo em um microambiente que é rico em células T reguladoras (Tregs). Fazer isso podería permitir que o sistema imune reiniciasse sozinho e fosse para um estado de remissão. Em algumas modalidades, por exemplo, remissão pode ser sustentada até ocorrência de um evento gatilho. Um evento gatilho pode ser, por exemplo, uma infecção (que pode resultar em produção de anticorpos policlonais que reagem ambos com um agente infeccioso e uma autoproteína), exposição a condições ambientais particulares (por exemplo, níveis altos de poluentes no ar tal como ozônio ou matéria em partícula ou componentes de fumaça tal como fumaça de cigarro, alérgenos),, etc. Fatores genéticos podem desempenhar um papel. Por exemplo, indivíduos tendo alelos de genes particulares codificando componentes de complemento podem ter um nível de linha basal maior de atividade de complemento, um sistema de complemento mais reativo e/ou nível de linha basal menor de atividade de proteína reguladora de complemento endógena. Em algumas modalidades um indivíduo tem um genótipo associado com risco aumentado de AMD. Por exemplo, o indivíduo pode ter um polimorfismo em um gene codificando uma proteína de complemento ou proteína reguladora de complemento, por exemplo, CFH, C3, fator B, onde o polimorfismo está associado com um risco aumentado de AMD.
[00355] Em algumas modalidades um microambiente imunológico pode se tornar progressivamente mais polarizado em direção a um estado patológico com o tempo, por exemplo, em um indivíduo que ainda não desenvolveu sintomas de uma doença crônica ou em um
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202/342 indivíduo que desenvolveu a doença e foi tratado conforme descrito no presente documento. Tal transição pode ocorrer estocasticamente (por exemplo, devido pelo menos em parte a flutuações aparentemente aleatórias em níveis e/ou afinidade de anticorpo) e/ou como um resultado de eventos gatilho sublimiares acumulados que não são de intensidade suficiente para disparar um surto sintomático de uma doença.
[00356] Em algumas modalidades é compreendido que um curso relativamente curto de um análogo de compstatina de ação longa, por exemplo, entre 1 semana e 6 semanas, por exemplo, cerca de 2 e 4 semanas, pode prover um benefício de longa duração. Em algumas modalidades uma remissão é obtida por um período de tempo prolongado, por exemplo, 1-3 meses, 3-6 meses, 6-12 meses, 12-24 meses ou mais. Em algumas modalidades um indivíduo pode ser monitorado e/ou tratado profilaticamente antes da ocorrência de sintomas. Por exemplo, um indivíduo pode ser tratado antes ou quando da exposição a um evento gatilho. Em algumas modalidades um indivíduo pode ser monitorado, por exemplo, quanto a um aumento em um biomarcador, por exemplo, um biomarcador compreendendo um indicador de células Th17 ou atividade de célula Th17, ou ativação de complemento, e pode ser tratado quando do aumento no nível de tal biomarcador. Vide, por exemplo, PCT/US2012/043845 para discussão adicional.
VIII. Composições e Administração [00357] A invenção provê e/ou utiliza uma variedade de composições compreendendo um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado. Em várias modalidades, uma composição pode ter qualquer característica ou combinação de características discutidas no presente documento contanto que não sejam mutuamente exclusivas. A invenção provê modalidades de tais composições e
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203/342 métodos de uso destas, em que o análogo de compstatina é qualquer análogo de compstatina.
[00358] Em algumas modalidades, uma composição compreende um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado purificado. A purificação pode ser obtida usando uma variedade de abordagens que podem ser selecionadas por uma pessoa versada na técnica com base em atingir um nível desejado de pureza com relação a vários componentes presentes na composição antes da purificação. Por exemplo, filtração, cromatografia líquida de alta eficiência, cromatografia de afinidade e/ou outras abordagens e suas combinações podem ser usadas. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% ou mais de análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado como uma percentagem do análogo de compstatina total em peso. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% ou mais de análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado como percentagem do análogo de compstatina total em uma base molar. Em algumas modalidades, uma composição consiste ou consiste essencialmente de um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado.
[00359] Em algumas modalidades, uma composição compreendendo um análogo de compstatina de reação celular e um composto compreendendo um grupo funcional de reação celular é caracterizada em que a razão entre o análogo de compstatina de reação celular para o composto que compõem o grupo funcional de reação celular em uma base molar é pelo menos 10:1,20:1,50:1, 100:1,500:1, 1.000:1 ou mais. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% ou mais de análogos de compstatina de reação celular em percentagem do análogo de
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204/342 compstatina total em peso. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% ou mais de análogo de compstatina de reação celular como uma percentagem do análogo de compstatina total em uma base molar. Em algumas modalidades, uma composição compreende pelo menos 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% ou mais de análogo de compstatina de reação celular em peso. Em algumas modalidades, uma composição compreende pelo menos 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% ou mais de análogo de compstatina de ação longa em peso. Em algumas modalidades uma composição compreende pelo menos 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, ou mais de análogo de compstatina direcionado em peso. Em algumas incorporações uma composição compreende pelo menos 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% ou mais de análogo de compstatina direcionado em peso. Em algumas modalidades, peso é peso seco.
[00360] Em alguns aspectos, a invenção provê uma composição de grau farmacêutico compreendendo um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado. A composição de grau farmacêutico pode ter alguma das características acima mencionadas em termos de pureza em várias modalidades. A composição de grau farmacêutico é suficientemente livre de endotoxina, metais pesados e substâncias não identificadas e/ou não caracterizadas a fim de ser aceitável, sem mais purificação, como uma composição farmacêutica adequada para a administração a um indivíduo humano ou para a fabricação de uma composição farmacêutica a ser administrada a um indivíduo humano. Em algumas modalidades, a composição de grau farmacêutico é estéril.
[00361] Preparações apropriadas, por exemplo, preparações substancialmente puras de um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado ou outro agente ativo, podem ser
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205/342 combinadas com veículos ou veículos farmaceuticamente aceitáveis,, etc, para produzir uma composição farmacêutica adequada. O termo veículo ou veículo farmaceuticamente aceitável refere-se a um veículo ou veículo atóxico que não destrói a atividade farmacológica do composto com o qual é formulado. Um versado na técnica entenderá que um veículo ou veículo é atóxico se for compatível com a administração a um indivíduo em uma quantidade adequada para administrar o composto sem causar toxidez indevida, veículos ou veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados nas composições desta invenção incluem, mas não são limitados, água, soro fisiológico, solução de Ringer, acetato de sódio ou solução de acetato de potássio, dextrose 5% e semelhantes. A composição pode incluir outros componentes conforme apropriado para a formulação desejada, por exemplo, como discutido neste documento. Compostos ativos complementares, por exemplo, compostos independentemente úteis para tratar de um indivíduo que está sofrendo de uma doença mediada por complemento, também podem ser incorporados às composições. A invenção provê tais composições farmacêuticas compreendendo um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado e, opcionalmente, um segundo agente ativo útil para tratar de um indivíduo que está sofrendo de uma doença mediada por complemento.
[00362] Em algumas modalidades, a invenção provê uma composição farmaceuticamente aceitável adequada para administração aos seres humanos, embalada juntamente com um rótulo aprovado por uma agência governamental responsável pela regulação de farmacêuticos, por exemplo, a U.S. Food & Drug Administration. Em algumas modalidades, a invenção provê uma embalagem ou estojo farmacêutico compreendendo: (a) um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado farmaceuticamente
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206/342 aceitável no estado sólido; (b) um veículo ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades a forma sólida é uma forma liofilizada. Em algumas modalidades a forma sólida é uma forma de pó, por exemplo, um pó liofilizado. Opcionalmente, o estojo ou embalagem contém instruções para dissolução do análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado no veículo. Em algumas modalidades, uma embalagem ou estojo farmacêutico é fornecido. Em algumas modalidades a embalagem ou estojo compreende quantidade suficiente de composição farmacêutica para pelo menos 1 dose, por exemplo, entre 1 e 200 doses ou qualquer número de interveniente ou subfaixa. Em algumas modalidades, uma embalagem ou estojo farmacêutico compreende (i) um primeiro recipiente contendo análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado suficiente para uma ou mais doses; (ii) um segundo recipiente compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável a ser combinado com os conteúdos do primeiro recipiente para produzir uma composição adequada para administração a um indivíduo através de, por exemplo, injeção subcutânea (abreviada como SQ ou SC) ou intravítrea (IVT). Em algumas modalidades, uma embalagem ou estojo farmacêutico compreende uma ou mais agulhas e, opcionalmente, uma ou mais seringas. Em algumas modalidades, é fornecida pelo menos uma seringa pré-carregada (por exemplo, entre 1 e 200 ou qualquer número de subfaixa interveniente). Em algumas modalidades, são fornecidas uma ou mais formas de dosagem unitária ou alíquotas prémedidas. Em algumas modalidades, são fornecidas uma ou mais canetas ou cartuchos para caneta. Em algumas modalidades, são fornecidas instruções para a administração, que, em algumas modalidades, incluem instruções para autoadministração, por exemplo, através de injeção subcutânea.
[00363] Uma composição farmacêutica pode ser administrada a um
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207/342 indivíduo por qualquer via de administração apropriada, incluindo, mas não se limitando a, intravenosa, intramuscular, via subcutânea, por inalação, via nasal, intratecal, intracraniana, intra-arterial, por via oral, retal, transdérmica, por via intradérmica, subdermal,, etc. Em algumas modalidades, uma composição compreendendo um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado é administrada por via intravenosa. Em algumas modalidades, uma composição compreendendo um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado é administrada por via intraarterial. A composição pode ser administrada localmente, ou ao sistema vascular abastecendo um órgão ou tecido, ou extravascularmente nas proximidades de um órgão ou tecido. Será entendido que administração engloba administrar diretamente um composto ou composição a um indivíduo, instruir um terceiro a administrar um composto ou composição a um indivíduo, prescrever ou sugerir um composto ou composição a um indivíduo (por exemplo, para autoadministração), autoadministração e, se apropriado, outros meios de disponibilizar um composto ou composição a um indivíduo.
[00364] Composições farmacêuticas adequadas para uso injetável (por exemplo, administração intravenosa) ou por bomba ou cateter normalmente incluem soluções aquosas estéreis (onde solúvel em água) ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções injetáveis estéreis ou dispersão. Soluções estéreis podem ser preparadas pela incorporação do composto na quantidade necessária em um solvente apropriado, opcionalmente com um ou uma combinação de ingredientes tais como tampões tais como acetatos, citratos, lactatos ou fosfatos; agentes para a regulação da tonicidade, tal como o cloreto de sódio ou dextrose; agentes antibacterianos, tal como álcool benzílico ou metil parabenos; antioxidantes como o ácido ascórbico, glutationa ou bissulfito de sódio; agentes quelantes como o
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208/342 ácido etilenodiaminotetraacético; e outros ingredientes adequados, etc., conforme desejado, seguido de esterilização baseada em filtro. Um versado na técnica estará ciente dos inúmeros compostos fisiologicamente aceitáveis que podem ser incluídos em uma composição farmacêutica. Outros compostos úteis incluem, por exemplo, carboidratos, tais como glicose, sacarose, lactose; dextranos; aminoácidos tal como glicina; polióis, tal como manitol. Esses compostos podem, por exemplo, servir como agentes de volume e/ou estabilizadores, por exemplo, em um pó e/ou quando parte do processo de fabricação ou de armazenagem envolve liofilização. Tensoativo(s) tais como Tween-80, Pluronic-F108/F68, ácido desoxicólico, fosfatidilcolina,, etc, podem ser incluídos em uma composição, por exemplo, para aumentar a solubilidade ou para fornecer microemulsão para administrar fármacos hidrofóbicos. O pH pode ser ajustado com ácidos ou bases, tal como o ácido clorídrico ou hidróxido de sódio, se desejado. A preparação parenteral pode ser embalada em ampolas, seringas descartáveis ou bolsas de infusão ou frascos de dose única ou múltiplas feitos de vidro ou plástico. De preferência, soluções para injeção são estéreis e aceitavelmente livres de endotoxina.
[00365] Dentre outras coisas, a presente invenção provê o conhecimento particular que injeção subcutânea e/ou intramuscular pode ser particularmente desejável para administração de um análogo de compstatina comodescrito no presente documento (por exemplo, um LACA) em certos contextos. Por exemplo, em algumas modalidades, injeção subcutânea e/ou intramuscular pode ser preferida (em relação, por exemplo, à administração intravenosa) em particular para tratamento de doenças crônicas. Alternativamente ou adicionalmente, injeção subcutânea e/ou intramuscular pode ser particularmente útil quando, por exemplo, será desejável e/ou esperado que pacientes autoadministrem uma composição de análogo de compstatina (por
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209/342 exemplo, ao invés de necessitarem ou se basearam na administração por um cuidador, particularmente onde tal administração por um cuidador exigir deslocamento para um centro de infusão.
[00366] Em alguns aspectos particulares, a presente invenção compreende o conhecimento que, naquelas modalidades em que fármaco é administrado diariamente, pode ser possível manter um nível mais constante no sangue do que com um intervalo de dosagem mais longo tal como semanalmente ou a cada duas semanas. Um nível mais constante no sangue pode ser desejável, particularmente em certas modalidades (por exemplo, tratamento de distúrbio crônico como descrito no presente documento). A presente invenção compreende que infusão IV diária em uma base a longo prazo podería ser muito inconveniente, particularmente para um paciente não hospitalizado.
[00367] A presente invenção compreende particularmente que, em certas modalidades, administração subcutânea pode ser ainda mais eficaz e/ou desejável do que injeção intramuscular, particularmente onde autoadministração for esperada ou desejada.
[00368] Em algumas modalidades uma composição comodescrito no presente documento e, particularmente, uma composição compreendendo um LACA, pode ser administrada usando um dispositivo que administra uma dose de uma composição farmacêutica através de injeção, em algumas modalidades de uma maneira pelo menos parcialmente automática quando da ativação. Tal dispositivo é referido na técnica como uma caneta ou autoinjetor e esses termos são usados no presente documento intercomutavelmente. Em geral, uma caneta ou autoinjetor permite injeção de uma dose de composição farmacêutica contida em um cartucho, reservatório ou seringa através de uma(s) agulha(s) hipodérmica automaticamente ou manualmente inserida ou através de um jato de velocidade alta. Ela pode ser projetada para administração de uma dose única ou doses múltiplas.
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210/342 [00369] Em algumas modalidades particulares tal caneta ou autoinjetor é utilizado para injeção intramuscular e/ou subcutânea. De acordo com a presente invenção, uma canela ou autoinjetor pode ser particularmente útil para modalidades que utilizam injeção subcutânea. Canetas são tipicamente dispositivos que contêm (ou podem ser carregados com) uma medicação em um cartucho ou reservatório independente e ao qual uma agulha pode ser presa.
[00370] Em algumas modalidades, como no presente documento mencionado, a presente invenção provê o conhecimento que injeção SC e/ou IM seria um modo particularmente desejável de administração para um ou mais LACA comodescrito no presente documento. Por exemplo, a presente invenção documenta certos regimes de dosagem particularmente desejáveis e/ou eficazes envolvendo administração de um LACA através de injeção (por exemplo, através de injeção SC); em algumas modalidades, tal injeção é obtida através do uso de uma caneta (por exemplo, que pode ter sido pré-carregada com uma dose ou volume apropriado). Canetas podem ser duráveis (e reutilizáveis) ou descartáveis. Uma caneta durável usa tipicamente um cartucho substituível, que é descartado quando vazio, e um novo é inserido na caneta. Uma caneta descartável tipicamente vem pré-cheia com uma medicação em um cartucho ou reservatório. Quando o cartucho ou reservatório está vazio, então a caneta é descartada. O cartucho ou reservatório pode conter uma dose única ou doses múltiplas. Para usar uma caneta, uma agulha é presa à caneta e inserida na pele. Tipicamente, um botão é empurrado para administrar uma dose, embora em algumas modalidades outros métodos de ativação possam ser usados. Em algumas modalidades, um autoinjetor pode compreender uma seringa carregada com mola, embora um versado comum na técnica compreenderá que uma variedade de tecnologias está disponível para fornecer administração automática. Em algumas
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211/342 modalidades, ao pressionar um botão ou ativando o dispositivo de outra maneira, a agulha é inserida automaticamente, e a medicação é administrada. Em algumas modalidades, um autoinjetor pode ser projetado para inserir a agulha automaticamente e/ou precisamente para uma profundidade desejada no tecido subcutâneo. Uma caneta ou autoinjetor pode compreender um dispositivo tal como um mostrador que permite que um usuário selecione ou ajuste uma dose ou profundidade de injeção.
[00371] Em algumas modalidades uma composição comodescrito no presente documento, e particularmente uma composição compreendendo um LACA, é administrada usando um dispositivo compreendendo uma seringa de câmara dupla. Fármaco seco (por exemplo, liofilizado) está contido em uma câmara. A segunda câmara contém um veículo farmaceuticamente aceitável. A fim de usar o dispositivo, o fármaco é primeiro reconstituído misturando os conteúdos das câmaras. Isto pode ser realizado de várias maneiras. Em algumas modalidades, empurrar o êmbolo faz com que os teores das câmaras se misturem, por exemplo, através de transferência do veículo para a câmara contendo o fármaco liofilizado.
[00372] Desta maneira uma variedade de dispositivos de administração de fármaco compreendendo uma composição comodescrito no presente documento (por exemplo, compreendendo um LACA) pode ser provida, por exemplo, seringas pré-cheias, seringas de câmara dupla, canetas duráveis e/ou descartáveis e cartuchos adequados para uso com uma caneta. Tais dispositivos podem conter uma ou mais doses (por exemplo, uma ou mais de qualquer uma das quantidades de dose descritas no presente documento).
[00373] Em determinadas modalidades a LACA pode ser administrada, por exemplo, subcutaneamente usando um dispositivo de administração de fármaco (algumas vezes denominado simplesmente
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212/342 como um dispositivo de distribuição) que compreende uma bomba para introduzir uma composição líquida que compreende a LACA no corpo do indivíduo. Conforme será apreciado, a bomba pode ser qualquer dispositivo que mova fluidos através de ação mecânica, em oposição a uma seringa convencional acionada manualmente caracterizada pelo fato de que o indivíduo que administra o medicamento (por exemplo, um profissional da saúde ou um indivíduo que autoadministra o medicamento) deve pressionar diretamente um êmbolo em um barril que contém o medicamento de modo a realizar a injeção. Será apreciado que a bomba possa ser alimentada elétrica ou mecanicamente, por exemplo, conforme descrito no presente documento. Em alguns aspectos, um dispositivo de distribuição que compreende uma bomba pode permitir a administração conveniente de doses úteis em dias alternados, três vezes por semana, duas vezes por semana, a cada três, quarto, cinco ou seis dias ou um regime de dosagem de uma vez por semana, por exemplo, conforme descrito abaixo. Obviamente, estes dispositivos de distribuição também podem ser usados para administração de acordo com outros regimes de dosagem, por exemplo, regimes que se caracterizam por uma administração mais frequente, por exemplo, regimes que se caracterizam pela administração diária.
[00374] Em determinadas modalidades, o dispositivo de distribuição é portátil. Um dispositivo portátil, também denominado como um dispositivo ambulatorial, é suficientemente leve e tem dimensões apropriadas para permitir que o indivíduo se movimente livremente enquanto o dispositivo estiver em uso e não requer fixação a um suporte ou tomada elétrica. Em algumas modalidades, um dispositivo de distribuição portátil pode ser preso a um cinto ou alça de ombro ou usado em um estojo que pode estar preso a um cinto ou alça de ombro, ou pode ser colocado em uma peça de roupa.
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213/342 [00375] Aqueles versados na técnica apreciarão que a bomba pode operar através de uma variedade de formar e pode usar uma variedade de fontes de energia, por exemplo, baterias descartáveis ou recarregáveis, corrente alternada, energia elétrica (por exemplo, via, uma tomada em uma construção), gás comprimido ou energia armazenada em uma mola comprimida ou em uma câmara resiliente expansível. Um dispositivo no qual o fluido é mantido em um reservatório de balão extensível e a pressão proveniente das paredes elásticas do reservatório de balão que aciona a distribuição de fluido pode ser citado como uma bomba de infusão elastomérica.
[00376] Em algumas modalidades, um dispositivo de distribuição compreende uma bomba e uma seringa que contém um líquido a ser administrado e removivelmente associada ao dispositivo e uma unidade motriz que pode ser controlada eletronicamente por um controlador configurado para deslizar o êmbolo da seringa de modo a causar a infusão do líquido diretamente ou via uma tubulação flexível através de um elemento perfurante, tal como uma agulha ou cânula, que é introduzido no corpo do indivíduo sob a pele. Por exemplo, em algumas modalidades, uma bomba pode compreender um motor que gira uma rosca que empurra o embolo sobre uma seringa que contém o líquido. Empurrar o êmbolo faz com que o líquido seja expelido da seringa e introduzido no corpo do indivíduo através de um elemento perfurante preso. Bombas exemplificativas são descritas, por exemplo, nas Patentes dos Estados Unidos NoS 6.447.487; 6.592.551; 6.645.177; 8.187.228; Publicações de Pedido de Patente US 20020123740, 20030229311, 20060184123, 20070100281, 20090123309,
20150038906. A Crono PID (NDC N°: 8423.2000.02), Crono S-PID30 e Orono S-PID 50 (NDC: 8423.2000.04 ) (Canè s.r.l. Medical Technology (Rivoli, Itália)) e a bomba de seringa ambulatorial T34™ e a bomba de seringa ambulatorial T60 (CME Medical, Blackpool, Reino Unido) são
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214/342 bombas de infusão de seringa portáteis exemplificativas que podem ser usadas em determinadas modalidades.
[00377] Em algumas modalidades, a bomba pode ser eletronicamente programável ou controlada. Em algumas modalidades, a bomba não é programável ou controlada eletronicamente.
[00378] Em algumas modalidades, uma bomba usa eletricidade como fonte de energia. Em algumas modalidades, uma bomba não usa eletricidade como fonte de energia. Tal bomba pode, por exemplo, usar uma mola ou gás comprimido como fonte de energia.
[00379] Em algumas modalidades, a bomba é uma bomba de pressão constante que aplica uma pressão constante para pressionar o barril de uma seringa que contém o líquido a ser administrado. Um exemplo de uma bomba de pressão constante é o sistema de infusão Freedom60® (RMS Medical Products, Chester, NY). Em algumas modalidades, um sistema de infusão FreedomEdge® (RMS Medicai Products) pode ser usado, por exemplo, com uma seringa capaz de conter até 20 ml ou uma seringa capaz de conter até 30 ml. Outro exemplo de um dispositivo de pressão constante é a bomba de seringa SCIg60 (EMED Technologies, El Dorado Hills, CA). Em algumas modalidades, uma válvula pode controlar a vazão do líquido. Em algumas modalidades, a tubulação conectada à seringa pode controlar a vazão do líquido, por exemplo, conforme descrito nos Pedidos de Patente dos Estados Unidos NoS 20150374911 e/ou 20160256625.
[00380] Em algumas modalidades, o líquido a ser administrado está contido em uma câmara pressurizada antes de administração. Em algumas modalidades, o líquido está contido em uma porção de recipiente expansível e resiliente, tal como uma bexiga ou balão, antes de distribuição. A porção de recipiente expansível pode ser feita ou compreender um revestimento interno de butila, silicone ou outro material de grau médico compatível, adequado para reter o líquido. A
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215/342 porção do recipiente se expande após enchimento com líquido (por exemplo, com uma dose unitária do composto a ser administrado), de modo a exercer pressão sobre o líquido. Aqueles versados na técnica entenderão que a porção do recipiente pode ser enchida de várias maneiras. Em algumas modalidades, o enchimento da porção de recipiente expansível pode ser realizado manualmente, por exemplo, usando uma seringa acionada manualmente, ou pode ser realizado usando um dispositivo de enchimento. Depois que o dispositivo é preso à pele do indivíduo, um elemento perfurante, tal como uma agulha ou cânula, que pode ser acionado por uma mola pode, automaticamente ou após ativação adicional, tal como pressionar um botão, emergir do compartimento do dispositivo e perfurar a pele. Posteriormente, automaticamente ou após ativação adicional, tal como pressionar um botão, a pressão força o líquido para fora da câmara ou do recipiente e para o corpo do indivíduo através da agulha ou cânula. Dispositivos exemplificativos são descritos nas Publicações de Pedido de Patentes dos Estados Unidos NoS 20130018326 e/ou 20150217058.
[00381] Em algumas modalidades, o dispositivo de distribuição é um dispositivo de distribuição corporal, termo que se refere a um dispositivo de distribuição que compreende uma câmara ou outra porção de recipiente para reter um líquido a ser administrado a um indivíduo, em que o dispositivo pode distribuir o líquido enquanto fixado diretamente à pele do indivíduo sem a necessidade de um suporte ou reservatório externo separado e, normalmente, permite que o indivíduo tenha mobilidade durante a administração. A câmara para reter o líquido pode estar contida em um alojamento. Normalmente, um dispositivo de distribuição corporal é fixado à pele do indivíduo usando um adesivo. O dispositivo é afixado com força suficiente para que seja autossustentável. O dispositivo pode ser dotado de uma camada adesiva, por exemplo, sobre a superfície externa do alojamento, para
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216/342 uso para fixar o dispositivo diretamente à pele. A camada adesiva pode envolver a porção do dispositivo a partir da qual um elemento perfurante, tal como uma agulha ou cânula, se projeta, de modo a fornecer uma vedação ao redor da pele penetrada. Em algumas modalidades, um dispositivo de distribuição corporal está disponível a partir da Sensile Medical AG (Hagendorf, Suíça). Por exemplo, dispositivos conhecidos, tais como Senselnfuse, SensePatch ou Senseflex, podem ser usados. Em algumas modalidades, um dispositivo de distribuição corporal está disponível a partir da Enable Injections, Inc. (Cincinnati, OH). Em algumas modalidades, o dispositivo que compreende uma porção de recipiente expansível e resiliente, tal como uma bexiga ou balão para expelir o líquido, é um dispositivo de distribuição corporal. Em algumas modalidades, o dispositivo, por exemplo, um dispositivo de distribuição corporal, é configurado de modo que o elemento perfurante, por exemplo, agulha, não seja visível para o usuário antes ou durante o uso do dispositivo. Em algumas modalidades, o membro perfurante, por exemplo, agulha, pode retrair quando a distribuição do líquido estiver concluída ou quando o dispositivo for removido da pele. Será apreciado que um elemento perfurante, por exemplo, uma agulha, para uso com um dispositivo de distribuição descrito no presente documento pode ter qualquer bitola ou diâmetro interno adequado, por exemplo, uma bitola ou diâmetros internos conforme descrito em outras partes no presente documento. [00382] Em algumas modalidades, um dispositivo de distribuição compreende um alojamento no qual um frasco, cartucho ou seringa que contém um líquido (por exemplo, um líquido que compreende um LACA) pode ser inserido. O líquido é administrado após ativação do dispositivo. Em algumas modalidades, o líquido é transferido para uma câmara do dispositivo antes de administração. Em algumas modalidades, um dispositivo de distribuição é reutilizável, por exemplo, pode ser enchido
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217/342 novamente ou dotado de um novo frasco, cartucho ou seringa após administração do conteúdo.
[00383] Aqueles versados na técnica, lendo a presente descrição, apreciarão que, de acordo com a prática padrão no campo, um recipiente que contém um volume específico, conforme descrito no presente documento, pode incluir um volume adicional suficiente para permitir que o volume específico designado (por exemplo, dose unitária) seja extraído do recipiente para administração.
[00384] Em algumas modalidades, um dispositivo de distribuição é um dispositivo de uso único, isto é, o dispositivo é concebido para ser usado para administrar uma dose única ou para uso em uma única sessão de administração. Por exemplo, um dispositivo pode ser concebido para ser afixado na pele de um indivíduo, ativado para administrar uma dose, removido e depois reciclado ou descartado em vez de usado para administrar uma ou mais doses adicionais.
[00385] Em algumas modalidades, um dispositivo de distribuição que permite a distribuição de um líquido em dois ou mais locais pode ser usado. Em algumas modalidades, o número de locais é entre 1 e 5. Em algumas modalidades, o número de locais é mais de 5, por exemplo, entre 6 e 10. A distribuição a os dois ou mais locais pode ser simultânea ou sequencial. O dispositivo pode compreender um par de seringas, cada uma configurada para ser conectada a um dos locais e acoplada a um corpo que abriga um sistema de acionamento do dispositivo. Dispositivos exemplificativos são descritos no documento WO2011154928 e na Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos N° 20120143133. Em algumas modalidades, um conjunto de infusão com múltiplas agulhas pode ser usado. Em algumas modalidades, um conjunto de infusão com múltiplas agulhas compreende um tubo flexível que se comunica em uma extremidade com uma câmara (termo usado de forma alternada com reservatório)
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218/342 que contém o líquido (por exemplo, uma seringa), enquanto que a outra extremidade se bifurca em vários tubos, cada um tendo uma agulha na extremidade. Os conjuntos de infusão múltipla Neria™ (Unomedical S/A, Osted, Dinamarca) são exemplos de conjuntos de infusão com múltiplas agulhas.
[00386] Em algumas modalidades, um dispositivo de distribuição pode coletar dados sobre o uso do dispositivo. Estes dados podem compreender, por exemplo, a data e a hora em que o dispositivo foi usado, parâmetros de distribuição, tais como o volume administrado, a duração da administração, se ocorreu algum problema durante a administração, etc. Os dados podem ser armazenados em um meio legível em computador fisicamente associado ao dispositivo e/ou podem ser transmitidos para um local remoto, por exemplo, um servidor remoto, onde podem ser armazenado, analisados ou posteriormente transmitidos para armazenamento ou análise. O dispositivo pode compreender um ou mais processadores, sensores, programas de software e conectividade apropriada que permitem a troca de dados entre o dispositivo e outros produtos e sistemas. Os dados podem ser transferidos por meio de identificação por radiofrequência (RFID), leitura de código de barras/código QR, celular, Bluetooth de baixa energia (BTLE), fio físico ou uma combinação dos mesmos. Os dados podem ser transmitidos através de qualquer rede adequada, por exemplo, a Internet. Os dados podem ser analisados e/ou armazenados na nuvem. Em algumas modalidades, o dispositivo compreende uma etiqueta ou chip RFID ativo ou passivo, daqui em diante denominado como uma etiqueta RFID. A etiqueta RFID pode conter dados que identificam o dispositivo. A etiqueta RFID pode ser uma etiqueta ou chip ativo que sinaliza informações relacionadas ao uso, tais como ativação do dispositivo e/ou conclusão da administração de uma dose. Em algumas modalidades, os dados adquiridos a partir de um dispositivo específico
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219/342 podem ser disponibilizados para uma ou mais entidades ou indivíduos, tais como profissionais da saúde ou prestadores de cuidados. Tais entidades ou indivíduos podem ser adicional ou alternativamente notificados automaticamente sobre a ocorrência ou não ocorrência de eventos especificados. Por exemplo, se uma dose não for administrada no dia em que tal administração deve ocorrer, de acordo com o esquema de doses, ou se o dispositivo for implantado no dia em que a administração não deve ocorrer de acordo com o esquema de doses, um ou mais profissionais da saúde ou prestadores de cuidados podem ser notificados. Uma vez notificada, uma entidade ou indivíduo pode tomar as medidas apropriadas, tal como entrar em contato com o indivíduo. Em algumas modalidades, um sistema de monitoramento tenta entrar automaticamente em contato com o indivíduo, por exemplo, por telefone ou mensagem de texto, se uma dose não for administrada conforme programado.
[00387] Em algumas modalidades, um sistema de distribuição pode compreender um dispositivo de distribuição e um dispositivo de controle remoto. O dispositivo de controle remoto pode, por exemplo, permitir a programação do dispositivo de distribuição e/ou pode ser usado para ativar o dispositivo de distribuição para iniciar a distribuição do fluido ou fazer com que o dispositivo de distribuição cesse a distribuição do fluido.
[00388] Em algumas modalidades, a presente invenção considera fornecer a um indivíduo (por exemplo, pelos correios ou coleta combinada ou outro modo regular de entrega) um conjunto de dispositivos conforme descrito no presente documento que juntos fornecem um suprimento de agente ativo (por exemplo, LACA) suficiente para durar por um período de tempo predeterminado (por exemplo, uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas, etc.). Em algumas modalidades, este conjunto é enviado para a
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220/342 residência do paciente regularmente (por exemplo, toda semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas, etc.) com um tempo selecionado de modo que o paciente não precise correr. Em algumas modalidades, uma composição (por exemplo, um LACA) pode estar contida em um recipiente (por exemplo, um frasco) ou em qualquer um dos dispositivos ou embalagens de distribuição de fármaco citados no presente documento. Em algumas modalidades, o suprimento é suficiente para durar entre 4 e 12 semanas, entre 12 e 26 semanas ou mais.
[00389] no presente documento no presente documento, etcEm algumas modalidades, tal conjunto é enviado para a casa do paciente em uma base regular (por exemplo, toda semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas,, etc) com uma programação selecionada de maneira que o paciente não fique sem. Em algumas modalidades, uma composição (por exemplo, um LACA) pode estar contida em um recipiente (por exemplo, um frasco) ou em qualquer um dos dispositivos ou embalagens de administração de fármaco mencionados antes. Em algumas modalidades, o suprimento é suficiente para durar entre 4 e 12 semanas, entre 12 e 26 semanas ou mais.
[00390] Em algumas modalidades a composição é ou liofilizada ou mantida refrigerada ou congelada até um pouco antes da administração, momento que ela é reconstituída (se liofilizada) ou descongelada (se congelada). A composição pode ser trazida para a temperatura ambiente antes da administração.Em certas modalidades uma composição pode ser administrada usando um sistema de emplastro (por exemplo, para administração subcutânea ou transdérmica). Em algumas modalidades o emplastro pode compreender ou ser preso a um reservatório que pode conter, por exemplo, até cerca de 10 ml de solução, permitindo a administração de 10 ml de solução a um paciente em uma administração única. Em algumas modalidades, o reservatório
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221/342 pode conter mais de 10 ml, por exemplo, entre 10 ml e 20 ml, entre 20 ml e 30 ml, entre 30 ml e 50 ml, ou mais.
[00391 ] Em algumas modalidades uma composição compreendendo um análogo de compstatina descrito no presente documento, por exemplo, um análogo de compstatina de reação celular, LACA, ou análogo de compstatina direcionado, e um veículo farmaceuticamente aceitável que tem um pH entre 6,5 e 7,5, entre 6,8 e 7,2, por exemplo, 7,0. No curso de realização de testes de estabilidade, foi observado que um pH menor resulta em estabilidade aumentada de certos LACAS em relação a pH neutro. Desta maneira, em algumas modalidades, uma composição compreendendo um LACA e um veículo farmaceuticamente aceitável tem um pH entre 6,0 e 6,5, entre 5,5 e 6,0 ou entre 5,0 e 5,5. Em certas modalidades, um pH ainda menor, por exemplo, entre 4,5 e 5,0, pode ser usado. Em algumas modalidades a composição compreende ainda uma ou mais substâncias tampão farmaceuticamente aceitáveis apropriadas para manter o pH dentro de uma faixa selecionada (por exemplo, qualquer uma das faixas mencionadas acima). Substâncias tampão adequadas são descritas no presente documento (por exemplo, acetatos, citratos, lactatos ou fosfatos). Em algumas modalidades a composição adicionalmente ou alternativamente compreende um sal, por exemplo, qualquer um dos sais farmaceuticamente aceitáveis descritos no presente documento. Em certas modalidades particulares, a composição compreende um fosfato.
[00392] É notado que, para propósitos de concisão, certos aspectos e modalidades descritos na presente invenção, por exemplo, em relação a regimes de dosagem, doses, métodos de administração, dispositivos de uso para administração e/ou métodos de tratamento, são descritos com referência a análogos de compstatina de ação longa. No entanto, deve ser compreendido que modalidades análogas em que o análogo
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222/342 de compstatina não é um LACA são providas. O análogo de compstatina pode, por exemplo, ser um análogo de compstatina de reação celular ou direcionado que não compreende uma porção de redução de eliminação.
[00393] Geralmente, dispersões são preparadas ao incorporar o composto ativo em um veículo estéril que contém um meio de dispersão básico e outros ingredientes apropriados daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções estéreis injetáveis, métodos de preparação podem incluir secagem a vácuo e liofilização que produz um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicional, por exemplo, de uma solução previamente filtrada-estéril do mesmo.
[00394] Administração oral pode ser usada em determinadas modalidades. Composições orais geralmente incluem um diluente inerte ou um veículo comestível. Para fins de administração de terapêutica oral, o composto ativo pode ser incorporado com excipientes e usado sob a forma de comprimidos, pastilhas ou cápsulas, por exemplo, cápsulas de gelatina. Agentes ligantes farmaceuticamente compatíveis e/ou materiais adjuvantes podem ser incluídos como parte da composição. Os comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas e afins podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes ou compostos de natureza semelhante: um aglutinador como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente como amido ou lactose, um agente de desintegração como ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante tal como estearato de magnésio ou Sterotes; um fluidificante, tal como o dióxido de silício coloidal; um agente edulcorante, como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante, como hortelã, salicilato de metila ou aroma de laranja. Uma composição líquida também pode ser administrada por via oral. Formulações para administração oral podem incorporar agentes para melhorar a
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223/342 estabilidade dentro do trato gastrointestinal e/ou para aumentar a absorção.
[00395] Para a administração por inalação, um análogo de compstatina pode ser administrado sob a forma de um spray aerossol a partir de um recipiente ou aplicador pressurizado que contém um propelente apropriado, por exemplo, um gás tal como o dióxido de carbono. Um inalador ou nebulizador de dose calibrada pode ser usado. O aerossol pode compreender partículas líquidas ou aerossol seco (por exemplo, pós secos, partículas porosas grandes, etc.). Veículos aquosos adequados úteis em várias modalidades incluem água ou solução salina, em algumas modalidades, opcionalmente incluindo um álcool. Em certas modalidades, a composição compreende glicerol em água, por exemplo, cerca de 2% de glicerol em água. Em algumas modalidades, a composição compreende um tensoativo adequado para introdução no pulmão. Outros excipientes adequados para administração pulmonar podem adicionalmente ou alternativamente ser usados.
[00396] Uma variedade de dispositivos diferentes está disponível para administração através de inalação (que é referida intercomutavelmente como administração inalada, administração respiratória ou administração pulmonar). Nebulizadores são dispositivos que transformam soluções ou suspensões de medicações em aerossóis que são adequados para deposição na via aérea inferior. Tipos de nebulizador incluem nebulizadores a jato, nebulizadores de onda ultrassônicos e nebulizadores de rede vibratória. Uma lista parcial de nebulizadores de rede vibratória disponíveis inclui eFlow (Pari), i-Neb (Respironics), MicroAir (Omron), IHSO Nebulizer (Beurer) e Aeroneb® (Aerogen). Um Respimat. ®Soft Mist.® Inhaler (Boeringer Ingelheim) pode ser usado. Um inalador de dose medida (MDI) é um dispositivo aerossol de mão que usa um propelente para administrar o agente
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224/342 terapêutico. MDIs incluem uma lata de metal pressurizada que contém agente farmacológico em suspensão ou solução, propelente, tensoativo (tipicamente) e válvula de medição. Clorofluorcarbonos (CFCs) foram amplamente usados como propelentes, mas foram largamente substituídos por hidrofluorcarbonos (HFCs, também conhecidos como hidrofluoralcanos (HFA)) tais como HFC-134a e HFC-227ea. Dióxido de carbono e nitrogênio são outras alternativas. Um inalador de pó seco (DPI) é um dispositivo atuado pela respiração que administra o fármaco na forma de partículas contidas em uma cápsula ou blister que é puncionado antes do uso e tipicamente não emprega um propelente. Exemplos de DPIs atualmente usados para tratamento de asma e/ou COPD incluem, por exemplo, Diskus, Aerolizer, HandiHaler, Twisthaler, Flexhaler. Tais dispositivos podem ser usados para administrar um análogo de compstatina em várias modalidades. Outros exemplos de dispositivos DPI que podem ser usados em várias modalidades incluem Conix® 3M, TAIFUN® (AKELA Pharma), Acu-Breathe® (Respiric) e dispositivos que incorporam tecnologia Taper Dry Powder Inhalation tal como API-5000 em que o ingrediente farmacêutico ativo (API) é armazenado em uma fita de veículo microestruturada.
[00397] Dispositivos acessórios para inalação (IADs) geralmente se encaixam em 2 categorias: espaçadores e câmaras de contenção. Espaçadores e câmaras de contenção prolongam o bocal do inalador e direcionam a névoa de medicação para a boca, reduzindo a perda de medicação para o ar. Uso de um espaçador com um MDI pode ajudar a reduzir a quantidade de fármaco que vai para trás da garganta, melhorando a direção e deposição de medicação administrada por MDIs. Câmaras de contenção com válvula (VHCs) permitem que uma névoa fina de medicação fique no espaçador até que o paciente a sopre através de uma válvula de uma via, aspirando a dose de remédio para os pulmões. Exemplos incluem Aerochamber e Optichamber.
