MXPA06013029A - Prevencion de la restenosis arterial con compuestos de vitamina d activos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con un metodo para prevenir, tratar o aliviar la restenosis arterial despues de la angioplastia en un animal administrando al animal compuestos de vitamina D activos. La invencion se relaciona ademas con un metodo para prevenir, tratar, o aliviar la restenosis despues de la angioplastia en un animal administrando al animal compuestos de vitamina D activos en combinacion con otros agentes terapeuticos. Un aspecto mas de la invencion es un metodo para prevenir, tratar o aliviar la estenosis dentro de y/o alrededor de un injerto de desviacion arterial en un animal que comprende administrar al animal un compuesto de vitamina D activo.

Description

PREVENCIÓN DE LA RESTENOSIS ARTERIAL CON COMPUESTOS DE VITAMINA D ACTIVOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un método para prevenir, tratar o aliviar la restenosis arterial después de la angioplastia en un animal administrado al animal compuestos de vitamina D activos. La invención se relaciona además con un método para prevenir, tratar o aliviar la restenosis después de la angioplastia en un animal administrando al animal compuestos de vitamina D activos en combinación con otros agentes terapéuticos. Un aspecto más de la invención es un método para prevenir, tratar o aliviar la estenosis dentro de y/o alrededor de un injerto de derivación arterial en un animal que comprende administrar al animal un compuesto de vitamina D activo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La aterosclerosis -es una de las causas principales de enfermedad cardiovascular. El tratamiento de lesiones ateroscleróticas por angioplastia se ha vuelto cada vez más popular debido al costo y tiempo más bajos de recuperación en comparación con la -cirugía de derivación. (Véase Harrison's Principies of Internal Medicine: Part Eight, "Coronary Ref. : 177318 Angioplasty and Other Therapeutic Applications of Cardiac Catheterization, " Capítulo 245, pp. 1375-1379, A.S. Fauci et al., (eds.), McGraw-Hill, New York (1998)). Más de 400,000 procedimientos de angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA, por sus siglas en inglés) son efectuadas cada año en los Estados Unidos, superando el número de operaciones de derivación. Aunque el porcentaje de éxito inicial para los PTCA es alto, (más del 90%) , la restenosis del segmento dilatado ocurre en 30-45 por ciento de los pacientes dentro de 6 meses. Esto da como resultado la necesidad de angioplastias repetidas o cirugías de derivación. La restenosis se debe en gran parte a la hiperproliferación de células de músculo liso de la capa íntima de la arteria en respuesta a lesiones . La restenosis después de la angioplastia ocurre no únicamente en las arterias sino también en los injertos usados en operaciones de derivación de arterias. Una respuesta hiperproliferativa similar ocurre en injertos de derivación arterial, y probablemente debido al daño causado por la cirugía, dando como resultado estenosis dentro de y/o alrededor del injerto. Las arterias periféricas son también objeto de aterosclerosis, particularmente en hombr-es ancianos. La ubicación más común para las lesiones ateroscleróticas es en las arterias iliaca, femoral y poplítea, pero también ocurren lesiones en otras arterias, por ejemplo, -en las arterias aorta, cerebral, carótida, pulmonar y renal. La angioplastia de oclusiones en esas arterias da como resultado porcentajes de éxito inicial altos (más del 80%) , pero la restenosis es prevalesciente . En algunos casos de angioplastia se inserta un dispositivo stent de metal o polímero tubular después del procedimiento para resistir el reenrollamiento elástico del vaso y proporcionar una luz más grande, disminuyendo por lo tanto la incidencia de restenosis hasta 20-30 por ciento de los pacientes. El endoprótesis vascular puede ser recubierto o impregnado con uno o más fármacos que inhiban la proliferación celular para prevenir o aliviar la restenosis dentro del endoprótesis vascular (Regar et al., Br. Med. Bull . 59:227-48 (2001)). Sin embargo, la restenosis dentro del endoprótesis vascular ocurre con frecuencia. La vitamina D es una vitamina soluble en grasa la cual es esencial con un regulador positivo de la homeostasis de calcio. (Véase Harrison's Principies of Internal Medicine: Part Thirteen, "Disorders of Bone and Mineral Metabolism, " Capítulo 353, pp. 2214-2226, A.S. Fauci et al., (eds.), McGraw-Hill, New York (1998)). La forma activa de la vitamina D es la lµ, 25-dihidroxivitamina D3, también conocida como calcitriol. Los receptores nucleares específicos para compuestos de vitamina D han sido descubiertos en las células de diversos órganos no implicados en la homeostasis del calcio (Miller et al., Cáncer Res.52 : 515-520 (1992)). Además de tener influencia sobre la homeostasis del calcio, los compuestos de vitamina D activos han sido implicados en la osteogénesis, modulación de la respuesta inmune, modulación del proceso de secreción de insulina por las células B pancreáticas, función de las células musculares, y la diferenciación y crecimiento de tejidos epidérmico y hematopoyético . Además, ha habido reportes que demuestran la actividad de los compuestos de vitamina D activos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas {por ejemplo, cáncer y psoriasis) . Por ejemplo, se ha demostrado que ciertos compuestos