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225/342 [00398] Composições em partícula podem ser caracterizadas com base em vários parâmetros tais como a fração de partícula fina (FPF), a dose emitida, a densidade de partícula média e o diâmetro aerodinâmico médio de massa (MMAD). Métodos adequados são conhecidos na técnica, alguns dos quais são descritos nas Pat. U.S. NQS. 6.942.868 e 7.048.908 e Publicações U.S. NQS. 20020146373, 20030012742 e 20040092470. Em certas modalidades, partículas de aerossol estão entre aproximadamente 0,5 μιτι-10 μιτι (MMAD), por exemplo, cerca de 5 μιτι para administração respiratória, embora partículas menores ou maiores pudessem ser também usadas. Em certas modalidades, partículas tendo um diâmetro aerodinâmico de massa médio entre 1 μιτι e 25 μηπ, por exemplo, entre 1 μιτι e 10 μηπ, são usadas.
[00399] Uma composição de partícula seca contendo partículas menores do que cerca de 1 mm de diâmetro é também referida no presente documento como um pó seco. Uma composição seca tem um teor de líquido relativamente baixo, de maneira que as partículas são prontamente dispersáveis, por exemplo, em um dispositivo de inalação de pó seco para formar um aerossol ou spray. Um pó consiste em grande parte ou essencialmente totalmente em partículas sólidas finamente dispersas que são de fluxo relativamente livre e capazes de ser prontamente dispersas em um dispositivo de inalação e subsequentemente inaladas por um indivíduo, preferivelmente de maneira que uma fração significante das partículas possa atingir uma porção desejada do trato respiratório. Em certas modalidades, partículas porosas grandes tendo diâmetros geométricos médios variando entre 3 e 15 μιτι e densidade compactada entre 0,04 e 0,6 g/cm3 são usadas. Vide, por exemplo, Pat. U.S. NQ. 7.048.908; Edwards, D. e outros, Science 276:1868-1871, 1997; e Vanbever, R. e outros, Pharmaceutical Res. 16:1735-1742, 1999).
[00400] Em alguns aspectos, são descritas no presente documento
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226/342 várias doses, regimes de dosagem, composições e métodos úteis para tratamento de pacientes através da administração inalada de um análogo de compstatina. O análogo de compstatina pode ser qualquer um dos análogos de compstatina descritos no presente documento. O análogo de compstatina pode compreender qualquer um dos peptídeos descritos na Seção III do presente relatório. Por exemplo, o análogo de compstatina pode compreender ou consistir em qualquer uma das SEQ ID NQS: 3-36, como descrito no presente documento e/ou pode compreender qualquer uma das modificações em relação à compstatina descrita no presente documento. Em modalidades particulares o análogo de compstatina compreende ou consiste em um peptídeo cuja sequência é listada na Tabela 1, por exemplo, SEQ ID NQ: 14, 21, 28, 29, 32, 33, 34 ou 36. Em modalidades particulares, o análogo de compstatina não compreende uma porção de redução de eliminação, porção de reação celular ou porção de direcionamento. Em algumas modalidades, o análogo de compstatina tem um peso molecular entre 1,5 kD e 2,0 kD ou entre 2,0 kD e 2,5 kD. Em algumas modalidades o análogo de compstatina tem entre 11 e 25 aminoácidos, por exemplo, exatamente 13, 14, 15, 16, 17 ou 18 aminoácidos.
[00401] Em algumas modalidades, a dose diária total para administração de um análogo de compstatina através de inalação (referida no presente documento intercomutavelmente como administração pulmonar ou administração respiratória) é pelo menos 5 mg/dia, por exemplo, pelo menos 10 mg/dia, pelo menos 15 mg/dia, pelo menos 20 mg/dia, pelo menos 25 mg/dia ou pelo menos 30 mg/dia. Em certas modalidades, a dose diária está entre 5 mg/dia - 20 mg/dia, por exemplo, 10 mg/dia ou 15 mg/dia. Em certas modalidades, a dose diária é entre 20 mg/dia - 60 mg/dia. Em certas modalidades particulares a dose é 10 mg/dia, 15 mg/dia, 20 mg/dia, 25 mg/dia, 30 mg/dia, 35 mg/dia, 40 mg/dia, 45 mg/dia, 50 mg/dia, 55 mg/dia ou 60
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227/342 mg/dia. Como descrito nos Exemplos, em um teste clínico de Fase 1 de um análogo de compstatina administrado através de inalação a indivíduos saudáveis, evidência possível de atividade farmacológica foi observada em doses de 30 mg/dia ou 60 mg/dia.
[00402] Em certas modalidades, a dose diária é entre 60 mg/dia 150 mg/dia, por exemplo, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 ou 150 mg/dia. Em certas modalidades, a dose diária é entre 150 mg/dia - 350 mg/dia, por exemplo, 150, 160, 170, 180 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340 ou 350 mg/dia. Em certas modalidades, a dose diária pode ser administrada durante uma administração única. Em certas modalidades, a dose diária pode ser administrada como duas ou mais doses durante o curso do dia (por exemplo, de manhã e à noite).
[00403] Para aplicação tópica, um análogo de compstatina pode ser formulado em uma pomada apropriada que contém o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais veículos. Veículos para administração tópica incluem, dentre outros, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, as composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser formuladas como uma loção ou creme apropriado que contém um análogo de compstatina suspenso ou dissolvido em um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Veículos apropriados incluem, dentre outros, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.
[00404] Administração sistêmica pode também ser por meio transmucosal ou transdérmico. Para administração transmucosal ou transdérmica, penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada podem ser usados na formulação. Tais penetrantes são geralmente
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228/342 conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, para administração transmucosal, detergentes, sais de bile e derivados de ácido fusídico. Administração transmucosal pode ser realizada, por exemplo, com o uso de sprays nasais ou supositórios. Para administração transdérmica, os compostos ativos são normalmente formulados em unguentos, pomadas, géis ou cremes como geralmente conhecido na técnica. [00405] Os compostos também podem ser preparados sob a forma de supositórios (por exemplo, com bases de supositório convencionais tal como manteiga de cacau e outras glicerinas) ou enemas de retenção para administração retal.
[00406] Em determinadas modalidades da invenção, um análogo de compstatina ou outro composto ativo é preparado com os veículos que protegerão o composto contra eliminação rápida do corpo, tal como uma formulação de liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de administração microencapsulados. Por exemplo, um análogo de compstatina pode ser incorporado a ou encapsulado em uma formulação em micropartícula ou nanopartícula. Polímeros biodegradáveis, biocompatíveis, podem ser usados, tais como acetato de vinila, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres, poliéteres, ácido polilático, PLGA, etc. Lipossomas ou outras partículas baseadas em lipídio podem ser usadas como veículos farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos para aqueles versados na técnica, por exemplo, como descrito na Patente U.S. NQ 4.522.811 e/ou outras referências listadas neste documento. Formulações depósito contendo um análogo de compstatina podem ser utilizadas. O análogo de compstatina é liberado do depósito ao longo do tempo, por exemplo, a fim de fornecer uma concentração terapêutica por mais tempo do que se o composto fosse administrado por via intravenosa. Em alguns aspectos, uma CRM confere propriedades de depósito a um análogo de
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229/342 compstatina. Um versado comum na técnica observará que os materiais e métodos selecionados para a elaboração de uma formulação de liberação controlada, implante,, etc, devem conservar a atividade do composto.
[00407] Será compreendido que o análogo de compstatina e/ou agente(s) ativo adicional podem ser providos como um sal farmaceuticamente aceitável. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os derivados de bases e ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de sais de ácido adequados incluem acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, glucoeptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodrato, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinate, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, tosilato e undecanoato. Também, sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados como sais de metal alcalino ou alcalinoterrosos, tais como sais de sódio, potássio ou cálcio, se apropriado dependendo da identidade do agente ativo.
[00408] Será entendido que os veículoveículos, compostos e métodos de preparação farmaceuticamente aceitáveis mencionados neste documento são exemplares e não limitantes. Vide, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 21- Edição. Philadelphia, PA. Lippincott Williams & Wilkins, 2005, para discussão adicional de compostos farmaceuticamente aceitáveis e métodos de preparação de composições farmacêuticas de vários tipos.
[00409] Uma composição farmacêutica pode ser administrada em
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230/342 quantidade eficaz para alcançar um efeito benéfico desejado. Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz é suficiente para prover um ou mais dos seguintes benefícios: (i) redução em pelo menos um sintoma ou sinal de uma doença mediada por complemento; (ii) maior qualidade de vida; (iii) hospitalização reduzida; (iv) mortalidade reduzida. Um versado comum na técnica compreenderá que o efeito benéfico particular dependerá pelo menos em parte de vários fatores, tal como a doença particular sendo tratado. Um versado comum na técnica conhecerá os sintomas e sinais que podem ocorrer em indivíduos com doenças mediadas por complemento. Exemplos de sintomas e sinais de várias doenças mediadas por complemento são providos no presente documento. Por exemplo, em algumas modalidades, por exemplo, onde o indivíduo sofre de PNH ou aHUS, um efeito benéfico é uma redução em lise de célula sanguínea vermelha mediada por complemento. Em alguns aspectos, um efeito benéfico é estatisticamente significante e/ou terapeuticamente significante dentro do julgamento de um versado comum na técnica.
[00410] Em determinadas modalidades da invenção, uma composição farmacêutica compreendendo um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado é administrada parenteralmente. Em algumas modalidades, a composição é administrada por via intravenosa. Em algumas modalidades, a composição é administrada por injeção intravenosa. Em algumas modalidades, a composição é administrada como um bolo IV ou uma infusão intravenosa. Em algumas modalidades, a composição é administrada como um gotejamento IV. Em algumas modalidades, a composição é administrada como um bolo IV seguido por uma infusão Intravenosa ou gotejamento IV. Em algumas modalidades, uma infusão IV é administrada por cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 15, 20, 30, 60 ou 120 minutos. Em algumas modalidades, um IV gotejamento é administrado
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231/342 ao longo de mais de cerca de 60 minutos, por exemplo, ao longo de cerca de 1,2, 3 ou mais horas.
[00411] Em algumas modalidades, uma quantidade total entre cerca de 0,1 mg/kg/dia e cerca de 2.000 mg/kg/dia de análogo de compstatina é administrada, por exemplo, entre cerca de 1 mg/kg/dia e cerca de 1.000 mg/kg/dia, por exemplo, entre cerca de 5 mg/kg/dia e cerca de 500 mg/kg/dia. Em algumas modalidades, uma quantidade total entre cerca de 10 mg/kg/dia e cerca de 100 mg/kg/dia de análogo de compstatina é administrada, por exemplo, entre cerca de 10 mg/kg/dia e cerca de 50 mg/kg/dia, por exemplo, entre cerca de 10 mg/kg/dia e cerca de 20 mg/kg/dia. Em algumas modalidades, entre cerca de 0,5 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia de análogo de compstatina são administrados. Em algumas modalidades, entre cerca de 1 mg/kg/dia a cerca de 5 mg/kg/dia de análogo de compstatina são administrados. Em algumas modalidades, entre cerca de 1 mg/kg/dia a cerca de 3 mg/kg/dia de análogo de compstatina são administrados. Em algumas modalidades, entre cerca de 3 mg/kg/dia a cerca de 5 mg/kg/dia de análogo de compstatina são administrados. Em algumas modalidades, entre cerca de 5 mg/kg/dia a cerca de 7,5 mg/kg/dia de análogo de compstatina são administrados. Em algumas modalidades, entre cerca de 7,5 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia de análogo de compstatina são administrados. Será compreendido que uma variedade de regimes de dosagens diferentes podería ser usada para administrar uma quantidade diária total desejada. Por exemplo, uma quantidade desejada de análogo de compstatina podería ser administrada em uma administração única ou em várias administrações, por exemplo, durante um período de 24 horas. Por exemplo, um indivíduo pode receber duas ou mais doses dentro de um período de 24 horas, doses que poderíam ser administradas durante o mesmo período de tempo ou ao longo de diferentes períodos de tempo.
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232/342 [00412] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de reação celular, de ação longa ou direcionado é administrado em intervalos de tempo maiores que 24 horas. Por exemplo, as doses poderíam ser administradas em média dia sim dia não, a cada 3-4 dias, semanalmente, semana sim semana não,, etc., em várias modalidades. Em algumas modalidades, análogos de compstatina covalentemente ligados, de ação longa ou direcionados protegem células, tecidos, órgãos por um período de semanas ou meses sem necessidade de novo tratamento. Por exemplo, os indivíduos podem ser mantidos com novo tratamento em intervalos entre 1-2 semanas, 2-4 semanas, 4-6 semanas, 6-8 semanas ou até mais. Em algumas modalidades administração subcutânea é usada para administrar pelo menos algumas doses. Por exemplo, administração de aproximadamente 0,15 mg/kg/dia, por exemplo, cerca de 0,5-2 mg/kg/dia é contemplada em algumas modalidades, por exemplo, em um volume de cerca de 0,25 ml - 2 ml, por exemplo, um volume de cerca de 1 ml. Em algumas modalidades, a concentração é de cerca de 50 mg/ml a cerca de 300 mg/ml, por exemplo, cerca de 50 mg/ml - cerca de 100 mg/ml ou cerca de 100 mg/ml - cerca de 200 mg/ml.
[00413] Em algumas modalidades é administração diária. Em algumas modalidades administração é 1 ou 2 vezes por dia. Conforme descrito adicionalmente nos Exemplos, administração subcutânea diária de um análogo de compstatina de ação longa exemplar atingiu níveis no sangue rapidamente bem acima de 5 micromolares. Em algumas modalidades, administração intramuscular é usada para administrar quantidades similares de composto.
[00414] Em algumas modalidades um análogo de compstatina de ação longa é administrado usando uma quantidade terapeuticamente eficaz a um indivíduo, onde tal administração resulta em concentrações no sangue do composto que atingem um nível acima de pelo menos 1
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233/342 μΜ, pelo menos 2 μΜ, pelo menos 2,5 μΜ, pelo menos 3 μΜ, pelo menos 4 μΜ, pelo menos 5 μΜ, pelo menos 6 μΜ, pelo menos 7 μΜ, pelo menos 8 μΜ, pelo menos 9 μΜ, pelo menos 10 μΜ, pelo menos 11 μΜ, pelo menos 12 μΜ ou pelo menos 13 μΜ, pelo menos 14 μΜ, pelo menos 15 μΜ, pelo menos 16 μΜ, pelo menos 18 μΜ ou pelo menos 20 μΜ ou pelo menos cerca de 25 μΜ ou dentro de qualquer faixa entre 4 μΜ e cerca de 15 μΜ ou cerca de 20 μΜ ou cerca de 25 μΜ. Em algumas modalidades tal nível é mantido por pelo menos cerca de 24 horas ou pelo menos cerca de 48 horas ou pelo menos cerca de 72 horas ou pelo menos cerca de 96 horas ou pelo menos cerca de 120 horas ou pelo menos cerca de 144 horas seguindo uma injeção IV única ou seguindo injeções subcutâneas diárias por cerca de 5-7 dias. Níveis sustentados podem ser atingidos por tempo mais longo, por exemplo, até cerca de 10 dias, 12 dias, 14 dias ou mais.
[00415] Em algumas modalidades um indivíduo é tratado de maneira a manter um nível de estado uniforme de cerca de 1,0 μΜ, cerca de2,0 μΜ, cerca de 2,5 μΜ, cerca de 3,0 μΜ, cerca de 3,5 μΜ, cerca de4,0 μΜ, cerca de 4,5 μηπ, cerca de 5,0 μΜ, cerca de 5,5 μΜ, cerca de6,0 μΜ, cerca de 6,5 μΜ, cerca de 7,0 μΜ, cerca de 7,5 μΜ, cerca de8,0 μΜ, cerca de 8,5 μΜ, cerca de 9,0 μΜ, cerca de 9,5 μΜ ou cerca de 10 μΜ. Em algumas modalidades um nível de estado uniforme tem um valor entre cerca de 1,0 μΜ e cerca de 10,0 μΜ, por exemplo, entre cerca de 2,0 μΜ e cerca de 5,0 μΜ, entre cerca de 2,5 μΜ e cerca de 5,0 μΜ, entre cerca de 5,0 μΜ e cerca de 7,5 μΜ ou entre cerca de 7,5 μΜ e cerca de 10 μΜ ou qualquer valor interveniente dentro de qualquer uma das faixas mencionadas acima. Em algumas modalidades uma concentração é suficiente para substancialmente inibir lise de células sanguíneas vermelhas de pacientes PNH expostos a soro humano in vitro, por exemplo, usando um ensaio de Ham modificado usando soro humano (vide, por exemplo, Exemplo 8). Em algumas modalidades,
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234/342 uma concentração é suficiente para reduzir em pelo menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, ou mais, lise de hemácias de pacientes PNH expostos a soro humano in vitro, por exemplo, usando um ensaio de Ham modificado usando soro humano (vide, por exemplo, Exemplo 8). Em algumas modalidades, um ensaio de Ham pode ser realizado usando soro humano ajustado para um nível de magnésio em cerca de 0,005 mol/L e um pH menor para cerca de 6,2 para ativar complemento. Os Exemplos 18 e 19 apresentam dados confirmando a habilidade de análogos de compstatina descritos no presente documento em inibir lise de RBCs de pacientes PNH.
[00416] Em alguns aspectos, análogos de compstatina, por exemplo, análogos de compstatina de ação longa, podem proteger células sanguíneas vermelhas de pacientes PNH de acúmulo de quantidades significantes de C3 e/ou produtos de ativação de C3 em sua superfície. Por exemplo, células sanguíneas vermelhas de PNH que são protegidas de lise mediada por complemento por análogos de compstatina, por exemplo, análogos de compstatina de ação longa, podem ser também protegidas de acúmulo de quantidades significantes de C3 e/ou produtos de ativação de C3 em sua superfície. Como conhecido na técnica, eculizumabe (Soliris®, Alexion Pharmaceuticals, Inc.) é um anticorpo monoclonal anti-C5 humanizado que é aprovado para tratamento de PNH e aHUS em vários países (vide, por exemplo, Dmytrijuk, A., FDA report: eculizumab (Soliris) for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinúria. Oncologist. Set 2008; 13(9);993-1000. doi: 10.1634/theoncologist.2008-0086. Epub 10 set 2008; Westra, D., A new era in the diagnosis and treatment of atypical haemolytic uraemic syndrome. Neth. J. Med. Abril 2012;70(3):121 -9). Foi relatado que quando RBCs PNH são expostas a eculizumabe elas podem exibir acúmulo de quantidades significantes de C3 e/ou produtos de ativação de C3 sobre sua superfície, o que pode
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235/342 contribuir para a eliminação e/ou hemólise extravascular dessas células (por exemplo, no baço) e pode então pelo menos em parte ser responsável pelas anormalidades hematológicas persistentes, por exemplo, anemia persistente, observadas em alguns pacientes PNH apesar do tratamento com eculizumabe. Sem desejar ser limitado por nenhuma teoria, isso pode ocorrer devido à inibição de formação do MAC por eculizumabe, que protege as células de lise mediada por MAC, mas não inibe ativação de C3 ou deposição de C3 e/ou produtos de ativação de C3 e deixa células PNH vulneráveis à ativação de C3 na superfície e deposição de C3 e/ou produtos de ativação de C3 devido à sua falta de proteínas de inibição de complemento ancoradas a GPI. Sem desejar ser limitado por nenhuma teoria, a habilidade de análogos de compstatina descritos no presente documento em inibir ativação de C3 e desta maneira inibir a produção de produtos de ativação de C3 pode fornecer uma vantagem significante. Em algumas modalidades um indivíduo que foi ou está sendo tratado com eculizumabe e continua a exibir evidência de hemólise, por exemplo, hemólise clinicamente significante, tal como causando anemia e/ou requerendo transfusão, é tratado com um análogo de compstatina descrito no presente documento. Em algumas modalidades um análogo de compstatina é usado em uma concentração suficiente de maneira que o nível de C3 e/ou produtos de ativação de C3 sobre RBCs PNH expostas ao análogo de compstatina (/7? vitro (por exemplo, em um ensaio de Ham) ou in vivo) está dentro da faixa exibida por RBCs normais de indivíduos saudáveis. Em algumas modalidades o nível de C3 e/ou produtos de ativação de C3 sobre RBCs PNH expostas ao análogo de compstatina (/7? vitro (por exemplo, em um ensaio de Ham) ou in vivo) está dentro de cerca de 1,2, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5 ou 5,0 do nível médio ou limite superior de normal. Em algumas modalidades, o nível de C3 e/ou produtos de ativação de C3 em RBCs PNH expostos a um análogo de compstatina
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236/342 (in vitro (por exemplo, em um ensaio de Ham) ou in vivo) é menos do que o nível de C3 e/ou produtos de ativação de C3 em RBCs PNH expostas a Soliris em uma concentração que provê proteção equivalente contra lise mediada por complemento. Em algumas modalidades, o nível de C3 e/ou produtos de ativação de C3 sobre RBCs PNH expostas a um análogo de compstatina (in vitro ou in vivo) não é mais do que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40% ou 50% do nível de C3 e/ou produtos de ativação de C3 em RBCs PNH expostas a eculizumabe em uma concentração que provê proteção equivalente contra lise mediada por complemento. Em algumas modalidades, o nível de C3 e/ou produtos de ativação de C3 sobre RBCs PNH expostas o análogo de compstatina (in vitro ou in vivo) está dentro de cerca de 1,2, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5 ou 5,0 do nível médio ou limite superior de uma faixa normal. Em algumas modalidades, as células PNH compreendem ou consistem em células PNH Tipo II, células PNH Tipo III ou uma mistura das mesmas. Em algumas modalidades as RBCs são pelo menos 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou mais RBCs Tipo III e/ou Tipo II. Em algumas modalidades, as células podem compreender algumas células do Tipo I. Em algumas modalidades, RBCs podem ser classificadas como Tipo I, II ou III com base no nível de uma proteína ancorada em GPI tal como CD59 em sua superfície, que pode ser medida usando citometria de fluxo, imunofluorescência, ou ELISA, por exemplo, usando um anticorpo (por exemplo, um anticorpo monoclonal) ou outro agente de ligação que se liga à dita proteína ancorada a GPI. Em alguns aspectos, inibição de deposição de C3 e/ou produtos de ativação de C3 sobre células ou superfícies pode ser usada como um indicador de eficácia de um análogo de compstatina em outras doenças mediadas por complemento tal como aHUS, outras doenças hemolíticas mediadas por complemento ou outras doenças mediadas por complemento. Por exemplo, em
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237/342 algumas modalidades um análogo de compstatina inibe tal deposição em células endoteliais em um indivíduo com aHUS. Em algumas modalidades, o nível de C3 e/ou produto(s) de ativação de C3 pode ser medido usando citometria de fluxo, imunofluorescência, ou ELISA, por exemplo, usando um anticorpo (por exemplo, um anticorpo monoclonal) ou outro agente de ligação que se liga a C3 e/ou a um ou mais produto(s) de ativação de C3. Em algumas modalidades, um produto de ativação de C3 é C3b, C3c ou C3d. Em algumas modalidades, um agente de ligação se liga a C3d. Em algumas modalidades um agente de ligação se liga a C3d e pelo menos um outro produto de ativação de C3. Em algumas modalidades, RBCs de paciente PNH contatadas com um análogo de compstatina in vitro (por exemplo, em um ensaio de Ham) são protegidas de complemento ativado de maneira que a proporção relativa (porcentagens) de células Tipo I, Tipo II e Tipo III ou a proporção relativa ou porcentagens de Tipo II e Tipo I, Tipo II e Tipo I ou Tipo III e Tipo II são aproximadamente as mesmas que em um ensaio controle onde complemento inativado (por exemplo, complemento inativado por calor) é usado. Em algumas modalidades, RBCs de paciente PNH contatadas com um análogo de compstatina in vitro (por exemplo, em um ensaio de Ham) são protegidas de complemento ativado de maneira que a proporção relativa ou porcentagens de células Tipo I, Tipo II e Tipo III ou a proporção relativa ou porcentagens de Tipo III e Tipo I, Tipo II e Tipo I ou Tipo III e Tipo II estão dentro de 5% das proporções ou porcentagens obtidas em um ensaio controle onde complemento inativado (por exemplo, complemento inativado por calor) é usado. Em algumas modalidades, complemento pode ser inativado por inativação com calor, que pode ser realizada aquecendo os componentes de complemento ou soro ou plasma contendo componentes de complemento para 56 graus ou mais.
[00417] Em algumas modalidades, medições de LDH (uma enzima
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238/342 que é abundante em células sanguíneas vermelhas e pode funcionar como um marcador para hemólise), um ou mais parâmetros hematológicos tais como medições de hematócrito, hemoglobina e/ou reticulócito podem ainda ou alternativamente ser usados na determinação da quantidade de lise. Em algumas modalidades, um ou mais tais métodos podem ser usados para determinar a quantidade de lise de RBCs, por exemplo, RBCs que são suscetíveis à lise mediada por complemento, por exemplo, células de paciente PNH, células de paciente aHUS, células de indivíduos com outras doenças hematológicas mediadas por complemento, células expostas a níveis anormalmente altos de ativação de complemento. Em alguns aspectos, a invenção provê um método compreendendo contato de uma ou mais células in vitro ou in vivo com um análogo de compstatina descrito no presente documento e medição do efeito do análogo de compstatina sobre um ou mais indicadores de dano celular mediado por complemento e/ou ativação ou deposição de complemento de superfície celular. Em algumas modalidades, contato de uma ou mais células por um tempo suficiente em uma concentração suficiente resulta em uma redução de um valor anormalmente alto ou um aumento em um valor anormalmente baixo para uma faixa normal ou para 5%, 10%, 15%, 20% ou 25% do limite inferior ou superior de uma faixa normal.
[00418] Em alguns aspectos, a invenção provê um método de seleção ou modificação de um regime de dosagem ou um ou mais componentes de um regime de dosagem para um paciente com uma doença hemolítica mediada por complemento tal como PNH. O um ou mais componentes de um regime de dosagem podem compreender uma dose, intervalo de dose, via de administração (por exemplo, IV ou subcutânea) ou combinações dos mesmos. Uma dose pode ser uma dose de carga, dose de manutenção ou ambas. Em algumas modalidades, uma ou mais amostras de sangue podem ser obtidas de
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239/342 um paciente e um regime de dosagem ou componente do mesmo para um análogo de compstatina, por exemplo, um análogo de compstatina de ação longa, pode ser selecionado ou modificado para atingir um nível desejado de proteção das RBCs do paciente de lise e/ou de acúmulo de C3 e/ou produto(s) de ativação de C3 in vitro. Em algumas modalidades, uma ou mais doses de um análogo de compstatina, por exemplo, um análogo de compstatina de ação longa, podem ser administradas a um paciente, e uma ou mais amostras de sangue podem ser subsequentemente obtidas de um paciente e avaliadas quanto ao nível de C3 e/ou produto(s) de ativação de C3 sobre sua superfície. Em algumas modalidades, um regime de dosagem ou componente do mesmo, por exemplo, uma dose, intervalo de dosagem ou via de administração, pode ser selecionado ou modificado para atingir um nível desejado de proteção das RBCs do paciente de lise e/ou de acúmulo de C3 e/ou produtos de ativação de C3 in vitro ou in vivo. Em algumas modalidades, um regime de dosagem ou componente do mesmo, por exemplo, dose, intervalo de dosagem ou via de administração, pode ser selecionado ou modificado para atingir um nível desejado de proteção das RBCs do paciente de eliminação extravascular e/ou lise extravascular in vivo. Um nível desejado pode ser, por exemplo, um nível que é aceito na técnica como provendo um benefício clinicamente significante, um nível que provê um benefício clinicamente significante para um paciente particular, um nível que está dentro da faixa normal, um nível selecionado por um praticante médico ou qualquer outro nível selecionado. Uma faixa normal para um parâmetro pode ser conhecida na técnica e/ou pode ser uma faixa de referência estabelecida por um laboratório, por exemplo, um laboratório clínico, onde o valor do parâmetro relevante conforme medido em pelo menos 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% da população geral ou pelo menos 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de indivíduos saudáveis (que podem ser opcionalmente
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240/342 compatíveis em uma ou mais variáveis demográficas tais como gênero, idade,, etc) ou espécime biológico obtido a partir dos mesmos (tais como amostras de sangue) se encaixaria na faixa de referência. Uma faixa de referência pode ser estabelecida usando uma população de amostra representativa da população geral ou representativa de indivíduos saudáveis.
[00419] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de ação longa compreendendo uma CRM é projetado para conferir uma taxa mais lenta de absorção sistêmica após administração subcutânea ou intramuscular a um indivíduo comparado com um análogo de compstatina não compreendendo uma CRM. Em algumas modalidades, propriedades de CRM particulares, por exemplo, comprimento, são selecionadas para conferir uma taxa desejada de absorção sistêmica após administração subcutânea ou intramuscular comparado com pelo menos algumas outras CRMs. Em algumas modalidades, a Cmax é reduzida em comparação com uma dose comparável de um análogo de compstatina não ligado a uma CRM, o que pode então contribuir para manter a concentração no plasma dentro de uma janela desejada, por exemplo, a janela terapêutica, para o composto. Em algumas modalidades, uma composição de análogo de compstatina de ação longa é caracterizada pelo fato de uma dose, quando administrada subcutaneamente, aparece totalmente absorvida dentro de cerca de 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 15, 30, 45, 60, 90 ou 120 horas seguindo administração com base em observação visual no sítio de injeção.
[00420] Será entendido que pode haver uma fase de tratamento inicial durante a qual tratamento é mais frequente e/ou em que doses mais elevadas são administradas. Por exemplo, em um indivíduo com PNH ou aHUS, ele necessitará várias doses para atingir a proteção de uma fração substancial de hemácias do indivíduo. Depois disso, doses mais baixas e/ou dosagem menos frequente poderíam ser usadas, por
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241/342 exemplo, para proteger RBCs recém-formadas e/ou para repor a proteção de hemácias existentes. Naturalmente, abordagens similares podem ser seguidas para tratamento de qualquer doença, onde apropriado.
[00421] Em algumas modalidades, o tratamento é iniciado usando administração IV e depois alterado para uma via alternativa, por exemplo, subcutânea, intramuscular, transdérmica ou intradérmica, para terapia de manutenção. Dependendo da doença, o tratamento pode continuar em intervalos de, por ex., meses, anos ou indefinidamente. Por exemplo, em algumas modalidades, um indivíduo pode ser tratado usando um regime de dosagem descrito no presente documento, por exemplo, em dias alternados, três vezes por semana, a cada três dias, duas vezes por semana ou regime de dosagem semanal durante um período de pelo menos 6 semanas, pelo menos 13 semanas, pelo menos 26 semanas, pelo menos 52 semanas ou mais. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ser tratado por 1 a 2 anos, 2 a 5 anos, por exemplo, 5 a 10 anos ou mais. Em algumas modalidades, o distúrbio é um distúrbio crônico, o qual pode ser um distúrbio ao longo da vida, e o indivíduo é tratado enquanto ele continuar sofrendo do distúrbio, por exemplo, pelo resto da vida do indivíduo. Doses e regime de dosagem apropriados dependem pelo menos em parte da potência e meia-vida do análogo de compstatina (ou outro agente ativo) e, opcionalmente, podem ser adaptados para o recipiente específico, por exemplo, através da administração de doses crescentes até que seja obtida uma resposta desejada pré-selecionada, tal como um nível desejado de inibição de complemento e/ou proteção celular. Se desejado, o nível de dose específico para qualquer indivíduo específico pode ser selecionado baseado pelo menos em parte em uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a condição sendo tratada particular, idade, peso corporal,
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242/342 saúde geral, via de administração, a taxa de excreção, qualquer combinação de fármacos e/ou o grau de expressão ou atividade de proteínas do complemento medida em uma ou mais amostras obtidas do indivíduo.
[00422] Em alguns aspectos, são providos no presente documento métodos em que um paciente é mudado de um tratamento com um inibidor de complemento que não compreende um análogo de compstatina para tratamento com um análogo de compstatina, por exemplo, um análogo de compstatina de ação longa (LACA), análogo de compstatina reativo ou direcionado. Para propósitos de concisão, tais métodos são descritos com referência a um LACA, mas podem ser alternativamente empregados para mudança de um paciente para tratamento com um análogo de compstatina de reação celular ou direcionado. Em algumas modalidades, um paciente ao qual um análogo de compstatina, por exemplo, um LACA, é administrado está sob tratamento com um inibidor de complemento diferente que não compreende um análogo de compstatina no momento que terapia com um análogo de compstatina, por exemplo, um LACA, é iniciado. Em modalidades em que um paciente ao qual um análogo de compstatina é administrado está sob tratamento com um inibidor de complemento diferente que não compreende um análogo de compstatina no momento que terapia com um análogo de compstatina é iniciado, o sistema de complemento do paciente (por exemplo, conforme medido com um ensaio adequado tal como um ensaio de hemólise induzido por soro ex vivo usando o soro do paciente) já pode ser inibido no momento que a terapia com um LACA é iniciada. Em algumas modalidades, o inibidor de complemento diferente é um inibidor de C5 (isto é, um agente que inibe ativação e/ou atividade de C5, tipicamente se ligando a C5). Em algumas modalidades, o inibidor de C5 é um anticorpo anti-C5 tal como eculizumabe, um siRNA anti-C5 tal como ALN-CC5 (Alnylam
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Pharmaceuticals), um polipeptídeo anti-C5 tal como Coversin (Volution Immuno Pharmaceuticals, Ltd.) ou uma molécula pequena anti-C5. Em algumas modalidades, o inibidor de complemento diferente pode ser um inibidor de C3. Em algumas modalidades, tratamento com o inibidor de complemento diferente, por exemplo, inibidor de C5, é parado e o paciente é mudado para tratamento com o LACA. Deve ser compreendido que a mudança para tratamento com um LACA é desejavelmente realizada de tal maneira que o paciente não sofra uma diminuição clinicamente significante em inibição de sistema de complemento durante transição para tratamento com um LACA como terapia inibidora de complemento única.
[00423] Por exemplo, no caso de um paciente com uma anemia hemolítica mediada por complemento tal como PNH, o paciente não sofre um aumento clinicamente significante em hemólise, por exemplo, conforme medido através do nível de LDH e/ou atividade hemolítica no soro ex vivo quando tratamento com o inibidor de complemento diferente é parado. Em algumas modalidades, o paciente é monitorado e a transição é conduzida de maneira que o paciente não sofra um aumento medido de mais de 10% em nível de LDH ou um aumento medido de mais de 10% em atividade hemolítica. Em algumas modalidades, a transição para tratamento com um LACA como terapia inibidora de complemento única é realizada de tal maneira a manter pelo menos uma inibição de 80% de atividade hemolítica no soro ex vivo durante o período de transição. Período de transição refere-se ao período de tempo iniciando no dia da primeira dose de um LACA e terminando 4 vezes X dias após a última dose do inibidor de complemento diferente, onde X representa o intervalo de dosagem no qual o inibidor de complemento diferente está sendo administrado ao paciente antes da primeira dose do LACA, por exemplo, o intervalo de dosagem recomendado do inibidor de complemento diferente quando
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244/342 usado na dose recomendada. Dose recomendada para uma medicação refere-se à dose especificada na informação de prescrição para aquela medicação no rótulo aprovado pelo US FDA ou, se a medicação não for aprovada pelo FDA, a dose especificada na informação de prescrição para uma medicação no rótulo aprovado pela agência do governo responsável pela aprovação de medicações na jurisdição particular na qual a medicação é usada. Intervalo de dosagem recomendado para uma medicação refere-se ao intervalo de dosagem especificado para aquela medicação na informação de prescrição e/ou no rótulo aprovado pelo US FDA ou, se a medicação não for aprovada pelo FDA, o intervalo de dosagem especificado na informação de prescrição e/ou no rótulo aprovado pela agência do governo responsável pela aprovação de medicações na jurisdição particular na qual a medicação é usada. Será compreendido que uma medicação pode ter dois ou mais regimes de dosagem recomendados distintos. Tais regimes de dosagem podem ser apropriados para indicações diferentes, apropriados para pacientes tendo características diferentes ou simplesmente combinações terapeuticamente eficazes alternativas de dose, intervalo de dosagem e via de administração. Onde uma medicação tem dois ou mais regimes de dosagem recomendados, será compreendido que o termo intervalo de dosagem recomendado refere-se ao intervalo de dosagem recomendado para a dose particular sendo administrada através da via de administração particular sendo usada.
[00424] Em algumas modalidades, um LACA é primeiro administrado a um paciente que recebeu pelo menos uma dose de um inibidor de complemento diferente dentro de um período de tempo de não mais do que 1,5 vez o intervalo de dosagem recomendado do inibidor de complemento diferente, por exemplo, dentro de um período de tempo não maior do que o intervalo de dosagem recomendado do inibidor de
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245/342 complemento diferente, por exemplo, dentro de um período de tempo de não mais do que a metade do intervalo de dosagem recomendado do inibidor de complemento diferente. Em algumas modalidades o paciente recebeu pelo menos uma dose do inibidor de complemento diferente dentro de duas semanas precedendo a primeira dose de um LACA do paciente. Em algumas modalidades o paciente recebeu pelo menos uma dose do inibidor de complemento diferente dentro de uma semana precedendo a primeira dose de um LACA do paciente. Em algumas modalidades, o paciente recebeu uma dose do inibidor de complemento diferente menos de uma semana antes da primeira dose de um LACA do paciente. Em algumas modalidades, o paciente recebeu uma dose do inibidor de complemento diferente no dia da primeira dose de um LACA do paciente. Em algumas modalidades o paciente é tratado com uma quantidade eficaz de inibidor de complemento diferente e uma quantidade eficaz de um LACA de maneira a manter níveis terapeuticamente eficazes no sangue de ambos o inibidor de complemento diferente e o LACA por um período de tempo. Tal período de co-tratamento pode durar, por exemplo, entre 1 semana e duas2 semanas, entre duas semanas e 4 semanas, entre 4 semanas e 6 semanas, entre 6 semanas e 8 semanas, entre 8 semanas e 12 semanas, entre 12 semanas e 26 semanas. Em algumas modalidades, o período de co-tratamento pode ser 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 meses. Em algumas modalidades, o período de co-tratamento é o período de tempo da primeira dose do LACA até a última dose do inibidor de complemento diferente. O inibidor de complemento diferente pode ser administrado na dose de manutenção comum que o paciente recebeu antes do início de tratamento com o LACA. Em algumas modalidades, o inibidor de complemento diferente é administrado em uma dose que é reduzida com o tempo (redução gradativa) até que eventualmente tratamento com o inibidor de complemento diferente é parado. Por exemplo, em
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246/342 algumas modalidades, a dose do inibidor de complemento diferente pode ser reduzida para cerca de 67% da dose de manutenção, então cerca de 33% da dose de manutenção para a última dose. Em algumas modalidades a dose do inibidor de complemento diferente pode ser reduzida para cerca de 75% da dose de manutenção, então cerca de 50% da dose de manutenção, então cerca de 25% da dose de manutenção para a última dose. Em certas modalidades, o período total durante o qual o paciente é tratado com ambos um LACA e um inibidor de complemento diferente (isto é, o momento da primeira dose do LACA para a última dose do primeiro inibidor de complemento) é entre duas semanas e 26 semanas. Em algumas modalidades, o inibidor de complemento diferente não é retirado gradualmente. Ao contrário, em algumas modalidades, por exemplo, após o LACA ter atingido um nível no sangue terapeuticamente eficaz, o nível no sangue do inibidor de complemento diferente é deixado declinar conforme ele é metabolizado ou de outra maneira removido do corpo. Em algumas modalidades, a hemólise induzida por soro ex vivo do paciente pelo soro do paciente é monitorada durante a transição e/ou em seguida. Em algumas modalidades, se hemólise induzida por soro ex vivo pelo soro do paciente não for reduzida em pelo menos 80%, por exemplo, 90%, quando medida durante transição de tratamento com o inibidor de complemento diferente para tratamento com o LACA como o inibidor de complemento único, a dose de LACA pode ser aumentada. Em algumas modalidades, redução em opsonização das hemácias do paciente PNH por fragmentos de CD3 tal como CD3d serve como um indicador que o paciente está recebendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um LACA. Em algumas modalidades, tratamento com ambos o inibidor de complemento diferente, por exemplo, inibidor de C5, e LACA é continuada por pelo menos 6 meses, por exemplo, entre 6 e 12 meses, entre 12 e 24 meses ou mais (por exemplo, indefinidamente). Em
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247/342 algumas modalidades, o inibidor de complemento diferente e/ou LACA é administrado em uma dose menor do que seria usado se ele estivesse sendo usado como a terapia de inibidor de complemento única para o paciente. Deve ser notado que métodos análogos podem ser usados para mudar um paciente de tratamento com um LACA para tratamento com um inibidor de complemento diferente, se desejado, ou mudar um paciente de tratamento com uma primeiro LACA para tratamento com um LACA diferente.
[00425] Em alguns aspectos, um indivíduo que sofre de qualquer um dos distúrbios mediados por complemento descritos no presente documento que é tratado usando um análogo de compstatina de ação prolongada, direcionada ou reativa às células, é refratário a uma ou mais terapias alternativas (isto é, terapias que não compreendem um análogo de compstatina de ação prolongada, direcionada ou reativa a células) ou exibe uma resposta abaixo do ideal a tal terapia alternativa. Em algumas modalidades, a terapia alternativa compreende um corticosteroide. Em algumas modalidades, a terapia alternativa compreende um anticorpo anti-células B, tal como rituximabe. Em algumas modalidades, a terapia alternativa compreende um inibidor de complemento que é um inibidor de C5, um inibidor de fator D ou um inibidor de C1. Em algumas modalidades, a terapia alternativa compreende um anticorpo que é um inibidor de C5, um inibidor de fator D ou um inibidor de C1.