y análogos de la vitamina D poseen una potente actividad antileucémica en virtud de inducir la diferenciación de células malignas (específicamente, células leucémicas) a macrófagos no malignos (monocitos) y son útiles en el tratamiento de la leucemia (Suda et al . , Patente Estadounidense No. 4,391,802; Partridge et al., Patente Estadounidense No. 4,594,340). Las acciones antiproliferativas y diferenciantes del calciotriol y otros análogos de la vitamina D3 también han sido reportadas con respecto al tratamiento del -cáncer de próstata. {Bishop et al . , Patente Estadounidense No. 5,795,882). Los compuestos de vitamina D activos también han sido i pli-cados en el tratamiento del cáncer de piel -(Chida et al . , Cáncer Res-earch 45:5426-5430 (1985)), cáncer de colon (Disman et al., Cáncer Research 47 : 21-25 (1987)), y cáncer de pulmón (Sato et al., Tohoku J. Exp. Med. 138:445-446 (1982)). Otros reportes que sugieren usos terapéuticos importantes de los compuestos de vitamina D activos se resumen en Rodríguez, et al . , Patente Estadounidense No. 6,034,079. Los compuestos de vitamina D activos también han sido administrados en combinación con otros agentes farmacéuticos, en particular agentes citotóxicos, para el tratamiento de enfermedades proliferativas . Por ejemplo, se ha demostrado que el pretratamiento de células hiperproliferativas con compuestos de vitamina D activos seguido por el tratamiento con agentes citotóxicos mejora la eficacia de los agentes citotóxicos (Patentes Estadounidenses Nos. 6,087,350 y 6,559,139). Aunque la administración de compuestos de vitamina D activos puede dar como resultados beneficios terapéuticos sustanciales, el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas con esos -compuestos es limitado por los efectos que esos compuestos tienen sobre el metabolismo de calcio. A los niveles requeridos in vivo para el uso efectivo de agentes antiproliferativos, los compuestos de vitamina D activos pueden inducir niveles de calcio en sangre notablemente elevados y potencialmente peligrosos en virtud de su actividad calcémica inherente. Es decir, que el uso clínico del calcitrol y otros compuestos de vitamina D activos como agentes antiproliferativos es limitado severamente por el riesgo de hipercalcemia. Se ha efectuado un gran esfuerzo en la investigación en la identificación de análogos y derivados de la vitamina D que mantengan un efecto antiproliferativo pero tengan un menor efecto sobre el metabolismo del calcio. Han sido creados cientos de compuestos, muchos con efectos hipercalcémicos reducidos, pero no han sido descubiertos compuestos que mantengan la actividad antiproliferativa que eliminen completamente a la vez el efecto hipercalcémico. Se ha demostrado que el problema de la hipercalcemia sistémica puede ser superado por la "administración de impulso de dosis alta" (HDPA, por sus siglas en inglés) de una dosis suficiente de un compuesto de vitamina D activo, de modo que se observe un efecto antiproliferativo que evite además el desarrollo de hipercalcemia severa. De acuerdo a la Patente Estadounidense No. 6,521,608, el compuesto de vitamina D activo puede ser administrado no más de cada 3 días, por ejemplo, una vez a la semana a una dosis de al menos 0.12 µg/kg por día (8.4 µg en una persona de 70 kg) . Las composiciones farmacéuticas usadas en el régimen HDPA de la Patente Estadounidense No. 6,521,608 comprenden 5-100 µg de compuesto de vitamina D activo y puede ser administrada en forma oral, intravenosa, intramuscular, tópica, transdérmica, sublingual, intranasal, intratumoral u otras preparaciones.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la presente invenciones un método para prevenir, tratar o aliviar la restenosis arterial después de la angioplastia en un animal, que comprende administrar al animal un compuesto de vitamina D activo. En un segundo aspecto de la invención el compuesto de vitamina D activo tiene un efecto hipercalcémico reducido, permitiendo que sean administradas dosis más altas del compuesto a un animal sin inducir hipercalcemia. En otra modalidad de la invención el compuesto de vitamina D activo es administrado por HDPA de modo que puedan ser administradas dosis altas del compuesto de vitamina D activo a un animal stain inducir hipercalcemia. Otro aspecto de la presente invención es un método para prevenir, tratar o aliviar la restenosis arterial después de la angioplastia en un animal que comprende administrar al animal un compuesto de vitamina D activo en combinación con uno o más agentes terapéuticos. En un aspecto adicional de la invención, se coloca una endoprótesis vascular en la arteria después de la angioplastia para ayudar a la prevención, tratamiento o alivio de la restenosis. Un aspecto más de la invención es un método para prevenir, tratar o aliviar la estenosis dentro de y/o alrededor de un injerto de derivación arterial en un animal, que comprende administrar al animal un compuesto de vitamina D activo. En modalidades preferidas de la invención, se administra una combinación de agentes terapéuticos . En una modalidad de la invención, la administración de la vitamina D puede comenzar antes de la administración de uno o más agentes terapéuticos y/o continuar durante y más allá de la administración de uno o más agentes terapéuticos. En otra modalidad de la invención, el método para administrar un compuesto de vitamina D activo en combinación con uno o más agentes terapéuticos se repite más de una vez. La combinación de un compuesto de vitamina D activo con uno o más agentes terapéuticos de la presente invención puede tener potencia aditiva o un efecto terapéutico aditivo. La invención también abarca combinaciones sinérgicas donde la eficacia terapéutica es mayor que la aditiva. Preferiblemente, esas combinaciones también reducen o evitan efectos indeseables o adversos. En ciertas modalidades, la combinación de terapias abarcada por la invención proporciona una mejor terapia total en relación con la administración de un compuesto de vitamina D activo o cualquier agente terapéutico solo. En ciertas modalidades, las dosis de agentes terapéuticos existentes o experimentales pueden ser reducidas o administradas de manera menos frecuente, lo cual incrementa el cumplimiento del paciente, mejorando por lo tanto la terapia y reduciendo los efectos indeseables o adversos . Además, los métodos de la invención son útiles no únicamente con pacientes previamente no tratados sino también útiles en el tratamiento de pacientes parcial o completamente refractarios a las terapias estándar y/o experimentales actuales para la prevención, tratamiento o alivio de la restenosis. En una modalidad preferida, la invención proporciona métodos terapéuticos para la prevención, tratamiento o alivio de la restenosis o estenosis que ha probado ser o puede ser refractaria o no responder a otras terapias .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la presente invención es un método para prevenir, tratar o aliviar la restenosis después de la angioplastia en un animal, que comprenden administrar al animal un compuesto de vitamina D activo. En un segundo aspecto de la invención el compuesto de vitamina D activo tiene un efecto hipercalcémico reducido, permitiendo que sean administradas dosis más altas a un animal sin inducir hipercalcemia. Un aspecto más de la presente invención es un método para prevenir, tratar o aliviar la restenosis después de la angioplastia en un animal, que comprende administrar al animal un compuesto de vitamina D activo por HDPA, de modo que pueden ser administradas dosis altas de un compuesto de vitamina D activo a un animal sin inducir hipercalcemia. Otro aspecto de la presente invención es un método para prevenir, tratar o aliviar la restenosis después de la angioplastia en un animal, que comprende administrar al animal un compuesto de vitamina D activo en combinación con uno o más agentes terapéuticos, agentes terapéuticos los cuales están siendo usados actualmente, han sido usados o se sabe que son útiles en la prevención, tratamiento o alivio de la restenosis. En un aspecto adicional de la invención, se coloca una endoprótesis vascular en la arteria durante o después de la angioplastia para ayudar a la prevención, tratamiento o alivio de la restenosis. Un aspecto más de la invención es un método para prevenir, tratar o aliviar la estenosis dentro de y/o alrededor de un injerto de derivación arterial en un animal, que comprende administrar en un animal un compuesto de vitamina D activo. Los métodos descritos aquí, son útiles para la prevención, tratamiento o alivio de la restenosis después de la angioplastia que ocurre en arterias coronarias, arterias periféricas e injertos de derivación. Los métodos también son útiles para la prevención, tratamiento o alivio de la restenosis que ocurre en los injertos de derivación después de la cirugía de derivación.

Como se usa aquí, el término "cantidad terapéuticamente efectivas" se refiere a aquella cantidad de agente terapéutico suficiente para dar como resultado la prevención de la restenosis o estenosis, alivio de uno o más de los síntomas de la restenosis o estenosis, o prevención del avance de la restenosis o estenosis. Por ejemplo, con respecto al tratamiento de la restenosis o estenosis, una •cantidad terapéuticamente efectiva preferiblemente se refiere a la cantidad de un agente terapéutico que reduce el grado de restenosis o estenosis en al menos un 10%, de manera preferible al menos 20%, al menos 30%, al menos 40%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos 80%, al menos 90%, o al menos 100%. El grado de restenosis o estenosis puede ser determinado por cualquier método conocido en la técnica para visualizar el flujo sanguíneo, por ejemplo, angiografía de contraste. Los términos "previene, que previene y prevención", como son usados aquí, pretenden referirse a una disminución en la ocurrencia de la restenosis después de un procedimiento de angioplastia o estenosis después de un procedimiento de derivación quirúrgica. La prevención puede ser completa, por ejemplo, ausencia total de la restenosis dentro de seis meses después de la angioplastia. La prevención también puede ser parcial, de modo que la cantidad de la restenosis o estenosis sea menor que la habría ocurrido sin la presente invención.