[00426] Em alguns aspectos, são descritos no presente documento certas doses, regimes de dosagem, composições e métodos úteis para administração de um análogo de compstatina de ação longa (LACA) a um indivíduo. Em alguns aspectos, certas doses, regimes de dosagem, composições e métodos descritos no presente documento têm sido usados em testes clínicos envolvendo administração subcutânea ou intravítrea de um LACA compreendendo um PEG linear tendo um peso
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248/342 molecular de 40 kDa e duas porções de análogo de compstatina (uma ligada a cada extremidade do PEG linear) a indivíduos humanos saudáveis ou a pacientes com PNH ou envolvendo administração intravítrea deste mesmo LACA a pacientes com AMD (vide Exemplos). Desta maneira, em alguns aspectos, doses, regimes de dosagem, composições e/ou métodos descritos no presente documento podem ser usados para administrar um LACA compreendendo um PEG linear tendo um peso molecular de cerca de 40 kD e duas porções de análogo de compstatina a um indivíduo (por exemplo, um paciente tendo um distúrbio mediado por complemento). Em algumas modalidades, as duas porções de análogo de compstatina são ligadas às extremidades de um PEG linear (isto é, uma porção de análogo de compstatina é ligada a cada extremidade do PEG). Em algumas modalidades, cada porção de análogo de compstatina é ligada através de sua extremidade C-terminal ao PEG linear. Em algumas modalidades, o LACA pode ser CA28-2GS-BF ou CA28-2TS-BF.
[00427] Como descrito no presente documento, uma porção de análogo de compstatina pode compreender um espaçador que separa um aminoácido tendo uma cadeia lateral compreendendo um grupo funcional reativo, por exemplo, uma amina primária ou secundária, sulfidrila ou grupo reativo à sulfidrila (ou uma sequência de aminoácido compreendendo tal aminoácido), da porção de uma porção de análogo de compstatina compreendendo uma porção cíclica ou tal porção de ligação pode estar ausente. Onde presente, tal porção espaçadora pode compreender uma cadeia alquila substituída ou não substituída, saturada ou insaturada, cadeia de oligo(etileno glicol) e/ou qualquer uma das porções indicadas por L (ou LP1, LP2 ou LP3) no presente documento. Onde duas ou mais porções de análogo de compstatina compreendendo porções espaçadoras estão presentes em um composto, as porções espaçadoras podem ser iguais ou diferentes em
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249/342 várias modalidades. Doses, regimes de dosagem, composições e/ou métodos podem ser usados para administrar análogos de compstatina de ação longa compreendendo porções de análogo de compstatina compreendendo qualquer uma das porções espaçadoras.
[00428] Como também descrito no presente documento, porções de análogo de compstatina podem ser ligadas a um PEG (ou outro polímero) através de qualquer uma de uma ampla variedade de ligações diferentes em várias modalidades. Em certas modalidades, uma (uma ou mais) porção de análogo de compstatina pode ser ligada a uma CRM através de uma porção compreendendo uma porção alquila não saturada, uma porção compreendendo um sistema de anel cíclico não aromático, uma porção aromática, uma porção éter, uma porção amida, uma porção éster, uma porção carbonila, uma porção imina, uma porção tio éter, um resíduo de aminoácido e/ou qualquer uma das porções indicadas como L (ou LP1, LP2 ou LP3) acima. Por exemplo, como descrito no presente documento, em modalidades particulares uma (uma ou mais) porção de análogo de compstatina pode ser ligada a uma CRM através de uma ligação, uma ligação éster, uma ligação amida ou uma combinação de duas ou mais tais ligações. Onde duas ou mais porções de análogo de compstatina estão presentes em um composto, as ligações ao polímero podem ser iguais ou diferentes em várias modalidades. Doses, regimes de dosagem, composições e/ou métodos podem ser usados para administrar análogos de compstatina de ação longa compreendendo porções de análogo de compstatina ligadas a uma CRM através de qualquer uma de tais porções.
[00429] Em algumas modalidades, doses, regimes de dosagem, composições e/ou métodos descritos no presente documento podem ser usados para administrar um LACA que difere de uma ou mais maneiras do LACA usado nos testes clínicos descritos no presente documento. Por exemplo, um LACA pode compreender: (i) um polímero
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250/342 diferente como um CRM (por exemplo, um POZ, um polipeptídeo, um PEG ramificado), (ii) um polímero tendo um peso molecular que é menor ou maior do que 40 kD como uma CRM; (iii) um número diferente de porção(ões) de análogo de compstatina (por exemplo, 1, 3, 4 ou mais porção(ões) de análogo de compstatina, ao invés de duas porções de análogo de compstatina), (iv) uma ou mais porção de análogo de compstatina compreendendo uma sequencia que difere de SEQ ID NQ: 28 no lugar de SEQ ID NQ: 28 (por exemplo, qualquer uma das outras porções de análogo de compstatina descritas no presente documento); (v) uma porção (uma ou mais) de análogo de compstatina estendida com um resíduo de aminoácido diferente (ou sequência de aminoácido compreendendo tal resíduo de aminoácido) tendo uma cadeia lateral compreendendo uma amina primária ou secundária ao invés de lisina compreendendo um grupo funcional reativo diferente tal como um grupo sulfidrila ou reativo à sulfidrila; (vi) uma (uma ou mais) porção de análogo de compstatina ligada a uma CRM através da extremidade Nterminal da porção de análogo de compstatina ao invés de através da extremidade C-terminal; (vii) porção(ões) de bloqueio diferente na extremidade livre de uma ou mais porções de análogo de compstatina; (viii) qualquer combinação de dois ou mais de (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii) e (viii).
[00430] Como mencionado acima, em alguns aspectos, doses, regimes de dosagem, composições e/ou métodos descritos no presente documento podem ser usados para administrar um LACA compreendendo um polímero (por exemplo, um PEG) tendo um peso molecular de cerca de 40 kD como uma CRM, por exemplo, um polímero tendo um peso molecular de 36 kD-44 kD, 37 kD-43 kD, 38 kD-42 kD ou 39 kD-41 kD. No entanto, em algumas modalidades, doses, regimes de dosagem, composições e/ou métodos podem ser usados para administrar um LACA compreendendo um polímero cujo peso molecular
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251/342 está dentro de uma faixa mais ampla. Em algumas modalidades de interesse particular o peso molecular do polímero não é maior do que 45 kD. Em algumas modalidades, o polímero tem um peso molecular de 10 kD-45 kD. Em algumas modalidades, o polímero tem um peso molecular de 20 kD-45 kD. Em algumas modalidades, o polímero tem um peso molecular de 30 kD-45 kD. Em algumas modalidades, o polímero tem um peso molecular de 30 kD-45 kD. Em algumas modalidades, o polímero tem um peso molecular de 35 kD-45 kD. Em algumas modalidades, o polímero tem um peso molecular que é maior do que 45 kD, por exemplo, até 50 kD. Será compreendido que pesos moleculares de um polímero podem se referir ao peso molecular médio de moléculas de polímero em uma composição como no presente documento discutido.
[00431 ] Em algumas modalidades, a composição compreende 5% de dextrose como um veículo farmaceuticamente aceitável. No entanto, qualquer veículo farmaceuticamente aceitável pode ser usado.
[00432] Dosagem, regimes de dosagem, composições e/ou métodos descritos no presente documento podem ser usados para tratar qualquer uma das doenças mediadas por complemento mencionadas no presente documento, em várias modalidades. Sem limitação, tais doenças incluem, por exemplo, PNH, NMO, miastenia grave, aHUS, COPD, fibrose pulmonar idiopática, rejeição de órgão após transplante (por exemplo, rejeição aguda ou crônica), penfigoide e AMD. Em algumas modalidades, a doença mediada por complemento é uma doença mediada por complemento crônica, por exemplo, qualquer uma das doenças mediadas por complemento crônicas mencionadas no presente documento. Em algumas modalidades, a doença mediada por complemento é uma doença associada com Th17, por exemplo, qualquer uma das doenças associadas a Th17 mencionadas no presente documento.
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252/342 [00433] Em alguns aspectos, são descritos no presente documento várias doses, regimes de dosagem, composições e métodos úteis para tratamento de pacientes através da administração subcutânea de um LACA. Em experimentos com um LACA compreendendo uma porção de PEG de 30 kD foi constatado que viscosidade ao invés de solubilidade é o principal fator que limita a concentração de uma composição compreendendo o LACA que pode ser administrada através de injeção subcutânea ou IVT de uma maneira que é aceitável para médicos e pacientes em termos do tempo e pressão requeridos para administrar um dado volume da composição através de uma agulha de um dado diâmetro interno ou número de gauge. O número de gauge descreve o diâmetro externo de uma agulha oca, com um número de gauge maior indicando um diâmetro externo menor. Em geral, agulhas tendo um número de gauge maior podem ser preferidas por pacientes e médicos uma vez que elas podem ser associadas com (ou podem ser percebidas como estando associadas com) menos dor e/ou dano a tecido comparado com agulhas tendo um número de gauge menor. O diâmetro interno depende de ambos o diâmetro externo e a espessura da parede. Para agulhas padrão, quanto maior o número do gauge, menor o diâmetro interno (por exemplo, uma agulha de gauge 27 tem um diâmetro interno maior do que uma agulha de 29 gauge, que por sua vez tem um diâmetro interno maior do que uma agulha de 30 gauge).
[00434] Em algumas modalidades, uma composição, por exemplo, uma composição farmacêutica, compreendendo um LACA tem uma concentração de 150 mg/ml. Foi constatado que 150 mg/ml de uma solução de um LACA compreendendo um PEG 40 kD pode ser prontamente administrada usando uma agulha de 27 gauge. Desta maneira, em algumas modalidades, uma agulha de 27 gauge é usada para administrar uma dose de um LACA compreendendo um PEG tendo
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253/342 um peso molecular de cerca de 40 kD em uma concentração de até 150 mg/ml, por exemplo, 75 mg/ml - 90 mg/ml, 85 mg/ml - 95 mg/ml, 90 mg/ml - 100 mg/ml, 95 mg/ml - 105 mg/ml 100 mg/ml - 110 mg/ml, 105 mg/ml -115 mg/ml, 110 mg/ml -120 mg/ml, 115 mg/ml -125 mg/ml, 120 mg/ml -130 mg/ml, 125 mg/ml -135 mg/ml, 130 mg/ml -140 mg/ml, 135 mg/ml - 145 mg/ml, 140 mg/ml - 150 mg/ml, por exemplo, 100 mg/ml, 125 mg/ml ou 150 mg/ml. Em algumas modalidades, uma composição que compreende um LACA que tem um PEG com um peso molecular de cerca de 40 kD tem uma concentração de até 150 mg/ml, por exemplo, 75 mg/ml - 90 mg/ml, 85 mg/ml - 95 mg/ml, 90 mg/ml - 100 mg/ml, 95 mg/ml - 105 mg/ml 100 mg/ml - 110 mg/ml, 105 mg/ml -115 mg/ml, 110 mg/ml -120 mg/ml, 115 mg/ml -125 mg/ml, 120 mg/ml -130 mg/ml, 125 mg/ml -135 mg/ml, 130 mg/ml -140 mg/ml, 135 mg/ml -145 mg/ml, 140 mg/ml - 150 mg/ml, por exemplo, 100 mg/ml, 125 mg/ml ou 150 mg/ml.. Em algumas modalidades, uma composição compreendendo um LACA compreendendo um PEG de 40 kD tem uma concentração de 150 mg/ml - 180 mg/ml. Em algumas modalidades, uma composição compreendendo um LACA compreendendo um PEG tendo um peso molecular de cerca de 40 kD tem uma concentração de 180 mg/ml - 200 mg/ml. Em algumas modalidades, uma agulha de 27 gauge é usada para administrar uma composição compreendendo um LACA compreendendo em PEG tendo um peso molecular de cerca de 40 kD em uma concentração de 150 mg/ml - 160 mg/ml, 160 mg/ml 170 mg/ml, 170 mg/ml - 180 mg/ml, 180 mg/ml - 190 mg/ml ou 190 mg/ml - 200 mg/ml. Por certo uma agulha com um número de gauge menor (por exemplo, 25, 26 gauge) pode ser alternativamente usada ao invés de uma agulha com um número de gauge de 27 gauge (ou maior). [00435] A presente invenção compreende a constatação que 200 mg/ml de uma solução de um LACA compreendendo um PEG de 40 kD podem ser prontamente administrados usando uma agulha de 25
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254/342 gauge. Em algumas modalidades, uma agulha de 25 gauge ou uma agulha de 26 gauge é usada para administrar uma composição compreendendo um LACA compreendendo um PEG de 40 kD em uma concentração de 200 mg/ml ou mais. Em algumas modalidades, uma agulha de 25 gauge ou uma agulha de 26 gauge é usada para administrar uma composição compreendendo um LACA em uma concentração de 200 mg/ml - 225 mg/ml ou 225 mg/ml - 250 mg/ml. [00436] Em alguns aspectos, a presente invenção ensina utilidade particular de certas agulhas de parede fina para administração de um LACA de acordo com a presente invenção. Por exemplo, em algumas modalidades, uma agulha de parede fina é usada para injeção subcutânea, intramuscular ou intraocular (por exemplo, intravítrea) de um LACA. Agulhas de parede fina têm diâmetros externos idênticos a agulhas padrão, mas diâmetros internos maiores para um dado gauge. Por exemplo, uma agulha de parede fina pode ter um tamanho de diâmetro interno que é igual àquele de uma agulha padrão de um gauge um a dois números menores (por exemplo, uma agulha de parede fina de 29 gauge pode ter um diâmetro interno que é igual àquele de uma agulha padrão de 27 gauge ou 28 gauge, mas um diâmetro externo que é igual àquele de uma agulha de 29 gauge padrão). Um aumento em diâmetro interno pode resultar em um aumento considerável em fluxo de fluido para uma dada pressão e/ou uma redução considerável em pressão necessária para manter um dado fluxo. Pressão menor significa que menos força de injeção é necessária para administrar uma composição de uma dada viscosidade. Em geral, força de injeção baixa facilita administração e é então tipicamente uma característica desejável. Em algumas modalidades, uma agulha de parede fina tem uma do diâmetro interno que é uniforme ao longo do comprimento da agulha. Em algumas modalidades, uma agulha de parede fina tem um diâmetro interno que varia ao longo do comprimento da agulha. Por
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255/342 exemplo, o diâmetro pode ser igual àquele de uma agulha de 29 gauge padrão em uma extremidade da agulha e progride para o diâmetro de uma agulha de 27 gauge padrão na outra extremidade. Em algumas modalidades, uma agulha microcônica pode ser usada. Em algumas modalidades, uma agulha com uma ponta do tipo escalpe pode ser usada. O comprimento da agulha pode variar. Em algumas modalidades, uma agulha curta tal como uma agulha de 5 mm ou 6 mm, pode ser usada. Em algumas modalidades, uma agulha tendo um comprimento entre 6 mm e 8 mm ou entre 8 mm e 12 mm pode ser usada. Agulhas e seringas adequadas estão comercialmente disponíveis, por exemplo, da Becton Dickinson and Company (BD), Terumo Corp.,, etc.
[00437] Em algumas modalidades, uma composição tendo uma dada viscosidade e/ou concentração pode ser administrada usando uma agulha de parede fina tendo um gauge que é um ou dois números maior do que o tamanho do gauge que é preferivelmente usado quando uma agulha padrão é usada para administrar uma composição da mesma viscosidade e/ou concentração em uma taxa de fluxo selecionada e/ou com uma força de injeção selecionada. Por exemplo, em algumas modalidades, uma composição que é preferivelmente administrada usando uma agulha padrão de 25 gauge a fim de obter uma taxa de fluxo e/ou força de injeção desejada pode ser administrada com tal taxa de fluxo e/ou força de injeção usando uma agulha de parede fina de 26 ou 27 gauge. Em algumas modalidades, uma composição que é preferivelmente administrada usando uma agulha padrão de 27 gauge a fim de obter uma taxa de fluxo e/ou força de injeção desejada pode ser administrada com tal taxa de fluxo e/ou força de injeção usando uma agulha de parede fina de 28 ou 29 gauge. Em algumas modalidades, uma composição que é preferivelmente administrada usando uma agulha padrão de 29 gauge a fim de obter uma taxa de fluxo e/ou força
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256/342 de injeção desejada pode ser administrada com tal taxa de fluxo e/ou força de injeção usando uma agulha de parede final de 30 ou 31 gauge. Em algumas modalidades, uma agulha de parede fina de 29 gauge é usada para administrar uma composição compreendendo um LACA compreendendo um polímero (por exemplo, um PEG) tendo um peso molecular de cerca de 30 kD em uma concentração de 150 mg/ml - 160 mg/ml, 160 mg/ml - 170 mg/ml, 170 mg/ml - 180 mg/ml, 180 mg/ml 190 mg/ml ou 190 mg/ml - 200 mg/ml. Por certo uma agulha de parede fina com um número de gauge menor (por exemplo, 27, 28 gauge) pode ser alternativamente usada ao invés de uma agulha de parede fina com um número de gauge de gauge 29 (ou maior).
[00438] Em alguns aspectos, um volume adequado para uma injeção SC individual pode ser de até 2 mililitros (ml) - 3 ml. Desta maneira, por exemplo, em algumas modalidades, um volume maior do que 1,0 ml pode ser administrado através de injeção SC, por exemplo, 1,1, 1,2,1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, ou 2,0 ml. Em algumas modalidades, um volume maior do que 2,0 ml pode ser administrado através de injeção SC, por exemplo, 2,1,2,2, 2,3, 2,4 ou 2,5 ml. Em algumas modalidades, o volume diário total administrado a um paciente está entre 2,5 e 3,0 ml, por exemplo, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9 ou 3,0 ml. Em algumas modalidades, um volume maior do que 2,5 ml pode ser administrado através de injeção SC, por exemplo, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9 ou 3,0 ml. Em algumas modalidades, um volume de 1 ml ou menos por injeção é usado, por exemplo, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 ou 1,0 ml. Em algumas modalidades, o volume diário total administrado a um paciente está entre 1,0 e 2,5 ml, por exemplo, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1,2,2, 2,3, 2,4 ou 2,5 ml. Em algumas modalidades em que duas injeções SC são administradas, um volume de até 5 ml pode ser administrado. Em algumas modalidades, um volume de 1,0 - 2,5 ml é administrado como uma injeção diária única Em algumas modalidades, um volume de 1,0
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- 2,5 ml é administrado como duas injeções separadas. Em algumas modalidades, um volume de 2,5 - 3,0 ml é administrado como duas injeções separadas. Os volumes administrados nas duas injeções separadas podem ser iguais ou diferentes, contanto que juntos eles provejam um volume total suficiente para administrar uma quantidade desejada de LACA. Em algumas modalidades, as duas injeções separadas podem ser administradas com até 12 horas de intervalo. No entanto, em algumas modalidades, as duas injeções separadas são administradas dentro de até 5, 10, 15, 20, 30 ou 60 minutos uma da outra.
[00439] Em alguns aspectos, uma ou mais doses fixas podem ser usadas para pacientes diferentes cujo peso e/ou área de superfície corporal pode variar em faixas relativamente longas. Em algumas modalidades, 2, 3 ou mais doses fixas diferentes podem ser providas, onde doses diferentes podem, por exemplo, ser mais adequadas para indivíduos cujo peso e/ou área de superfície corporal se encontra dentro de faixas diferentes.
[00440] Em algumas modalidades, uma dose fixa pode ser usada para administrar uma quantidade de análogo de compstatina (por exemplo, LACA) que atingiría um nível desejado de inibição de complemento (por exemplo, conforme medido em uma amostra de plasma) em pelo menos 25%, pelo menos 50%, pelo menos 75%, pelo menos 90% ou pelo menos 95%, ou mais, de indivíduos saudáveis e/ou em pelo menos 25%, pelo menos 50%, pelo menos 75%, pelo menos 90% ou pelo menos 95%, ou mais, de pacientes com necessidade de tratamento para uma doença particular mencionada no presente documento. Em algumas modalidades, uma dose fixa pode ser usada para administrar uma quantidade que atingiría um nível de eficácia desejado (por exemplo, conforme medido usando um ponto final apropriado) em pelo menos 25%, pelo menos 50%, pelo menos 75% ou
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258/342 pelo menos 90% de pacientes com necessidade de tratamento para uma doença particular mencionada no presente documento. Em alguns aspectos, uma dose descrita no presente documento pode ser particularmente útil para administração subcutânea (SC). No entanto, em certas modalidades, as doses descritas no presente documento podem ser administradas a um indivíduo usando outras vias de administração parenterais ao invés de ou em adição à via subcutânea, tal como intravenosa, transdérmica ou intramuscular. Desta maneira, onde a descrição se referir à administração subcutânea de uma dose particular, a invenção provê modalidades em que tal dose é administrada por uma via de administração diferente (por exemplo, intravenosa, transdérmica ou intramuscular).
[00441] Em algumas modalidades, a dose diária total para administração parenteral, por exemplo, administração subcutânea, de um LACA compreendendo duas porções de análogo de compstatina e um PEG tendo um peso molecular de cerca de 40 kD é pelo menos 30 mg/dia, por exemplo, pelo menos 45 mg/dia, por exemplo, pelo menos 90 mg/dia, por exemplo, pelo menos 150 mg/dia, por exemplo, pelo menos 180 mg/dia. Em certas modalidades a dose diária está entre 90 mg/dia - 180 mg/dia. Em certas modalidades a dose diária está entre 180 mg/dia - 270 mg/dia. Em algumas modalidades a dose é, por exemplo, 180 mg/dia - 230 mg/dia. Em algumas modalidades a dose é pelo menos 190 mg/dia, por exemplo, 190 mg/dia - 240 mg/dia. Em algumas modalidades a dose é pelo menos 200 mg/dia, por exemplo, 200 mg/dia - 250 mg/dia. Em algumas modalidades a dose é pelo menos 210 mg/dia, por exemplo, 210 mg/dia - 260 mg/dia. Em algumas modalidades a dose é pelo menos 220 mg/dia, por exemplo, 220 mg/dia - 270 mg/dia. Em algumas modalidades a dose é pelo menos 230 mg/dia, por exemplo, 230 mg/dia - 280 mg/dia. Em certas modalidades particulares a dose é 180 mg/dia, 190 mg/dia, 200 mg/dia, 205 mg/dia,
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210 mg/dia, 215 mg/dia, 220 mg/dia, 225 mg/dia, 230 mg/dia, 235 mg/dia, 240 mg/dia, 245 mg/dia, 250 mg/dia, 255 mg/dia, 260 mg/dia, 265 mg/dia ou 270 mg/dia. Em algumas modalidades uma dose de 180 mg/dia - 270 mg/dia é administrada em uma injeção diária única em um volume de 1,5 ml - 2,0 ml. Em algumas modalidades uma dose de 180 mg/dia - 270 mg/dia é administrada em uma injeção diária única em um volume de até 2,0 - 2,5 ml. Em algumas modalidades uma dose de 180 mg/dia - 270 mg/dia é administrada em duas injeções diárias, cada uma tendo um volume de menos do que 2,0 ml, por exemplo, entre 1,0 ml e 1,9 ml. Por exemplo, em uma modalidade particular, uma dose diária de 270 mg/dia é administrada em uma injeção única em um volume de 1,5 ml. Em uma outra modalidade particular uma dose diária de 270 mg/dia é administrada em uma injeção única em um volume de 1,8 ml. Em uma outra modalidade particular, uma dose diária de 270 mg/dia é administrada em duas injeções diárias em um volume de 0,9 ml cada. Em algumas modalidades particulares, uma dose diária de 270 mg/dia é administrada em duas injeções diárias em um volume de 0,9 ml - 1,2 ml cada, por exemplo, 1,0 ml, 1,05 ml, 1,1 ml, 1,15 ml ou 1,2 ml. Em algumas modalidades particulares, uma dose diária de 270 mg/dia é administrada em duas injeções diárias em um volume de 1,2 ml - 1,5 ml cada, por exemplo, 1,2 ml, 1,25 ml, 1,35 ml, 1,40 ml, 1,45 ml ou 1,5 ml. Em algumas modalidades particulares uma dose diária de 270 mg/dia é administrada em duas injeções diárias em um volume de 1,5 ml - 1,9 ml cada, por exemplo, 1,55 ml, 1,6 ml, 1,65 ml, 1,7 ml, 1,75 ml, 1,8 ml, 1,85 ml ou 1,90 ml.
[00442] Em algumas modalidades, a dose diária total para administração parenteral, por exemplo, administração subcutânea, de um LACA compreendendo duas porções de análogo de compstatina e um PEG tendo um peso molecular de cerca de 40 kD está entre 270 mg/dia - 360 mg/dia. Em algumas modalidades, a dose é 270 mg/dia
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300 mg/dia. Em algumas modalidades, a dose é 300 mg/dia - 330 mg/dia. Em algumas modalidades, a dose é 330 mg/dia - 360 mg/dia. Em certas modalidades particulares, a dose é 295 mg/dia, 300 mg/dia, 305 mg/dia, 310 mg/dia, 315 mg/dia, 320 mg/dia, 325 mg/dia, 330 mg/dia, 335 mg/dia, 340 mg/dia, 345 mg/dia, 350 mg/dia, 335 mg/dia ou 360 mg/dia. Em algumas modalidades, uma dose de 270 mg/dia - 360 mg/dia é administrada em uma injeção diária única em um volume de 1,5 ml - 2,0 ml ou em uma injeção diária única em um volume de até 2,0 - 2,5 ml. Em algumas modalidades, uma dose de 270 mg/ml - 360 mg/ml (por exemplo, qualquer uma das doses mencionadas acima) é administrada em duas injeções diárias, cada uma tendo um volume de menos do que 2,0 ml, por exemplo, entre 1,0 ml e 1,9 ml, por exemplo, 1,0 ml, 1,05 ml, 1,10 ml, 1,15 ml, 1,20 ml, 1,25 ml, 1,30 ml, 1,35 ml, 1,40 ml, 1,45 ml, 1,50 ml, 1,55 ml, 1,60 ml, 1,65 ml, 1,70 ml, 1,75 ml, 1,80 ml, 1,85 ml, 1,90 ml.
[00443] Em algumas modalidades, a dose diária total para administração SC de um LACA compreendendo duas porções de análogo de compstatina e um PEG tendo um peso molecular de cerca de 40 kD é pelo menos 360 mg/dia, por exemplo, 360 mg/dia - 540 mg/dia. Em algumas modalidades, a dose diária total é mais do que 360 mg/dia, por exemplo, até cerca de 540 mg/dia. Por exemplo, a dose diária total pode ser 370 mg/dia, 380 mg/dia, 390 mg/dia, 400 mg/dia, 410 mg/dia, 420 mg/dia, 430 mg/dia, 440 mg/dia, 450 mg/dia, 460 mg/dia, 470 mg/dia, 480 mg/dia, 490 mg/dia, 500 mg/dia, 510 mg/dia, 520 mg/dia, 530 mg/dia ou 540 mg/dia. Em algumas modalidades, uma dose de 360 mg/dia - 540 mg/dia é administrada em uma injeção diária única, por exemplo, em um volume de cerca de 2,0 - 2,5 ml ou 2,5 ml 3,0 ml. Em algumas modalidades, uma dose de 360 mg/dia até cerca de 540 mg/dia é administrada em duas injeções diárias, cada uma tendo um volume de menos do que 2,0 ml, por exemplo, entre 1,0 ml e 1,9 ml.
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261/342 [00444] Será compreendido que as doses e volumes descritos no presente documento para administração subcutânea (ou outra via de administração parenteral) podem ser administradas usando uma agulha e seringa separadas, dispositivo caneta, autoinjetor ou outro meio conhecido daqueles de habilidade na técnica. Em algumas modalidades, uma bomba de seringa pode ser usada. Em algumas modalidades, um dispositivo de administração de fármaco corporal pode ser usado no presente documento.
[00445] Em alguns aspectos, são descritos no presente documento métodos que compreendem administrar um análogo de compstatina de ação prolongada por via subcutânea em intervalos de 2 dias ou mais a um indivíduo. Conforme descrito no presente documento e no documento PCT/US2016/56144, a administração subcutânea (SC) de 180 mg ou mais por dia de um composto que compreende um PEG com um peso molecular de cerca de 40 kD e duas porções análogas de compstatina, denominadas no presente documento como LACA-40, resultou em níveis farmacologicamente relevantes de inibição do complemento em um ensaio clínico em indivíduos saudáveis (por exemplo, conforme descrito no Exemplo 20). Além disso, em ensaios clínicos em indivíduos com PNH, a administração subcutânea de 180 mg ou mais por dia de LACA-40 resultou em alterações relevantes nos biomarcadores sanguíneos (por exemplo, conforme descrito nos Exemplos 21 e 22). A administração diária de LACA-40 por SC foi bem tolerada em doses de até 360 mg (a dose mais alta administrada em ensaios clínicos de dose múltipla a partir da data de depósito do presente pedido). Em alguns aspectos, a presente invenção fornece a visão com base, pelo menos em parte, nos dados adquiridos nestes ensaios clínicos e em modelagem farmacocinética, de que um LACA que compreende um PEG com um peso molecular de cerca de 40 kD e duas porções análogas de compstatina tem um perfil adequado para
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262/342 administração de acordo com regimes de dosagem nos quais as doses são administradas por via subcutânea não mais do que uma vez a cada dois dias, por exemplo, a cada dois dias, três vezes por semana (algumas vezes denominada trissemanalmente), a cada três dias, duas vezes por semana (algumas vezes denominado de bissemanalmente), a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias ou uma vez por semana (algumas vezes denominado de uma vez por semana ou semanalmente). Em alguns aspectos, estes regimes de dosagem podem conferir maior comodidade para os pacientes comparado, por exemplo, aos regimes nos quais um LACA é administrado diariamente. Em alguns aspectos, estes esquemas de dosagem podem fornecer uma concentração (média) plasmática ou maior de LACA-40 no estado estacionário, bem como a administração subcutânea diária (SC) em doses mais baixas (por exemplo, entre 180 mg e 270 mg por dia) e/ou uma concentração plasmática mínima (sérica) igual ou maior de LACA-40 no estado estacionário, bem como a administração diária SC em doses mais baixas (por exemplo, entre 180 mg e 270 mg por dia), porém, evitando flutuações excessivas na concentração plasmática que possam resultar potencialmente em uma concentração plasmática de pico (máxima) que possa ser indesejavelmente alta e/ou uma concentração plasmática sérica (mínima) que pode ser indesejavelmente baixa e pode ter um impacto adverso sobre a eficácia. Sem desejar estar preso a nenhuma teoria, isto pode ser, em parte, uma consequência do LACA-40 ter uma taxa de absorção relativamente lenta no compartimento vascular após administração subcutânea.
[00446] Um esquema de dosagem de três vezes por semana é um esquema de dosagem em que um composto, por exemplo, um LACA, por exemplo, LACA-40, é administrado em três dias da semana, com dois destes dias de administração seguidos por um dia no qual o
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263/342 composto não é administrado e o outro dia de administração é seguido por dois dias nos quais o composto não é administrado. Para fins de descrição de um esquema de dosagem, os dias da semana podem ser numerados do dia 1 ao dia 7. Será apreciado que qualquer dia da semana pode ser considerado dia 1. Exemplos de esquemas de dosagem para administração três vezes por semana implicam a administração de uma dose no dia 1, dia 3 e dia 5 de cada semana ou no dia 1, dia 4 e dia 6 de cada semana. Por exemplo, supondo que segunda-feira seja considerada o dia 1, um esquema de dosagem de três vezes por semana exemplificativo implica administrar uma dose na segunda, quarta e sexta-feira. Uma variedade de doses diferentes de um LACA, por exemplo, LACA-40, pode ser administrada de acordo com um esquema de dosagem de três vezes por semana. Em algumas modalidades, uma dose de pelo menos 375 mg, por exemplo, entre 375 mg e 585 mg, é administrada por via subcutânea três vezes por semana. Em algumas modalidades, uma dose de pelo menos 585 mg, por exemplo, entre 585 mg e 885 mg é administrada três vezes por semana. Em algumas modalidades, uma dose entre 585 mg e 630 mg é administrada três vezes por semana. Em algumas modalidades, uma dose de pelo menos 630 mg, por exemplo, entre 630 mg e 675 mg, é administrada subcutaneamente três vezes por semana. Em algumas modalidades, uma dose de pelo menos 675 mg, por exemplo, entre 675 mg e 795 mg, é administrada três vezes por semana. Por exemplo, a dose pode estar entre 675 mg e 715 mg, entre 715 mg e 755 mg ou entre 755 mg e 795 mg. Em algumas modalidades, uma dose de pelo menos 795 mg, por exemplo, entre 795 mg e 885 mg é administrada três vezes por semana. Em algumas modalidades, uma dose de pelo menos 840 mg, por exemplo, entre 840 mg e 885 mg, ou entre 885 e 930 mg, é administrada três vezes por semana. Também está dentro do escopo da presente invenção administrar doses de pelo menos 930 mg
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264/342 três vezes por semana, por exemplo, doses entre 930 mg e 975 mg, entre 975 mg e 1030 mg, entre 1030 e 1075 mg, entre 1075 mg e 1150 mg, entre 1150 mg e 1240 mg, entre 1240 mg e 1330 mg, entre 1330 mg e 1420 mg, entre 1420 mg e 1510 mg, entre 1510 mg e 1600 mg ou entre 1600 mg e 1690 mg.
[00447] Um esquema de dosagem duas vezes por semana é um esquema de dosagem em que um composto, por exemplo, um LACA, por exemplo, LACA-40, é administrado em dois dias da semana, com um destes dias de administração seguidos por dois dias nos quais o composto não é administrado e o outro dia de administração é seguido por três dias nos quais o composto não é administrado. Esse esquema de dosagem pode implicar a administração de uma dose nos dias 1 e 4 ou nos dias 1 e 5. Por exemplo, supondo que segunda-feira seja considerada Dia 1, um exemplo de esquema de dosagem duas vezes por semana implica administrar uma dose na segunda e na quinta-feira. Uma variedade de doses diferentes pode ser administrada de acordo com um esquema de dosagem duas vezes por semana. Em algumas modalidades, uma dose de pelo menos 585 mg, por exemplo, entre 585 mg e 900 mg, é administrada por via subcutânea duas vezes por semana. Por exemplo, a dose pode estar entre 585 mg e 630 mg, entre 630 mg e 675 mg, entre 675 mg e 720 mg, entre 720 mg e 765 mg, entre 720 mg e 765 mg, entre 765 mg e 810 mg, entre 810 mg e 855 mg, ou entre 855 mg e 900 mg. Em algumas modalidades, uma dose de pelo menos 900 mg, por exemplo, entre 900 mg e 945 mg, é administrada por via subcutânea duas vezes por semana. Em determinadas modalidades de interesse particular, uma dose de pelo menos 945 mg, por exemplo, entre 945 mg e 990 mg, é administrada por via subcutânea duas vezes por semana. Em determinadas modalidades de interesse particular, uma dose de pelo menos 990 mg, por exemplo, entre 990 mg e 1350 mg, por exemplo, entre 990 mg e 1215 mg ou entre 1215 mg e
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1305 mg ou entre 1305 mg e 1350 mg, é administrada por via subcutânea duas vezes por semana. Por exemplo, a dose pode estar entre 990 mg e 1035 mg, entre 1035 mg e 1080 mg, entre 1080 mg e 1125 mg, entre 1125 mg e 1170 mg ou entre 1170 mg e 1215 mg. Em algumas modalidades, uma dose de pelo menos 1215 mg, por exemplo, entre 1215 mg e 1260 mg, é administrada por via subcutânea duas vezes por semana. Em algumas modalidades, uma dose entre 1215 mg e 1395 mg é administrada por via subcutânea duas vezes por semana. Em algumas modalidades, uma dose de pelo menos 1260 mg, por exemplo, entre 1260 mg e 1305 mg, ou entre 1305 mg e 1350 mg, é administrada por via subcutânea duas vezes por semana. Também está dentro do escopo da presente invenção administrar doses de pelo menos 1350 mg duas vezes por semana. Por exemplo, em determinadas modalidades, a dose está entre 1350 mg e 1395 mg, entre 1395 mg e 1440 mg, entre 1440 mg e 1485, entre 1485 mg e 1530 mg, entre 1530 mg e 1575 mg, entre 1530 mg e 1575 mg, entre 1575 mg e 1620 mg, entre 1620 mg e 1665 mg, entre 1665 mg e 1710 mg, entre 1710 mg e 1755 mg, entre 1755 mg e 1800 mg, entre 1800 mg e 1925 mg, entre 1800 mg e 1925 mg, entre 1925 mg e 1970 mg, entre 1970 mg e 2015 mg, entre 2015 mg e 2060 mg, entre 2060 mg e 2105 mg, entre 2105 mg e 2150 mg, entre 2150 mg e 2195 mg, entre 2195 mg e 2240 mg, entre 2140 mg e 2240 mg, entre 2240 mg e 2285 mg, entre 2285 mg e 2330 mg, entre 2330 mg e 2375 mg, entre 2375 mg e 2420 mg, entre 2420 mg e 2465 mg ou entre 2465 mg e 2510 mg.
[00448] Um esquema de dosagem a cada três dias é um esquema de dosagem em que um composto, por exemplo, um LACA, por exemplo, LACA-40, é administrado uma vez a cada três dias, mas não nos dias intermediários. Por exemplo, um composto pode ser administrado nos dias 1, 4 e 7 de uma determinada semana e depois nos dias 2 e 5 da semana seguinte, em um padrão que se repete a cada
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266/342 período de duas semanas. Em algumas modalidades, qualquer uma das doses descritas no presente documento em relação aos esquemas de administração duas vezes por semana pode ser administrada de acordo com um esquema de administração a cada três dias. Em algumas modalidades, qualquer uma das doses descritas acima em relação à dosagem duas vezes por semana pode ser modificada para cada três dias de dosagem, reduzindo a dose entre 1 % e 2% ou entre 2% e 3%. [00449] Um esquema de dosagem a cada quatro dias é um esquema de dosagem em que um composto, por exemplo, um LACA, por exemplo, LACA-40, é administrado a cada quarto dia, mas não é administrado nos dias intermediários. Por exemplo, supondo que os dias sejam numerados consecutivamente a partir do dia 1, o composto pode ser administrado nos dias 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, etc. Em algumas modalidades, um esquema de dosagem a cada quarto dia pode usar qualquer uma das doses descritas no presente documento em relação aos esquemas de dosagem duas vezes por semana. Em algumas modalidades, qualquer uma das doses descritas acima em relação à dosagem duas vezes por semana pode ser modificada para cada quatro dias de dosagem, aumentando a dose entre 1% e 2% ou entre 2% e 3%.
[00450] Um esquema de dosagem a cada cinco dias é um esquema de dosagem em que um composto, por exemplo, um LACA, por exemplo, LACA-40, é administrado a cada cinco dias, mas não é administrado nos dias intermediários. Por exemplo, supondo que os dias sejam numerados consecutivamente a partir do dia 1, o composto pode ser administrado nos dias 1, 6, 11, 16, 21, 26, 31, etc. Em algumas modalidades, um esquema de dosagem a cada cinco dias pode usar qualquer das doses descritas no presente documento em relação aos esquemas de administração duas vezes por semana. Em algumas modalidades, qualquer uma das doses descritas no presente
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267/342 documento em relação à dosagem duas vezes por semana pode ser modificada para cada cinco dias de dosagem, aumentando a dose entre 2% e 3%. Em algumas modalidades, qualquer uma das doses descritas no presente documento em relação à dosagem duas vezes por semana pode ser modificada para cada cinco dias de dosagem aumentando a dose entre 3% e 4%.
[00451] Um esquema de dosagem a cada seis dias é um esquema de dosagem em que um composto, por exemplo, um LACA, por exemplo, LACA-40, é administrado a cada cinco dias, mas não é administrado nos dias intermediários. Por exemplo, supondo que os dias sejam numerados consecutivamente a partir do dia 1, o composto pode ser administrado nos dias 1, 7, 13, 19, 25, 31, etc. Em algumas modalidades, um esquema de dosagem a cada seis dias pode usar qualquer uma das doses descritas no presente documento em relação aos esquemas de dosagem semanais. Em algumas modalidades, qualquer uma das doses descritas no presente documento em relação à dosagem semanal pode ser modificada para cada seis dias de dosagem, diminuindo a dose entre 1% e 15%. Em algumas modalidades, qualquer uma das doses descritas no presente documento em relação à dosagem semanal pode ser modificada para cada seis dias de dosagem, diminuindo a dose entre 15 % e 2%.
[00452] Um esquema de dosagem semanal é um esquema de dosagem em que um composto, por exemplo, um LACA, por exemplo, LACA-40, é administrado em um dia de cada semana, seguido por seis dias nos quais o composto não é administrado, ou seja, o intervalo de dosagem é de 7 dias. Por exemplo, uma dose pode ser administrada toda segunda-feira. É claro que qualquer dia da semana pode ser selecionado como o dia em que uma dose deve ser administrada. Uma variedade de doses diferentes pode ser administrada de acordo com um esquema de dosagem semanal. Em algumas modalidades, uma dose
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268/342 de pelo menos 1080 mg, por exemplo, entre 1080 mg e 5040 mg, é administrada por via subcutânea semanalmente. Em algumas modalidades, a dose está entre 1080 mg e 1440 mg. Em algumas modalidades, a dose está entre 1440 mg e 1800 mg. Em algumas modalidades, a dose está entre 1800 mg e 2160 mg. Em algumas modalidades de interesse particular, a dose é de pelo menos 2160 mg.