Por ejemplo, el grado de restenosis o estenosis usando los métodos de la presente invención puede ser de al menos 10%, preferiblemente de al menos 20%, al menos 30%, al menos 40%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos 80%, al menos 90%, o al menos 100% menor que la cantidad de restenosis o estenosis que habrían ocurrido sin la presente invención. El término "restenosis", como se usa aquí, pretende referirse a cualquier estrechamiento o constricción en una arteria o injerto de derivación de arteria después de un procedimiento de algioplastia muy cerca de la ubicación en el vaso. La restenosis se debe en gran parte al crecimiento neointimal después del daño inducido por un procedimiento de angioplastia. La neointima es una acumulación de células de músculo liso dentro de la matriz de proteoglican que estrecha la luz en el vaso sanguíneo. El término "estenosis", como se usa aquí, pretende referirse a cualquier estrechamiento o constricción dentro de y/o alrededor de un injerto de derivación de la arteria después de un procedimiento de derivación quirúrgica. El término "agente terapéutico", como se usa aquí, pretende referirse a cualquier agente terapéutico conocido por aquellos expertos en la técnica por ser efectivo como prevención, tratamiento o alivio de la restenosis o estenosis. Los agentes terapéuticos, incluyen pero no se limitan a, moléculas pequeñas, fármacos sintéticos, péptidos, polipéptidos, proteínas, ácidos nucleicos (por ejemplo.,, polinucleótidos de ADN y ARN incluyendo, pero sin limitarse a secuencias nucleotídicas antisentido, hélices triples, y secuencias nucleotídicas que codifican para proteínas, polipéptidos, o péptidos biológicamente activos) , anticuerpos, moléculas inorgánicas sintéticas o naturales, agentes miméticos y moléculas orgánicas sintéticas o naturales. Cualquier agente que sea conocido como útil, o que allá sido usado o éste siendo usado actualmente para la prevención, tratamiento o alivio de la restenosis o estenosis pueden ser usadas combinaciones con un compuesto de vitamina D activo de acuerdo con la invención descrita aquí. Véase, por ejemplo, Hardman et al . , eds., 1996, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 9th Ed. , McGraw-Hill, New York, NY para información con respecto a los agentes terapéuticos que han sido o están siendo usados actualmente para la prevención, tratamiento, o alivio de la restenosis o estenosis. Los agentes terapéuticos útiles en los métodos y composiciones de la invención incluyen agentes antineoplásticos (por ejemplo, actinomicina D, irinotecano, vincristina, vinblastina, metotrexato, azatioprina, fluorouracilo, doxorrubicina, mitomicina) , vasodilatadores (por ejemplo, nitratos, bloqueadores del canal de calcio) , anticoagulantes (por ejemplo, heparina, agentes antiplatetarios (por ejemplo, aspirina, bloqueadores de los receptores Ilb/IIla) , antitrombinas (por ejemplo, hirudina, iloprost), im unosupresores (por ejemplo, siroli us, tranilast, dexametasona, tacrolimus, everolimus, A24) , inhibidores de colágeno sintetasa (por ejemplo, halofuginona, propil hidroxilasa, inhibidor de C-proteinasa, inhibidor de metaloproteinasa) , antiinflamatorios (por ejemplo, corticosteroides, fármacos antiinflamatorios no esferoidales), 17ß-estradiol, inhibidores de la enzima convertidota de angiotensina, colchicina, antagonistas del factor de crecimiento fibroblástico, antagonistas de histamina, lovastatina, nitroprusida, inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores de protaglandina, suramina, bloqueadores de serotonina, inhibidores de tioproteasa, antagonistas del factor de crecimiento derivados de las plaquetas, óxido nítrico, y angiopeptina. En una modalidad, el agente terapéutico es un taxano, por ejemplo, paclitaxel o docetaxel . Los agentes terapéuticos también pueden ser materiales radioactivos adecuados para reducir la proliferación celular en el sitio de la angioplastia o cirugía de derivación. Los ejemplos de agentes radioactivos adecuados incluyen radioisótopos, por ejemplo, cobalto 60, cesio 137, paladio 103, fósforo 32, itrio 90, estroncio 90, e iridio 192. Los ejemplos del uso de los materiales radioactivos en procedimientos de angioplastia pueden encontrarse en las Patentes Estadounidenses Nos. 6,353,756, 6,192,271, 6,179,789, 6,159,142, 5,871,437 y 5,871,436. Los agentes terapéuticos también pueden ser tratamientos por radiación. La terapia por radiación por haces externos pueden ser dirigida al sitio de la angioplastia o procedimiento de derivación para reducir la proliferación celular. En general, la terapia de radiación de haces externos comprende irradiar un volumen definido dentro de un sujeto con un haz de alta energía, causando por lo tanto la muerte de las células proliferantes dentro de ese volumen. Los métodos de administración y aparatos y composiciones útiles para la terapia de radiación de haces externos puede encontrarse en las Patentes Estadounidenses Nos. 6,449,336, 6,398,710, 6,393,096, 6,335,961, 6,307,914, 6,256,591, 6,245,005, 6,038,283, 6,001,054, 5,802,136, 5,596,619, y 5,528,652. También pueden ser usadas otras técnicas de radiación, por ejemplo, radioterapia o partículas cargadas, radioterapia con neutrones, terapia fotodinámica. Patentes Estadounidenses Nos. 5,668,371, 6,400,796, 5,877,165, 5,872,107, 5,653,957, 6,283,957, 6,071,908, 6,011,563, 5,855,595, 5,716,595, y 5,707,401. El término "endoprótesis vascular", como se utiliza aquí, puede pretender referirse a cualquier estructura que sea insertada en un vaso sanguíneo durante o después de la angioplastia, para prevenir, tratar o aliviar la restenosis. El endoprótesis vascular se hace típicamente de metal o un material polimérico, y lleva entre una amplia variedad de estructuras. Los ejemplos de dispositivos del stent usados en procedimientos de angioplastia pueden encontrarse en las Patentes Estadounidenses Nos. 6,491,718, 6,491,617, 6,353,756, 6,315,708, 6,206,915, 6,203,536, 6,192,271, 6,015,430, 5,997,563, 5,871,437, 5,695,516, 5,549,635, 5,443,500, 5,403,341, 5,334,201, 5,266,073, 5,059,211, 5,059,166, 4,990,155, 4,886,062, 4,800,882, 4,795,458, y 4,733,665. Los dispositivos de stent pueden ser recubiertos e impregnados con cualquier y/o agente terapéutico de vitamina D activo como se describió anteriormente para efectuar la liberación local del agente al sitio del procedimiento de la angioplastia (véase Regar et al , Br. Med. Bull . 