Por exemplo, em algumas modalidades, a dose está entre 2160 mg e 2520 mg. Sem desejar estar preso a nenhuma teoria, prevê-se uma dose de 2160 mg administrada por via subcutânea semanalmente forneça uma exposição ao LACA que seja pelo menos tão alta quanto aquela fornecida por uma dose de 270 mg administrada por via subcutânea diariamente, enquanto que prevê-se que uma dose de 2520 mg administrada pela via subcutânea semanalmente forneça uma exposição maior do que aquela fornecida por uma dose de 270 mg administrada por via subcutânea diariamente. Em algumas modalidades, a dose está entre 2520 mg e 2880 mg. Em algumas modalidades, a dose está entre 2880 mg e 3240 mg. Sem pretender ficar preso a nenhuma teoria, prevê-se que uma dose de 2880 mg administrada por via subcutânea semanalmente forneça uma exposição ao LACA que seja pelo menos tão alta quanto aquela fornecida por uma dose de 360 mg administrada por via subcutânea diariamente, enquanto que prevê-se que uma dose de 3240 mg administrada pela via subcutânea semanalmente forneça uma exposição maior do que aquela fornecida por uma dose de 360 mg administrada por via subcutânea diariamente. Em algumas modalidades, a dose está entre 3240 mg e 3600 mg. Também está dentro do escopo da presente invenção administrar doses de pelo menos 3600 mg uma vez por semana, por exemplo, doses entre 3600 mg e 3960 mg, entre 3960 mg e 4320 mg, entre 4320 mg e 4680 mg, entre 4680 mg e 5040 mg.
[00453] Em algumas modalidades, um regime de dosagem em dias
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269/342 alternados, três vezes por semana, a cada três dias, duas vezes por semana, a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias ou semanal fornece uma concentração plasmática mínima de um LACA, por exemplo, LACA- 40, em estado estacionário de pelo menos 300 pg/ml, por exemplo, entre 300 pg/ml e 325 pg/ml, entre 325 pg/ml e 350 pg/ml, entre 350 pg/ml e 375 pg/ml entre 375 pg/ml e 400 pg/ml ou entre 400 pg/ml e 425 pg/ml. Em algumas modalidades, um regime de dosagem em dias alternados, três vezes por semana, a cada três dias, duas vezes por semana, a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias ou semanal fornece uma concentração plasmática mínima de um LACA, por exemplo, LACA-40, em estado estacionário de pelo menos 425 pg/ml, por exemplo, entre 425 pg/ml e 450 pg/ml, entre 450 pg/ml e 475 pg/ml, entre 475 pg/ml e 500 pg/ml, entre 500 pg/ml e 525 pg/ml, entre 525 pg/ml e 550 pg/ml ou entre 550 pg/ml e 575 pg/ml. Em algumas modalidades, um regime de dosagem em dias alternados, três vezes por semana, a cada três dias, duas vezes por semana, a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias ou semanal fornece uma concentração plasmática mínima de um LACA, por exemplo, LACA-40, em estado estacionário que seja pelo menos 575 pg/ml, por exemplo, entre 575 pg/ml e 600 pg/ml, entre 600 pg/ml e 625 pg/ml. Em algumas modalidades, um regime de dosagem em dias alternados, três vezes por semana, a cada três dias, duas vezes por semana, a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias ou semanal fornece uma concentração plasmática mínima no estado estacionário de pelo menos 625 pg/ml por exemplo, entre 625 pg/ml e 650 pg/ml, entre 650 pg/ml e 675 pg/ml. Em algumas modalidades, qualquer um dos valores supracitados pode ser medido em um indivíduo, o qual pode ser um indivíduo saudável ou pode sofrer de um distúrbio mediado por complemento. Em algumas modalidades, o valor pode ser um valor médio ou médio medido em um grupo de dois ou mais indivíduos, os
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270/342 quais podem ser indivíduos saudáveis ou podem sofrer de um distúrbio mediado por complemento.
[00454] Em algumas modalidades, a proporção entre a concentração plasmática máxima e a concentração plasmática mínima (isto é, concentração plasmática máxima dividida pela concentração plasmática mínima), algumas vezes denominada como a proporção pico/vale, no estado estacionário, fornecida por um regime de dosagem em dias alternados, três vezes por semana, a cada três dias, duas vezes por semana, a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias ou semanal não é maior do que 1,5. Por exemplo, a proporção pico/vale pode estar entre 1,05 e 1,1, entre 1,1 e 1,2, entre 1,2 e 1,3, entre 1,3 e 1,4 ou entre 1,4 e 1,5. Em algumas modalidades, qualquer uma das proporções supracitadas pode ser medida em um indivíduo, o qual pode ser um indivíduo saudável ou pode sofrer de um distúrbio mediado por complemento. Em algumas modalidades, o valor pode ser um valor médio ou médio medido em um grupo de dois ou mais indivíduos, os quais podem ser indivíduos saudáveis ou podem sofrer de um distúrbio mediado por complemento.
[00455] Em algumas modalidades, um LACA, por exemplo, LACA40, pode ser administrado em uma concentração entre 25 mg/ml e 50 mg/ml, por exemplo, quando administrado de acordo com um regime de dosagem em dias alternados, três vezes por semana, duas vezes por semana, a cada três, quatro, cinco ou seis dias ou uma vez por semana. Em algumas modalidades, tal administração é realizada usando uma bomba, por exemplo, uma bomba de seringa. Em algumas modalidades, tal administração é realizada usando um dispositivo de distribuição corporal. Em algumas modalidades, um LACA, por exemplo, LACA-40, pode ser administrado em uma concentração entre 50 mg/ml e 75 mg/ml, por exemplo, quando administrado de acordo com um regime de dosagem em dias alternados, três vezes por semana, duas vezes por
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271/342 semana, duas vezes por semana, a cada três, quatro, cinco ou seis dias ou uma vez por semana. Em algumas modalidades, tal administração é realizada usando uma bomba, por exemplo, uma bomba de seringa. Em algumas modalidades, tal administração é realizada usando um dispositivo de distribuição corporal. Em algumas modalidades, um LACA, por exemplo, LACA-40, pode ser administrado em uma concentração entre 75 mg/ml e 100 mg/ml, por exemplo, quando administrado de acordo com um regime de dosagem em dias alternados, três vezes por semana, duas vezes por semana, duas vezes por semana, a cada três, quatro, cinco ou seis dias ou uma vez por semana. Em algumas modalidades, tal administração é realizada usando uma bomba, por exemplo, uma bomba de seringa. Em algumas modalidades, tal administração é realizada usando um dispositivo de distribuição corporal. Em algumas modalidades, um LACA, por exemplo, LACA-40 pode ser administrado em uma concentração entre 100 mg/ml e 150 mg/ml, por exemplo, quando administrado de acordo com um regime de dosagem em dias alternados, três vezes por semana, duas vezes por semana, a cada três, quatro, cinco ou seis dias ou uma vez por semana. Em algumas modalidades, tal administração é realizada usando uma bomba, por exemplo, uma bomba de seringa. Em algumas modalidades, tal administração é realizada usando um dispositivo de distribuição corporal. Assim, em várias modalidades, um LACA, por exemplo, LACA-40, pode ser administrado de acordo com qualquer um dos regimes de dosagem descritos no presente documento, por exemplo, por via subcutânea em intervalos de 2 dias ou mais, por exemplo, de acordo com um regime de dosagem em dias alternados, três vezes por semana, a cada três dias, duas vezes por semana, a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias ou semanal, usando qualquer dispositivo de distribuição adequado, por exemplo, de qualquer um dos fornecedores de dispositivos descritos no presente documento.
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272/342 [00456] A concentração da composição de LACA e o volume administrado podem ser selecionados para fornecer uma dose desejada para administração semanal, duas vezes por semana ou três vezes por semana (ou para um regime de dosagem em dias alternados, a cada três dias, quatro dias, cinco dias, seis dias), por exemplo, qualquer uma das doses descritas no presente documento. Em algumas modalidades, o LACA, por exemplo, LACA-40, é administrado em um volume entre 2 ml e 50 ml, por exemplo, entre 5 ml e 10 ml, entre 10 ml e 15 ml, entre 10 ml e 15 ml, entre 15 ml e 20 ml, entre 20 ml e 25 ml, entre 25 ml e 30 ml, entre 30 ml e 35 ml, entre 35 ml e 40 ml, entre 40 ml e 45 ml, ou entre 45 ml e 50 ml. Deve ser entendido que estes volumes podem ser usados para administração de acordo com outros esquemas de dosagem descritos no presente documento, por exemplo, para administração mais frequente, por exemplo, administração diária, em determinadas modalidades. Por exemplo, em algumas modalidades, uma dose de 270 mg é administrada diariamente SC em um volume de 10 ml a 27 mg/ml ou em um volume de 5 ml em 54 mg/ml. Em algumas modalidades, uma dose de 360 mg é administrada diariamente SC em um volume de 10 ml a 36 mg/ml ou em um volume de 5 ml em 72 mg/ml. Tipicamente, o volume não é maior do que 50 ml embora, em determinadas modalidades, um volume maior possa ser usado, por exemplo, até 100 ml ou mais, particularmente se doses maiores do que cerca de 5000 mg forem administradas.
[00457] Deve ser entendido que um indivíduo tratado de acordo com qualquer um dos regimes de dosagem descritos no presente documento (por exemplo, regimes de dosagem que se caracterizam por administração diária, a cada dois dias, três vezes por semana, a cada três dias, duas vezes por semana, a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias ou semanal) pode sofrer de qualquer um dos distúrbios mediados por complemento descritos no presente documento. Por
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273/342 exemplo, em algumas modalidades, o indivíduo sofre de anemia hemolítica mediada por complemento, tal como PNH ou anemia hemolítica que envolve anticorpos que se ligam a glóbulos vermelhos, levando à lise mediada por complemento, tal como anemia hemolítica autoimune de anticorpos quentes ou doença de aglutinina fria. Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de miastenia gravis. Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de neuromielite óptica. Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de um distúrbio mediado por complemento que afeta o rim, tal como glomerulopatia C3 ou nefropatia por IgA.
[00458] Em alguns aspectos, uma dose unitária de um LACA, por exemplo, LACA-40, pode conter qualquer uma das quantidades descritas no presente documento como úteis para um regime de dosagem em dias alternados, três vezes por semana, duas vezes por semana, a cada três, quatro, cinco ou seis dias, ou uma vez por semana. Em algumas modalidades, a dose unitária é maior do que 540 mg, por exemplo, pelo menos 541 mg, por exemplo, pelo menos 545 mg. A dose unitária pode conter uma quantidade dentro de qualquer uma das faixas descritas no presente documento, ou qualquer valor particular dentro da dita faixa. Em algumas modalidades, é descrito no presente documento um recipiente, cartucho, seringa ou dispositivo de administração de fármaco que compreende uma dose unitária.
[00459] Em algumas modalidades, o tratamento com análogo de compstatina, por exemplo, um LACA, através de administração subcutânea ou outra via de administração parentérica, por exemplo, de acordo com qualquer um dos regimes de dosagem e/ou usando qualquer uma das doses ou dispositivos de administração descritos no presente documento, pode ser continuado durante qualquer período de tempo, por exemplo, indefinidamente. Em algumas modalidades, um paciente pode ser tratado com um curso de tratamento curto (por exemplo, por até uma
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274/342 semana, duas semanas ou até 1, 2, 3, 4, 5, 6 meses). Em algumas modalidades, tal curso de tratamento curto pode ser suficiente para mudar o curso de uma doença (por exemplo, PNH, AIHA, NMO, miastenia grave, COPD, asma, fibrose pulmonary idiopática vasculite, penfigoide, nefropatia), de maneira que uma remissão prolongada (por exemplo, como evidenciado pela ausência de ataques ou exacerbações) é sustentada com tratamento intermitente, isto é, o LACA é deixado sair do corpo entre cursos de tratamento. Em algumas modalidades um indivíduo pode ser tratado com um curso curto uma vez ou duas vezes por ano, a cada dois anos, etc. Em algumas modalidades, um curso de tratamento curto pode modificar o curso de uma doença (por exemplo, PNH, AIHA, NMO, miastenia grave, COPD, asma, fibrose pulmonar idiopática, vasculite, penfigoide, nefropatia), de maneira que uma resmissão prolongada ou cura é obtida sem tratamento adicional. Sem desejar ser limitado por nenhuma teoria, um curso de tratamento curto com um análogo de compstatina, por exemplo, uma LACA, pode ser suficiente para romper um ciclo que perpetua uma resposta imune contra células ou tecidos (por exemplo, seus componentes tais como proteínas ou lipídeos) que são um alvo de ataque do sistema imune em uma doença mediada por complemento. Em algumas modalidades, por exemplo, um curso de tratamento curto com um LACA pode ser suficiente para romper um ciclo que perpetua uma resposta imune contra células ou tecidos na medula óssea (por exemplo, células-tronco hematopoiéticas) (por exemplo, em um paciente com PNH), sistema nervoso (por exemplo, células nervosas, células gliais) (por exemplo, em um paciente com NMO ou miastenia grave), sistema circulatório (por exemplo, células endoteliais, células sanguíneas vermelhas) (por exemplo, em um paciente com uma vasculite), sistema respiratório (por exemplo, em um paciente com COPD, asma ou fibrose pulmonar idiopática), sistema integumentário (por exemplo, em um paciente com penfigoide).
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275/342 [00460] Em alguns aspectos, são descritos no presente documento várias doses, regimes de dosagem, composições e métodos de uso para tratamento de um paciente com necessidade de tratamento para uma doença do olho mediada por complemento que afeta o segmento posterior do olho, por exemplo, a reina, através da administração intravítrea (IVT) de um LACA. Em algumas modalidades, a doença do olho é AMD, por exemplo, AMD avançada (atrofia geográfica (GA) ou AMD neovascular), retinopatia diabética, glaucoma ou uveíte.
[00461] Em algumas modalidades, uma dose para injeção intravítrea de LACA compreendendo duas porções de análogo de compstatina e um PEG tendo um peso molecular de cerca de 40 kD é 5 mg - 20 mg. Em algumas modalidades, a dose é 10 mg. Em algumas modalidades, a dose é 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg ou 20 mg. Em certas modalidades particulares a dose é 15 mg. Em algumas modalidades, qualquer uma das doses mencionadas acima é administrada através de injeção intravítrea em um volume entre 90 e 110 microlitros, por exemplo, em um volume de 100 microlitros. Em algumas modalidades, qualquer uma das doses mencionadas acima é administrada através de injeção intravítrea) usando agulha de 27, 28, 29 ou 30 gauge. Em um teste clínica de Fase 1b, foi constatado que doses de até 20 mg (isto é, 5 mg, 10 mg e 20 mg) em um volume de 100 microlitros administradas através de injeção intravítrea usando uma agulha de 29 gauge foram bem toleradas por pacientes com AMD. Em certas modalidades, uma combinação de dose e gauge de agulha que permite administração através de injeção IVT em 10 segundos ou menos é selecionada. Em certas modalidades, uma combinação de dose e agulha que permite administração da dose através de injeção IVT em 5-6 segundos, ou menos, é usada. Foi constatado que uma dose de 15 mg em um volume de 100 microlitros (150 mg/ml) resulta em uma composição que tem uma viscosidade favorável para administração
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276/342 através de injeção intravítrea em 5-6 segundos ou menos através de uma agulha de 27 gauge de parede fina.
[00462] Em certas modalidades uma dose de uma composição compreendendo um LACA é administrada através de injeção IVT em um volume maior do que 100 microlitros. Por exemplo, um volume de 100110 microlitros, 110-125 microlitros ou 125-150 microlitros pode ser usado. Tais volumes maiores podem permitir administração de uma dose maior comparado com um volume de injeção de 100 microlitros, sem um aumento em tempo requerido para administrar a dose e/ou sem requerer o uso de uma agulha de gauge menor (diâmetro maior). Tal aumento em dose total pode ser proporcional ao volume aumentado. Por exemplo, um aumento em volume de dose de 50% permitiría um aumento de 50% em quantidade de LACA administrada sem um aumento em tempo requerido para administrar a dose e/ou sem requerer uso de uma agulha de gauge menor.
[00463] Em algumas modalidades, uma dose de uma composição compreendendo um LACA é administrada através de administração ocular (por exemplo, injeção IVT) uma vez por mês, a cada 6 semanas ou a cada 2 meses (isto é, mês sim mês não). Em algumas modalidades, uma dose de uma composição compreendendo um LACA é administrada através de injeção IVT a cada 3 meses, a cada 4 meses, a cada 5 meses ou a cada 6 meses ou menos frequentemente, por exemplo, a cada 9 meses, todo ano). Desta maneira, em algumas modalidades, um paciente pode receber entre 1 e 6 injeções por ano, tipicamente em intervalos aproximadamente iguais. Em algumas modalidades, um paciente é inicialmente tratado com injeções mensais (por exemplo, pelos primeiros 3-6 meses ou os primeiros 6-12 meses), seguido por administração menos frequente (por exemplo, a cada 2, 3, 4, 5 ou 6 meses, ou menos frequentemente, por exemplo, a cada 9 meses, todo ano).
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277/342 [00464] Em algumas modalidades, tratamento com um LACA através de injeção IVT de acordo com qualquer um dos regimes de dosagem mencionados acima pode ser continuado indefinidamente. Em algumas modalidades, um paciente pode ser tratado com um curso de tratamento curto (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 injeções IVT). Em algumas modalidades, um curso de tratamento curto pode ser suficiente para parar ou substancialmente parar a progressão de uma doença (por exemplo AMD, por exemplo, GA ou AMD inicial ou intermediária), de maneira que tratamento adicional não é necessário. Por exemplo, um curso de tratamento curto com um LACA pode ser suficiente para romper um ciclo que perpetua uma resposta imune contra a retina ou epitélio do pigmento retinal.
[00465] Em algumas modalidades, um LACA é administrado usando uma seringa com uma ou mais características de projeto que reduz fricção e/ou força de injeção necessária, tal como um tambor relativamente curto e/ou tamanho de êmbolo relativamente grande.
[00466] Em experimentos realizados usando LACAs compreendendo PEGs de pesos moleculares diferentes, foi determinado que uma solução de LACA compreendendo um PEG de peso molecular inferior (por exemplo, 10 kD-30 kD) reduziu a viscosidade comparado com um LACA compreendendo um PEG de 40 kD na mesma concentração em mg/ml. Viscosidade menor pode facilitar uso de uma agulha de número de gauge maior (por exemplo, 29 gauge ao invés de 27 gauge). Em algumas modalidades, um LACA compreendendo um polímero, por exemplo, um PEG, tendo um peso molecular abaixo de 40 kD pode ser administrado usando uma agulha com um diâmetro interno menor e/ou número de gauge maior do que um LACA compreendendo um polímero, por exemplo, um PEG, tendo um peso molecular de 40 kD ou mais. Em algumas modalidades, um LACA compreendendo um polímero, por exemplo, um PEG, tendo um
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278/342 peso molecular abaixo de 40 kD pode ser administrado em uma concentração entre 80 mg/ml e 150 mg/ml, por exemplo, cerca de 100 mg/ml ou cerca de 125 mg/ml. Em algumas modalidades, um LACA compreendendo um polímero, por exemplo, um PEG, tendo um peso molecular abaixo de 40 kD pode ser administrado em uma concentração entre 150 mg/ml e 250 mg/ml. Em algumas modalidades, um LACA compreendendo um polímero, por exemplo, um PEG, tendo um peso molecular abaixo de 40 kD (por exemplo 10 kD-35 kD) pode ser administrado em uma concentração maior do que 250 mg/ml, por exemplo, até 300 mg/ml, 300 mg/ml-400 mg/ml, 400 mg/ml-500 mg/ml ou mais.
[00467] Em algumas modalidades, um LACA compreendendo uma CRM (por exemplo, um PEG, ΡΟΖ, polipeptídeo ou outro polímero) tendo um peso molecular abaixo de cerca de 40 kD (por exemplo, 10 kD-35 kD) e um número específico de porções de análogo de compstatina (por exemplo, 1, 2, 3, 4) pode ser administrado mais ou menos na mesma dose em termos de moles como qualquer uma das quantidades descritas acima em relação a um LACA compreendendo uma CRM tendo um peso molecular de cerca de 40 kD, resultando em uma dose menor em peso ainda contendo o mesmo número de porções de análogo de compstatina. Administração de uma quantidade total menor de composto por dose (em peso) pode permitir um volume de dosagem reduzido. Um volume de dosagem reduzido pode permitir um número reduzido de injeções (por exemplo, uma injeção diária única ao invés de duas injeções diárias em algumas modalidades) e/ou pode fornecer um tempo de injeção reduzido (duração de tempo para administrar uma dose individual). Uma dose total menor (em peso) pode permitir uso de uma concentração menor (em peso) de composto em um dado volume, resultando em viscosidade reduzida, permitindo uso de uma agulha com um diâmetro interno menor e/ou tempo de injeção
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279/342 mais curto. Em algumas modalidades, um LACA compreendendo uma CRM (por exemplo, um PEG, ΡΟΖ, polipeptídeo ou outro polímero) tendo um peso molecular abaixo de cerca de 40 kD (por exemplo, 10 kD-30 kD) e um número específico de porções de análogo de compstatina (por exemplo, 1, 2, 3, 4) pode ser administrado em uma dose molar maior do que um LACA compreendendo uma CRM tendo um peso molecular de cerca de 40 kD, resultando em administração de um número maior de porções de análogo de compstatina por dose. Em algumas modalidades, a dose molar pode ser até 1,2, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0,
3.5, 4,0, 4,5 ou 5 vezes maior dependendo, por exemplo, do peso molecular da CRM.
[00468] Em algumas modalidades, um LACA compreendendo uma CRM (por exemplo, um PEG, ΡΟΖ, polipeptídeo ou outro polímero) tendo um peso molecular abaixo de cerca de 40 kD (por exemplo, 10 kD-35 kD) e um número específico de porções de análogo de compstatina (por exemplo, 1, 2, 3, 4) pode ser administrado em uma dose menor (em peso) por tempo unitário (por exemplo, dose diária menor, dose semanalmente menor, doses mensalmente menor,, etc), mais ou menos a mesma dose por tempo unitário ou uma dose maior por tempo unitário do que uma dose descrita acima em relação a um LACA compreendendo uma CRM tendo um peso molecular de cerca de 40 kD. Em algumas modalidades, é compreendido que uma dose (em peso) de um LACA compreendendo uma CRM tendo um peso molecular abaixo de cerca de 40 kD (por exemplo 10 kD-30 kD) pode ser menor ou maior por um fator de até cerca de 3 (por exemplo, cerca de 1,1, 1,2,
1.5, 2,0, 2,5, 3,0) em relação a uma dose diária de um LACA compreendendo CRM 40 kD.
[00469] A invenção compreende administração de um análogo de compstatina em combinação com terapia adicional. Tal terapia adicional pode incluir administração de qualquer(quaisquer) agente(s) usado na
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280/342 técnica ou potencialmente útil para tratamento de um indivíduo sofrendo da doença. Por exemplo, em algumas modalidades, um LACA, análogo de compstatina de reação celular ou direcionado é administrado em combinação com um inibidor de C5 (por exemplo, eculizumabe ou qualquer um dos outros inibidores de C5 mencionados no presente documento ou conhecidos na técnica) a um paciente, por exemplo, um paciente com PNH ou qualquer uma das outras doenças mediadas por complemento mencionadas no presente documento. Em algumas modalidades, um LACA, análogo de compstatina de reação celular ou direcionado é administrado em combinação com um fator de crescimento endotelial antivascular (VEGF) a um indivíduo com AMD úmida. Agentes anti-VEGF incluem anticorpos que se ligam a VEGF tais como ranibizumabe (Lucentis) e bevacizumabe (Avastin), polipeptídeos compreendendo uma porção solúvel de receptor de VEGF tal como aflibercepte (Eylea, também conhecido como VEGF-Trap).
[00470] Quando duas ou mais terapias (por exemplo, compostos ou composições) são usadas ou administradas em combinação uma com a outra, elas podem ser dadas ao mesmo tempo, dentro de períodos de tempo sobrepostos ou sequencialmente (por exemplo, separadas por até duas semanas, ou mais, por exemplo, separadas por até cerca de 4, 6, 8 ou 12 semanas), em várias modalidades da invenção. Elas podem ser administradas através da mesma via ou vias diferentes. Em algumas modalidades, os compostos ou composições são administrados dentro de 48 horas um do outro. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina pode ser dado antes da ou após a administração do composto(s) adicional(ais), por exemplo, suficientemente próximos no tempo de maneira que o análogo de compstatina e composto(s) adicional(ais) estejam presentes em níveis úteis dentro do corpo pelo menos uma vez. Em algumas modalidades, os compostos ou composições são administrados suficientemente
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281/342 próximos no tempo de maneira que não mais do que 90% da composição administrada primeiro tenham sido metabolizados para metabolitos inativos ou eliminados, por exemplo, excretados, do corpo, no momento que o segundo composto ou composição é administrado. [00471] Em algumas modalidades, uma composição que inclui ambos o análogo de compstatina de reação celular ou análogo de compstatina de ação longa ou direcionado e composto(s) adicional(ais) é administrada.
[00472] Em algumas modalidades, um indivíduo que é tratado ou deve ser tratado com um análogo de compstatina usando, por exemplo, administração inalada ou administração parenteral através de, por exemplo, injeção subcutânea, intramuscular ou intravenosa, é vacinado contra um ou mais patógenos. Por exemplo, o indivíduo pode receber uma vacina contra Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae e/ou Streptococcus pneumoniae. Em algumas modalidades, um indivíduo é vacinado contra todos os três desses micro-organismos. Em algumas modalidades, um indivíduo pode receber a vacina pelo menos 1,2, 3, 4, 5 ou 6 semanas antes da primeira dose de um análogo de compstatina. O indivíduo pode receber uma ou mais doses de vacina adicionais se apropriado.
[00473] Em algumas modalidades, um indivíduo é tratado ou deve ser tratado com um análogo de compstatina usando, por exemplo, administração inalada ou administração parenteral através de, por exemplo, injeção subcutânea, intramuscular ou intravenosa, pode receber um antibiótico esperado ser eficaz na prevenção ou limitação de infecção por um ou mais patógenos, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae e/ou Streptococcus pneumoniae. Em algumas modalidades, o indivíduo pode receber um antibiótico profilaticamente. Administração profilática pode começar antes do indivíduo receber a primeira dose de análogo de compstatina ou em qualquer momento
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282/342 posterior. Aqueles de habilidade comum na técnica têm conhecimento de antibióticos adequados. Por exemplo, um
Exemplos
Exemplo 1: Desenvolvimento de Análogos de Compstatina PEGuilados que Retêm Atividade de Inibição de Complemento Substancial [00474] Um análogo de compstatina tendo a sequência de aminoácidos do análogo de compstatina de SEQ ID NQ: 28, mas incorporando uma porção de AEEAc-Lys localizada no terminal-C ao resíduo Thr da SEQ ID NQ: 28 para fins de conjugação posterior de um PEG ativado com éster de NHS ao grupo amino da cadeia lateral de Lys foi sintetizado. O composto foi sintetizado usando métodos padrão. Em suma, aminoácidos (incluindo AEEAc) foram obtidos como aminoácidos Fmoc-protegidos, em que o grupo a-amino de cada aminoácido foi protegido com Fmoc. Grupos de funcionais de cadeia lateral também foram bloqueados com vários grupos de proteção adequados. A síntese foi realizada seguindo a metodologia de fase sólida descrita por Merrifield (J. Amer. Chem. Soc. 85, 2149 (1963)). A montagem da cadeia foi realizada na fase sólida, na conclusão de qual o terminal N foi acetilado; o peptídeo foi então clivado da fase sólida e simultaneamente desprotegido via acidólise usando TFA e amidado. O peptídeo linear foi então oxidado e purificado. O análogo de compstatina resultante está representado como segue Ac-lle-Cys*-Val-(1 Me)Trp-Gln-Asp-Trp-GlyAla-His-Arg-Cys*-Thr-AEEAc-de Lys - NH2 (SEQ ID NQ: 51), abreviado como CA28-AEEAc-Lys. Observe que para fins de brevidade, o grupo acetila N-terminais e grupos amino C-terminais são omitidos nesta abreviação. PEGs ativados por éster de NHS lineares, monofuncionais, com pesos moleculares de 30 kD e 40 kD (NOF America Corp. White Plains, NY, No. Cat. SUNBRIGHT® ME-300GS e No. Cat. SUNBRIGHT® ME-400GS), respectivamente, foram acoplados à cadeia lateral de lisina
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283/342 de CA28-AEEAc-Lys, resultando em análogos de compstatina de ação longa representados como segue: CA28-AEEAc-Lys-(PEG30k) e CA28AEEAc-Lys-(PEG40k) e purificados. Observa-se que o número após o termo PEG e precedendo a letra k representa o peso molecular da fração PEG em kilodáltons e o k é uma abreviação de kD). CA28AEEAc-Lys- (PEG30k) é denominado também CA28-1. CA28-AEEAcLys-(PEG40k) é denominado também CA28-2.
[00475] A atividade inibitória dos compostos sintetizados foi avaliada medindo o efeito dos compostos na ativação do complemento através da via clássica usando um ensaio de inibição de complemento padrão. O protocolo mede a deposição C3b em um formato ELISA. A deposição de C3b monitorada usando esse método é gerada através do complemento ativado pela via clássica. Em suma, placas de 96 poços são revestidas com BSA. Plasma humano, ovalbumina de galinha (OVA), anticorpos policlonais anti-OVA e composto a ser testado (denominado fármaco) são adicionados e incubados, seguido pela adição de anticorpo conjugado C3 HRP anti-humano. Após uma incubação adicional, o substrato é adicionado e o sinal detectado. Os detalhes do protocolo são os seguintes:
Protocolo para Ensaio de Inibição do Complemento Clássico [00476] Materiais:
• Placa de noventa e seis poços (placa de poliestireno, Thermo Scientific, 9205) • OVA de galinha (Sigma A5503-5G) • OVA de Coelho antigalinha (Abeam ab1221) • Tampão de bloqueio (Startingblock buffer, Thermo Scientific 37538) • Tampão Veronal (concentração de 5X, Lonza 12-624E) • Plasma humano (coletado com Lepirudina em concentração final de 50 ug/ml)
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284/342 • Ab conjugado a HRP C3 anti-humano de cabra (MP Biomedicals, 55237)Tampão de Lavagem Tween-20 (tampão de Tween 20 0,05%-PBS) • TMB (Substrato de peroxidase, BD 555214) - mistura 1:1 de BD 51-2607KC e 51-2606KC.
• H2SO41M
Protocolo:
1. Adicionar 100 ul/poço de OVA de galinha 1 % (em PBS)
2. Incubar durante a noite @ 4°C ou em temperatura ambiente por 1 - horas
3. Remover agitando e batendo levemente a placa
4. Bloquear adicionando 200ul do tampão de bloqueio
5. Incubar durante uma hora em temperatura ambiente
6. Remover agitando e batendo levemente a placa
7. Adicionar 100 ul de diluição 1:000 de OVA de antigalinha policlonal em tampão de bloqueio
8. Incubar por uma hora em temperatura ambiente
9. Lavar duas vezes com tampão de lavagem
10. Adicionar VB+ + 50 ul aos poços Nos. 2 a 12
11. Adicionar 10Oul de diluição do fármaco de partida (2X em VB+ +) ao poço 1
12. Diluir em série (1: 2) 0 fármaco dos poços 1 a 10 como segue
a. Pegar 50ul da solução do poço de origem
b. Adicionar isso ao próximo poço
c. Misturar pipetando várias vezes
d. Repetir até 0 poço No. 10 [00477] Nota: do poço No. 10 remover 50ul e descartar
13. Adicionar 50ul de diluição de plasma 2X (diluição de plasma original 1:37,5) aos poços 1 a 11
14. Incubar por 1h
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15. Lavar com tampão de lavagem
16. Adicionar 100ul de diluição de 1/1000 de Ab anti-C3-HRP em tampão de bloqueio
17. Incubar por 1h
18. Lavar com tampão de lavagem
19. Adicionar 10Oul de TMB a todos os poços
20. Incubar por 5-10 min no escuro
21. Adicionar H2SO41M 50 ul
22. Ler a placa em 450nm
VB+ +
Fórmula:
Barbital 5 mM
NaCI 72,5 mM
MgCI2 0,5 mM
CaCb 0,15 mM
PH 7,4
Soluções de Estoque: Tampão Veronal (5X)
Ne. Prod PM Para 500ml
Barbitona de sódio 9 mM Sigma B0500 206,17 927 mg
ácido dietilbarbitúrico 15,5 mM Sigma B0375 184,19 1,42 grama
Mg-CI2 (200X)
Ne. Prod PM Para 50 ml
MgCI2-6H2O 100 mM Sigma M0250 203,30 1,00 grama
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CaCk (500x)
Ne. Prod PM Para 50 ml
CaCl2 75mM Sigma C7902 147,01 551,28 mg
[00478] Para preparar 50 ml de tampão de trabalho:
• Pesar 210 mg de NaCI • Adicionar 10ml de VB 5X • Adicionar 100ul de CaCh (500X) • Adicionar 250ul de MgCI (200X) • Ajustar volume para 50 ml com H2O • Ajustar 0 pH para 7,4 [00479] Os dados foram analisados utilizando 0 software GraphPad Prism5. Conjuntos de dados de cada experimento foram normalizados para a ativação percentual em comparação com 0 controle de 100% de ativação correspondente ao poço para 0 qual nenhum composto é adicionado. Valores de concentração de fármacos (valores de X) foram transformados em seus logaritmos e a ativação percentual (Pa) (valores de Y) foi transformada para inibição percentual (Pi) usando a seguinte fórmula Pi = 100-Pa (Yi = 100-Ya). A inibição percentual foi posta em gráfico contra a concentração do fármaco e 0 conjunto de dados resultante foi ajustado a uma função sigmoidal-de resposta de dose [Y =lnferior+(Superior+lnferior)/(1 + 10 ((Log EC-X)))]. Valores IC50 foram obtidos dos parâmetros de ajuste.
[00480] Os resultados são apresentados na Figura 1, e os valores IC50 são mostrados na Tabela 2 (no Exemplo 2). Conforme indicado, CA28-1 e 2-CA28 exibiram cerca de 30% da atividade de CA28 em uma base molar.
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Exemplo 2: Desenvolvimento de Análogos de Compstatina de Ação longa que Demonstram Atividade Molar Aumentada [00481] PEG com oito braços ativado com éster de NHS com peso molecular de 40 kD (NOF America Corp. White Plains, NY, No. Cat. SUNBRIGHT® HGEG-400GS; fórmula química: hexaglicerol octa(succinimidiloxiglutaril)polioxietileno) foi acoplado à cadeia lateral de lisina de CA28-AEEAc-Lys, resultando em análogos de compstatina de ação longa representados como segue: (CA28-AEEAc)8-PEG40k, também é denominado CA28-3. Atividade de inibição de complemento de CA28-3 foi testada usando o ensaio descrito no Exemplo 1. Os resultados são postos em gráfico na Figura 1 e o valor de IC50 é listado na Tabela 2, ambos como função da concentração de CA28. A concentração de CA28 foi calculada utilizando o coeficiente de extinção de CA28 em 283 nm (10208,14 L mol-1cm-1). Com base em outras análises (absorção UV vs. massa de material e análise de CHN% elementar), concluiu-se que existem 7,5 porções de CA28 por molécula de CA28-3. Assim, a atividade de CA28-3 em base molar é 7,5 vezes maior do que mostrado na Figura 1 e na Tabela 2. Assim, o valor de IC50 na tabela 2 é 7,5 vezes maior do que o IC50 real de CA28-3 em uma base molar. A IC50 de CA28-3 em base molar é calculada como cerca de 0,26 (menor do que aquela do composto de origem CA28). A Figura 2 mostra a atividade de inibição de ativação de complemento percentual de CA28 e análogos de compstatina de ação longa CA28-2 e CA28-3, como uma função da concentração de CA28-3 (μΜ), ou seja, a atividade de CA28-3 foi corrigida para levar em conta o fato que o composto contém 7,5 porções de CA28. Em uma base molar, a atividade de inibição de complemento de CA28-3 ultrapassa aquela de CA28.
Tabela 2
CA28 CA28-1 CA28-2 CA28-3
IC50 0,3909 1,264 1,288 1,927
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288/342 [00482] A solubilidade de CA28-1, CD28-2 e CA28-3 em água com ou sem uma variedade de substâncias tampão e/ou excipientes foi observada exceder aquela do composto CA28 de origem.
Exemplo 3: Análogos de Compstatina de Ação Longa que Demonstram Meia-Vida no Plasma Drasticamente Aumentada e Cmax [00483] Este exemplo descreve a determinação de parâmetros farmacocinéticos de análogos de compstatina de ação longa CA28-2 e CA28-3 após a administração a macacos Cynomolgus.
Dosagem e Coleta de Amostra [00484] CA28-2 e 3-CA28 foram administrados no tempo 0 através da injeção intravenosa em macacos Cynomolgus fêmeas (três por grupo, 2-5 anos de idade, 2,9-3,5 kg). Os compostos foram administrados a 50 mg/kg em dextrose 5% em água em uma concentração de 25 mg/ml. Espécimes de sangue (~ 1 ML cada) foram coletados da veia femoral para os seguintes momentos: Pré-dose, 5 min, 15 min, 30 min, uma hora (h), 4 h, 8 h, 24 h, 48 h, 96 h (4 dias) e 192 h (8 dias) pós-dose. Os espécimes foram coletados através de punção venosa direta e colocados em um tubo de soro red top sem anticoagulante e mantidos em temperatura ambiente por pelo menos 30 minutos. Amostras de sangue foram centrifugadas a uma temperatura de 4o C a 3000 x g por 5 minutos. As amostras foram mantidas geladas durante todo o processamento. Amostras de soro foram coletadas após a centrifugação e colocadas em tubos de amostra. As amostras foram armazenadas em um congelador para manter -60°C a -80°C. Todos os animais apresentaram atividade normal ao longo do estudo. Não foram observadas anomalias relacionadas ao composto nos animais ao longo do estudo.
[00485] Análise da Amostra. As amostras de plasma obtidas como descrito acima foram analisadas por LC/MS/MS utilizando os seguintes
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289/342 métodos para determinar a concentração do composto: 50 μΙ_ de amostra foram misturados com padrão interno (CA28-AEEAc-Arg) e então 100 μΙ_ de NH4OAC 1 M, pH 3,5 com HOAc foram adicionados e misturados. Em seguida, 250 μΙ de acetonitrila foram adicionados e misturados. A amostra foi centrifugada e sobrenadante despejado em outro tubo e seco. A amostra foi reconstituída e injetada no sistema LC/MS/MS. Fase móvel A foi NH4OAC 5mm com 0,1% de FA e a Fase Móvel B foi 90:10 (ACN: NFkOAc 50 mM) com FA 0,1%. A coluna de LC foi a Intrada WP-RP 2 x 150 mm, 3 μ. A quantificação foi em um espectrômetro de massa quadripolar triplo da Applied Biosystems API4000 operado no modo de íon positivo. Dissociação induzida por colisão na fonte (CID) foi usada para fragmentar 0 composto na fonte de espectrômetro de massa e 0 íon de m/z 144 foi selecionado por massa no Q1, fragmentado, e 0 íon de m/z 77selecionado por massa no Q3 e detectado. Dados foram processados utilizando 0 software Analyst 1.4.2.
[00486] Resultados. As concentrações no soro em microgramas/ml de CA28-2 e CA28-3 em cada ponto de tempo são apresentadas na Tabela 3 abaixo. Dados para cada um dos 3 macacos que receberam 0 composto indicado são mostrados. Os valores médios e os desvios padrão são calculados prontamente. Havia notável consistência entre animais. CA28 são dados históricos obtidos em estudo anterior em que CA28 foi administrado por via intravenosa a macacos Cynomolgus. Nesse estudo, CA28 foi detectado em amostras usando HPLC.
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Tabela 3
Concentração no Soro em ug/mL
Tempo (dias) CA28-3(PEG com 8 braços 40k) (50 mg/kg) CA28 (200 mg/kg) CA28-2 (PEG linear 40k) (50 mg/kg)
0,0035 1600 1330 1300 1460 1660 1610
0,01 1600 1220 1480 1360 1430 1530
0,02 1510 1170 1270 34 1310 1510 1500
0,042 1270 1030 1220 17 1290 1340 1540
0,167 926 893 934 9 1200 1210 1390
0,333 797 714 792 5 1190 1180
1 621 479 558 1,5 927 853 881
2 384 355 360 612 733 760
4 280 252 262 461 458 424
8 151 136 136 268 282 293
[00487] Os resultados para cada composto foram calculados em média e são postos em gráfico na Figura 3. Observou-se um aumento notável na meia-vida e Cmaxpara CA28-2 e CA28-3 em comparação com CA28. As meias-vida terminais de CA28-2 e CA28-3 foram em torno de 4-4,5 dias. Com base nesses dados, espera-se que administração intravenosa em intervalos de dosagem de aproximadamente 1-2 semanas proverá níveis sustentados de composto e inibirá eficazmente a ativação do complemento em seres humanos, embora intervalos de dosagem mais curtos ou mais longos possam ser usados.