59:227-48 (2001); Evers, Drug Market Dev. p. 295 Noviembre 2003)). El material recubierto o impregnado puede comprender una matriz que controle la liberación de los fármacos. Los ejemplos de dispositivos de stent liberadores de fármaco pueden ser encontrados en las Patentes Estadounidenses Nos. 6,589,546, 6,335,029, 6,218,016, y 5,304,121. El término "un compuesto de vitamina D activo en combinación con uno o más agentes terapéuticos", como se usa aquí, pretende referirse a la administración combinada de un compuesto de vitamina D activo y uno o más agentes terapéuticos, donde el compuesto de vitamina D activo puede ser administrado antes de, concurrentemente, o después de la administración de los agente terapéuticos. El compuesto de vitamina D activo puede ser administrado hasta tres meses antes o después de los agentes terapéuticos y ser considerado aún un tratamiento combinado. El término "compuesto de vitamina D activo", como se usa aquí, pretende referirse a un compuesto de vitamina D que es biológicamente activo cuando se administra a un sujeto o se pone en contacto con células. La actividad biológica de un compuesto de vitamina D puede ser evaluada por ensayos bien conocidos por un experto en la técnica, por ejemplo, en immunoensayos que midan la expresión de un gen regulado por la vitamina D. Los compuestos de vitamina D existen en varias formas con diferentes niveles de actividad en el cuerpo. Por ejemplo, un compuesto de vitamina D puede ser activado parcialmente experimentando primero hidroxilación en el hígado en la posición del carbono 25 y entonces puede ser activado completamente en el riñon por hidroxilación adicional en la posición del carbono 1. El compuesto de vitamina D activo prototípico es la lo , 25-hidroxiviamina D3, también conocido como calcitriol . Se conoce un número más grande de otros compuestos de vitamina D activos y pueden ser usados en la práctica de la invención. Los compuestos de vitamina D activos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los análogos, homólogos y derivados de compuestos de vitamina D descritos en las siguientes patentes, cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia: Patentes Estadounidenses Nos. 4,391,802 (derivados de lo-nidroxivitamina D) ; 4,717,721 (derivados de lo -hidroxi con una cadena lateral 17 mayor que las cadenas laterales del colesterol o ergosterol) ; 4,851,401 (análogos de ciclopentano-vitamina D) ; 4,866,048 y 5,145,846 (análogos de vitamina D3 con cadenas laterales de alquinilo, alquenilo, y alcanilo) ; 5,120,722 (trihidroxicalciferol) ; 5,547,947 (compuesto de fluoro-colecalciferol) ; 5,446,035 (vitamina D sustituida con metilo); 5,411,949 (23-oxa-derivados) ; ,237,110 (compuestos 19-nor-vitamina D; 4,857,518 (derivados de 24 -homo-vitamina D hidroxilada) . Los ejemplos particulares incluyen al particular ROCALTROL (Roche Laboratories); CALCIJEX inyectable calcitriol; fármacos bajo investigación de Leo Pharmaceuticals incluyendo el EB 1089 (24a,26a,27a-trihomo-22,24-dien-loa,25- (OH)2-D3, KH 1060 (20-epi-22-oxa-24a,2€a,27a-trihomo-lo ,25- (OH)2-D3) , MC 1288 (1,25- (OH)2-20-epi-D3) y MC 903 (calcipotriol, lo24s- (OH) 2-22-en-26,27-dehidro-D3) ; Fármacos de Roche Farmacéuticas que incluyen a 1 , 25- (OH) 2-16-en-23-en-D3; y 25- (OH)2-16-en-23-in-D3; 22-oxacalcitrol (22-oxa-lo , 25- (OH) 2 -D3 de Chugai Pharmaceuticals; Ioc-(OH)-D5 de la Universidad de Illinois; y fármacos del Institute of Medical Chemistry-Schering AG que incluyen al ZK 161422 (20-metil-l , 25- (OH) 2-D3) y ZK 157202 (20-metil-23-en-l , 25- (OH) 2-D3) ; loe- (OH) -D2; la-(OH) -D3 y loc-(?H)-D4. Los ejemplos adicionales incluyen loe, 25- (OH)2-26,27-d6-D3; lo , 25- (OH) 2-22 -en-D3 ; 1 a , 25- (OH) 2-D3 ; loe, 25- (OH)2-D2; loe,25-(OH)2 -D4; 1 « , 24 , 25- (OH) 3-D3 ; loe, 24,25- (OH)3-D2; loe, 24, 25- (OH)3-D4; la - (OH) -25-FD3 ; 1«- (OH) -25-FD4 ; loe,- (OH) -25-FD2; la , 24 - (OH) 2-D4 ; 1« , 24 - (OH) 2-D3; 1« , 24- (OH) 2-D2; loe, 24- (OH) 2-25-FD4 ; loe , 24 - (OH) 2-25-FD3 ; la , 24 - (OH) 2-25-FD2; la,25- (OH)2-26,27-Fe-22-en-D3, 1 a , 25- (OH) 2-26 , 27-F6-D3 ; la,25S- (OH)2-26-F3-D3; la , 25 (OH) 2-24-F2-D3 ; 1 ce , 25S , 26- (OH) 2-22-en-D3; la , 25R, 26- (OH) 2-22-en-D3; 1 a , 25- (OH) 2-D2 ; la,25- (OH)2-24-epí-D3; l , 25- (OH) 2-23 -Ín-D3 ; 1 a , 25 (OH) 2-24R-F-D3 ; la,25S,26- (OH) -D3; la , 24R- (OH) 2-25F-D3 ; 1 a , 25- (OH) 226 , 27-F6-23-Ín-D3; l , 25R- (OH) 2-26-F3-D3 ; la , 25 , 28- (OH) 3-D2 ; 1*, 25 (OH)2-16-en-23-Ín-D3; l , 24R, 25- (OH) 3-D3 ; loe , 25- (OH) 2-26,27-F6-23-en-D3; la , 25R- (OH) 2-22-en-26-F3-D3 ; 1 a , 25S- (OH) 2-22-en-26-F3-D3; la , 25R (OH) 2-D3-26 , 26 , 26-d3 ; 1 , 25S- (OH) 2-D3 -26,26,26-d3; y 1 a , 25R- (OH) 2-22en-D3-26 , 26 , 26-d3. Ejemplos adicionales pueden encontrase en la Patente Estadounidense No. 6,521,608. Véanse también, por ejemplo, las Patentes Estadounidenses Nos. 6,503,893, 6,482,812, 6,441,207, 6,410,523, 6,399,797, 6,392,071, 6,376,480, 6,372,926, 6,372,731, 6,359,152, 6,329,357, 6,326,503, 6,310,226, 6,288,249, 6,281,249, 6,277,837, 6,218,430, 6,207,656, 6,197,982, 6,127,559, 6,103,709, 6,080,878, 6,075,015, 6,072,062, 6,043,385, 6,017,908, 6,017,907, 6,013,814, ,994,332, 5,976,784, 5,972,917, 5,945,410, 5,939,406, ,936,105, 5,932,565, 5,929,056, 5,919,986, 5,905,074, 5,883,271, 5,880,113, 5,877,168, 5,872,140, 5,847,173, ,843,927, 5,840,938, 5,830,885, 5,824,811, 5,811,562, ,786,347, 5,767,111, 5,756,733, 5,716,945, 5,710,142, ,700,791, 5,665,716, 5,663,157, 5,637,742, 5,612,325, .589.471, 5,585,368, 5,583,125, 5,565,589, 5,565,442, 5,554,599, 5,545,633, 5,532,228, 5,508,392, 5,508,274, ,478,955, 5,457,217, 5,447,924, 5,446,034, 5,414,098, ,403,940, 5,384,313, 5,374,629, 5,373,004, 5,371,249, ,430,196, 5,260,290, 5,395,830, 5,250,523, 5,247,104, ,397,775, 5,194,431, 5,281,731, 5,254,538, 5,232,836, 5,185,150, 5,321,018, 5,086,191, 5,036,061, 5,030,772, ,246,925, 4,973,584, 5,354,744, 4,927,815, 4,804,502, 4,857,518, 4,851,401, 4,851,400, 4,847,012, 4,755,329, 4,940,700, 4,619,920, 4,594,192, 4,588,716, 4,564,474, 4,552,698, 4,588,528, 4,719,204, 4,719,205, 4,689,180, 4,505,906, 4,769,181, 4,502,991, 4,481,198, 4,448,726, 4,448,721, 4,428,946, 4,411,833, 4,367,177, 4,336,193, 4.360.472, 4,360,471, 4,307,231, 4,307,025, 4,358,406, 4,305,880, 4,279,826, y 4,248,791. En una modalidad preferida de la invención, el compue-sto de vitamina D activo tiene un efecto hipercalcémico reducido en comparación con la vitamina D, de modo que. pueden ser administradas dosis más grandes del compuesto sin inducir hipercalcemia en el animal. El efecto hipercalcémico reducido se define como un efecto el cual es menor que el efecto hipercalcémico inducido por la administración de una dosis igual de la, 25-hidroxivitamina D3 (calcitriol). Como un ejemplo, el EB 1089 tiene un efecto hipercalcémico el cual es 50% del efecto hipercalcémico del calcitriol. Los compuestos de vitamina D adicionales que tienen un efecto hipercalcémico reducido incluyen al Ro23-7553 y Ro24-5531 disponible de Hoffman LaRoche. Otros ejemplos de compuestos de vitamina D activos que tienen un efecto hipercalcémico reducido pueden ser encontrados en la Patente Estadounidense No. 4,717,721. La determinación del efecto hipercalcémico de un compuesto de vitamina D activo es rutinaria en la técnica y puede llevarse a cabo como se describe en Hansen et al . , Curr. Pharm . Des . 6:803-828 (2000) . En una modalidad de la invención, un compuesto de vitamina D activo es administrado a un animal antes de, durante y/o después de un procedimiento de angioplastia o procedimiento de derivación. El compuesto de vitamina D activo puede ser administrado 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 12 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas o más antes de la angioplastia o procedimiento de derivación. El compuesto de vitamina D activo puede ser administrado 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 12 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas o más después de la angioplastia o por un procedimiento de derivación y continuar durante hasta 6 meses . En ciertas modalidades el compuesto de vitamina D activo es administrado antes de, durante y después del procedimiento de angioplastia o procedimiento de derivación. En un aspecto de la invención, se administran uno o más agentes terapéuticos a un animal además del compuesto de vitamina D activo. El compuesto de vitamina D activo puede ser administrado antes de (por ejemplo, 0.5 horas, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 36 horas, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, o más), concurrentemente con, o después de (por ejemplo, 0.5 horas, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 36 horas, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, o más) la administración de uno o más agentes terapéuticos. En ciertas modalidades, el método de administración de un compuesto de vitamina D activo en combinación con uno o más agentes terapéuticos puede repetirse al menos una vez . El método puede ser repetido tantas veces como sea necesario para lograr o mantener una respuesta terapéutica, por ejemplo, de 1 hasta aproximadamente 10 veces. Con cada repetición del método del compuesto de vitamina D activo y uno o más agentes terapéuticos pueden ser el mismo o diferentes de los usados en la repetición previa. Adicionalmente, el periodo de tiempo de administración del compuesto de vitamina D activo y la forma en la cual se administrado (es decir, diariamente o HDPA) puede variar de repetición a repetición. En algunas modalidades de la invención, se introduce una endoprótesis vascular en la arteria durante o después del procedimiento de angioplastia. Cualquier endoprótesis vascular conocido por el experto en la técnica que sea útil para prevenir, tratar o aliviar la restenosis puede ser usado en la presente invención. En ciertas modalidades, el endoprótesis vascular puede ser recubierto o impregnado con un compuesto de vitamina D activo, con un o más agentes terapéuticos, o con ambos. El compuesto de vitamina D y los agentes terapéuticos están opcionalmente contenidos dentro de una matriz la cual está recubierta sobre o impregnada en el endoprótesis vascular, controlando la matriz de la liberación de los fármacos. Cuando se usan, uno o más agentes terapéuticos son administrados en dosis conocidas por aquellos expertos en la técnica para prevenir, tratar o aliviar la restenosis después de la angioplastia o estenosis después de la cirugía de derivación. Uno o más