Exemplo 4: Análogo de Compstatina de Ação longa Compreendendo HSA como uma Porção Redutora de Depuração [00488] Lisinas de cadeia lateral de albumina de soro humano (HSA) foram convertidas em tióis usando 2-iminotiolana e reagiram com um análogo de compstatina compreendendo uma maleimida como um grupo funcional reativo: Ac-lle-Cys*-Val-Trp(1-Me)-Gln-Asp-Trp-Gly
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Ala-His-Arg-Cys*-Thr-AEEAc-Lys-(C(=O)-(CH2)5-Mal)-A/H2 (SEQ ID NQ: 68). O análogo de compstatina de ação longa resultante (CA28-4) foi testado in vitro quanto à atividade inibidora de complemento (Figura 4) conforme descrito no Exemplo 1 e in vivo quanto a propriedades farmacocinéticas conforme descrito no Exemplo 3. Parâmetros farmacocinéticos de CA28-4 após administração a macacos Cynomolgus foram determinados conforme descrito no exemplo anterior. Os resultados são mostrados na Figura 5 (juntamente com os resultados para CA28, CA28-1, CA28-2 e CA28-3). Dados de PK para CA28-4 são apresentados na Tabela 4.
Tabela 4
Concentração de Soro em ug/mL
Tempo (h)
0,0035 1790,0 1445,00 1395,00
0,0100 1195,0 915,50 885,0
0,0200 900,0 504,50 553,50
0,0420 449,0 267,50 295,0
0,1670 194,0 164,0 158,50
0,3330 150,0 163,0 119,50
1,0000 97,2 86,0 78,05
2,0000 73,3 51,55 57,40
4,0000 43,1 29,20 34,15
8,0000 24,11 16,25 20,00
Exemplo 5: Síntese e Atividade de Análogos de Compstatina Baseados em PEG Usando PEGs Ativados por NHS Diferentes [00489] Um análogo de compstatina tendo a sequência de aminoácido do análogo de compstatina de SEQ ID NQ: 28, mas incorporando uma porção AEEAc-Lys localizada no terminal C ao resíduo Thr de SEQ ID NQ: 28 para propósitos de conjugação subsequente de um PEG ativado por éster de NHS ao grupo amino da cadeia lateral Lys foi sintetizado conforme descrito no Exemplo 1. O
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292/342 análogo de compstatina resultante é representado como segue Ac-lleCys*-Val-(1 Me)T rp-GIn-Asp-T rp-Gly-Ala-His-Arg-Cys*-Thr-AEEAcLys-NH2 (SEQ ID NQ: 51), abreviado como CA28-AEEAc-Lys. PEGs de éster/carbonato ativados-com NHS-monometóxi lineares, monofuncionais, com pesos moleculares de 40 kD e diferindo em termos da química de ligação de carboxilato de NHS (NOF America Corp. White Plains, NY, Nos. Cat. SUNBRIGHT® ME-400CS, SUNBRIGHT® ME-400GS, SUNBRIGHT® ME-400HS, SUNBRIGHT® ME-400TS) foram acoplados à cadeia lateral da lisina de CA28-AEEAcLys através de uma ligação amida. (O resíduo Lys é Lys15 uma vez que o ligante AEEAc contém um resíduo de aminoácido). Todos os compostos eram acetilados no terminal N, amidados no terminal C e ciclizados através de uma ligação dissulfeto entre Cys2 e Cys12. (A acetilação, amidação e ciclização foram realizadas antes do acoplamento ao PEG). Os compostos foram preparados como sais de trifluoracetato e foram purificados. Os compostos são representados conforme mostrado na tabela que segue (Tabela 5). As letras CS, GS, HS e TS representam as porções ligantes diferentes entre a porção de PEG e a porção de NHS conforme indicado em mais detalhes na Tabela 5. Será compreendido que vários nomes e abreviações para cada composto podem ser usados intercomutavelmente. Notar que CA28-2 (vide Exemplo 1) é o mesmo que CA28-2GS.
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Tabela 5: Análogos de Compstatina Baseados em PEG Contendo uma Porção de Análogo de Compstatina
Abreviaçã o e ID do Composto Nome do Composto 't PEG Ativado
CA28-2CS CA28-AEEAcLysCS = CA28AEEAc- Lys(mPEG40Ksuccinila) PEG40K: Metóxi-PEG-CO(CH2)2COO-NHS (NOF Sunbright 400CS) Nome químico: a-Succinimidiloxissuccinil-co-metóxi, polioxietileno CAS#:78274-32-5
CA28-2GS (também referido como CA28-2) CA28-AEEAcLysGS CA28AEEAcLys(mPEG40Kpentanodioíla) PEG40K: Metóxi-PEG-CO(CH2)3COO-NHS (NOF Sunbright 400GS) Nome Químico: a-Succinimidiloxiglutaril-co-metóxi, polioxietileno CAS#: 111575-54-3
CA28-2HS CA28-AEEAcLysHS CA28AEEAcLys(mPEG40Khexanoila) PEG40K: Metóxi-PEG-(CH2)5COO-NHS (NOF Sunbright 400HS) Nome Químico: Poli(óxi-1,2-etanodiila), a-metil-ω{2-[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)óxi]-6-oxoexiloxi}-
CA28-2TS CA28-AEEAcLysTS CA28AEEAcLys(mPEG40Kcarbonila) PEG40K: Metóxi-PEG-COO-NHS (NOF Sunbright 400TS) Nome Químico: a-Succinimidil carbonil-cü-metóxi, polioxietileno CAS# 135649-01-3
*AEEAc = 8-Amino-3,6-dioxa-octanoíla φ Os compostos foram preparados como sais de trifluoracetato, mas outros contraíons poderíam ser usados [00490] Os compostos foram analisados através de HPLC de fase reversa. A Figura 6 mostra um cromatograma representativo para um dos compostos. Uma coluna de RPC VariTide foi usada. Eluente A foi TFA 0,1% em água; Eluente B foi TFA 0,1% em CAN 50%/água 40%.
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A taxa de fluxo foi 1.000 ml/min com um gradiente de B 0% a B100% durante 40 minutos. O pico com urn tempo de retenção de 33,68 min representa o composto PEGuilado e tem uma área relativa de 96,50%. [00491] A atividade inibidora dos compostos foi avaliada medindo ο efeito dos compostos sobre ativação de complemento através da via clássico usando um ensaio de inibição de complemento padrão conforme descrito no Exemplo 1. Os resultados são postos em gráfico na Figura 7. Esses resultados representam uma combinação de dois experimentos separados. Os compostos mostraram atividade de inibição de complemento notadamente similar.
Exemplo 6: Síntese e Atividade de Análogos de Compstatina Baseados em PEG Bifuncionalizados [00492] PEGs de éster/carbonato ativados-NHS-monometóxi lineares, bifuncionais, com pesos moleculares de 40 kD e diferindo em termos da química de ligação de carboxilato NHS foram obtidos da NOF America Corp. (White Plains, NY). Os PEGs ativados foram acoplados à cadeia lateral da lisina de CA28-AEEAc-Lys através de uma ligação amida de maneira que duas porções CA28-AEEAc-Lys foram acopladas a cada cadeia de PEG. Todos os compostos foram acetilados no terminal N e amidados no terminal C das porções de CA28-AEEAc-Lys e ciclizados através de uma ligação dissulfeto entre Cys2 e Cys12. (A acetilação, amidação e ciclização foram realizadas antes do acoplamento ao PEG). Os compostos foram preparados como sais de acetato e foram purificados. Os compostos são representados conforme mostrado na tabela que segue (Tabela 6).
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Tabela 6: Análogos de Compstatina Baseados em PEG Bifuncionalizados
Abreviação e ID do Composto Nome do Composto*f PEG Ativado
CA28-2CS-BF CA28-AEEAc-LysCS = CA28-AEEAc- Lys(mPEG40K-succinila) PEG40K: NHS-OCO(CH2)2COO-PEGCO(CH2)2COO-NHS Nome Químico: a- Succinimidiloxissuccinil-ω- succinimidiloxissuccinilóxi, polioxietileno CAS#: 85419-94-9
CA28-2GS-BF CA28-AEEAc-LysGS CA28-AEEAc- Lys(mPEG40Kpentanedioila) PEG40K: NHS-OCO(CH2)3COO-PEGCO(CH2)3COO-NHS Nome Químico: a-Succinimidiloxiglutaril ω-succinimidiloxiglutarilóxi-, polioxietileno CAS#: 154467-38-6
CA28-2HS-BF CA28-AEEAc-LysHS CA28- AEEAc-Lys(mPEG40Khexanoila) PEG40K: NHS-OCO(CH2)5O-PEG(CH2)5COO-NHS Nome Químico: a-[6-[(2,5-dioxo-1pirrolidinil)óxi]-6-oxoexil]-co-[6-[(2,5-dioxo- 1 -pirrolidinil)óxi]-6-oxoexilóxi]-, polioxietileno
CA28-2TS-BF CA28-AEEAc-LysTS CA28- AEEAc-Lys(mPEG40Kcarbonila) PEG40K: NHS-OCO-PEG-COO-NHS Nome Químico: a-Succinimidil carbonil-ω- Succinimidil carbonila, polioxietileno
*AEEAc=8-Amino-3,6-dioxa-octanoíla íOs compostos foram preparados como sais de acetato, mas outros contraíons poderíam ser usados [00493] A atividade inibidora de CA28-2GS-BF foi avaliada através da medição do efeito do composto sobre ativação de complemento através da via clássica usando um ensaio de inibição de complemento padrão conforme descrito no Exemplo 1 e analisado conforme descrito no Exemplo 1. Os resultados são postos em gráfico na Figura 8.
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Conforme acima descrito, CA28-2GS-BF contém duas porções de análogo de compstatina por molécula. Embora a atividade por porção de análogo de compstatina de CA28-2GS-BF seja menos do que a atividade de uma molécula de CA28 individual, a atividade dos dois compostos sobre uma base molar é virtualmente idêntica em uma faixa ampla de concentrações.
Exemplo 7: Administração Subcutânea de Análogo de Compstatina Baseado em PEG Bifuncionalizado [00494] Este exemplo descreve determinação de parâmetros farmacocinéticos de análogo de compstatina de ação longa CA28-2GSBF seguindo administração a macacos Cynomolgus ou através de uma injeção intravenosa única (IV) ou com administração subcutânea repetida (uma vez por dia) por sete dias.
[00495] Dosagem e Coleta de Amostra. CA28-2GS foi administrado no tempo 0 através de injeção intravenosa ou através de injeção subcutânea repetida (diariamente, por sete dias) em macacos Cynomolgus machos. Seis macacos Cynomolgus machos não puros, idade 1-5 anos, variando em peso de 4,6 a 5,3 quilogramas, foram usados neste estudo (três por grupo). Os animais eram saudáveis no início do teste de sete dias. O estudo não era cego. Os animais foram fornecidos com água ad libitum e uma dieta comercial duas vezes por dia antes do início do estudo. Alimento foi fornecido aos animais por instalação SOP antes do estudo. Os animais não estavam em jejum. Os animais foram dosados através de administrações intravenosa e subcutânea no momento 0 no dia apropriado. Uma agulha de tamanho de 22 gauge foi usada para a administração subcutânea. O composto foi administrado a 50 mg/kg em dextrose 5% em água em uma concentração de 25 mg/ml. Espécimes de sangue (~1 mL cada) foram coletados da veia femoral nos pontos de tempo que seguem: Dia 1: Pré-dose, 5 min, 15 min, 30 min, 1 hora (h), 4 h, 8 h. Dias 2-9: 0 min,
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Dia 16: Amostra final baseada na dosagem do Dia 1. Cada amostra de sangue (—1,0 mL) foi coletada da veia femoral ou safena do macaco através de venipunção direta e posta em um tubo de soro red top não contendo nenhum anticoagulante e mantida em temperatura ambiente por pelo menos 30 minutos. Amostras de sangue foram centrifugadas em uma temperatura de 4°C a 3000 xg por 5 minutos. As amostras foram mantidas geladas durante todo o processo. Amostras de soro foram coletadas após centrifugação e postas em tubos de amostra. As amostras foram armazenadas em um congelador ajustado para manter -60°C a -80°C. Amostras no soro e sobra de soluções de dosagem foram enviadas congeladas em gelo seco para análise.
[00496] O sítio de cada administração subcutânea foi observado para verificar o quão rápido o volume de injeção foi absorvido e também verificar se a formulação deixou um inchaço ou dissolveu totalmente. Os sítios de dose foram observados em cada ponto de tempo de coleta e à tarde nos dias 2-7. Todas as doses foram absorvidas durante o estudo. Com base nas observações é estimado que as doses foram absorvidas dentro de quinze minutos após administração. Todos os animais mostraram atividade normal durante o estudo. Quaisquer anormalidades relacionadas a composto foram notadas nos animais durante o estudo.
[00497] Análise de Amostra. Amostras de plasma obtidas conforme acima descrito foram analisadas através de LC/MS/MS aproveitando CID (Degradação Induzida por Colisão (Colision Induced Degradation)) similarmente ao método descrito no Exemplo 3.
[00498] Resultados. Concentração no soro vs. tempo para CA282GS-BF quando administrado IV ou subcutaneamente conforme acima descrito é posta em gráfico na Figura 9. Os pontos de dados representam todo o composto CA28 PEGuilado detectado. Dados de CA28 mostrados na Figura 9 são dados históricos obtidos em um
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298/342 estudo anterior onde CA28 foi administrado intravenosamente a macacos Cynomolgus. Neste estudo, CA28 foi detectado em amostras usando HPLC.
[00499] Uma concentração de pico no soro de 500 pg/ml (11 μΜ) foi obtida através da administração subcutânea de CA28-2GS-BF. A meiavida terminal de CA28-2GS-BF foi aproximadamente 5 dias quanto administrado ou IV ou subcutaneamente. Os resultados são sumarizados nas tabelas abaixo:
Tabela 7
Sumário de Concentrações de Amostra de Estudo para CA28-2GSBF em Soro de Macaco (IV @ 50 mg/kg no Dia 0)
Cone. CA28-2GS-BF (pg/mL)
Ponto de tempo Animal 1 Animal 2 Animal 3
5 min 1850 1550 2030
15 min 1760 1440 2000
30 min 1560 1380 1810
1 h 1650 1330 1710
4 h 1270 1000 1510
8h 1050 913 1360
Dia 2 684 661 711
Dia 3 541 471 538
Dia 4 463 417 492
Dia 5 366 384 389
Dia 6 346 331 358
Dia 7 303 306 311
Dia 8 257 252 259
Dia 9 217 252 233
Dia 15 92,8 107 95,6
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Tabela 8
Sumário de Concentrações de Amostra de Estudo para CA28-2GSBF em Soro de Macaco (SQ @ 7 mg/kg/dia x 7 dias)
Cone. CA28-2GS-BF (pç /mL)
Ponto de tempo Animal 1 Animal 2 Animal 3
5 min 0 5,18 3,55
15 min 0 5,57 3,47
30 min 0 4,66 3,93
1 h 0 5,41 3,56
4 h 4,41 12,6 11,1
8h 32,0 15,3 21,5
Dia 2 54,2 56,6 53,5
Dia 3 135 117 122
Dia 4 248 260 234
Dia 5 398 316 311
Dia 6 447 391 419
Dia 7 564 412 448
Dia 8 591 432 468
Dia 9 596 423 455
Dia 15 152 241 199
Exemplo 8: Inibição de Lise Mediada por Complemento de Células Sanguíneas Vermelhas de Pacientes com PNH [00500] Um teste de Ham modificado é realizado para medir a habilidade de análogos de compstatina em inibir lise mediada por complemento de células sanguíneas vermelhas de pacientes com PNH in vitro. Complemento é ativado por soro acidificado com magnésio adicionado para lisar as células sanguíneas vermelhas de PNH. A incubação é realizada por 90 minutos. A leitura é citometria de fluxo para células vermelhas de PNH usando marcadores padrão. Soro inativado por calor é usado como um controle (não produz nenhuma hemólise). Soro acidificado na ausência de inibidor de complemento
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300/342 adicional produz lise máxima. O experimento é realizado com diluições seriais de duas vezes de análogos de compstatina CA28, CA28-2, CA28-2CS, CA28-2CS-BD, CA28-2GS, CA28-2GS-BF, CA28-2HS, CA28-2HS-BF, CA28-2TS, CA28-2GS-BF e CA28-3. A concentração de cada composto requerida para bloquear totalmente hemólise in vitro é determinada. Células sanguíneas vermelhas são também tingidas quanto à deposição de fragmento C3 usando anticorpos policlonais anti-C3 que não contêm nenhuma ponte levando à aglutinação (por exemplo, ou Ab4214 ou Ab14396, ambos comercialmente disponíveis FITC-conjugate Abeam, Cambridge, Reino Unido) a fim de medir a habilidade dos compostos em inibir deposição de fragmentos de C3 em células sanguíneas vermelhas de PNH. Os resultados são comparados com aqueles obtidos com eculizumabe usando os mesmos ensaios.
Exemplo 9: Análogos de Compstatina de Ação longa em Pacientes com PNH [00501] Um coorte de indivíduos diagnosticados com PNH é dividido em 4 grupos. Indivíduos nos grupos 1 e 2 são tratados com administração intravenosa de CA28-2 ou CA28-3, respectivamente, na dose de entre 5 mg/kg e 20 mg/kg, em intervalos de tempo entre 1 e duas semanas. Opcionalmente, o tratamento é iniciado em intervalos de tempo mais frequentes e então reduzido na frequência para a terapia de manutenção. Indivíduos no Grupo 3 são tratados com eculizumab de acordo com o regime de dosagem recomendado. O Grupo 4 serve como um controle (sem terapia inibidora de complemento). A hemólise intravascular (com base na medição do LDH e/ou marcação com (51)Cr de RBCs), reticulocitose (um indicador de anemia), hematócrito, concentração de hemoglobina no sangue, opsonização das hemácias (deposição dos produtos de ativação do C3, tais como C3b, em hemácias, que pode ser detectada usando citometria de fluxo), sintomas de PNH, necessidades de transfusão, eventos tomboembólicos,
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301/342 depleção de óxido nítrico associada à hemólise, medições de hipertensão pulmonar, qualidade de vida e sobrevivência são monitorados ao longo do tempo. Os resultados são comparados entre os grupos e com os dados históricos de pacientes de PNH controle obtidos em ensaios clínicos de eculizumab. Uma melhora em anemia persistente (por exemplo, conforme evidenciado por reticulocitose reduzida, evidência reduzida de hemólise, hematócrito aumentado, hemoglobina aumentada), qualidade de vida melhor, sintomas de PNH reduzidos, necessidades de transfusão reduzidas, eventos tromboembólicos reduzidos, depleção de óxido nítrico associada à hemólise reduzida, medições reduzidas de hipertensão pulmonar, mais qualidade de vida e/ou sobrevivência aumentada, em indivíduos recebendo CA28-2 (Grupo 1) ou CA28-3 (Grupo 2), comparado com indivíduos no Grupo 4 é indicativo de eficácia.
Exemplo 10: Análogos de Compstatina de Ação longa em Pacientes com PNH [00502] O Exemplo 9 é repetido com a modificação que indivíduos são indivíduos com PNH que permanecem dependentes de transfusão e/ou continuam a ter uma hemoglobina abaixo de um limite (como 9,0 g/dL) apesar do tratamento com eculizumabe. Os resultados são comparados entre grupos.
Exemplo 11: Análogos de Compstatina de Ação longa em Pacientes com aHUS [00503] Um coorte de indivíduos diagnosticados com aHUS é dividido em 4 grupos. Indivíduos nos grupos 1 e 2 são tratados com administração intravenosa de CA28-2 ou CA28-3, respectivamente, na dose de entre 5 mg/kg e 20 mg/kg, em intervalos de tempo entre 1 e duas semanas. Opcionalmente, o tratamento é iniciado em intervalos de tempo mais frequentes e então reduzidos na frequência para a terapia de manutenção. Indivíduos no Grupo 3 são tratados com eculizumabe,
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302/342 de acordo com o regime de dosagem recomendado. A hemólise intravascular (com base na medição do LDH), opsonização das hemácias (deposição dos produtos de ativação do C3, tais como C3b, em hemácias), sintomas de aHUS, função renal, necessidade de troca de plasma ou de diálise, qualidade de vida e sobrevivência são monitorados ao longo do tempo. Os resultados são comparados entre os grupos e com os dados históricos de pacientes aHUS de controle obtidos em ensaios clínicos de eculizumabe. Evidência reduzida de hemólise, melhora na qualidade de vida, redução dos sintomas de aHUS, menor necessidade de troca do plasma ou diálise, maior qualidade de vida ou aumento da sobrevivência em indivíduos recebendo CA28-2 ou CA28-3 em comparação com indivíduos no grupo 4 são indicativos de eficácia.
Exemplo 12: Os Exemplos 8-11 são repetidos usando CA28-2GS-BF, CA28-2HS, CA28-2HS-BF, CA28-2TS e CA28-2GS-TS-BF.
Exemplo 13: Os Exemplos 9-12 são repetidos usando CA28-2GS-BF, CA28-2HS, CA28-2HS-BF, CA28-2TS e CA28-2GS-TS-BF administrados diariamente através de injeção subcutânea.
Exemplo 14: Os Exemplos 8-11 são repetidos usando análogos de compstatina de ação longa adicionais.
Exemplo 15: Os Exemplos 8-11 são repetidos usando análogos de compstatina de reação celular.
Exemplo 16: Atividade de Inibição de Ativação de Complemento de um Análogo de Compstatina de Ação longa [00504] CA28 e CA28-AEEAc-Lys foram sintetizados conforme acima descrito. CA28-2TS-BF foi sintetizado usando um PEG bifuncional reativo do tipo TS em termos da química de ligação a carboxilato de NHS, que foi ligado a duas moléculas de CA28-AEEAcLys através da amina primária da cadeia lateral da lisina. A atividade inibidora de ativação de complemento de CA28 e CA28-2TS-BF foi
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303/342 avaliada através da medição do efeito dos compostos sobre ativação de complemento através da via clássica e através das vias alternativas usando ensaios de inibição de complemento padrão. O protocolo para o ensaio de ativação de via clássica é descrito no Exemplo 1. O protocolo para ativação de via alternativa também mede deposição de C3b em um formato ELISA e é descrito abaixo. Deposição de C3b monitorada usando este método é gerada por complemento ativado pela via alternativa por lipopolissacarídeo (LPS). Em suma, placas de 96 poços foram revestidas com LPS. O composto sendo testado (referido como fármaco) é adicionado, seguido pela adição de plasma ou soro como uma fonte de complemento, e incubado. Isso é seguido pela adição de anticorpo conjugado a HRP C3 anti-humano. Após uma incubação adicional, substrato é adicionado e sinal detectado. Detalhes do protocolo são como segue:
Ensaio Baseado em ELISA para Ativação da Via de Complemento Alternativa [00505] Materiais:
• Placa de ELISA de noventa e seis poços (Corning 3590) • LPS de Salmonella typhosa Sigma L7136 (40 ug/ml em PBS) • BSA 1% em PBS - Calbiochem No. 126626 diluição 1/30 • Tampão Veronal + MgCh 10 mM + EGTA 10 mM (VB-Mg EGTA) • Plasma humano (coletado com Lepirudina em 5 ug/ml de concentração final) • Ab conjugado a HRP C3 anti-humano (Poli para Ab HRP-C3, Cappel 55237) • Tampão de Lavagem Tween-20 (0,05% em PBS) • TMB (Substrato de peroxidase) mistura 1:1 de BD 512607KC e 51-2606KC.
• H2SO4 3M
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304/342 • Leitora de Microplaca [00506] Protocolo:
1. Adicionar 50 ul/poço de LPS a 40 ug/ml (em PBS)
2. Incubar por duas horas em temperatura ambiente
3. Remover através de agitação e leves batidas na placa
4. Bloquear através da adição de 200 ul de BSA 1 %/PBS
5. Incubar por uma hora em temperatura ambiente
6. Remover através de agitação e leves batidas na placa
7. Adicionar 50 ul de VB-Mg EGTA às cavidades NQS. 2 a 12
8. Adicionar 100 ul de diluição de fármaco de partida (2x em VB-Mg EGTA) ao poço 1
9. Diluir serialmente (1:2) o fármaco dos poços 1 a 10 como segue
a. Pegar 50 ul de solução do poço de origem
b. Adicionar isso ao próximo poço
c. Misturar pipetando várias vezes
d. Repetir até o poço NQ. 10 [00507] Nota: do poço NQ. 10 remover 50 ul e descartar
10. Adicionar 50 ul de diluição de plasma 2x aos poços 1 a 11
11. Incubar por uma hora
12. Lavar duas vezes com tampão de lavagem
13. Adicionar 50 ul de diluição 1/100 de Ab HRP C3 em BSA 1 %/PBS
14. Incubar por 1 h
15. Adicionar 100 ul de TMB a todos os poços
16. Incubar por 30 min
17. Adicionar 50 ul de H2SO4 3M
18. Ler a placa a 450 nm
Fórmula para EGTA Mg VB
Barbital 5 mM
NaC1 72,5 mM
MgC12 10 mM
EGTA 10 mM
PH 7,3-7,4
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Soluções de estoque:
Tampão veronal (5x)
Ne. Prod PM Para 500ml
Barbitona de Sódio 9 mM Sigma B0500 206,17 927 mg
ácido dietilbarbitúrico 15,5 mM Sigma B0375 184,19 1,42 gramas
Mg-CI2(10X)
Ne. Prod PM Para 50 ml
MgCI2-6H2O 100 mM Sigma M0250 203,30 1,00 grama
EGTA (10x)
No. Prod PM Para 25 ml
EGTA 100mM Sigma E8145 468,3 1,17 grama
[00508] Para preparar 20 ml de tampão de trabalho:
• Pesar 84 mg de NaCI • Adicionar 4 ml de VB 5X • Adicionar 2 ml de EDTA 10X • Adicionar 2 ml de MgCI 10X • Ajustar o volume para 20 ml com Η2Ο • Ajustar 0 pH para 7,4
Resultados [00509] A Figura 10(A) mostra a inibição percentual de atividade de inibição de ativação de complemento clássica por CA28 e CA28-2TSBF como uma função de concentração molar dos compostos. A Figura 10(B) mostra a inibição percentual de atividade de inibição de ativação de complemento alternativa por CA28 e CA28-2TS-BF como uma função de concentração molar dos compostos. Os dados brutos são tabulados na Tabela 9 abaixo (4 réplicas de cada condição). Com base nas curvas de inibição mostradas nas figuras e dados sublinhados, a atividade de inibição de complemento de CA28-2TS-BF é pelo menos
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306/342 tão grande quanto aquela de CA28 em uma base molar dentro do erro experimental do ensaio. Esses resultados confirmam mais a adequabilidade de análogos de compstatina de ação longa descritos no presente documento, por exemplo, para propósitos terapêuticos.
Tabela 9
Inibição de AP
Inibição %
Cone uM CA28 CAZS-ZTS-BF
25 90.07908 89.9353 90.85421 89.21639 90.25768 91.10484 90.68126 90.96365
12.5 88.92883 89.21839 83.21539 90.94177 90..11649 89.12814 89.26933 83.56338
8.25 87.05987 89.07261 38.20992 68.64127 88.28098 87.29263 87.43382 87.43382
3.125 85.82186 87.49101 87.49101 33.77211 84.04518 84.46877 85.17473 85.83353
1.5625 70.81236 81.36841 82.02732 70.38102 77.409« S9 5623 79.60939 81.08012
0.78125 58.01582 55 57153 57.15313 61.73668 66.38605 72.74974 61.3131
0390625 18.04458 12.4371 23.85205 24 94600 56.78492 44 9347 56.65372 40.89891
0.1953 15.02516 15.31273 15.31273 22.34381 23.89693 26 61483 20.5495
0.09766 2.803744 14,30625 8.885.844 5.820158 13.87222 8.953766 10.82479 0.3176956
0.3488 -1.365921 5.675367 0.790302 -2803734 0.8080748 2.G12SG9 0.3176956 -2.929749
δ -2.803734 509597 1.078362 3.235085 08000748 7.094363 2.153198 -0.52S4724
Inibição de AP
Code «M CA28
25 83.89539 79.90365
12.5 78.88483 87.24019 81.59305
8.25 84.58362 84.03304. 80.45423
3.125 83.62003 81.63305 79.90365-
1.5625 76.04955 76.60014 79.76801
0.78125 71.50723 53.85547 73.98486
0.390625 58.84377 72.05782 58 89195
0.1953 42.60152 44.39091
5.09768 24.7075 24.15692 23.05575
0.0468 15.7625 12.59454- 15.20992:
Q -20.98105 7.088783 12.04405
Inibição %
CA2S-2TS-BF
81.00482 8203877 81.32715 77.31482
83.75774 83.48766 80.70988 78.54930 7S.S8025
81.28011 31.94444 78.38507 79.93827 74.84580
31.8387 79.93827 77.9321 77.46913 76.69753
78.94012 71.60493 70.52468 74.53703 75.61738
72.33311 72.37654 68.20988 72.0879 71.14198
63.1'1081 79. 16666 78.37337 71 2963 62.19136
66.51234 47.68519 50.92593
35.03098 41.66667 35.03088 48.91975 42.12963
27.04749 12.5S001 26.23457 26.23457 23.61111
1.858231 5.09259 -0.1543198 -0.9259262 -4.012353
Exemplo 17: Propriedades Farmacocinéticas de Análogo de Compstatina de Ação Longa Administrado pela Via Intravenosa ou Subcutânea [00510] Este Exemplo descreve determinação de parâmetros farmacocinéticos de análogo de compstatina de ação longa CA28-2TSBF seguindo administração a macacos Cynomolgus com uma injeção intravenosa (IV) única, administração subcutânea única ou com administração subcutânea uma vez por dia por sete dias. CA28-2TS-BF
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307/342 foi sintetizado usando um PEG bifuncional reativo do tipo TS em termos de química de ligação a carboxilato NHS, que foi ligado a duas moléculas de CA28-AEEAc-Lys através da amina primária da cadeia lateral da lisina.
Dosagem e Coleta de Amostra [00511] CA28-2TS-BF foi administrado a macacos Cynomolgous no tempo 0 através de injeção intravenosa na veia safena ou através de injeção subcutânea única ou injeção subcutânea repetida (uma vez por dia, por sete dias). Seis macacos Cynomolgus fêmea não puros, idade 2-5 anos, variando em peso de 2,6 a 3,9 quilogramas, foram usados neste estudo (três por grupo). Os animais eram saudáveis no início do teste. O estudo não era cego. Foi fornecido aos animais água ad libitum e uma dieta comercial duas vezes por dia antes do início do estudo. Alimento foi fornecido aos animais pela instalação SOP antes do estudo. Os animais não foram deixados em jejum. Os animais foram dosados a 7 mg/kg através de administração intravenosa ou subcutânea no tempo 0 no dia(s) apropriado. A concentração de solução de dosagem foi 3,5 mg/mL para administração IV e 25 mg/mL para administração subcutânea. O volume de dosagem foi 2 mL/kg para administração IV e 0,28 mL/kg para administração subcutânea. Uma agulha de tamanho de gauge 23G3/4 foi usada para administração subcutânea. O composto foi administrado em 5% de dextrose em água.
[00512] Espécimes de sangue (—0,5-1 mL) foram coletados da veia femoral nos pontos de tempo que seguem: Dia 1: Pré-dose, 5 min, 15 min, 30 min, uma hora (h), 4 h, 8 h. Dias 2-9: 0 min. Dia 15: Amostra final baseada na dosagem do Dia 1. Cada amostra de sangue foi coletada da veia femoral do macaco através de venipunção direta e posta em um tubo de soro red top não contendo nenhum anticoagulante, e mantido em temperatura ambiente por pelo menos 30 minutos. Amostras de sangue foram centrifugadas em uma temperatura de 4°C
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308/342 a 3000 xg por 5 minutos. As amostras foram mantidas geladas durante o processamento. Amostras de soro foram coletadas após centrifugação e postas em tubos de amostra. As amostras foram armazenadas em um congelador ajustado para manter -60Q C a -80Q C. Amostras de soro e sobra de soluções de dosagem foram enviadas congeladas em gelo seco para análise.
[00513] O sítio de cada administração subcutânea foi observado para ver o quão rápido o volume de injeção foi absorvido e também para verificar se a formulação deixou um inchaço ou desapareceu totalmente. Os sítios de dose para os animais recebendo injeções subcutâneas foram observados na noite de cada dia de dosagem. O sítio de dose não parecia ter um inchaço e estava totalmente absorvido naquele momento com base em inspeção visual. Todos os animais foram observados duas vezes por dia e mostraram atividade normal durante o estudo. Quaisquer anormalidades relacionadas a composto foram notadas nos animais durante o estudo.
[00514] Análise de Amostra. Amostras de plasma obtidas conforme acima descrito foram analisadas através de LC/MS/MS aproveitando CID (degradação induzida por colisão) similarmente ao método descrito no Exemplo 3.
Resultados [00515] Concentrações no soro vs. tempo para CA28-2TS-BF quando administrado IV ou subcutaneamente conforme acima descrito são postas em gráfico na Figura 11. Os pontos de dados representam todo o composto CA28 PEGuilado detectado. Dados de CA28 mostrados na Figura 11 são dados históricos obtidos em estudo anterior onde CA28 foi administrado intravenosamente a macacos Cynomolgus. Neste estudo, CA28 foi detectado em amostras usando HPLC/MS.
[00516] Uma concentração de pico no soro de cerca de 500 microgramas/mL foi atingida através da administração subcutânea de
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CA28-2TS-BF uma vez por dia por 7 dias. A meia-vida terminal de CA28-2TS-BF foi de aproximadamente 8 dias quando administrado ou IV ou através de injeção subcutânea única. Os dados brutos são providos nas Tabelas 10(A) (administração IV) e 10(B) (administração subcutânea) abaixo. (Na Figura 11 e nas Tabelas 10(A) e 10(B), o dia de dosagem é considerado dia 0).
Tabela 10(A)
ca: >8 (IV) CA28-2TS-BF (dose única IV)
Tempo (dias) 200 mg/kg 7 si ig/kg
0.W35 232 190 214
0.01 21S 190 209
Ü CP 34· 177 199
0.042 17 211 175 183
0.167 9 19Ü 152 185
0.333 5 212 191 154
•4' 1 Ríl 1 ΑΠ
!· 1 . j ΟΊ-ί
141 116 1.26
128 98 7 113
4 114 89.1 958
5· 75 87.1
6 95.1 67 74.4
7 83 3 61.4 S9..9
© CQ Λ
i&Q
14 51 30.8 39.7
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Tabela 10(B)
CA28-2TS-BF (dose única SC)
CA28-2TS-BF (7 x diariamente SC)
Tempo (dias) 7 mg/kg 7 mg/ kg/day
0.0035 BQL BQL SQL SQL BQL BQL
D.01 1.42 BQL 1 7 BQL BQL BQL
8.02 3.55 1.64 3.8 BQL BQL BQL
0.042 0.1 3.46 7.05 2.32 1.14 2.44
0.167 15 12.2 20.6 14.7 b. 76 12.1
0.333 25 25.8 32.9 32.9 IS 25.8
1 70 76.5 76 80.5 80 8S.5
2. 107 101 98.6 196 185 W9
3 111 103 99.8 391 286 292
4 1Q8 98.9 99.5 455 377 405
5 99.4 97.5 101 427 404 48-6
6 86.8 87 81.8 498 483 568
7 75..2 83.2 78.6 897 502 564
8 67.5 73.4 72.2 495· 461 570
34 38.3 44.5 40.7 322 298 397
BQL = abaixo do limite de quantificação [00517] Conforme acima mencionado, CA28-2TS-BF foi sintetizado usando um PEG bifuncional reativo do tipo TS, resultando em formação de um carbamato após reação com a amina primária de lisina. CA282GS-FB foi sintetizado usando um PEG bifuncional reativo do tipo GS em termos da química de ligação carboxilato NHS, resultando em formação de uma amida após reação com a amina primária de lisina. O composto também contém uma ligação éster, que está ausente em CA28-2TS-BF. É notável que a meia-vida terminal de cerca de 8 dias atingida com CA28-2TS-BF neste experimento foi consideravelmente maior do que aquela de CA28-2GF-BF, que foi verificado ter uma meiavida de cerca de 5 dias em um experimento similar (vide Exemplo 8).
Exemplo 18: Análogos de Compstatina Inibem Deposição de C3 em Células Sanguíneas Vermelhas de Pacientes PNH e Protege Contra Lise Mediada por Complemento [00518] Um teste de Ham modificado foi realizado para avaliar a
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311/342 habilidade de análogos de compstatina em proteger RBCs PNH de lise mediada por complemento. RBCs de um paciente com PNH foram expostas a soro humano acidificado (como uma fonte de componentes de complemento) e magnésio (Mg2+, necessário para ativação de via alternativa) na ausência de inibidores de complemento ou na presença de quantidades variáveis de análogos de compstatina CA28 ou CA282GS-BF. Exposição a soro humano inativado com calor foi usada como um controle representando nenhuma lise mediada por complemento significante uma vez que o complemento é inativado por calor. Exposição a soro humano acidificado e magnésio (Mg2+) na ausência de inibidores de complemento (Mg2+ marcado no painel) foi usada como um controle representando lise máxima.
[00519] Seguindo incubação, as células foram tingidas com anticorpos para CD59 e C3d. O nível de Cd59 permitiu a classificação das RBCs PNH como Tipo I, Tipo II ou Tipo III. Tingimento de C3d, um produto de ativação e divagem de C3 foi usado como um marcador de C3 e deposição de produto de ativação de C3 (carga). Análise citométrica de fluxo foi realizada para avaliar CD59 e C3d em superfícies de RBC e quantificar as porcentagens de células Tipo I, Tipo II e Tipo III em várias amostras.
[00520] Os resultados de um experimento de diluição demonstrando o efeito de concentrações diferentes de CA28 sobre deposição de C3 e porcentagens de célula são mostrados na Figura 12(A). Os resultados de um experimento de diluição demonstrando o efeito de concentrações diferentes de CA28-2GS-BF sobre deposição de C3 e porcentagens de célula são mostrados na Figura 12(B). Os resultados são apresentados quantitativamente na Tabela 11 abaixo. Células do Tipo I (mostradas em laranja na Figura 12) têm níveis normais de CD59. Células do Tipo III (mostradas em azul na Figura 12) não têm essencialmente nenhum CD59 detectável. Essas células são muito suscetíveis à lise mediada
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312/342 por complemento. Células do Tipo II (mostradas em púrpura na Figura 12) têm níveis reduzidos de CD59 comparado com células normais ou do Tipo I e têm uma sensibilidade intermediária à lise mediada por complemento. Na presença de ativação de complemento células Tipo III lisam rapidamente. Redução em ou ausência de lise pode ser evidenciada por uma presença aumentada de células Tipo III, como é evidente como uma porcentagem maior de células Tipo III no painel sem lise comparado com o painel em (presença de Mg2+ (lise máxima)) ambas as Figuras 12(A) e 12(B). Em outras palavras, há relativamente menos células Tipo III no controle positivo do que no controle negativo. Células Tipo II podem eventualmente lisar na presença de complemento ativado, mas podem acumular uma quantidade considerável de produtos de ativação de C3 tal como C3d antes de fazerem isso. Redução em ou ausência de lise pode ser evidenciada por níveis altos de C3 ou produtos de ativação de C3 em células Tipo II, como é evidente comparando o nível de C3d em células Tipo II no painel sem lise com o nível de C3d em células Tipo II no painel de lise máxima em ambas as Figuras 12(A) e 12(B). Em outras palavras, há mais C3d em células no painel de lise máxima do que no painel sem lise. Células Tipo I têm CD59 funcional, de maneira que elas desativam convertase e então não acumulam tanto C3d quanto células do Tipo II. No entanto, a quantidade de C3d que elas acumulam pode ser usada como um indicador substituto para a quantidade de lise das células mais vulneráveis (Tipos II e III). Desta maneira, C3d reduzido em células Tipo I é indicativo de proteção contra lise. Uma mudança nas porcentagens relativas de células Tipos I, II e III das porcentagens presentes nos painéis de controle de lise máx. (Mg2+) com relação às porcentagens presentes nos painéis controle sem lise (soro inativado com calor) é indicativa de proteção contra lise mediada por complemento. Essas porcentagens são mostradas na tabela abaixo. A coluna marcada %C'3 na Tabela 11
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313/342 se refere à porcentagem de células consideradas positivas quanto à presença de C3 e produtos de ativação de C3 (carga de C3). Como pode ser visto nas Figuras 12(A) e (B) e Tabela 11, CA28 e CA28-2GSBF demonstraram proteção similar de lise de hemácia de PNH nas concentrações testadas, com virtualmente nenhuma carga de C3 em células vermelhas de PNH em 100 microgramas/ml de composto ou concentrações mais altas. Notar que as porcentagens de células Tipos III, II e I na presença de 100 ug/ml ou mais de análogo de compstatina eram essencialmente as mesmas que no controle sem lise, indicando proteção completa de lise mediada por complemento conforme determinado por este ensaio. Concentrações abaixo de 100 ug/ml, mas acima de 60 ug/ml, por exemplo, pelo menos 70 ug/ml, pelo menos 80 mg/ml ou pelo menos 90 g/ml, mas abaixo de 100 ug/ml, não foram testadas neste experimento, mas podem também prover proteção significante. 100 microgramas/ml de CA28-2GS-BF representa uma concentração de cerca de 2,5 micromolares, que pode ser atingida rapidamente in vivo conforme descrito no presente documento.
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Tabela 11: Porcentagens e carga de C3 de RBCs PNH Tipos I, II e III na ausência ou presença de análogos de compstatina (concentrações em microgramas/ml são mostradas)
% Tipo III % Tipo II 44 <.·.·'4 % Tipo 1
Inativado com calor (sem !«
lise) 51.79 •í «v «.12 4.33
Magnésio adicionado (lise máxima) 15.75 444 64.7 19.55
CA28 1 19.42 11 84.91 15,77 í 3'
CA26 4 1843 64.9 18,68 ui
CA2S8 17,83 4 4-6 •3 i 18.17 >44
CA28 15 22,11 4.14 62.9 8.8.,. 15
CA28 25 28.53 fj .75 64.51 93 14.96 > .Í3
CA38 37,96 4.1 51.§ S/SS: 19.64 4.44
CA28 5SQ 37,29 1.13 52.95 8.:33. 18,64 4.13
C42S-2GS-BF 23 18,19 1.14 <55.35 'iS.SS 15.46 4 >4
Q42g-2G^SF4S 15,15 68.95 18.® 15.89 44-<
CA2&-2GS-SF SS 13,87 ΐ .33 69.46 18 84 16.67 314
CA28-2GS-SFSS 17.64 744 66.97 13.Í® 15,69 1.31
CA28-2GS-3F W 35,32 1.ΐί 53.93 asi. 15,75 4 4'·’
CÁ28-2S&8F 2S5 37,43 1. 51.99 8.38. 18,69 4.41
C42g-2GS-BF5S3 37,87 51.87 8.3 18.23 4,4«
Exemplo 19: Efeito de Análogo de Compstatina e Soliris sobre Deposição de C3 em Células Sanguíneas Vermelhas de Paciente PNH [00521] Um experimento similar àquele descrito no Exemplo 18 foi realizado para demonstrar mais o efeito protetor de análogo de compstatina CA28-2GS-BF e compará-lo com aquele de anticorpo anti05 Soliris. Um ensaio de Ham modificado como no Exemplo 18 foi realizado usando RBCs PNH incubadas na presença de complemento ativado ou na ausência de inibidor de complemento (painel da esquerda) ou na presença de Soliris (painel do meio) ou CA28-2GS-BF (50 ug/ml) (painel da direita). Citometria de fluxo foi realizada após tingimento do anticorpo usando anticorpos contra CD59 e C3d. Os resultados são mostrados na Figura 13. Nesta figura, o quadrante 1 (Q1) e o quadrante (Q3) representam células Tipo III. O quadrante 2 (Q2) e o quadrante (Q4) representam células Tipo I e II. Q1 e Q2 representam células com uma quantidade significante e anormalmente alta de deposição de produto de ativação de C3 (por exemplo, C3d). Q3 e Q4 representam
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315/342 células sem deposição de C3d significante ou um nível um pouco elevado (porção da direita de Q4), mas menos do que as células Q2. A porcentagem de células nos quadrantes diferentes é apresentada abaixo de cada painel na Figura 13 e na Tabela 12 abaixo.
Tabela 12
Sem Inibidor Eculizumabe CA28-2GS-BF
Populaçã 0 Na. Evento s %Parental Na. Eventos %Parental Na. Eventos %Parental
Q1 233 0,09 90,146 36,79 23 0,01
Q2 7,992 3,22 9,609 3,92 18 0,01
Q3 9,853 3,97 4,591 1,87 153,187 61,54
Q4 230,24 1 92,72 140,689 57,42 95,713 38,45
[00522] Como pode ser visto, na ausência de inibidores a maioria das células se encontra em Q4 (Tipo I ou Tipo II com níveis baixos de deposição de produto de ativação de C3). Células Tipo III teriam sido principalmente lisadas, de maneira que suas porcentagens (Q1 e Q3) são baixas. Células Q2 que acumulam produtos de deposição de C3 eventualmente lisam, de maneira que seu número fica relativamente baixo. Na presença de eculizumabe, células do Tipo III são protegidas de lise pelo menos inicialmente, mas acumulam produtos de ativação de C3 (por exemplo, C3d) conforme mostrado na porcentagem alta de células Q1 comparado com o painel sem inibidor (36,79% vs. 0,09%). A proporção relativa de células Q2+Q4 (Tipos I e II) é menor como um resultado da sobrevivência aumentada de células Tipo III. No entanto, é evidente que deposição significante de produtos de ativação de C3 (por exemplo, C3d) ocorre em células Tipo III, o que pode levar eventualmente à lise ou à eliminação (in vivo). RBCs de PNH tratadas
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316/342 com CA28-2GS-BF (painel da direita) exibem essencialmente nenhuma deposição de C3d sem importar se são Tipo I, II ou III, em contraste com os resultados com eculizumabe. A porcentagem de células em Q1 e Q2 é insignificante. Há um aumento drástico na porcentagem de células Tipo III (61,55%) comparado com resultados sem nenhum inibidor ou com eculizumabe, indicando (junto com a falta de deposição de C3) proteção aumentada de lise por CA28-2GS-BF.
Exemplo 20: testes clínicos de fase 1 de um análogo de compstatina de ação longa em indivíduos saudáveis [00523] Testes clínicos de Fase 1, aleatorizados, duplo-cegos, controlados com placebo, de um análogo de compstatina de ação longa compreendendo um PEG linear de 40 kD e duas porções de análogo de compstatina (uma ligada a cada extremidade do PEG linear), cada uma compreendendo um peptídeo tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NQ: 28 estendida em seu terminal C por uma porção compreendendo AEEAc-Lys para ligação da porção de PEG foi indicada para avaliar segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica: um teste de dose ascendente única (SAD) e um teste de dose ascendente múltipla (MAD). Este composto é referido por questão de conveniência como LACA-40 nos Exemplos 20-26. No teste de dose ascendente única, indivíduos saudáveis foram aleatorizados em um de seis coortes em doses variando de 45 mg a 1440 mg (45, 90, 180, 360, 720 ou 1440 mg) em dextrose 5%. LACA-40 é administrado através de injeção subcutânea no primeiro dia do teste, seguido ou por 29 ou 43 dias de monitoramento dependendo do nível de dose. Cada coorte inclui 4 indivíduos que receberam o fármaco e 1 ou 2 indivíduos que receberam placebo. No teste de dose ascendente múltipla, LACA-40 é administrado através de injeção subcutânea a indivíduos saudáveis diariamente por 28 dias consecutivos seguido por 56 dias de monitoramento após a última dosagem. Os indivíduos participam em um de quatro coortes em
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317/342 doses variando de 30 mg a 270 mg/dia (30, 90, 180 ou 270 mg/dia). Cada coorte inclui 4 indivíduos que receberam o fármaco e 1 indivíduo que recebe placebo. Segurança é avaliada através de monitoramento clínico intensivo. Amostragem de sangue serial é realizada para a determinação de concentrações de LACA-40 em soro. Amostras de sangue são também obtidas para determinar marcadores relevantes de atividade de complemento (C3, CH50 e AP50). Marcadores de PD relevantes adicionais (C3, iC3b, C3a, C4a e C5a intactos) são medidos em últimos coortes. Antes da dosagem múltipla, os indivíduos recebem vacinações contra Neisseria menigitidis, Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae Tipo B (Hib).
Resultados [00524] Quando um total de 24 indivíduos saudáveis tinha recebido doses únicas de LACA-40 em doses de até 1440 mg no teste de dose ascendente única de Fase 1, e um total de 16 indivíduos saudáveis tinha recebido doses múltiplas de LACA-40 por 28 dias consecutivos em doses de até 270 mg/dia no teste de dose ascendente múltipla, 11 indivíduos saudáveis tinham recebido ou administrações únicas ou múltiplas de um placebo nos testes e análise revelou que LACA-40 foi bem tolerado em ambos os testes sem quaisquer eventos adversos sérios ou eventos adversos emergentes de tratamento levando à descontinuação do fármaco de estudo ou eventos adversos severos relatados. Ainda, quaisquer sinais de segurança de relevância clínica foram observados em revisão de dados de laboratório, sinais vitais, exames físicos ou resultados de eletrocardiograma de qualquer teste.
[00525] A farmacocinética de LACA-40 estava de acordo com as expectativas derivadas de dados pré-clínicos, com pouca variabilidade interindivíduo observada.
[00526] No teste de dose ascendente múltipla, foi observado que a concentração de LACA-40 no plasma aumentou linearmente com dose,
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318/342 atingindo concentração máxima entre os dias 14 e 28. As concentrações no soro estavam próximas do estado uniforme após 28 dias de dosagem diária.
[00527] Em ambos os testes, um aumento dependente da dose em C3 foi observado que é indicativo de LACA-40 se ligando a C3.
[00528] No estudo de dose ascendente única, uma redução em atividade hemolítica mediada por via alternativa (AP50) foi vista seguindo uma dose única de 1440 mg de LACA-40.
[00529] No terceiro coorte do teste de dose ascendente múltipla de LACA-40, em um nível de dose de 180 mg/dia, redução de hemólise induzida por soro ex vivo foi observada logo nos primeiros sete dias após início do tratamento, continuada por toda a duração do tratamento, e atingiu um máximo de mais de 80% em dois dos quatro indivíduos e de mais de 60% nos outros dois indivíduos (Fig. 14). No quarto coorte do teste de dose ascendente múltipla de LACA-40, em um nível de dose de 270 mg/dia, redução de hemólise induzida por soro ex vivo foi observada logo nos sete dias após início do tratamento, continuada por toda a duração de tratamento, e atingiu um máximo de mais de 80% em três de quatro indivíduos. O quarto indivíduo é um isolado e exibiu uma redução de aproximadamente 40% versus linha basal.
[00530] A inibição percentual de hemólise induzida por soro ex vivo foi determinada com base em um ensaio padrão para hemólise de eritrócitos de coelho quando complemento é ativado pela via alternativa (AP). Eritrócitos de coelho são ativadores espontâneos da AP humana. O ensaio faz uso do fato que quando eritrócitos de coelho são incubados em soro com a adição de EGTA para quelar Ca2+ (para inibir ativação de complemento pelas vias clássica e da lectina), a AP convertase é formada, resultando na ativação de C3 e subsequente lise dos eritrócitos, que pode ser detectada através da detecção de hemoglobina livre através de espectrofotometria. É notado que este ensaio
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319/342 provavelmente subestima a inibição percentual real de hemólise porque a amostra controle negativa não tem soro, enquanto soro está presente nas amostras dos indivíduos e contribui para a absorbância de linha basal nessas amostras.
[00531] É importante notar que, em testes clínicos de eculizumabe em pacientes PNH, um inibidor de complemento que se liga a C5, 80% de inibição de hemólise induzida por soro ex vivo (usando soro de pacientes PNH) foram mostrados ser de benefício considerável no tratamento de PNH (Hillmen, P. e outros, N. Eng. J. Med. 2004; 350:5529). O presente Exemplo desta maneira confirma que níveis farmacologicamente relevantes de inibição de complemento foram obtidos pelo menos na dose de 180 mg/dia de LACA-40. O presente Exemplo confirma ainda que doses farmacológicas de LACA-40 eram seguras e bem toleradas, que o perfil farmacocinético/farmacodinâmico (PK/PD) de LACA-40 apoia a administração SC diária e que doses diárias de LACA-40 de 180 mg e 270 mg reduziram significantemente a atividade hemolítica logo nos primeiros sete dias após o início de dosagem, e esta inibição foi mantida durante o período de dosagem.
[00532] Em um aspecto, dados de PK desses estudos foram usados para desenvolver um modelo de PK/PD, que pode ser usado para auxiliar na seleção de dose em pacientes PNH ou outros pacientes aos quais LACA-40 é administrado.
[00533] A presente invenção compreende que doses menores de LACA-40 também podem ser eficazes em PNH. Por exemplo, o ensaio de hemólise induzida por soro ex vivo apenas mede lise através de MAC, refletindo hemólise intravascular. LACA-40 (e certos outros compostos descritos no presente documento) protegem células de MAC e também de opsonização por fragmentos de C3, por exemplo, C3b, que é uma causa de hemólise extravascular e disfunção potencial que não é melhorada por eculizumabe. Desta maneira, sem desejar ser
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320/342 limitado a nenhuma teoria particular, a presente invenção ensina que eficácia em tratamento de PNH pode ser obtida em algumas modalidades mesmo com doses que são menores do que seria requerido para inibir 80% de hemólise induzida por soro ex vivo, pelo menos em parte devido à inibição de hemólise extravascular.
[00534] Desta maneira, dentre outras coisas, o presente Exemplo demonstra que efeitos eficazes podem ser obtidos com dosagem subcutânea (por exemplo, dosagem subcutânea diária por um período de tempo relevante, por exemplo, por pelo menos um dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, uma semana, duas semanas, 3 semanas, 4 semanas ou mais) de um análogo de compstatina de ação longa compreendendo um PEG linear de 40 kD e duas porções de análogo de compstatina. O presente Exemplo demonstra especificamente efeitos eficazes obtidos com uma dose diária de 180 mg/dia e especificamente contempla que ambas doses maiores e menores podem ser bastante desejáveis em circunstâncias apropriadas. O presente Exemplo também demonstra especificamente efeitos eficazes obtidos com uma dose diária de 270 mg/dia e especificamente contempla que ambas as doses maiores e menores podem também ser desejáveis em circunstâncias apropriadas.
[00535] Ainda, à luz da demonstração particular de resultados eficazes obtidos com regimes de dosagem providos para um LACA40, o presente Exemplo confirma a utilidade particular de análogos de compstatina de ação longa e particularmente de análogos compreendendo pelo menos duas porções de análogo de compstatina e/ou de análogos compreendendo uma porção de PEG com um peso molecular de aproximadamente 40 kD (por exemplo, dentro da faixa de cerca de 10 kD a cerca de 50 kD, incluindo especificamente com um peso molecular de cerca de 20 kD, 30 kD, 40 kD, etc), em tais regimes.
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321/342 [00536] Alternativamente ou adicionalmente, o presente Exemplo demonstra a utilidade particular de análogos de compstatina de ação longa tendo um peso molecular total de não mais do que cerca de 50 kD em regimes de dosagem como descrito no presente documento (vide acima).
Exemplo 21: teste clínico de fase Ib de LACA-40 em indivíduos com PNH [00537] Um teste clínico de dose ascendente única ou múltipla de fase Ib de LACA-40 foi iniciado para avaliar a segurança, tolerabilidade, PK e PD de LACA-40 em conjunto com eculizumabe (Soliris) em pacientes adultos com PNH. Neste teste clínico, doses subcutâneas de LACA-40 em dextrose 5% são administradas a paciente com PNH, todos eles estão sob terapia de eculizumabe concomitante. Para participar do teste, os pacientes devem ter pelo menos 18 anos de idade, pesar mais de 55 kg e estar sob tratamento com eculizumabe por pelo menos 3 meses, ter uma hemoglobina <10 g/dL na avaliação ou terem recebido pelo menos uma transfusão dentro de 12 meses antes da avaliação, ter uma contagem de plaqueta de >30.000/mm3 e uma contagem de neutrófilo absoluto > 500 células/pL. Antes da dosagem, todos os indivíduos começaram com antibióticos orais profiláticos e receberam uma vacinação contra Neisseria meningitidis. Os indivíduos em coortes 3 e 4 são também vacinados contra Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenza Tipo B (Hib).
[00538] Cada um dos primeiros dois coortes é composto de dois pacientes que recebem uma dose única de LACA-40 seguido por pelo menos 28 dias de monitoramento. Se a dose única for concluída ser bem tolerada seguindo este período de monitoramento, o paciente então recebe um regime de doses subcutâneas diárias de LACA-40 por mais 28 dias consecutivos. Os terceiro e quarto coortes são compostos de dois e seis pacientes, respectivamente, que recebem doses subcutâneas diárias de LACA-40 por 28 dias consecutivos. As doses estudadas são como segue:
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322/342 [00539] Coorte 1: dose SC única de 25 mg de LACA-40 e doses SC repetidas de 5 mg/dia [00540] Coorte 2: dose SC única de 50 mg de LACA-40 e doses SC repetidas de 30 mg/dia [00541] Coorte 3: doses SC repetidas de 180 mg/dia de LACA-40 [00542] Coorte 4: doses SC repetidas de 270 mg/dia de LACA-40 [00543] A segurança foi avaliada através de monitoramento clínico e toda medicação administrada por enfermeiros qualificados na casa do indivíduo ou na clínica. Amostras de sangue de soro seriais foram coletadas para a determinação de concentrações de LACA-40. Atividades farmacodinâmica (PD) e sinais de eficácia foram avaliados incluindo lactato desidrogenase (LDH), níveis de hemoglobina, distribuição de clone de PNH RBC, necessidades de transfusão, níveis de complemento, deposição de fragmento de C3 em RBCs e reticulócitos.
Resultados [00544] Quando os três primeiros coortes tinham completado a dosagem, análise revelou que LACA-40 tinha sido bem tolerado com um evento adverso grave relatado, que foi considerado improvável estar relacionado com administração de LACA-40.
[00545] Quando dos indivíduos tinham completado dosagem com dose farmacologicamente ativa de 180 mg, ambos tinham mostrado melhora clínica e mudanças relevantes em biomarcadores sanguíneos. Os níveis de hemoglobina aumentaram em ambos os indivíduos durante as duas primeiras semanas de tratamento e permaneceram estáveis até o final do tratamento no dia 28. LDH era estável a ~1,5x ULN em um indivíduo e foi reduzido de 1,5x ULN para dentro da faixa normal no outro indivíduo. A razão de RBCs Tipo III (Negativo para CD59) aproximadamente dobrou em ambos os indivíduos, aumentando de 22,3% para 52% e 32,5% para 62,5% do dia 1 ao dia 29,
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323/342 respectivamente. Necessidades de transfusão de RBC também reduziram durante o período de dosagem comparado com dados históricos recentes. Quaisquer eventos adversos graves relacionados a tratamento tinham sido relatados e não houve quaisquer eventos adversos relacionados a tratamento levando à descontinuação. A dosagem prosseguiu para coorte 4 (270 mg diariamente).
[00546] Quando três indivíduos tinham completado 28 dias de dosagem com LACA-40 SC 270 mg/dia, todos os três indivíduos mostraram melhora clínica similar associada com mudanças relevantes em biomarcadores sanguíneos. Os níveis de Hb aumentaram, os níveis de HDL diminuíram, reticulócitos diminuíram e a porcentagem de RBCs Tipo III PNH aumentou. Com base na avaliação do perfil de risco/benefício, uma alteração no protocolo para permitir dosagem continuada sem interrupção no coorte de 270 mg/dia por mais 56 dias por um total de 84 dias de tratamento em adição à terapia com eculizumabe em andamento foi aprovada. Nenhum dos três indivíduos necessitou uma transfusão de RBC desde o início do tratamento com LACA-40.
[00547] Esses dados confirmam que doses farmacológicas de LACA40 são seguras e bem toleradas em indivíduos com PNH e dosagem SC diária com LACA-40 proverá inibição sustentada de atividade hemolitica em pacientes PNH. Esses dados confirmam mais que inibição de C3 provê benefício clínico a indivíduos com PNH que têm uma resposta subótima a tratamento anti-C5 (por exemplo, tratamento com eculizumabe).
[00548] A presente invenção compreende então dosagem subcutânea (por exemplo, dosagem subcutânea diária por um período de tempo relevante, por exemplo, por pelo menos um dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 1 semana, duas semanas, 3 semanas, 4 semanas ou mais, por exemplo, continuando por meses ou anos) de um análogo
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324/342 de compstatina de ação longa compreendendo urn PEG linear de 40 kD e duas porções de análogo de compstatina, seja como um tratamento único ou em combinação com outra terapia (por exemplo, terapia com eculizumabe).
Exemplo 22: teste clínico fase 1b de LACA-40 em pacientes PNH [00549] Um teste clínico aberto de fase 1 b de LACA-40 em pacientes puros de tratamento com PNH é realizado para avaliar a segurança, PK, PD e eficácia preliminar de doses repetidas de LACA-40. Pacientes homens e mulheres diagnosticados com PNH hemolítica são elegíveis. É necessário que os indivíduos tenham tido uma transfusão de sangue nos 12 meses anteriores e níveis de lactato desidrogenase (LDH) >2 vezes o limite superior de normal (ULN). Antes da dosagem, os indivíduos são vacinados contra Neisseria menigitidis, Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae Tipo B (Hib) e começam com antibióticos orais profiláticos. Doses de LACA-40 em dextrose 5% são administradas através de injeção subcutânea por pelo menos 28 dias e até 84 dias consecutivos. (Puros de tratamento neste contexto refere-se a pacientes que nunca foram tratados antes com um inibidor de complemento). Dois coortes de 3 pacientes cada um são inscritos. Doses de 180 mg/dia para o primeiro coorte e 270 mg/dia para o segundo coorte são testadas. As doses são administradas em um volume de 1,8 ml ou como uma injeção diária única ou como 2 injeções diárias de 0,9 ml. O ponto final de eficácia primário para o teste é medição de nível de LDH como um indicador de hemólise intravascular. Outros marcadores relevantes de eficácia medida incluem hemoglobina, distribuição de clone de PNH RBC, atividade hemolítica do complemento total (CH50), atividade hemolítica mediada pela via alternativa (AP50), necessidades de transfusão, contagem de reticulócito e deposição de fragmentos de C3 em células sanguíneas (como um indicador de potencial para hemólise extravascular). Medição
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325/342 de deposição de fragmento de C3 é realizada através de citometria de fluxo, por exemplo, como descrito acima. Um anticorpo que reage cruzado com C3b, C3c e C3d é usado.
Resultados
Coorte 1 [00550] Após término do coorte 1, dois indivíduos tinham recebido doses de 180 mg de LACA-40 por 28 dias e um indivíduo retirou consentimento devido a uma reação após a primeira dose. Reduções notáveis em níveis de LDH, de 2078 U/L para 1082 U/L e 1325 U/L para 709 U/L (normal 100-250 U/L) do dia 1 até o dia 29, respectivamente, foram observadas em ambos os indivíduos que receberam 28 dias de tratamento. Nenhum dos indivíduos obteve o critério para continuação na parte 2.
[00551] Avaliação dos níveis de hemoglobina (Hb) estava abaixo de 80 g/L e ambos os indivíduos receberam transfusões nas 3 semanas antes da dosagem com LACA-40. Os níveis de Hb foram mantidos acima de 80 g/L em ambos os indivíduos e nenhum necessitou de uma transfusão durante o período de dosagem. Ambos os indivíduos receberam transfusões dentro de cerca de 4 semanas de parada do tratamento com LACA-40.
[00552] A fração de RBCs de PNH tipo III (Negativa para CD59) aproximadamente triplicou em ambos os indivíduos, aumentando de 5,1% e 13,4% no dia 1 para 17,4% e 37,6% no dia 29, respectivamente. [00553] Em ambos os indivíduos que completaram 28 dias de dosagem, LACA-40 pareceu ser seguro e bem tolerado. O terceiro indivíduo desenvolveu náusea, vômito e uma erupção cutânea 5-6 após receber a 1- dose de LACA-40. Este evento foi reportado como um evento adverso sério possivelmente relacionado a LACA-40. Para apoiar a continuação no estudo, esta reação foi investigada mais com teste de reatividade de célula in vitro e um teste de picada na pele com
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LACA-40 e PEG 40 kD. O teste concluiu que não havia nenhuma evidência de ativação de célula T e o teste de pele foi negativo. Desta maneira foi considerado medicamente seguro para o indivíduo entrar novamente no estudo. O indivíduo, no entanto, retirou o consentimento por razões pessoais.
Coorte 2 [00554] Após dois indivíduos tratados com 270 mg/dia de LACA-40 administrado através de injeção SC terem completado o período de tratamento de 28 dias, ambos os indivíduos demonstraram reduções notáveis em níveis de LDH para 2x o limite superior de normal e aumento na porcentagem de RBCs Tipo III PNH. Os indivíduos neste coorte eram elegíveis para continuar recebendo LACA-40 diariamente seguindo revisão de todos os dados se um benefício clínico fosse observado e se requisitado pelo investigador. Ambos os indivíduos tratados satisfizeram os critérios predeterminados para continuar a dosagem para 84 dias. Um indivíduo deixou o estudo por razões pessoais. O outro indivíduo continuou a dosagem e continuou a mostrar uma redução sustentada em LDH quando testado no dia 57. A dosagem do próximo indivíduo no coorte 2 está pendente.
[00555] Em suma, LACA-40 administrado diariamente foi seguro e bem tolerado e levou a uma supressão sustentada de hemólise em pacientes com PNH que não estavam recebendo eculizumabe.
[00556] Ainda, a presente invenção provê especificamente certas introspecções particularmente em relação a certas características desejáveis de dispositivos (por exemplo, gauge da agulha, diâmetro de orifício da agulha e/ou espessura da parede,, etc) particularmente úteis para administração de certas composições de LACA, incluindo especificamente certas composições de LACA-40 como descrito no presente documento (vide acima).
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Exemplo 23: estudos pré-clínicos de LACA-40 intravítreo [00557] Estudos pré-clínicos em macacos foram realizados para avaliar a segurança e a farmacologia de LACA-40 quando injetado intravitrealmente. LACA-40 intravitrealmente administrado em macacos cynomolgus é distribuído na corrente sanguínea, então distribuído mais e/ou lentamente eliminado do corpo. Os resultados de análises toxicocinéticas de concentrações vítreas e no soro de LACA-40 após injeções intravítreas repetidas durante o curso de nove meses em doses de até 24,8 mg/olho em dextrose 5% em volumes ou de 50 ou 100 pL/olho indicaram que houve pouco acúmulo intraocular ou no soro do fármaco com injeções múltiplas. Ainda, uma revisão toxicológica total, incluindo avaliação oftalmológica por lâmpada indireta e fenda, tomografia de coerência óptica de domínio espectral, eletrorretinografia e tonometria e exames histopatológicos de ambos os olhos e de aproximadamente 50 tecidos adicionais de cada macaco não revelou nenhuma evidência de mudanças mediadas por LACA-40 em nenhuma das doses testadas.
[00558] Avaliação do perfil farmacocinético de uma dose intravítrea única de LACA-40 (10 mg/olho em ambos os olhos) em macacos revelou uma meia-vida vítrea de aproximadamente 3,2 dias. Após injeção intravítrea, concentrações no soro de LACA-40 aumentaram até o Dia 7 pós-dose, então diminuíram com uma meia-vida aparente de 10,4 dias.
[00559] Dentre outras coisas, a presente invenção compreende regimes de dosagem para um análogo de compstatina de ação longa compreendendo um PEG linear de 40 kD e duas porções de análogo de compstatina em que horário de doses individuais é especificamente selecionado para assegurar um padrão de PK desejado à luz da meiavida para o LACA-40, como descrito no presente documento.
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Exemplo 24: teste clínico de dose ascendente única de fase 1b de LACA-40 em indivíduos com AMD [00560] Um teste clínico de dose ascendente única, aberto, fase 1, de LACA-40 em pacientes com AMD úmida e recebendo terapia antiVEGF (especificamente, Lucentis®, Eylea®ou Avastin®) foi iniciado para avaliar segurança, tolerabilidade e PK de LACA-40. Neste teste, os pacientes recebem uma dose única de LACA-40 através de injeção intravítrea seguido por 113 dias de monitoramento. Foi originalmente planejado inscrever nove pacientes no teste, em três coortes de três pacientes cada um, em doses de 5 mg, 10 mg e 20 mg de LACA-40 em dextrose 5% em um volume de 100 microlitros. Após inscrição de todos os três coortes ter terminado, o terceiro coorte foi expandido de três pacientes para um total de 12 pacientes. LACA-40 foi bem tolerado nos nove pacientes iniciais e quaisquer eventos adversos sérios foram relatados.
[00561] A presente invenção provê regimes de dosagem de acordo com os quais um análogo de compstatina de ação longa compreendendo um PEG linear de 40 kD e duas porções de análogo de compstatina é administrado através de injeção intravítrea. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de ação longa compreendendo um PEG linear de 40 kD e duas porções de análogo de compstatina é administrado como terapia única; em algumas modalidades, ele é administrado em combinação com uma outra terapia (por exemplo, terapia anti-VEGF), de maneira que o paciente é simultaneamente exposto a ambas.
[00562] O presente Exemplo descreve e apoia especificamente regimes de dosagem sob os quais um análogo de compstatina de ação longa compreendendo um PEG linear de 40 kD e duas porções de análogo de compstatina é administrado através de injeção intravítrea a indivíduos que estão recebendo terapia VEGF. Em algumas
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329/342 modalidades, os indivíduos tratados com ambas terapia anti-VEGF e terapia com um LACA-40 recebem doses de um agente anti-VEGF em intervalos maiores do que aqueles utilizados para indivíduos de outro modo comparáveis não recebendo terapia com o LACA-40. Uma variedade de agentes anti-VEGF foi desenvolvida (revisto, por exemplo, em Lanzetta, Br. J. Opthamol. 97:1497, 2013). Por exemplo, regimes de dosagem relatados para certos agentes anti-VEGF incluem injeções intravítreas de ranibizumabe 0,5 mg ou bevacizumabe 1,25 mg administrado a cada 4 semanas (q4) ou PRN; em algumas modalidades, tais regimes servem como regimes de referência apropriados com relação aos quais regimes de terapia de combinação anti-VEGF comodescrito no presente documento são avaliados.
[00563] À luz da descrição provida no presente documento, incluindo neste Exemplo, aqueles versados na técnica compreenderíam que são providos certos regimes de terapia de combinação, por exemplo, de acordo com os quais cada um de um LACA-40 e um agente anti-VEGF é administrado intravitrealmente; em algumas modalidades, o LACA-40 e o anti-VEGF podem ser administrados juntos em uma injeção única para certas doses (embora não necessariamente todas). Em algumas modalidades, doses menores das doses de anti-VEGF são administradas em um período de tempo selecionado do que são administradas administrações ausentes de LACA-40.
Exemplo 25: teste clínico de dose ascendente única de fase 2 de LACA-40 em indivíduos com atrofia geográfica [00564] Um teste clínico aleatorizado, único-mascarado, controlado com simulação, de LACA-40 em pacientes com GA é conduzido. Aproximadamente 240 pacientes são inscritos no teste. Os pacientes no teste têm um diagnóstico de GA da mácula secundária à degeneração macular relacionada com a idade, confirmado dentro de 14 dias antes da aleatorização pelo centro de leitura central usando imagens de
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330/342 autofluorescência do fundo, bem como os critérios que seguem: a área total de GA deve ser > 2,5 mm2 e < 17,5 mm2 (1 e 7 áreas de disco [DA], respectivamente), determinada através de avaliação das imagens de FAF.
[00565] Os pacientes são aleatorizados de uma maneira 2:2:1:1 para receberem LACA-40 mensalmente, LACA-40 a cada dois meses, injeção simulada mensalmente ou injeção simulada a cada dois meses. Pacientes nos braços de LACA-40 receberam uma dose de 15 mg de LACA-40, injetado no humor vítreo em um volume de 0,1 cm3, mensalmente ou a cada dois meses por 12 meses seguido por seis meses de monitoramento após o final do tratamento. Nos coortes de injeção simulada, os pacientes receberam uma injeção simulada. A segurança, tolerabilidade, PK e evidência de atividade de injeções intravítreas múltiplas de LACA-40 em pacientes com GA em pelo menos um olho são avaliadas. O ponto final de eficácia primária é mudança em tamanho de lesão de GA da linha basal até o mês 12.0 teste é projetado para detectar uma redução de pelo menos 30% em crescimento de tamanho de lesão entre os braços de LACA-40 e os braços simuladoscontrolados da linha basal até o mês 12. O ponto final de segurança primária é o número e severidade de eventos adversos emergentes de tratamentos local e sistêmico.
Exemplo 26: teste clínico de dose ascendente única de fase 2 de LACA-40 em indivíduos com AMD intermediária [00566] Um teste clínico aleatorizado, controlado com simulação, único-mascarado de LACA-40 em pacientes com AMD intermediária é conduzido. Os pacientes no teste têm um diagnóstico de degeneração macular relacionada à idade intermediária. O objetivo do teste é avaliar se LACA-40 pode prevenir a progressão de AMD intermediária para GA ou AMD úmida.
[00567] Os pacientes são aleatorizados de uma maneira 2:2:1:1 para
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331/342 receberem LACA-40 mensalmente, LACA-40 a cada dois meses, injeção simulada mensalmente ou injeção simulada a cada dois meses. Os pacientes nos braços de LACA-40 recebem uma dose de 15 mg de LACA-40, injetado no humor vítreo em um volume de 0,1 cm3, mensalmente ou a cada dois meses por pelo menos 12 meses, seguido por seis meses de monitoramento após o final do tratamento. Nos coortes de simulação de injeção, os pacientes recebem uma injeção simulada. A segurança, tolerabilidade e evidência de atividade de injeções intravítreas múltiplas de LACA-40 em pacientes com AMD intermediária em pelo menos um olho são avaliadas. Pontos finais de eficácia incluem a incidência de progressão de AMD intermediária para GA e/ou AMD úmida, com uma incidência menor em pacientes tratados com LACA-40 em relação a pacientes que receberam injeções simuladas representando evidência de eficácia, e a mudança no número e/ou volume de drusa de risco alto e número e/ou volume de drusa total. Uma redução maior em número, volume e/ou taxa de crescimento de drusa em pacientes tratados com LACA-40 em relação a pacientes que receberam injeções simuladas representa evidência de eficácia. O ponto final de segurança primária é o número e severidade de eventos adversos emergentes de tratamentos local e sistêmico.
Exemplo 27: estudos pré-clínicos de CA28 inalado [00568] Estudos de inalação de dose única ou dosagem repetida foram conduzidos em cachorros e macaco cynomolgus. Não houve quaisquer constatações relacionadas a fármaco em quaisquer animais nas doses inaladas mais altas testadas. Essas doses foram 25 mg/kg/d em um estudo de dose repetida de 7 dias no cachorro, 80 mg/kg em um estudo de dose única no macaco e 30 mg/kg/dia em uma dose repetida de 14 dias no macaco.
[00569] Um modelo de provocação Ascaris suum foi utilizado para investigar o efeito farmacológico de CA28 in vivo em macacos
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332/342 cynomolgus comparado com corticosteroides. Doses de 20 mg/dia ou 15 mg/dia (por 14 dias consecutivos) de CA28 nebulizado tiveram urn efeito farmacológico no controle dos níveis de citocinas inflamatórias nos pulmões (conforme medido em fluido de lavagem broncoalveolar) após provocação com alérgeno, ambos durante o período de tratamento de 14 dias e 28 dias após parada do tratamento, após eliminação do fármaco.
Exemplo 28: teste clínico de dose ascendente única e múltipla de fase 1 de CA28 inalado em indivíduos saudáveis [00570] Um teste clínico de dose ascendente única ou múltipla, fase 1 aberto, aleatorizado, controlado com placebo de formulação diariamente nebulizada de um análogo de compstatina (CA28) foi conduzido para avaliar segurança, tolerabilidade e PK de doses inaladas únicas e múltiplas do fármaco em voluntários saudáveis. Solução de CA28 em (glicerol 2%) ou placebo (glicerol 2%) foi administrada através de um nebulizador de jato PARI LC Sprint® com interruptor, acionado por um compressor PARI TurboBOY®. Na parte da dose ascendente única do teste, 16 indivíduos foram inscritos em quatro coortes de quatro indivíduos cada um. Esses indivíduos foram administrados com uma dose única de CA28 em doses variando de 20 mg a 350 mg (20, 60, 150 ou 350 mg) e monitorados por 14 dias após tratamento. Nesta parte do teste, CA28 foi bem tolerado e quaisquer eventos adversos sérios foram relatados.
[00571] Quatro indivíduos foram inscritos no primeiro coorte da parte de dose ascendente múltipla do teste. Esses indivíduos receberam 14 dias consecutivos de tratamento com uma dose de 60 mg/dia do fármaco. No entanto, seguindo nove dias de tratamento com a dose de 60 mg/dia, um indivíduo desenvolveu sinais e sintomas consistentes com uma infecção bacteriana potencial que foi considerada estar possivelmente relacionada com a farmacologia do fármaco. O teste foi
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333/342 pausado e subsequentemente resumido, com indivíduos recebendo 30 mg/dia. Um outro indivíduo desenvolveu sinais e sintomas consistentes com uma infecção bacteriana potencial que foi considerada estar possivelmente relacionada com a farmacologia do fármaco após 10 dias de tratamento na dose de 30 mg/dia. O teste foi então terminado.
[00572] Ambos os indivíduos responderam dentro de horas a tratamento com antibiótico de primeira linha, que é indicativo de patogênese bacteriana. Neste teste, os indivíduos foram vacinados contra Neisseria meningitidis e monitorados de perto quanto a sinais de infecções. Embora as culturas bacterianas tenham sido negativas, é acreditado que Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae tenham estado implicados nos episódios de febre que foram observados porque indivíduos deficientes em C2 são conhecidos estar sob risco aumentado de infecção com Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae. Vacinas contra esses três patógenos estão disponíveis, e é acreditado que o risco de infecção possa ser endereçado por vacinação, potencialmente com adição de antibióticos profiláticos (por exemplo, penicilina V).
Exemplo 29: Modelo farmacocinético (PK) para LACA-40 [00573] LACA-40 é um inibidor potente e seletivo do complemento C3. Sua elevada afinidade de ligação influencia tanto a disposição de LACA-40 quanto seu alvo, o complemento C3, conforme demonstrado pelo aumento dependente da dose no complemento C3 observado em estudos de dose única ascendente e doses múltiplas ascendentes em indivíduos saudáveis descritos acima (Exemplo 20). Uma família de modelos farmacocinéticos (PK) que descreve esta interdependência entre o fármaco e seu alvo é conhecido como Disposição de Fármaco Mediada por Alvo (TMDD) (Levy, G: Pharmacologic target-mediated drug disposition. Clin. Pharmacol. Ther. (1994) 56: 248-252). Um diagrama esquemático do modelo é
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334/342 apresentado na Figura 15. Os dados dos estudos de dose única ascendente e doses múltiplas ascendentes concluídos de LACA-40 em indivíduos saudáveis descritos no Exemplo 20 foram usados para desenvolver um modelo TMDD para LACA-40. A PK para LACA-40, juntamente com o impacto da ligação ao complemento C3, foi bem descrito usando TMDD (aproximação QSS, Mager DE, JuskoWJ: General pharmacokinetic model for drugs exhibiting target mediated drug disposition. J. Pharmacokinet. Pharmacodyn. (2001) 28: 507532). A Figura 16 mostra as concentrações séricas observadas e previstas de LACA-40 ao longo do tempo nominal após divisão da dose pelo regime de dosagem para o estudo de dose única (SD) e doses múltiplas de 28 dias (MD, uma vez ao dia) em indivíduos saudáveis. A figura demonstra que o modelo TMDD fornece um bom ajuste do modelo ao longo do tempo, dose e regime.
[00574] O modelo TMDD foi usado para prever a concentração sérica de LACA-40 para administração diária de 180 mg, 270 mg, ou 360 mg (Figura 17) e para prever a concentração sérica de LACA-40 para vários diferentes níveis de dose, assumindo administração três vezes por semana, duas vezes por semana. As previsões de modelo estão representadas nas Figuras 18 e 19 (para doses três vezes por semana e duas vezes por semana, respectivamente) e nas Figuras 20 e 21 (para administração semanal). Todos os valores previstos apresentados são com base nas estimativas do modelo TMDD, normalmente denominados valor típico, e podem ser considerados equivalentes à mediana.
Exemplo 30 : Estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos de vários regimes terapêuticos [00575] Foi iniciado um estudo clínico de Fase I, duplamente cego e randomizado para avaliar a segurança, tolerabilidade, PK e PD de diferentes regimes de dosagem de LACA-40 em voluntários
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335/342 saudáveis. Este estudo inclui três ou mais grupos dosados conforme descrito nas Tabelas 13-15 a seguir.
Tabela 13: Regimes de dosagem e detalhes de dosagem
Coorte 1: Doses diárias SC de 360 mg de LACA-40 ou placebo correspondente a um total de 28 doses durante o período de 28 dias
Coorte 2: Duas vezes por semana, doses SC de 1.300 mg de LACA-40 ou placebo correspondente a um total de 8 doses durante o período de 28 dias
Coorte 3: Uma vez por semana, doses SC de 2.600 mg de LACA-40 ou placebo correspondente a um total de 4 doses durante o período de 28 dias
Coorte 4: (opcional) Doses SC de LACA-40 (dose exata e frequência de dose a serem determinadas) ou placebo correspondente ao período de administração de 28 dias
[00576] Os indivíduos receberam vacinas contra Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae tipo B (Hib) antes da primeira dosagem.
[00577] Os participantes da Coorte 1 e da Coorte 2 foram randomizados de acordo com uma taxa de randomização de 4:1, de modo que quatro participantes receberam LACA-40 e urn participante recebeu placebo. A Coorte 3 incluiu dois Sentinelas randomizados na proporção de 1:1, com um participante recebendo LACA-40 e o outro participante recebendo placebo; seguido por quatro participantes randomizados em uma proporção de 3:1, com três participantes recebendo LACA-40 e 1 participante recebendo placebo. O número de participantes e a taxa de randomização da Coorte 4 (a qual é uma Coorte opcional) devem ser determinados.
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Tabela 14: Especificações de dosagem por Coorte
Dose Volume por dose (mL) Bomba Taxa de infusão Esperado Tempo de infusão
Coorte 1 360 mg de LACA-40 (n = 4) ou placebo (n = 1) diariamente. 10 mL Crono Super PI D 0,33 mL/min 30 minutos
Coorte 2 1300 mg de LACA-40 (n = 4) ou placebo (n = 1) duas vezes por semana 20 mL Freedom Edge ~ 1 mL/min * (taxa inicial) 20-70 min
Coorte 3 (Sentinelas) 2600 mg de LACA-40 (n = 1) ou placebo (n = 1) uma vez por semana 40 mL Freedom Edge ~ 1 mL/min * (taxa inicial) -40-140 min
Coorte 3 (Restantes) 2600 mg de LACA-40 (n = 3) ou placebo (n = 1) uma vez por semana 40 mL Freedom Edge ~ 1 mL/min * (taxa inicial) -40-140 min
Coorte 4 TBD TBD TBD TBD TBD
Taxa de infusão real foi, tipicamente, ~ 0,5 mL/min, em média.