agentes terapéuticos son administrados en composiciones farmacéuticas y por métodos que se sabe son efectivos. Por ejemplo, los agentes terapéuticos pueden ser administrados sistémicamente (por ejemplo, intravenosamente, oralmente) o localmente. El compuesto de vitamina D activo es administrado preferiblemente a una dosis de aproximadamente 0.5 µg hasta aproximadamente 300 µg, de manera más preferible de aproximadamente 15 µg hasta aproximadamente 200 µg. En una modalidad específica, una cantidad efectiva de un compuesto de vitamina D activo es 3 , 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, o 300 µg o más. En ciertas modalidades, la dosis efectiva de un compuesto de vitamina D activo es de entre aproximadamente 3 µg hasta aproximadamente 300 µg, de manera más preferible entre aproximadamente 15 µg hasta aproximadamente 260 µg, de manera más preferible entre aproximadamente 30 µg hasta aproximadamente 240 µg, de manera más preferible entre aproximadamente 50 µg hasta aproximadamente 220 µg, de manera más preferible entre aproximadamente 75 µg hasta aproximadamente 200 µg. En ciertas modalidades, el método de la invención comprende administrar un compuesto de vitamina D activo en una dosis de aproximadamente 0.12 µg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 3 µg/kg de peso corporal . El compuesto puede ser administrado por cualquier ruta, incluyendo la oral, intramuscular, intravenosa, parenteral, rectal, nasal, tópica o transdérmica. Si el compuesto de vitamina D activo va a ser administrado diariamente, la dosis puede mantenerse baja, por ejemplo de aproximadamente 0.5 µg hasta aproximadamente 5 µg, para evitar o dismin ir la inducción de hipercalcemia. Si el compuesto de vitamina D activo tiene un efecto hipercalcémico reducido puede ser administrada una dosis diaria más alta sin obtener como resultado hipercalcemia, por ejemplo, de aproximadamente 10 µg hasta aproximadamente 20 µg o mayor (de aproximadamente 50 µg hasta aproximadamente 100 µg) . En una modalidad preferida de la invención, el compuesto de vitamina D activo es administrado por HDPA, de modo que pueden ser administradas dosis más altas del compuesto de vitamina D activo sin inducir hipercalcemia. HDPA se refiere a la administración intermitente de un compuesto de vitamina D activo en un programa de dosificación intermitente continuo o un programa de dosificación intermitente no continuo. Las altas dosis de compuestos de vitamina D activos incluyen dosis mayores de aproximadamente 3 µg como se discutió en las secciones anteriores. Por lo tanto, en ciertas modalidades de la invención, los métodos para la prevención, tratamiento o alivio de la restenosis o estenosis abarcan administrar intermitentemente dosis altas de compuestos de vitamina D activos. La frecuencia del HDPA puede ser limitada por un número de factores incluyendo, pero sin limitarse a, los parámetros farmacocinéticos del compuesto o formulación y los efectos farmacodinámicos del compuesto de vitamina D activo sobre el animal. Por ejemplo, los animales que tengan función renal dañada pueden requerir una administración menos frecuente del compuesto de vitamina D activo debido a la menor capacidad de aquellos animales para excretar el calcio. Lo siguiente es ejemplar y solo y únicamente sirve para ilustrar que el término HDPA puede abarcar cualquier régimen de administración discontinuo diseñado por un experto en la técnica. En un ejemplo, el compuesto de vitamina D activo puede ser administrado no más de 1 vez cada tres días, cada cuatro días, cada cinco días, cada seis días, cada siete días, cada ocho días, cada nueve días, o cada diez días. La administración puede continuar por una, dos, tres o cuatro semanas, o uno, dos o tres meses o más. Opcionalmente, después de un periodo de descanso, el compuesto de vitamina D activo puede ser administrado bajo el mismo o un programa diferente. El periodo de descanso puede ser de una, dos, tres o cuatro semanas o más, de acuerdo a los efectos farmacodinámicos del compuesto de vitamina D activo sobre el animal. En otro ejemplo, el compuesto de vitamina D activo puede ser administrado una vez por semana cada tres meses. En una modalidad preferida, el compuesto de vitamina D puede ser administrado una vez por semana durante tres semanas de un ciclo de cuatro semanas . Después de un periodo de una semana de descanso, el compuesto de vitamina D activo puede ser administrado bajo el mismo o un programa diferente. Los ejemplos adicionales del programa de dosificación que pueden ser usados en los métodos de la presente invención son proporcionados en la Patente Estadounidense No. 6,521,608, la cual se incorpora aquí como referencia en su totalidad. Los programas de administración descritos anteriormente son proporcionados para propósitos ilustrativos únicamente y no deberán considerarse limitantes. Un experto en la técnica comprenderá fácilmente que todos los compuestos de vitamina D activos están dentro del alcance de la invención y que la dosificación y el programa de administración exacto de los compuestos de vitamina D activos pueden variar debido a muchos factores. La cantidad de una dosis terapéuticamente efectiva de un agente farmacéutico en la administración aguda o crónica de una enfermedad o trastorno puede diferir dependiendo de factores que incluyen, pero no se limitan a, la enfermedad o trastorno tratado, los agentes farmacéuticos efectivos y la ruta de administración. De