[00578] A solução de LACA-40 na concentração de 36 mg/ml foi usada para a Coorte 1. A solução de LACA-40 na concentração de 65 mg/ml foi usada nas Coortes 2 e 3. Em cada caso, o composto foi fornecido em solução de acetato de sorbitol tamponada em um pH de 5,0. LACA-40 ou placebo foi administrado diariamente durante 28 dias a indivíduos da Coorte 1 usando um conjunto de infusão Neria™ com agulha 29G. LACA-40 ou placebo foi administrado a indivíduos da Coorte 2 usando o conjunto de tubos de fluxo de precisão RM-F2400 (LACA-40) e RM-F60 (placebo) e agulha única High Flo 24G 9 mm. LACA-40 ou placebo foi administrado a indivíduos da Coorte 3 usando o conjunto de tubos de fluxo de precisão RM-F2400 (LACA-40) e RM-F60 (placebo) e o conjunto de agulha única ou duas agulhas High
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Flo 24G 9 mm ou agulha dupla. Para a Coorte 3, 40 mL foram distribuídos usando duas seringas, com a segunda seringa conectada ao mesmo tubo de infusão imediatamente após a primeira seringa estar vazia. Os cronogramas de dosagem e os locais de administração planejados para as Coortes 1,2 e 3 são apresentados na tabela abaixo, onde Quadrante se refere ao quadrante abdominal.
Tabela 15: Detalhes da dosagem
Coorte 1 Locais de administração *
Dia 1,5, 9, 13, 17, 21,25 Quadrante superior direito
Dia 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26 Quadrante superior esquerdo
Dia 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27 Quadrante inferior direito
Dia 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28 Quadrante inferior esquerdo
Coorte 2 Locais de administração *
Dia 1, 15 Quadrante superior direito
Dia 4, 18 Quadrante superior esquerdo
Dia 8, 22 Quadrante inferior direito
Dia 11,25 Quadrante inferior esquerdo
Coorte 3 Locais de administração *
Dia 1 Quadrante superior direito
Dia 8 Quadrante superior esquerdo
Dia 15 Quadrante inferior direito
Dia 22 Quadrante inferior esquerdo
*Se necessário, qualquer quadrante diferente daquele usado para a última infusão pode ser usado como local de administração.
[00579] Todos os medicamentos foram administrados no local do estudo e os indivíduos permaneceram na clínica até o dia 35. A segurança foi avaliada por meio de monitoramento clínico, incluindo avaliações do local de infusão. Amostras seriais de sangue sérico foram coletadas para determinação das concentrações de LACA-40. Resultados
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338/342 [00580] Quando as três primeiras Coortes terminaram a dosagem, a análise indicou que LACA-40 era seguro e geralmente bem tolerado. [00581] Os dados de PK das Coortes 1 e 2 foram analisados e comparados com as previsões do modelo de TMDD descrito acima. As Figuras 22 e 23 são gráficos que mostram as previsões. Os dados de PK observados em um resumo individual e médio para as Coortes 1 e 2 são apresentados na Figura 24. Os dados de PK observados na Coorte 1 (360 mg/d) foram consistentes com as previsões do modelo TMDD (Figura 25). Os dados de farmacocinética observados para a Coorte 1 em momentos posteriores foram ligeiramente inferiores àqueles previstos pelo modelo, porém, estavam bem dentro da variabilidade/tolerância esperada (Figura 25). Os dados de PK observados na Coorte 2 (1300 mg duas vezes por semana) foram altamente consistentes com a previsão do modelo TMDD (Figura 26). Houve alguma indicação em momentos posteriores de PK observada ligeiramente mais alta, porém, bem dentro da variabilidade/tolerância esperada (por exemplo, dada a variação individual de estudo para estudo, número de indivíduos, etc.). Os dados médios observados para as Coortes 1 e 2 são apresentados na Figura 27 sem dados individuais, a fim de permitir uma melhor visualização e demonstrar ainda que os dados de PK observados são consistentes com as previsões. A Figura 28 mostra os dados resumidos da farmacocinética para as Coortes 1 e 2 sobrepostos à previsão para a Coorte 3. A Tabela 16 a seguir mostra a Cmaxe a área sob a curva (AUC) observadas e previstas ao longo de 35 dias (816 horas) para as Coortes 1 e 2 e os valores previstos para a Coorte 3. Comparado com os resultados de um estudo anterior com uma dosagem SC de 270 mg QD (Cmax: 670 gg/mL), isto mostra que a exposição à farmacocinética na Coorte de 360 mg q.d. neste estudo foi menor do que o esperado, mas dentro da variabilidade/tolerância esperada (por exemplo, dada a
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339/342 variação individual de estudo a estudo, número de indivíduos etc.). A Cmax observada a 1300 mg b.i.w. foi maior do que o previsto; levando a um indivíduo com uma Cmaxde 835 pg/mL.
Tabela16:Parâmetros PK observados e previ^
Observada Prevista
Cmax AUCo-816 Cmax AUCo-816
Coorte 1: 360 mg qd (28 dias) 629 343300 691 386938
Coorte 2:1300 mg biw (8 doses) 749 387900 714 393577
Coorte 3: 2600 mg qw (4 doses) 760 373066
[00582] Os dados neste exemplo confirmam ainda que doses farmacologicamente relevantes de LACA-40 administradas por meio de infusão subcutânea são seguras e bem toleradas e demonstram que LACA-40 é compatível com administração por infusão subcutânea usando vários dispositivos de bomba e com dosagens menos frequentes do que a administração diária usada em estudos anteriores envolvendo administração subcutânea. Os dados confirmam ainda a capacidade do modelo farmacocinético TMDD descrito acima de prever com precisão os parâmetros relevantes de PK para LACA-40 para diferentes regimes de dosagem, por exemplo, regimes de dosagem com intervalos de dosagem acima de um dia (por exemplo, duas vezes por semana).
[00583] Aqueles versados na técnica reconhecerão ou serão capazes de verificar usando não mais do que experimentação de rotina muitos equivalentes para as modalidades específicas da invençãodescritas no presente documento. O escopo da presente invenção não pretende limitar-se à descrição acima, mas ao contrário é como estabelecido nas reivindicações apensas. Será observado que a invenção não depende de nenhuma forma de resultados particulares obtidos em qualquer exemplo específico ou com qualquer modalidade específica. Artigos, tais como um, uma e o, a podem significar um
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340/342 ou mais de um, a menos que indicado ao contrário ou de outra forma evidente a partir do contexto. Reivindicações ou descrições que incluem ou entre um ou mais membros de um grupo são consideradas satisfeitas se um, mais de um ou todos os membros do grupo estiverem presentes em, empregados em ou de outra forma relevante para um determinado produto ou processo, a menos que indicado em contrário ou de outra forma evidente a partir do contexto. A invenção inclui modalidades nas quais exatamente um membro do grupo é presente em, usado em ou de outra forma relevante para um determinado produto ou processo. Por exemplo, e sem restrição, entende-se que quando as reivindicações ou descrição indicarem que um resíduo em uma posição específica pode ser selecionado de um determinado grupo de aminoácidos ou análogos de aminoácidos, a invenção inclui modalidades individuais nas quais o resíduo nesta posição é qualquer um dos aminoácidos ou análogos de aminoácidos listados. A invenção também inclui modalidades em que mais de um ou todos os membros do grupo estão presentes em, usados em ou de outra forma relevantes para um determinado produto ou processo. Além disso, deve-se entender que a invenção engloba todas as variações, combinações e permutas em que uma ou mais limitações, elementos, as cláusulas, termos descritivos, etc, de uma ou mais das reivindicações listadas ou da descrição acima são introduzidos em outra reivindicação. Por exemplo, qualquer reivindicação que seja dependente de outra reivindicação pode ser modificada para incluir um ou mais elementos, limitações, cláusulas ou termos descritivos encontrados em qualquer outra reivindicação que é dependente da mesma reivindicação de base. Além disso, quando as reivindicações citam uma composição, deve-se entender que métodos para administrar a composição de acordo com qualquer um dos métodos divulgados neste documento e métodos para usar a composição para qualquer uma das finalidades divulgadas neste
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341/342 documento estão incluídos no escopo da invenção, e métodos para fabricação da composição de acordo com qualquer um dos métodos de fabricação divulgados neste documento estão incluídos no âmbito da invenção, a menos que indicado de outra forma ou a menos que seja evidente para aquele versado na técnica que uma contradição ou inconsistência pudesse surgir. Métodos de tratamento de um indivíduo podem incluir uma etapa de cuidar de um indivíduo que necessita de tal tratamento (por exemplo, um indivíduo que apresenta, ou está sob risco aumentado de ter, uma doença), uma etapa de diagnosticar um indivíduo como tendo uma doença e/ou uma etapa de selecionar um indivíduo para o tratamento com um análogo de compstatina de de reação celular. Quando os elementos são apresentados como listas, deve-se entender que cada subgrupo dos elementos também é divulgado, e qualquer elemento pode ser removido do grupo. Para fins de concisão, apenas uma parte dessas modalidades foi especificamente citada no presente documento, mas a invenção inclui todas essas modalidades. Também deve ser entendido que, em geral, onde a invenção, ou aspectos da invenção, é/são referidos como compreendendo elementos específicos, características, etc., determinadas modalidades da invenção ou aspectos da invenção consistem, ou consistem essencialmente em, tais elementos, características, etc. A discussão de várias doenças, doenças e condições abaixo de vários títulos no presente documento é por conveniência e não se destina a limitar a invenção.
[00584] Onde faixas forem dadas, términos são incluídos. Além disso, deve-se entender que a menos que indicado de outra forma, ou de outra forma evidente a partir do contexto e do entendimento daquele versado na técnica, valores que são expressos como faixas podem supor qualquer valor específico ou subfaixa dentro das faixas declaradas em diferentes modalidades da invenção, até o décimo da
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342/342 unidade do limite inferior da faixa, a menos que o contexto claramente dite de outra forma. Qualquer modalidade, aspecto, elemento, característica, etc, particular da presente invenção pode ser explicitamente excluído das reivindicações mesmo que erssa exclusão não for explicitamente no presente documento mostrada. Por exemplo, qualquer análogo de compstatina, grupo funcional, porção ligante, porção de redução de eliminação, doença ou indicação pode ser explicitamente excluído.

Claims (49)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição fisiologicamente aceitável ou de grau farmacêutico, caracterizada pelo fato de que compreende um análogo de compstatina de reação celular.
  2. 2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição é fisiologicamente aceitável.
  3. 3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição é uma composição de grau farmacêutico.
  4. 4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição é farmaceuticamente aceitável para administração a um ser humano.
  5. 5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o análogo de compstatina de reação celular compreende um grupo funcional de reação celular capaz de se ligar covalentemente a uma célula de mamífero.
  6. 6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o análogo de compstatina de reação celular compreende uma porção de reação celular compreendendo um grupo funcional de reação celular.
  7. 7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o análogo de compstatina compreende um grupo funcional de reação celular que reage com um grupo sulfidrila (SH) para formar uma ligação covalente.
  8. 8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o análogo de compstatina compreende um grupo funcional de reação celular que reage com um grupo amina para formar uma ligação covalente.
  9. 9. Composição, de acordo com a reivindicação 1,
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    2/49 caracterizada pelo fato de que o análogo de compstatina de reação celular compreende um grupo maleimida.
  10. 10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o análogo de compstatina de reação celular compreende uma porção de reação celular, em que a porção de reação celular compreende um grupo funcional de reação celular.
  11. 11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o análogo de compstatina de reação celular compreende um grupo funcional de reação celular, uma porção de análogo de compstatina e uma porção ligante que separa o grupo funcional de reação celular da porção de porção de análogo de compstatina do análogo de compstatina de reação celular.
  12. 12. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o análogo de compstatina de reação celular compreende um aminoácido cuja cadeia lateral contém um grupo de fórmula (NH) — R, em que R representa uma porção compreendendo um grupo funcional de reação celular.
  13. 13. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o análogo de compstatina de reação celular é um composto que compreende um peptídeo cíclico tendo uma sequência de núcleo de X'aa-GIn - Asp - Xaa - Gly (SEQ ID NQ: 3), onde X'aa e Xaa são selecionados de Trp e análogos de Trp, e em que o composto compreende uma porção de reação celular.
  14. 14. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o análogo de compstatina é um composto que compreende um peptídeo cíclico tendo uma sequência de núcleo de X'aa-GIn - Asp - Xaa - Gly-Xaa (SEQ ID NQ: 4), onde X'aa e Xaa são, cada um, independentemente selecionados de Trp e análogos de Trp e Xaa é selecionado de His, Ala, aminoácidos não ramificados de metila simples, Phe, Trp, e análogos de Trp, e em que o composto
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    3/49 compreende uma porção de reação celular.
  15. 15. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o peptídeo tem uma sequência de X'aa1 - X'aa2 - X'aa3 - X'aa-Gln-Asp-Xaa-Gly- Xaa- Xaa2- Xaa3- Xaa4Xaa5 (SEQ ID NQ: 5) e X'aa1, X'aa2, X'aa3, Xaa2, Xaa3-Xaa4 e Xaa5 são idênticos aos aminoácidos nas posições correspondentes em compstatina, e em que o composto compreende uma porção de reação celular.
  16. 16. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o análogo de compstatina é um composto que compreende um peptídeo cíclico tendo uma sequência de X'aa1 X'aa2 - X'aa3 - X'aa4 -Gln-Asp-Xaa-Gly- Xaa1- Xaa2- Xaa3- Xaa4Xaa5 (SEQ ID NQ: 5), onde X'aa4 e Xaa são selecionados de Trp e análogos de Trp, em que X'aa1, X'aa2, X'aa3, Xaa1, Xaa2, Xaa3, Xaa4 e Xaa5 são independentemente selecionados de aminoácidos e os análogos de aminoácidos, em que o peptídeo é ciclizado através de uma ligação entre X'aa2 e Xaa4, e em que o composto compreende uma porção de reação celular.
  17. 17. Composição, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que X'aa2 e Xaa4 são Cys e em que Xaa1 é opcionalmente Ala ou um aminoácido não ramificado de metila simples, e em que o composto compreende uma porção de reação celular.
  18. 18. Composição, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que X'aa2 e Xaa4 são Cys, em que qualquer um ou mais de X'aa1, X'aa2, X'aa3, Xaa2, Xaa3, Xaa4 e Xaa5 são idênticos aos aminoácidos nas posições correspondentes em compstatina e Xaa1 é Ala ou um aminoácido não ramificado de metila simples, e em que o composto compreende uma porção de reação celular.
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    4/49 19· Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o análogo de compstatina é um composto que compreende um peptídeo cíclico tendo uma sequência:
    Xaa1 - Cys - Vai - Xaa2 - Gin - Asp - Xaa2* - Gly - Xaa3 His - Arg - Cys - Xaa4 (SEQ ID NQ: 6); em que:
    Xaa1 é lie, Vai, Leu, B1- lie, B1-Val, B1-Leu ou um dipeptídeo compreendendo Gly-lle ou B1- Gly-lle e B1 representa uma primeira porção de bloqueio;
    Xaa2 e Xaa2* são selecionados independentemente de Trp e análogos de Trp;
    Xaa3 é His, Ala ou um análogo de Ala, Phe, Trp ou um análogo de Trp;
    Xaa4 é L-Thr, D-Thr, lie, Vai, Gly, um dipeptídeo selecionado de Thr-Ala e Thr-Asn ou um tripeptídeo compreendendo Thr-Ala-Asn, em que um terminal carbóxi -OH de qualquer um dos L-Thr, D-Thr, lie, Vai, Gly, Ala ou Asn é opcionalmente substituído por uma segunda porção de bloqueio B2; e os dois resíduos Cys são unidos por uma ligação dissulfureto, e em que o composto compreende uma porção de reação celular.
    20. Composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que
    Xaa1 é lie, Vai, Leu, Ac-lle, Ac-Val, Ac-Leu ou um dipeptídeo compreendendo Gly-lle ou Ac-Gly-lle;
    Xaa2 e Xaa2* são selecionados independentemente de Trp e análogos de Trp;
    Xaa3 é His, Ala ou um análogo de Ala, Phe, Trp ou um análogo de Trp;
    Xaa4 é L-Thr, D-Thr, lie, Vai, Gly, um dipeptídeo selecionado de Thr-Ala e Thr-Asn ou um tripeptídeo compreendendo Thr-Ala-Asn,
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    5/49 em que um terminal carbóxi -OH de qualquer um dos L-Thr, D-Thr, lie, Vai, Gly, Ala ou Asn é opcionalmente substituído por -NH2.
    21. Composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que Xaa2 é um análogo de Trp tendo caráter hidrofóbico aumentado em relação a Trp.
    22. Composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que Xaa2 é um análogo de Trp compreendendo um componente de anel aromático bicíclico substituído ou não substituído ou dois ou mais componentes de anel aromático monocíclico substituídos ou não substituídos.
    23. Composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que Xaa2* é um análogo de Trp tendo um substituinte eletronegativo do anel indol e não tendo caráter hidrofóbico aumentado em relação a Trp.
    24. Composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que Xaa2* é um análogo de Trp compreendendo um substituinte alcóxi inferior ou alquila inferior na posição 1 ou 5 do triptofano ou um substituinte halogênio na posição 5 ou 6 de triptofano.
    25. Composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que Xaa2* é um análogo de Trp compreendendo um substituinte alcóxi inferior ou alquila inferior na posição 1 ou 5 do triptofano ou um substituinte halogênio na posição 5 ou 6 de triptofano e Xaa2* é Trp.
    26. Composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que 0 análogo de compstatina compreende um peptídeo cíclico tendo uma sequência selecionada do grupo constituído por: SEQ ID NQ: 9-36 e compreende uma porção de reação celular.
    27. Composição, de acordo com a reivindicação 19,
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    6/49 caracterizada pelo fato de que o análogo de compstatina compreende um peptídeo cíclico tendo uma sequência selecionada do grupo constituído por: SEQ ID NQ: 14, 21, 28, 29, 32, 33, 34, ou 36 e compreende uma porção de reação celular.
    28. Composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o análogo de compstatina compreende um peptídeo cíclico tendo uma sequência de SEQ ID NQ: 28, 32 ou 34.
    29. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o análogo de compstatina é um composto que compreende um peptídeo cíclico tendo uma sequência de X'aa1 X'aa2 - X'aa3 - X'aa4 -Gln-Asp-Xaa-Gly- Xaa1- Xaa2- Xaa3- Xaa4Xaa5 (SEQ ID NQ: 5), onde X'aa4 e Xaa são selecionados de Trp e análogos de Trp, em que X'aa1, X'aa2, X'aa3, Xaa1, Xaa2, Xaa3, Xaa4 e Xaa5 são independentemente selecionados entre os aminoácidos e os análogos de aminoácidos, X'aa2 e Xaa4 não são Cys, e o peptídeo é ciclizado através de uma ligação entre X'aa2 e Xaa4, e em que o composto compreende uma porção de reação celular.
    30. Composição, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que um ou mais de X'aa1, X'aa3, Xaa2, Xaa3 e Xaa5 são idênticos aos aminoácidos nas posições correspondentes no peptídeo como definido em qualquer uma das reivindicações 18 a 28 e Xa1 é Ala ou um aminoácido não ramificado de metila simples.
    31. Composição, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que um de X'aa2 e Xaa4 é um aminoácido ou um análogo de aminoácido tendo uma cadeia lateral que compreende uma amina primária ou secundária, o outro de X'aa2 e Xaa4 é um aminoácido ou um análogo de aminoácido tendo uma cadeia lateral que compreende um grupo de ácido carboxílico e a
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    7/49 ligação é uma ligação amida.
    32. Composição, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que X'aa1, X'aa3, Xaa1, Xaa2, Xaa3 e Xaa5 são idênticos aos aminoácidos nas posições correspondentes no peptídeo cíclico de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 28, e em que, opcionalmente, um de X'aa2 e Xaa4 é um aminoácido ou um análogo de aminoácido tendo uma cadeia lateral que compreende uma amina primária ou secundária, o outro de X'aa2 e Xaa4 é um aminoácido ou um análogo de aminoácido tendo uma cadeia lateral que compreende um grupo de ácido carboxílico e a ligação é uma ligação amida.
    33. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 32, caracterizada pelo fato de que o peptídeo cíclico é acetilado no Terminal N, amidado no Terminal C ou ambos acetilado no Terminal N e amidado no Terminal C.
    34. Célula ou órgão isolados, caracterizado pelo fato de que tem um análogo de compstatina covalentemente ligado ao mesmo.
    35. Célula ou órgão isolados, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a célula ou órgão isolados é uma célula ou órgão humanos.
    36. Célula ou órgão isolados, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a célula isolada é uma célula sanguínea ou o órgão isolado é um coração, rim, fígado, pulmão ou pâncreas.
    37. Método de redução de sensibilidade de uma célula ou órgão a danos dependentes de complemento, caracterizado pelo fato de que compreende contato da célula com um análogo de compstatina de reação celular, em que o análogo de compstatina de reação celular se liga covalentemente à célula ou ao órgão.
    38. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado
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    8/49 pelo fato de que a célula ou órgão é um órgão ou uma célula humanos.
    39. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a célula é uma célula sanguínea ou o órgão é um coração, rim, fígado, pulmão ou pâncreas.
    40. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a célula ou órgão é uma célula ou órgão isolados a ser transplantado em um indivíduo, e o método compreende o contato da célula ou órgão com o análogo de compstatina de reação celular antes do transplante.
    41. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a célula ou órgão foi transplantado em um indivíduo e o método compreende o contato do órgão com o análogo de compstatina de reação celular após o transplante.
    42. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o método compreende a perfusão do órgão com um fluido compreendendo o análogo de compstatina de reação celular.
    43. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o método compreende o contato da célula ou órgão com o análogo de compstatina de reação celular durante o transplante do órgão em um indivíduo.
    44. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o método compreende administrar o análogo de compstatina de reação celular a um indivíduo após o transplante da célula ou órgão no indivíduo.
    45. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração do análogo de compstatina de reação celular a um indivíduo após transplante do órgão no indivíduo, em que o análogo de compstatina de reação celular é administrado localmente ao órgão transplantado.
    46. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado
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    9/49 pelo fato de que a célula ou órgão foi ou deve ser transplantado em um indivíduo que apresenta em alto risco de desenvolver reação à transfusão mediada por complemento hiperaguda ou aguda ou rejeição do órgão.
    47. Método de tratamento de um indivíduo que necessita de tratamento para um distúrbio mediado por complemento, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de um análogo de compstatina de reação celular ao indivíduo.
    48. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o análogo de compstatina de reação celular é administrado localmente a um sítio em risco de ou sofrendo dano mediado por complemento.
    49. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o distúrbio resulta em dano mediado por complemento a hemácias e o análogo de compstatina de reação celular é administrado por via intravascular.
    50. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um defeito na regulação do complemento.
    51. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o indivíduo precisa de tratamento para rejeição de transplante.
    52. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o indivíduo precisa de tratamento para lesão por isquemia/reperfusão.
    53. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o indivíduo precisa de tratamento para uma anemia hemolítica.
    54. Análogo de compstatina de ação prolongada caracterizado pelo fato de que compreende uma ou mais porções de
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    10/49 análogo de compstatina e, como uma porção redutora de depuração (CRM), um polímero que tem um peso molecular de pelo menos 20 quilodáltons (kD) e 45 kD.
    55. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que compreende, como uma CRM, um polímero tendo um peso molecular entre 20 quilodáltons (kD) e 45 kD.
    56. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 54 ou 55, caracterizado pelo fato de que compreende, como uma porção redutora de depuração, um polímero tendo um peso molecular de 30 quilodáltons (kD).
    57. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 54 ou 55, caracterizado pelo fato de que compreende, como uma porção redutora de depuração, um polímero tendo um peso molecular de 40 quilodáltons (kD).
    58. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 57, caracterizado pelo fato de que o polímero compreende polietileno glicol (PEG).
    59. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 58, caracterizado pelo fato de que o polímero compreende um PEG linear.
    60. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 58, caracterizado pelo fato de que o polímero compreende um PEG ramificado.
    61. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que o polímero compreende um PEG linear e compreende uma porção de análogo de compstatina ligada em cada extremidade do PEG linear.
    62. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que o polímero
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    11/49 compreende um PEG ramificado tendo de 3 a 10 ramificações.
    63. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que o polímero compreende um PEG ramificado tendo de 3 a 10 ramificações e, pelo menos, cerca de 50% de tais ramificações têm uma porção do análogo de compstatina anexada às mesmas.
    64. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que o polímero compreende um PEG ramificado tendo de 3 a 10 ramificações e, pelo menos, cerca de 75% de tais ramificações têm uma porção do análogo de compstatina anexada às mesmas.
    65. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 57, caracterizado pelo fato de que o polímero compreende albumina de soro humano.
    66. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 65, caracterizado pelo fato de que compreende entre 2 e 10 porções de análogo de compstatina.
    67. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 66, caracterizado pelo fato de que compreende entre 2 e 100 porções de análogo de compstatina.
    68. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 67, caracterizado pelo fato de que tem uma meia-vida plasmática de pelo menos 2 dias quando injetado por via intravenosa em um primata.
    69. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 68, caracterizado pelo fato de que tem uma meia-vida plasmática de pelo menos 3 dias quando injetado por via intravenosa em um primata.
    70. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 69, caracterizado pelo fato
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    12/49 de que tem uma meia-vida plasmática de pelo menos 4 dias quando injetado por via intravenosa em um primata.
    71. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 70, caracterizado pelo fato de que compreende uma atividade molar de pelo menos cerca de 20% da atividade de um análogo de compstatina correspondente que tem a mesma sequência de aminoácidos, mas não compreende tal porção redutora de depuração.
    72. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 71, caracterizado pelo fato de que compreende uma atividade molar de pelo menos 30% da atividade de um análogo de compstatina correspondente que não compreende tal porção redutora de depuração.
    73. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 72, caracterizado pelo fato de que compreende múltiplas porções de análogo de compstatina e ter uma atividade molar que é pelo menos mais ou menos igual à soma das atividades de tais porções de análogo de compstatina.
    74. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 73, caracterizado pelo fato de que tem uma meia-vida terminal pelo menos 5 vezes superior àquela de um análogo de compstatina correspondente que não compreende tal CRM em uma dose comparável.
    75. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 74, caracterizado pelo fato de que tem uma Cmax pelo menos dez vezes superior àquela de um análogo de compstatina correspondente que não compreende tal porção redutora de depuração, em uma dose comparável.
    76. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 75, caracterizado pelo fato
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    13/49 de que tem uma meia-vida plasmática de pelo menos 2 dias quando injetado por via subcutânea em um primata.
    77. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 76, caracterizado pelo fato de que tem uma meiavida plasmática de pelo menos 3 dias quando injetado por via subcutânea em um primata.
    78. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 76, caracterizado pelo fato de que tem uma meiavida plasmática de pelo menos 4 dias quando injetado por via subcutânea em um primata.
    79. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 76 a 78, caracterizado pelo fato de que tem uma atividade molar de pelo menos cerca de 20% da atividade de um análogo de compstatina correspondente que não compreende uma porção redutora de depuração.
    80. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 76 a 79, caracterizado pelo fato de que tem uma atividade molar de pelo menos cerca de 30% da atividade de um análogo de compstatina que compreende a mesma sequência de aminoácidos, mas não compreende tal porção redutora de depuração.
    81. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 76 a 79, caracterizado pelo fato de que compreende múltiplas porções de análogo de compstatina e ter uma atividade molar que é pelo menos cerca de 10% da soma das atividades de tais porções de análogo de compstatina.
    82. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 76, caracterizado pelo fato de que tem uma Cmax pelo menos 10 vezes superior àquela de um análogo de compstatina correspondente que não compreende tal porção redutora de depuração,
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    14/49 em uma dose comparável.
    83. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 82, caracterizado pelo fato de que tem pelo menos cerca de 30% da atividade e uma Cmax pelo menos 10 vezes superior àquela de um análogo de compstatina correspondente que não compreende tal porção redutora de depuração, em uma dose comparável, e tendo uma meia-vida plasmática de pelo menos 3 dias.
    84. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 83, caracterizado pelo fato de que a porção de análogo de compstatina compreende um peptídeo cíclico tendo uma sequência de X'aa-GIn - Asp - Xaa - Gly (SEQ ID NQ: 3), onde X'aa e Xaa são selecionados de Trp e análogos de Trp.
    85. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 83, caracterizado pelo fato de que a porção de análogo de compstatina compreende um peptídeo cíclico tendo uma sequência de núcleo de X'aa-GIn - Asp - Xaa - GlyXaa (SEQ ID NQ: 4), onde X'aa e Xaa são, cada um, independentemente selecionados de Trp e análogos de Trp, e Xaa é selecionado de His, Ala, aminoácidos não ramificados de metila simples, Phe, Trp e análogos de Trp.
    86. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 83, caracterizado pelo fato de que a porção de análogo de compstatina compreende um peptídeo cíclico que tem uma sequência de X'aa1 - X'aa2 - X'aa3 - X'aa-Gln-AspXaa-Gly- Xaa- Xaa2- Xaa3- Xaa4- Xaa5 (SEQ ID NQ: 5) e X'aa1, X'aa2, X'aa3, Xaa2, Xaa3-Xaa4 e Xaa5 são idênticos aos aminoácidos nas posições correspondentes em compstatina.
    87. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 83, caracterizado pelo fato
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    15/49 de que a porção de análogo de compstatina compreende um peptídeo cíclico tendo uma sequência de X'aa1 - X'aa2 - X'aa3 - X'aa4 -Gln-AspXaa-Gly- Xaa1- Xaa2- Xaa3- Xaa4-Xaa5 (SEQ ID NQ: 5), onde X'aa4 e Xaa são selecionados de Trp e análogos de Trp, em que X'aa1, X'aa2, X'aa3, Xaa1, Xaa2, Xaa3, Xaa4 e Xaa5 são independente selecionados dentre aminoácidos e os análogos de aminoácidos, em que o peptídeo é ciclizado através de uma ligação entre X'aa2 e Xaa4.
    88. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 83, caracterizado pelo fato de que X'aa2 e Xaa4 são Cys e em que Xaa1 é opcionalmente Ala ou um aminoácido não ramificado de metila simples.
    89. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 83, caracterizado pelo fato de que X'aa2 e Xaa4 são Cys, em que qualquer um ou mais de X'aa1, X'aa2, X'aa3, Xaa2, Xaa3, Xaa4 e Xaa5 são idênticos aos aminoácidos nas posições correspondentes em compstatina e Xaa1 é Ala ou um aminoácido não ramificado de metila simples.
    9θ· Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 83, caracterizado pelo fato de que a porção de análogo de compstatina compreende um peptídeo cíclico tendo uma sequência:
    Xaa1 - Cys - Vai - Xaa2 - Gin - Asp - Xaa2* - Gly - Xaa3 His - Arg - Cys - Xaa4 (SEQ ID NQ: 6); em que:
    Xaa1 é lie, Vai, Leu, B'- lie, B1-Val, B1-Leu ou um dipeptídeo compreendendo Gly-lle ou B1- Gly-lle e B1 representa uma primeira porção de bloqueio;
    Xaa2 e Xaa2* são selecionados independentemente de Trp e análogos de Trp;
    Xaa3 é His, Ala ou um análogo de Ala, Phe, Trp ou um análogo de Trp;
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    16/49
    Xaa4 é L-Thr, D-Thr, lie, Vai, Gly, um dipeptídeo selecionado de Thr-Ala e Thr-Asn ou um tripeptídeo compreendendo Thr-Ala-Asn, em que um terminal carbóxi -OH de qualquer urn dos L-Thr, D-Thr, lie, Vai, Gly, Ala ou Asn é opcionalmente substituído por uma segunda porção de bloqueio B2; e os dois resíduos Cys são unidos por uma ligação dissulfeto.
    91. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 90, caracterizado pelo fato de que
    Xaa1 é lie, Vai, Leu, Ac-lle, Ac-Val, Ac-Leu ou um dipeptídeo compreendendo Gly-lie ou Ac-Gly-lle;
    Xaa2 e Xaa2* são selecionados independentemente de Trp e análogos de Trp;
    Xaa3 é His, Ala ou um análogo de Ala, Phe, Trp ou um análogo de Trp;
    Xaa4 é L-Thr, D-Thr, lie, Vai, Gly, um dipeptídeo selecionado a partir de Thr-Ala e Thr-Asn ou um tripeptídeo compreendendo Thr-AlaAsn, em que um terminal carbóxi -OH de qualquer um dos L-Thr, D-Thr, lie, Vai, Gly, Ala ou Asn é opcionalmente substituído por -NH2.
    92. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 90, caracterizado pelo fato de que Xaa2 é um análogo de Trp tendo caráter hidrofóbico aumentado em relação a Trp.
    93. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 90, caracterizado pelo fato de que Xaa2 é um análogo de Trp compreendendo um componente de anel aromático bicíclico substituído ou não substituído ou dois ou mais componentes de anel aromático monocíclico substituídos ou não substituídos.
    94. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 90, caracterizado pelo fato de que Xaa2* é um análogo de Trp tendo um substituinte eletronegativo do anel indol e não tendo 0 caráter hidrofóbico aumentado em relação a Trp.
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    17/49
    95. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 90, caracterizado pelo fato de que Xaa2* é um análogo de Trp compreendendo um substituinte alcóxi inferior ou alquila inferior na posição 1 ou 5 de triptofano ou um substituinte halogênio na posição 5 ou 6 de triptofano.
    96. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 90, caracterizado pelo fato de que Xaa2* é um análogo de Trp compreendendo um substituinte alcóxi inferior ou alquila inferior na posição 1 ou 5 do triptofano ou um substituinte halogênio na posição 5 ou 6 do triptofano e Xaa2* é Trp.
    97. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 90, caracterizado pelo fato de que compreende uma porção de análogo de compstatina compreendendo um peptídeo cíclico tendo uma sequência selecionada do grupo constituído por: SEQ ID NQS: 9-36, compreendendo ainda opcionalmente um aminoácido tendo uma cadeia lateral compreendendo uma amina primária ou secundária ou grupo reativo com sulfidrila.
    98. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 90, caracterizado pelo fato de que a porção de análogo de compstatina compreende um peptídeo cíclico tendo uma sequência selecionada do grupo constituído por: SEQ ID NQ: 14, 21,28, 29, 32, 33, 34 ou 36.
    99. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 90, caracterizado pelo fato de que a porção de análogo de compstatina compreende um peptídeo cíclico tendo uma sequência de SEQ ID NQ: 28, 32 ou 34.
    100. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 83, caracterizado pelo fato de que o análogo de compstatina de ação prolongada compreende uma porção de análogo de compstatina compreendendo um peptídeo cíclico
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    18/49 tendo uma sequência de X'aa1 - X'aa2 - X'aa3 - X'aa4 -Gln-Asp-XaaGly- Xaa1- Xaa2- Xaa3- Xaa4-Xaa5 (SEQ ID NQ: 5), onde X'aa4 e Xaa são selecionados de Trp e análogos de Trp, em que X'aa1, X'aa2, X'aa3, Xaa1, Xaa2, Xaa3, Xaa4 e Xaa5 são independentemente selecionados dentre aminoácidos e análogos de aminoácido, X'aa2 e Xaa4 não são Cys e o peptídeo é ciclizado através de uma ligação entre X'aa2 e Xaa4.
    101. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 100, caracterizado pelo fato de que um ou mais de X'aa1, X'aa3, Xaa2, Xaa3 e Xaa5 são idênticos aos aminoácidos nas posições correspondentes no peptídeo como definido em qualquer uma das reivindicações 90 a 99 e Xa1 é Ala ou um aminoácido não ramificado de metila simples.
    102. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 100, caracterizado pelo fato de que um de X'aa2 e Xaa4 é um aminoácido ou um análogo de aminoácido tendo uma cadeia lateral que compreende uma amina primária ou secundária, o outro de X'aa2 e Xaa4 é um aminoácido ou um análogo de aminoácido tendo uma cadeia lateral que compreende um grupo de ácido carboxílico e a ligação é uma ligação amida.
    103. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 100, caracterizado pelo fato de que X'aa1, X'aa3, Xaa1, Xaa2, Xaa3 e Xaa5 são idênticos aos aminoácidos nas posições correspondentes no peptídeo cíclico como definido em qualquer uma das reivindicações 90 a 99, e em que, opcionalmente, um de X'aa2 e Xaa4 é um aminoácido ou um análogo de aminoácido tendo uma cadeia lateral que compreende uma amina primária ou secundária, o outro de X'aa2 e Xaa4 é um aminoácido ou um análogo de aminoácido tendo uma cadeia lateral que compreende um grupo de ácido carboxílico e a ligação é uma ligação amida.
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  19. 19/49
    104. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 84 a 103, caracterizado pelo fato de que o peptídeo cíclico é acetilado no Terminal N, amidado no Terminal C ou ambos acetilado no Terminal N e amidado no Terminal C.
    105. Análogo de compstatina de ação prolongada, caracterizado pelo fato de que compreende um composto que compreende (i) um peptídeo cíclico tendo uma sequência selecionada do grupo constituído por: SEQ ID NQ: 14, 21,28, 29, 32, 33, 34 ou 36; e (ii) um polímero que tem um peso molecular entre 10 kD e 45 kD.
    106. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 84 a 105, caracterizado pelo fato de que compreende um composto no qual pelo menos um éster NHS do composto de qualquer uma das Fórmulas I - XVI ou Fórmulas A-H reagiu com um grupo amina em uma cadeia lateral ou terminal de uma porção de análogo de compstatina, contanto que o composto de qualquer uma das Fórmulas I - XVI ou Fórmulas A-H tenha um peso molecular entre 10 kD e 45 kD.
    107. Método de produção de um análogo de compstatina de ação prolongada, caracterizado pelo fato de que compreende a reação do composto de qualquer uma das Fórmulas I - XVI ou Fórmulas A-H com uma porção de análogo de compstatina, contanto que o composto de qualquer uma das Fórmulas I - XVI ou Fórmulas A-H tenha um peso molecular entre 10 kD e 45 kD.
    108. Método de produção de um análogo de compstatina de ação prolongada, caracterizado pelo fato de que compreende a reação do composto de qualquer uma das Fórmulas I - XVI ou Fórmulas A-H com uma porção de análogo de compstatina compreendendo a sequência de aminoácidos de qualquer uma de SEQ ID NQ: 3-36, 37, 37A, 38A, 39A, 40a ou 41 A, contanto que o composto de qualquer uma
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  20. 20/49 das Fórmulas I - XVI ou Fórmulas A-H tenha um peso molecular entre 10kDe45 kD.
    109. Análogo de compstatina de ação prolongada caracterizado pelo fato de que é preparado de acordo com o método como definido nas reivindicações 107 e 108 ou idêntico em estrutura ao tal análogo de compstatina de ação prolongada.
    110. Análogo de compstatina de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 84 a 106 ou 109 ou 145 a 164, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma porção de direcionamento.
    111. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende o análogo de compstatina de ação prolongada como definido em qualquer uma das reivindicações 54 a 105 ou 109 ou 145 a 164 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
    112. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o análogo de compstatina de ação prolongada como definido em qualquer uma das reivindicações 54 a 106 ou 109 ou 145 a 164.
    113. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o análogo de compstatina de ação prolongada como definido em qualquer uma das reivindicações 54 a 106 ou 109 ou 145 a 164, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
    114. Método de redução da sensibilidade de uma célula ou órgão a dano dependente de complemento, caracterizado pelo fato de que compreende contato da célula com um análogo de compstatina de ação prolongada ou composição como definidos em qualquer uma das reivindicações 54 a 106 ou 109 a 113 ou 144 a 165.
    115. Método, de acordo com a reivindicação 114, caracterizado pelo fato de que a célula ou órgão é um órgão ou uma célula humanos.
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  21. 21/49
    116. Método, de acordo com a reivindicação 114, caracterizado pelo fato de que a célula é uma célula sanguínea ou o órgão é um coração, rim, fígado, pulmão ou pâncreas.
    117. Método, de acordo com a reivindicação 114, caracterizado pelo fato de que compreende a administração do análogo de compstatina de ação prolongada ou da composição a um indivíduo.
    118. Método de tratamento de um indivíduo que necessita de tratamento para um distúrbio mediado por complemento, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de um análogo de compstatina de ação prolongada ou da composição como definidos em qualquer uma das reivindicações 54 a 106 ou 109 a 113, 144 a 165 ou 167 a 174 ao indivíduo.
    119. Método, de acordo com a reivindicação 118, caracterizado pelo fato de que o análogo de compstatina de ação prolongada é administrado localmente a um sítio em risco de ou sofrendo dano mediado por complemento.
    120. Método, de acordo com a reivindicação 118, caracterizado pelo fato de que o distúrbio resulta em dano mediado por complemento a hemácias.
    121. Método, de acordo com a reivindicação 118, caracterizado pelo fato de que o distúrbio resulta em dano mediado por complemento a hemácias e o análogo de compstatina de ação prolongada é administrado por via intravascular ou subcutânea.
    122. Método, de acordo com a reivindicação 118, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um defeito em regulação do complemento.
    123. Método, de acordo com a reivindicação 118, caracterizado pelo fato de que o indivíduo precisa de tratamento para rejeição de transplante.
    124. Método, de acordo com a reivindicação 118,
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  22. 22/49 caracterizado pelo fato de que o indivíduo precisa de tratamento para lesão por isquemia/reperfusão.
    125. Método, de acordo com a reivindicação 118, caracterizado pelo fato de que o indivíduo precisa de tratamento para uma anemia hemolítica.
    126. Método, de acordo com a reivindicação 118, caracterizado pelo fato de que o indivíduo precisa de tratamento para uma doença autoimune.
    127. Método, de acordo com a reivindicação 118, caracterizado pelo fato de que o indivíduo precisa de tratamento para dor neuropática.
    128. Método, de acordo com a reivindicação 118, caracterizado pelo fato de que o indivíduo precisa de tratamento para MPGN.
    129. Método, de acordo com a reivindicação 118, caracterizado pelo fato de que o indivíduo precisa de tratamento para neuromielite óptica.
    130. Método, de acordo com a reivindicação 118, caracterizado pelo fato de que o indivíduo precisa de tratamento para lesão na medula espinhal.
    131. Método, de acordo com a reivindicação 118, caracterizado pelo fato de que o indivíduo precisa de tratamento para asma, COPD ou fibrose pulmonar idiopática.
    132. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 118 a 131, caracterizado pelo fato de que o análogo de compstatina de ação prolongada é administrado por via subcutânea.
    133. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 118 a 131, caracterizado pelo fato de que o análogo de compstatina de ação prolongada é administrado por via subcutânea uma ou mais vezes por dia.
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  23. 23/49
    134. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 118 a 131, caracterizado pelo fato de que o análogo de compstatina de ação prolongada é administrado por via transdermal.
    135. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 118 a 131, caracterizado pelo fato de que o análogo de compstatina de ação prolongada é administrado por via subcutânea usando um dispositivo de caneta.
    136. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 118 a 131, caracterizado pelo fato de que o análogo de compstatina de ação prolongada é administrado por via intramuscular.
    137. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 118 a 131, caracterizado pelo fato de que o análogo de compstatina de ação prolongada compreende um polímero tendo um peso molecular de cerca de 40 kD e é administrado por via subcutânea uma ou mais vezes por dia, em que a dose diária total é entre 90 mg e 360 mg, opcionalmente entre 180 mg/dia e 270 mg/dia.
    138. Método de acordo com a reivindicação 107 ou 108, caracterizado pelo fato de que o composto de qualquer uma das Fórmulas l-XVI ou Fórmulas A-H e a porção de análogo de compstatina compreendem, cada um, uma funcionalidade click e o método compreende realização de uma reação de química click.
    139. Análogo de compstatina, caracterizado pelo fato de que compreende um grupo de química click.
    140. Análogo de compstatina de acordo com a reivindicação 139, caracterizado pelo fato de que o análogo de compstatina compreende um composto compreendendo qualquer uma de SEQ ID NQ: 3-36, 37, 37A, 38A, 39A, 40A ou 41 A.
    141. Análogo de compstatina de acordo com a reivindicação 139 ou 140, caracterizado pelo fato de que o grupo de química click
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  24. 24/49 compreende uma azida, um alcina, uma octina, uma dibenzoaril ciclooctina.
    142. Análogo de compstatina de acordo com a reivindicação 140, caracterizado pelo fato de que o grupo de química click é DBCO, DIBO, DIFO, BARAC ou BCN.
    143. Análogo de compstatina de acordo com a reivindicação 140, caracterizado pelo fato de que o grupo de química clické adequado para uma reação química click livre de cobre.
    144. Composição caracterizada pelo fato de compreendendo um análogo de compstatina como definido em qualquer uma das reivindicações 139 a 143, e um CRM, onde o CRM compreende um polímero tendo um peso molecular entre 10 kD e 45 kD, opcionalmente entre 35 kD e 45 kD, por exemplo, 40 kD.
    145. Conjugado caracterizado pelo fato de que é formado pela reação de um análogo de compstatina como definido em qualquer uma das reivindicações 139 a 143 com um CRM compreendendo um grupo de química click complementar, onde o CRM compreende um polímero tendo um peso molecular entre 10 kD e 45 kD, opcionalmente entre 35 kD e 45 kD, por exemplo 40 kD.
    146. Análogo de compstatina de ação prolongada caracterizado pelo fato de que compreende uma porção de análogo de compstatina e um CRM conjugados através de uma ligação química click, onde o CRM compreende um polímero tendo um peso molecular entre 10 kD e 45 kD, opcionalmente entre 35 kD e 45 kD, por exemplo, 40 kD.
    147. Análogo de compstatina de ação prolongada caracterizado pelo fato de que compreende uma porção de análogo de compstatina e um CRM, onde o CRM compreende um POZ tendo um peso molecular entre 10 kD e 45 kD, opcionalmente entre 35 kD e 45 kD, por exemplo, 40 kD.
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  25. 25/49
    148. Análogo de compstatina de ação prolongada caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos duas porções de análogo de compstatina e um CRM compreendendo um polímero tendo um peso molecular entre 10 kD e 45 kD, opcionalmente entre 35 kD e 45 kD, por exemplo, 40 kD, em que opcionalmente ainda cada porção de análogo de compstatina compreende qualquer uma de SEQ ID NQ: 3-36, 37, 37A, 38A, 39A, 40A ou 41 A.
    149. Análogo de compstatina de ação prolongada de acordo com a reivindicação 148, caracterizado pelo fato de que tem pelo menos 90% da atividade, ou pelo menos 100% da atividade, em uma base molar que um análogo de compstatina tendo a mesma sequência que a porção de análogo de compstatina.
    150. Análogo de compstatina de ação prolongada de acordo com a reivindicação 148, caracterizado pelo fato de que o CRM compreende um PEG.
    151. Análogo de compstatina de ação prolongada de acordo com a reivindicação 148, caracterizado pelo fato de que o CRM compreende um POZ.
    152. Análogo de compstatina de ação prolongada de acordo com a reivindicação 148, caracterizado pelo fato de que o CRM compreende um polipeptídeo.
    153. Análogo de compstatina de ação prolongada de acordo com qualquer uma das reivindicações 148 a 152, caracterizado pelo fato de que compreende duas porções de análogo de compstatina.
    154. Análogo de compstatina de ação prolongada de acordo com qualquer uma das reivindicações 148 a 152, caracterizado pelo fato de que compreende três porções de análogo de compstatina.
    155. Análogo de compstatina de ação prolongada de acordo com qualquer uma das reivindicações 148 a 152, caracterizado pelo fato de que compreende duas a oito porções de análogo de compstatina.
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  26. 26/49
    156. Análogo de compstatina de ação prolongada de acordo com a reivindicação 148, caracterizado pelo fato de que compreende duas porções de análogo de compstatina e um PEG linear, onde a porção de análogo de compstatina é ligada a cada extremidade do PEG linear, opcionalmente através de uma ligação carbamato ou éster.
    157. Análogo de compstatina de ação prolongada de acordo com a reivindicação 148, caracterizado pelo fato de que compreende três porções de análogo de compstatina e um PEG.
    158. Análogo de compstatina de ação prolongada de acordo com a reivindicação 148, caracterizado pelo fato de que compreende duas a oito porções de análogo de compstatina e um PEG.
    159. Análogo de compstatina de ação prolongada de acordo com a reivindicação 148, caracterizado pelo fato de que compreende duas porções de análogo de compstatina e um POZ.
    160. Análogo de compstatina de ação prolongada de acordo com a reivindicação 148, caracterizado pelo fato de que compreende três porções de análogo de compstatina e um POZ.
    161. Análogo de compstatina de ação prolongada de acordo com a reivindicação 148, caracterizado pelo fato de que compreende duas a oito porções de análogo de compstatina e um POZ.
    162. Análogo de compstatina de ação prolongada de acordo com a reivindicação 148, caracterizado pelo fato de que compreende duas porções de análogo de compstatina e um polipeptídeo.
    163. Análogo de compstatina de ação prolongada de acordo com a reivindicação 148, caracterizado pelo fato de que compreende as porções de análogo de compstatina e um polipeptídeo.
    164. Análogo de compstatina de ação prolongada de acordo com a reivindicação 148, caracterizado pelo fato de que compreende duas a oito porções de análogo de compstatina e um polipeptídeo.
    165. Composição compreendendo um análogo de
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  27. 27/49 compstatina como definido em qualquer uma das reivindicações 139 a 164, caracterizada pelo fato de que a composição é opcionalmente uma composição farmacêutica.
    166. Método de acordo com a reivindicação 118, caracterizado pelo fato de que o análogo de compstatina de ação prolongada é administrado para tratar uma doença associada com Th17.
    167. Análogo de compstatina de ação prolongada de acordo com qualquer uma das reivindicações 54 a 106, 109 a 113, 114 a 165 ou 167 a 174, caracterizado pelo fato de que tem um peso molecular de pelo menos cerca de 30 kD, uma meia-vida terminal de pelo menos cerca de 3 dias quando administrado a um primata e uma atividade em uma base molar de pelo menos 80% daquela de um análogo de compstatina compreendendo a mesma sequência de análogo de compstatina que a porção de análogo de compstatina, mas não ligado ao CRM.
    168. Análogo de compstatina de ação prolongada de acordo com a reivindicação 167, caracterizado pelo fato de que tem um peso molecular de pelo menos cerca de 40 kDa.
    169. Análogo de compstatina de ação prolongada de acordo com a reivindicação 167 ou 168, caracterizado pelo fato de que tem uma meia-vida terminal de pelo menos cerca de 4 dias.
    170. Análogo de compstatina de ação prolongada de acordo com a reivindicação 167 ou 168, caracterizado pelo fato de que tem uma meia-vida terminal de pelo menos cerca de 5 dias.
    171. Análogo de compstatina de ação prolongada de acordo com a reivindicação 167 ou 167, caracterizado pelo fato de que tem uma atividade em uma base molar de pelo menos 90% daquela de um análogo de compstatina compreendendo a mesma sequência de análogo de compstatina que a porção de análogo de compstatina, mas
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  28. 28/49 não ligado ao CRM.
    172. Análogo de compstatina de ação prolongada de acordo com a reivindicação 167 ou 168, caracterizado pelo fato de que tem uma atividade em uma base molar pelo menos igual àquela de um análogo de compstatina compreendendo a mesma sequência de análogo de compstatina que a porção de análogo de compstatina, mas não ligado ao CRM.
    173. Análogo de compstatina de ação prolongada de acordo com a reivindicação 167 ou 167, caracterizado pelo fato de que a porção do análogo de compstatina compreende qualquer uma das SEQ ID NQS: 3-36, 37, 37A, 38A, 39A, 40A ou 41 A.
    174. Análogo de compstatina de ação prolongada de acordo com qualquer uma das reivindicações 167 a 173, caracterizado pelo fato de que o CRM compreende um PEG, ΡΟΖ ou polipeptídeo.
    175. Método de tratamento de um distúrbio do olho mediado por complemento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar o análogo de compstatina de ação prolongada como definido em qualquer uma das reivindicações 54 a 106, 109 a 113, 144 a 165 ou 167 a 174 a um indivíduo com necessidade do mesmo.
    176. Método de acordo com a reivindicação 175, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do olho é AMD.
    177. Método de acordo com a reivindicação 175, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do olho é atrofia geográfica.
    178. Método de acordo com a reivindicação 175, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do olho é AMD intermediária.
    179. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 175 a 178, caracterizado pelo fato de que o análogo de compstatina de ação prolongada é administrado através de injeção intravítrea.
    180. Método de acordo com a reivindicação 179,
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  29. 29/49 caracterizado pelo fato de que o LACA é administrado mensalmente ou mês sim mês não.
    181. Método de acordo com a reivindicação 179 ou 180, caracterizado pelo fato de que a dose administrada é entre 10 mg e 20 mg.
    182. Método de acordo com a reivindicação 179 ou 180, caracterizado pelo fato de que a dose administração é 15 mg.
    183. Dose unitária de um LACA caracterizada pelo fato de que compreende um polímero tendo um peso molecular entre 10 kD e 45 kD, opcionalmente entre 35 kD e 45 kD, por exemplo, 40 kD, onde a quantidade da dita dose unitária está entre 45 mg e 360 mg, opcionalmente entre 180 mg e 270 mg, por exemplo, 180 mg ou 270 mg.
    184. Dose unitária de um LACA para administração intravítrea, caracterizada pelo fato de que compreende um polímero tendo um peso molecular entre 10 kD e 45 kD, opcionalmente entre 35 kD e 45 kD, por exemplo, 40 kD, onde a quantidade da dita dose unitária é entre 10 mg e 20 mg, opcionalmente 15 mg.
    185. Dose unitária de acordo com a reivindicação 183 ou 184, caracterizada pelo fato de que o polímero tem um peso molecular de cerca de 30 kD.
    186. Dose unitária de acordo com a reivindicação 183 ou 184, caracterizada pelo fato de que o polímero tem um peso molecular de cerca de 40 kD.
    187. Dose unitária de acordo com qualquer uma das reivindicações 183 a 186, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um veículo farmaceuticamente aceitável.
    188. Seringa ou recipiente, caracterizado pelo fato de que compreende a dose unitária como definida em qualquer uma das reivindicações 183 a 187.
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  30. 30/49
    189. Dose unitária, seringa ou recipiente de acordo com a reivindicação 187 ou 188, caracterizado pelo fato de que o LACA está presente em uma concentração entre 125 mg/ml e 200 mg/ml no veículo farmaceuticamente aceitável.
    190. Dose unitária, seringa ou recipiente de acordo com a reivindicação 189, caracterizado pelo fato de que o LACA está presente em uma concentração entre 140 mg/ml e 180 mg/ml, por exemplo, 150 mg/ml, no veículo farmaceuticamente aceitável.
    191. Dose unitária, seringa ou recipiente de acordo com a reivindicação 187 ou 188, caracterizado pelo fato de que o LACA está presente em uma concentração entre 80 mg/ml e 125 mg/ml, por exemplo, 100 mg/ml, no veículo farmaceuticamente aceitável.
    192. Dose unitária, seringa ou recipiente de acordo com qualquer uma das reivindicações 181 a 191, caracterizado pelo fato de que o polímero é PEG.
    193. Dose unitária, seringa, ou recipiente de acordo com qualquer uma das reivindicações 183 a 192, caracterizado pelo fato de que o LACA compreende duas porções de análogo de compstatina, onde a porção de análogo de compstatina é ligada a cada extremidade do polímero através de uma porção compreendendo uma porção alquila insaturada, uma porção compreendendo um sistema de anel cíclico não aromático, uma porção aromática, uma porção éter, uma porção amida, uma porção éster, uma porção carbonila, uma porção imina, uma porção tio éter e/ou um resíduo de aminoácido.
    194. Dose unitária, seringa ou recipiente de acordo com qualquer uma das reivindicações 183 a 193, caracterizado pelo fato de que o LACA compreende duas porções de análogo de compstatina, em que uma porção de análogo de compstatina é ligada a cada extremidade do polímero através de uma ligação éster ou carbamato.
    195. Dose unitária, seringa ou recipiente de acordo com
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  31. 31/49 qualquer uma das reivindicações 183 a 194, caracterizado pelo fato de que a(s) porção(ões) de análogo de compstatina compreende(m) qualquer uma de SEQ ID NQS: 3-36, 37, 37A, 38Α, 39Α, 40Α ou 41 A.
    196. Dose unitária, seringa ou recipiente de acordo com qualquer uma das reivindicações 183 a 195, caracterizado pelo fato de que uma porção de análogo de compstatina compreende um peptídeo compreendendo uma porção cíclica, peptídeo que é prolongado por um ou mais aminoácidos no terminal N, terminal C ou ambos onde pelo menos um dos aminoácidos tem uma cadeia lateral que compreende um grupo funcional reativo, onde a dita uma ou mais extensão de aminoácido é opcionalmente separada da porção cíclica da porção de análogo de compstatina por um espaçador.
    197. Dose unitária, seringa ou recipiente de acordo com a reivindicação 196, caracterizado pelo fato de que o espaçador compreende uma cadeia alquila substituída ou não substituída, saturada ou insaturada ou cadeia de oligo(etileno glicol).
    198. Dose unitária, seringa ou recipiente de acordo com a reivindicação 197, caracterizado pelo fato de que o espaçador compreende uma porção de AEEAc.
    199. Dose unitária, seringa ou recipiente de acordo com qualquer uma das reivindicações 183 a 198, caracterizado pelo fato de que o LACA é CA28-2TS-BF ou CA28-2GS-BF.
    200. Dose unitária de LACA que compreende um polímero que tem um peso molecular entre 35 kD e 45 kD, caracterizada pelo fato de que a quantidade da dita dose unitária está entre 545 mg e 5040 mg
    201. Dose unitária, de acordo com a reivindicação 200, caracterizada pelo fato de que o polímero tem um peso molecular entre 37 5 kD e 425 kD.
    202. Dose unitária, de acordo com a reivindicação 200 ou
    Petição 870190127247, de 03/12/2019, pág. 376/429
  32. 32/49
    201, caracterizada pelo fato de que o polímero tem um peso molecular de 40 kD.
    203. Dose unitária, de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 202, caracterizada pelo fato de que a quantidade está entre 545 mg e 1690 mg, opcionalmente em que a dose unitária é para administração subcutânea três vezes por semana.
    204. Dose unitária, de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 202, caracterizada pelo fato de que a quantidade está entre 630 mg e 930 mg, opcionalmente em que a dose unitária é para administração subcutânea três vezes por semana.
    205. Dose unitária, de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 202, caracterizada pelo fato de que a quantidade está entre 795 mg e 885 mg, opcionalmente em que a dose unitária é para administração subcutânea três vezes por semana.
    206. Dose unitária, de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 202, caracterizada pelo fato de que a quantidade está entre 585 mg e 2510 mg, opcionalmente em que a dose unitária é para administração subcutânea duas vezes por semana.
    207. Dose unitária, de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 202, caracterizada pelo fato de que a quantidade está entre 900 mg e 1395 mg, opcionalmente em que a dose unitária é para administração subcutânea duas vezes por semana.
    208. Dose unitária, de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 202, caracterizada pelo fato de que a quantidade está entre 990 mg e 1215 mg, opcionalmente em que a dose unitária é para administração subcutânea duas vezes por semana.
    209. Dose unitária, de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 202, caracterizada pelo fato de que a quantidade está entre 1215 mg e 1395 mg, opcionalmente em que a dose unitária é para administração subcutânea duas vezes por semana.
    Petição 870190127247, de 03/12/2019, pág. 377/429
  33. 33/49
    210. Dose unitária, de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 202, caracterizada pelo fato de que a quantidade está entre 1080 mg e 5040 mg, opcionalmente em que a dose unitária é para administração subcutânea semanalmente.
    211. Dose unitária, de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 202, caracterizada pelo fato de que a quantidade está entre 2160 mg e 2520 mg, opcionalmente em que a dose unitária é para administração subcutânea semanalmente.
    212. Dose unitária, de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 202, caracterizada pelo fato de que a quantidade está entre 2520 mg e 2880 mg, opcionalmente em que a dose unitária é para administração subcutânea semanalmente.
    213. Dose unitária, de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 202, caracterizada pelo fato de que a quantidade está entre 2880 mg e 3240 mg, opcionalmente em que a dose unitária é para administração subcutânea semanalmente.
    214. Dose unitária, de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 202, caracterizada pelo fato de que a quantidade está entre 3240 mg e 3600 mg, opcionalmente em que a dose unitária é para administração subcutânea semanalmente.
    215. Dose unitária, de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 214, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um veículo farmaceuticamente aceitável.
    216. Seringa ou recipiente caracterizados pelo fato de que compreende a dose unitária como definida em qualquer uma das reivindicações 200 a 216.
    217. Dose unitária, seringa ou recipiente de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 216, caracterizados pelo fato de que a LACA está presente em uma concentração entre 25 mg/ml e 150 mg/ml no veículo farmaceuticamente aceitável.
    Petição 870190127247, de 03/12/2019, pág. 378/429
  34. 34/49
    218. Dose unitária, seringa ou recipiente, de acordo com a reinvindicação 217, caracterizados pelo fato de que a LACA está presente em uma concentração entre 25 mg/ml e 50 mg/ml no veículo farmaceuticamente aceitável.
    219. Dose unitária, seringa ou recipiente, de acordo com a reivindicação 217, caracterizados pelo fato de que a LACA está presente em uma concentração entre 50 mg/ml e 75 mg/ml no veículo farmaceuticamente aceitável.
    220. Dose unitária, seringa ou recipiente, de acordo com a reinvindicação 217, caracterizados pelo fato de que a LACA está presente em uma concentração entre 75 mg/ml e 100 mg/ml no veículo farmaceuticamente aceitável.
    221. Dose unitária, seringa ou recipiente, de acordo com a reinvindicação 217, caracterizados pelo fato de que a LACA está presente em uma concentração entre 100 mg/ml e 125 mg/ml no veículo farmaceuticamente aceitável.
    222. Dose unitária, seringa ou recipiente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 221, caracterizados pelo fato de que o polímero é PEG.
    223. Dose unitária, seringa ou recipiente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 222, caracterizados pelo fato de que o polímero é um polímero linear e a LACA compreende duas porções de análogos de compstatina, em que uma porção de análogo de compstatina é ligada a cada extremidade do polímero através de uma porção que compreende uma porção alquila insaturada, uma porção que compreende um sistema de anel cíclico não aromático, uma porção aromática, uma porção éter, uma porção amida, uma porção éster, uma porção carbonila, uma porção imina, uma porção tioéter e/ou um resíduo de aminoácido.
    224. Dose unitária, seringa ou recipiente, de acordo com a
    Petição 870190127247, de 03/12/2019, pág. 379/429
  35. 35/49 reinvindicação 223, caracterizados pelo fato de que uma porção de análogo de compstatina é ligada a cada extremidade do polímero através de uma ligação de éster ou carbamato.
    225. Dose unitária, seringa, ou recipiente, de acordo com a reinvindicação 223 ou 224, caracterizados pelo fato de que a LACA compreende duas porções de análogos de compstatina, em que uma porção de análogo de compstatina é ligada a cada extremidade do polímero através de uma ligação de carbamato.
    226. Dose unitária, seringa ou recipiente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 225 caracterizados pelo fato de que a(s) porção(ões) de análogo de compstatina compreende(m) SEQ ID NQS: 3-36, 37, 37A, 38A, 39A, 40A ou 41 A.
    227. Dose unitária, seringa ou recipiente, de acordo com as reivindicações 200 a 226, caracterizados pelo fato de que uma porção de análogo de compstatina compreende um peptídeo que compreende uma porção cíclica, peptídeo o qual é estendido em um ou mais aminoácidos no N-término, C-término ou ambos, em que a dita extensão de um ou mais aminoácidos é opcionalmente separada da porção cíclica da porção de análogo de compstatina por um espaçador.
    228. Dose unitária, seringa ou recipiente, de acordo com a reivindicação 227, caracterizados pelo fato de que o peptídeo cíclico é estendido por uma sequência de aminoácidos que compreende pelo menos um aminoácido que tem uma cadeia lateral que compreende uma amina primária ou secundária.
    229. Dose unitária, seringa ou recipiente, de acordo com a reivindicação 227 ou 228, caracterizados pelo fato de que pelo menos um aminoácido que tem uma cadeia lateral que compreende amina primária ou secundária é uma lisina no C-término do peptídeo cíclico.
    230. Dose unitária, seringa ou recipiente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 227 a 229, caracterizados pelo fato de
    Petição 870190127247, de 03/12/2019, pág. 380/429
  36. 36/49 que o espaçador compreende uma cadeia de alquila substituída ou não substituída, saturada ou insaturada ou uma cadeia de (oligo)etileno glicol.
    231. Dose unitária, seringa ou recipiente, de acordo com a reivindicação 230, caracterizados pelo fato de que a porção de (oligo)etileno glicol é -(O-CH2-CH2-)n, em que n está entre 1 e 10.
    232. Dose unitária, seringa ou recipiente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 227 a 231, caracterizados pelo fato de que o espaçador compreende -(CH2)m- e -(O-CH2-CH2-)n unidos de forma covalente, em que m está entre 1 e 10 e n está entre 1 e 10.
    233. Dose unitária, seringa ou recipiente, de acordo com a reivindicação 232, caracterizados pelo fato de que o espaçador compreende ácido 8-amino-3,6-dioxa-octanoico (AEEAc) ou ácido 11amino-3,6,9-trioxa-undecanoico.
    234. Dose unitária, seringa ou recipiente, de acordo com a reivindicação 233, caracterizados pelo fato de que o espaçador compreende uma porção AEEAc.
    235. Dose unitária, seringa ou recipiente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 200 a 234, caracterizados pelo fato de que a LACA é CA28-2TS-RF ou CA28-2GS-RF.
    236. Método de inibição de ativação de complemento em um indivíduo caracterizado pelo fato de que compreende administrar a dose unitária como definida em qualquer uma das reivindicações 200 a 235 ao indivíduo.
    237. Método, de acordo com a reivindicação 236, caracterizado pelo fato de que a dose unitária é administrada usando uma bomba de seringa.
    238. Método, de acordo com a reivindicação 236, caracterizado pelo fato de que a dose unitária é administrada usando um dispositivo de distribuição no corpo.
    Petição 870190127247, de 03/12/2019, pág. 381/429
  37. 37/49
    239. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 236 a 238, caracterizado pelo fato de que a dose unitária é administrada em um volume de entre 10 ml e 50 ml.
    240. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 236 a 239, caracterizado pelo fato de que a dose unitária é administrada em um volume de entre 20 ml e 40 ml.
    241. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 236 a 240, caracterizado pelo fato de que a dose unitária é administrada três vezes por semana.
    242. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 236 a 240, caracterizado pelo fato de que a dose unitária é administrada duas vezes por semana.
    243. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 236 a 240, caracterizado pelo fato de que a dose unitária é administrada semanalmente.
    244. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 236 a 243, caracterizado pelo fato de que o indivíduo está sofrendo ou está em risco de ter um distúrbio mediado por complemento.
    245. Método para tratar um indivíduo que precisa de tratamento para um distúrbio mediado por complemento caracterizado pelo fato de que compreende administrar a dose unitária como definida em qualquer uma das reivindicações 200 a 235 ao indivíduo subcutaneamente.
    246. Método, de acordo com a reivindicação 245, caracterizado pelo fato de que a dose unitária é administrada usando uma bomba de seringa.
    247. Método, de acordo com a reivindicação 245, caracterizado pelo fato de que a dose unitária é administrada usando um dispositivo de distribuição no corpo.
    Petição 870190127247, de 03/12/2019, pág. 382/429
  38. 38/49
    248. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 245 a 247, caracterizado pelo fato de que a dose unitária é administrada em um volume de entre 10 ml e 50 ml.
    249. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 245 a 247, caracterizado pelo fato de que a dose unitária é administrada em um volume de entre 20 ml e 40 ml.
    250. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 245 a 249, caracterizado pelo fato de que a dose unitária é administrada três vezes por semana.
    251. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 245 a 249, caracterizado pelo fato de que a dose unitária é administrada duas vezes por semana.
    252. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 245 a 249, caracterizado pelo fato de que a dose unitária é administrada semanalmente.
    253. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 244 a 252, caracterizado pelo fato de que o distúrbio mediado por complemento é uma anemia hemolítica.
    254. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 244 a 252, caracterizado pelo fato de que o distúrbio mediado por complemento é PNH.
    255. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 244 a 252, caracterizado pelo fato de que o distúrbio mediado por complemento é uma anemia hemolítica autoimune, opcionalmente em que a anemia hemolítica é doença de aglutinina fria ou anemia hemolítica autoimune por anticorpos quentes.
    256. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 244 a 252, caracterizado pelo fato de que o distúrbio mediado por complemento é miastenia gravis.
    257. Método, de acordo com qualquer uma das
    Petição 870190127247, de 03/12/2019, pág. 383/429
  39. 39/49 reivindicações 244 a 252, caracterizado pelo fato de que o distúrbio mediado por complemento é NMO.
    258. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 244 a 252, caracterizado pelo fato de que o distúrbio mediado por complemento é uma polineuropatia ou em que o distúrbio mediado por complemento é uma nefropatia ou em que o distúrbio mediado por complemento é uma vasculite.
    259. Método para inibir a ativação de complemento em um indivíduo caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma LACA que compreende um polímero que compreende um polímero que tem um peso molecular entre 35 kD e 45 kD ao indivíduo subcutaneamente de acordo com um esquema de dosagem no qual a LACA é administrada três vezes por semana, duas vezes por semana ou semanalmente.
    260. Método, de acordo com a reivindicação 259, caracterizado pelo fato de que o polímero tem um peso molecular entre 375 kD e 425 kD.
    261. Método, de acordo com a reivindicação 259 ou 260, caracterizado pelo fato de que o polímero tem um peso molecular de 40 kD.
    262. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 259 a 261, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada três vezes por semana em uma quantidade entre 545 mg e 1690 mg por dose.
    263. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 259 a 261, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada três vezes por semana em uma quantidade entre 630 mg e 930 mg por dose.
    264. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 259 a 261, caracterizado pelo fato de que a LACA é
    Petição 870190127247, de 03/12/2019, pág. 384/429
  40. 40/49 administrada três vezes por semana em uma quantidade entre 795 mg e 885 mg por dose.
    265. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 259 a 261, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada duas vezes por semana em uma quantidade entre 585 mg e 2510 mg por dose.
    266. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 259 a 261, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada duas vezes por semana em uma quantidade entre 900 mg e 1395 mg por dose.
    267. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 259 a 261, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada duas vezes por semana em uma quantidade entre 990 mg e 1215 mg por dose.
    268. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 259 a 261, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada duas vezes por semana em uma quantidade entre 1215 mg e 1395 mg por dose.
    269. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 259 a 261, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada semanalmente em uma quantidade entre 1080 mg e 5040 mg por dose.
    270. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 259 a 261, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada semanalmente em uma quantidade entre 2160 mg e 2520 mg por dose.
    271. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 259 a 261, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada semanalmente em uma quantidade entre 2520 mg e 2880 mg por dose.
    Petição 870190127247, de 03/12/2019, pág. 385/429
  41. 41/49
    272. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 259 a 261, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada semanalmente em uma quantidade entre 2880 mg e 3240 mg por dose.
    273. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 259 a 261, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada semanalmente em uma quantidade entre 3240 mg e 3600 mg por dose.
    274. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 259 a 261, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada como uma composição que compreende a LACA e um veículo farmaceuticamente aceitável.
    275. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 259 a 274, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada em uma concentração entre 25 mg/ml e 150 mg/ml.
    276. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 259 a 274, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada em uma concentração entre 25 mg/ml e 50 mg/ml.
    277. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 259 a 274, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada em uma concentração entre 50 mg/ml e 75 mg/ml.
    278. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 259 a 274, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada em uma concentração entre 75 mg/ml e 100 mg/ml.
    279. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 259 a 274, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada em uma concentração entre 100 mg/ml e 125 mg/ml.
    280. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 259 a 279, caracterizado pelo fato de que o polímero é PEG.
    Petição 870190127247, de 03/12/2019, pág. 386/429
  42. 42/49
    281. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 259 a 280, caracterizado pelo fato de que o polímero é um polímero linear e a LACA compreende duas porções de análogos de compstatina, em que uma porção de análogo de compstatina é ligada a cada extremidade do polímero através de uma porção que compreende uma porção alquila insaturada, uma porção que compreende um sistema de anel cíclico não aromático, uma porção aromática, uma porção éter, uma porção amida, uma porção éster, uma porção carbonila, uma porção imina, uma porção tioéter e/ou um resíduo de aminoácido.
    282. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 259 a 281, caracterizado pelo fato de que a LACA compreende duas porções de análogos de compstatina, em que uma porção de análogo de compstatina é ligada a cada extremidade do polímero através de uma ligação de éster ou carbamato.
    283. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 259 a 282, caracterizado pelo fato de que a LACA compreende duas porções de análogos de compstatina, em que uma porção de análogo de compstatina é ligada a cada extremidade do polímero através de uma ligação de carbamato.
    284. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 259 a 283, caracterizado pelo fato de que a(s) porção(ões) de análogo de compstatina compreende(m) SEQ ID NQS: 336, 37, 37A, 38A, 39A, 40A ou 41 A.
    285. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 259 a 284, caracterizado pelo fato de que uma porção de análogo de compstatina compreende um peptídeo que compreende uma porção cíclica, peptídeo o qual é estendido em um ou mais aminoácidos no N-término, C-término ou ambos, em que a dita extensão de um ou mais aminoácidos é opcionalmente separada da porção cíclica
    Petição 870190127247, de 03/12/2019, pág. 387/429
  43. 43/49 da porção de análogo de compstatina por um espaçador.
    286. Método, de acordo com a reivindicação 285, caracterizado pelo fato de que o peptídeo cíclico é estendido por uma sequência de aminoácidos que compreende pelo menos um aminoácido que tem uma cadeia lateral que compreende uma amina primária ou secundária.
    287. Método, de acordo com a reivindicação 285 ou 286, caracterizado pelo fato de que pelo menos um aminoácido que tem uma cadeia lateral que compreende amina primária ou secundária é uma lisina no C-término do peptídeo cíclico.
    288. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 285 a 287, caracterizado pelo fato de que o espaçador compreende uma cadeia de alquila substituída ou não substituída, saturada ou insaturada ou uma cadeia de (oligo)etileno glicol.
    289. Método, de acordo com a reivindicação 288, caracterizado pelo fato de que a porção de (oligo)etileno glicol é -(OCH2-CH2-)n, em que n está entre 1 e 10.
    290. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 285 a 289, caracterizado pelo fato de que o espaçador compreende -(CH2)m- e -(O-CH2-CH2-)n unidos de forma covalente, em que m está entre 1 e 10 e n está entre 1 e 10.
    291. Método, de acordo com a reivindicação 290, caracterizado pelo fato de que o espaçador compreende ácido 8-amino3,6-dioxa-octanoico (AEEAc) ou ácido 11-amino-3,6,9-trioxaundecanoico.
    292. Método, de acordo com a reivindicação 291, caracterizado pelo fato de que o espaçador compreende uma porção AEEAc.
    293. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 259 a 292, caracterizado pelo fato de que a LACA é
    Petição 870190127247, de 03/12/2019, pág. 388/429
  44. 44/49
    CA28-2TS-BF ou CA28-2GS-BF.
    294. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 259 a 293, caracterizado pelo fato de que o indivíduo está sofrendo ou está em risco de um distúrbio mediate por complemento.
    295. Método para tratar um indivíduo que precisa de tratamento de um distúrbio mediado por complemento caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma LACA que compreende um polímero que tem um peso molecular entre 35 kD e 45 kD ao indivíduo subeutaneamente de acordo com um esquema de dosagem no qual a LACA é administrada três vezes por semana, duas vezes por semana ou semanalmente.
    296. Método, de acordo com a reivindicação 295, caracterizado pelo fato de que o polímero tem um peso molecular entre 375 kD e 425 kD.
    297. Método, de acordo com a reivindicação 295 ou 296, caracterizado pelo fato de que o polímero tem um peso molecular de 40 kD.
    298. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 295 a 297, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada três vezes por semana em uma quantidade entre 545 mg e 1690 mg por dose.
    299. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 295 a 297, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada três vezes por semana em uma quantidade entre 630 mg e 930 mg por dose.
    300. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 295 a 297, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada três vezes por semana em uma quantidade entre 795 mg e 885 mg por dose.
    301. Método, de acordo com qualquer uma das
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  45. 45/49 reivindicações 295 a 297, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada duas vezes por semana em uma quantidade entre 585 mg e 2510 mg por dose.
    302. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 295 a 297, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada duas vezes por semana em uma quantidade entre 900 mg e 1395 mg por dose.
    303. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 295 a 297, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada duas vezes por semana em uma quantidade entre 990 mg e 1215 mg por dose.
    304. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 295 a 297, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada duas vezes por semana em uma quantidade entre 1215 mg e 1395 mg por dose.
    305. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 295 a 297, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada semanalmente em uma quantidade entre 1080 mg e 5040 mg por dose.
    306. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 295 a 297, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada semanalmente em uma quantidade entre 2160 mg e 2520 mg por dose.
    307. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 295 a 297, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada semanalmente em uma quantidade entre 2520 mg e 2880 mg por dose.
    308. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 295 a 297, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada semanalmente em uma quantidade entre 2880 mg e
    Petição 870190127247, de 03/12/2019, pág. 390/429
  46. 46/49
    3240 mg por dose.
    309. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 295 a 297, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada semanalmente em uma quantidade entre 3240 mg e 3600 mg por dose.
    310. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 295 a 297, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada como uma composição que compreende a LACA e um veículo farmaceuticamente aceitável.
    311. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 295 a 310, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada ema uma concentração entre 25 mg/ml e 150 mg/ml.
    312. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 295 a 310, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada em uma concentração entre 25 mg/ml e 50 mg/ml.
    313. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 295 a 310, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada em uma concentração entre 50 mg/ml e 75 mg/ml.
    314. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 295 a 310, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada em uma concentração entre 75 mg/ml e 100 mg/ml.
    315. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 295 a 310, caracterizado pelo fato de que a LACA é administrada em uma concentração entre 100 mg/ml e 125 mg/ml.
    316. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 295 a 315, caracterizado pelo fato de que o polímero é PEG.
    317. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 295 a 316, caracterizado pelo fato de que o polímero é um polímero linear e a LACA compreende duas porções de análogos de
    Petição 870190127247, de 03/12/2019, pág. 391/429
  47. 47/49 compstatina, em que uma porção de análogo de compstatina é ligada a cada extremidade do polímero através de uma porção que compreende uma porção alquila insaturada, uma porção que compreende um sistema de anel cíclico não aromático, uma porção aromática, uma porção éter, uma porção amida, uma porção éster, uma porção carbonila, uma porção imina, uma porção tioéter e/ou um resíduo de aminoácido.
    318. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 295 a 317, caracterizado pelo fato de que a LACA compreende duas porções de análogos de compstatina, em que uma porção de análogo de compstatina é ligada a cada extremidade do polímero através de uma ligação de éster ou carbamato.
    319. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 295 a 318, caracterizado pelo fato de que a LACA compreende duas porções de análogos de compstatina, em que uma porção de análogo de compstatina é ligada a cada extremidade do polímero através de uma ligação de carbamato.
    320. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 295 a 319, caracterizado pelo fato de que a(s) porção(ões) de análogo de compstatina compreende(m) SEQ ID NQS: 336, 37, 37A, 38A, 39A, 40A ou 41 A.
    321. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 295 a 320, caracterizado pelo fato de que uma porção de análogo de compstatina compreende um peptídeo que compreende uma porção cíclica, peptídeo o qual é estendido em um ou mais aminoácidos no N-término, C-término ou ambos, em que a dita extensão de um ou mais aminoácidos é opcionalmente separada da porção cíclica da porção de análogo de compstatina por um espaçador.
    322. Método, de acordo com a reivindicação 321, caracterizado pelo fato de que o peptídeo cíclico é estendido por uma
    Petição 870190127247, de 03/12/2019, pág. 392/429
  48. 48/49 sequência de aminoácidos que compreende pelo menos um aminoácido que tem uma cadeia lateral que compreende uma amina primária ou secundária.
    323. Método, de acordo com a reivindicação 321 ou 322, caracterizado pelo fato de que pelo menos um aminoácido que tem uma cadeia lateral que compreende amina primária ou secundária é uma lisina no C-término do peptídeo cíclico.
    324. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 333, caracterizado pelo fato de que o espaçador compreende uma cadeia de alquila substituída ou não substituída, saturada ou insaturada ou uma cadeia de (oligo)etileno glicol.
    325. Método, de acordo com a reivindicação 324, caracterizado pelo fato de que a porção de (oligo)etileno glicol é -(OCH2-CH2-)n, em que n está entre 1 e 10.
    326. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 321 a 325, caracterizado pelo fato de que o espaçador compreende -(CH2)m- e -(O-CH2-CH2-)n unidos de forma covalente, em que m está entre 1 e 10 e n está entre 1 e 10.
    327. Método, de acordo com a reivindicação 326, caracterizado pelo fato de que o espaçador compreende ácido 8-amino3,6-dioxa-octanoico (AEEAc) ou ácido 11-amino-3,6,9-trioxaundecanoico.
    328. Método, de acordo com a reivindicação 327, caracterizado pelo fato de que o espaçador compreende uma porção AEEAc.
    329. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 295 a 328, caracterizado pelo fato de que a LACA é CA28-2TS-BF ou CA28-2GS-BF.
    330. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 294 a 329, caracterizado pelo fato de que o distúrbio
    Petição 870190127247, de 03/12/2019, pág. 393/429
  49. 49/49 mediado por complemento é uma anemia hemolítica.
    331. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 294 a 329, caracterizado pelo fato de que o distúrbio mediado por complemento é PNH.
    332. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 294 a 329, caracterizado pelo fato de que o distúrbio mediado por complemento é uma anemia hemolítica autoimune, opcionalmente em que a anemia hemolítica é anemia de aglutinina fria ou anemia hemolítica autoimune por anticorpos quentes.
    333. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 294 a 329, caracterizado pelo fato de que o distúrbio mediado por complemento é miastenia gravis.
    334. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 294 a 329, caracterizado pelo fato de que o distúrbio mediado por complemento é NMO.
    335. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 294 a 329, caracterizado pelo fato de que o distúrbio mediado por complemento é uma polineuropatia ou em que o distúrbio mediado por complemento é uma nefropatia ou em que o distúrbio mediado por complemento é uma vasculite.
    336. Dose unitária, seringa, recipiente ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 183 a 335, caracterizados pelo fato de que a(s) porção(ões) de análogo de compstatina compreende(m) SEQ ID NQ: 2.
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