acuerdo a los métodos de la invención, una dosis efectiva de un compuesto de vitamina D activo es cualquier dosis del compuesto efectiva para prevenir, tratar o aliviar la restenosis o estenosis. Una dosis alta de un compuesto de vitamina D activo puede ser una dosis de aproximadamente 3 µg hasta aproximadamente 300 µg o cualquier dosis dentro de este intervalo como se discutió anteriormente. La dosis, frecuencia de la dosis, duración o cualquier combinación de las mismas, puede variar también de acuerdo con la edad, peso corporal, respuesta y la historia médica pasada del animal así como la ruta de administración, farmacocinética y efectos farmacodinámicos de los agentes farmacéuticos. Esos factores son considerados de manera rutinaria por un experto en la técnica. La velocidad de absorción y eliminación de los compuestos de vitamina D son afectados por una variedad de factores que son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Como -se discutió anteriormente, las propiedades farmacocinéticas de los compuestos de vitamina D activos limitan la concentración pico de los compuestos de vitamina D que puede ser obtenida en la sangre sin inducir la aparición de hipercalcemia. La velocidad y grado de absorción, distribución, unión o localización en los tejidos, biotransformación y excreción del compuesto de vitamina D activo pueden afectar todos, la frecuencia a la cual puedan ser administrados los agentes farmacéuticos. En una modalidad de la invención, un compuesto de vitamina D activo es administrado a una dosis suficiente para alcanzar concentraciones pico en plasma del compuesto de vitamina D activo de aproximadamente 0.1 nM hasta aproximadamente 25 nM. En ciertas modalidades, los métodos de la invención comprenden administrar el compuesto de vitamina D activo de una dosis que alcanza concentraciones pico en plasma de 0.1 nM, 0.2 nM, 0.3 nM, 0.4 nM, 0.5 nM, 0.6 nM, 0.7 nM, 0.8 nM, 0.9 nM, 1 nM, 2 nM, 3 nM, 4 nM, 5 nM, 6 nM, 7 nM, 8 nM, 9 nM, 10 nM, 12.5 nM, 15 nM, 17.5 nM, 20 nM, 22.5 nM, o 25 nM o cualquier intervalo de concentraciones dentro de estas. En otras modalidades, un compuesto de vitamina D activo es administrado en una dosis que alcanza concentraciones pico en plasma del compuesto de vitamina D activo que exceden de aproximadamente 0.5 nM, de manera preferible de aproximadamente 0.5 nM hasta aproximadamente 25 nM, de manera más preferible de aproximadamente 5 nM hasta aproximadamente 20 nM, y de manera aún más preferible de aproximadamente 10 nM hasta aproximadamente 15 nM. En otra modalidad preferida, el compuesto de vitamina D activo es administrado a una dosis de al menos aproximadamente 0.12 µg/kg de peso corporal, de manera más preferible a una dosis de al menos aproximadamente 0.5 µg/kg de peso corporal . Un experto en la técnica reconocerá que esas dosis estándar son para un adulto de talla promedio de aproximadamente 70 kg y que pueden ajustarse para los factores considerados de manera rutinaria como se estableció anteriormente. En ciertas modalidades, los métodos de la invención comprenden además administrar una dosis de un compuesto de vitamina D activo que alcanza concentraciones pico en plasma rápidamente, por ejemplo, dentro de cuatro horas. En modalidades adicionales, los métodos de la invención comprenden administrar una dosis de un compuesto de vitamina D activo que es eliminado rápidamente, por ejemplo, con una vida media de eliminación de menos de 12 horas. Aunque la obtención de altas concentraciones del compuesto de vitamina D activo es benéfica, debe ser equilibrada con seguridad clínica, por ejemplo, hipercalcemia. De este modo, en un aspecto de la invención, los métodos de la invención abarcan el HDPA de los compuestos de vitamina D activos a un animal antes de, durante o después de la angioplastia o cirugía de derivación y la verificación del animal por los síntomas asociados con la hipercalcemia. Esos síntomas incluyen calcificación de tejidos blandos (por ejemplo, tejido cardiaco) , incremento de la densidad ósea, y nefropatía hipercalcémica. En otra modalidad más, los métodos de la invención abarcan al HDPA de un compuesto de vitamina D activo a un animal antes de, durante o después de la angioplastia o cirugía de derivación y verificación de la concentración de calcio en plasma del animal para asegurar que la concentración de calcio en plasma es menor de aproximadamente 10.2 mg/dL. En ciertas modalidades, los altos niveles en sangre de compuestos de vitamina D pueden obtenerse de manera segura en conjunto con la reducción del transporte de calcio hacia la sangre. En una modalidad, las concentraciones más altas de compuesto de vitamina D activo pueden obtenerse de manera segura sin la aparición de hipercalcemia cuando se administra en conjunto con una dieta reducida en calcio. En un ejemplo, el calcio puede ser capturado por un adsorbente, absorbente, ligando, quelato u otra entidad de unión que no pueda ser transportada hacia la sangre a través del intestino delgado. En otro ejemplo, la velocidad de activación de los osteoclastos puede ser inhibida administrando, por ejemplo, un bisfosfonato, como por ejemplo, zoledronato, pamidronato, o alendronato, o un corticosteroide, por ejemplo la dexametasona o prednisona, en conjunto con el compuesto de vitamina D activo. En ciertas modalidades, los altos niveles en sangre de compuestos de vitamina D activos se obtienen de manera segura en conjunto con la maximización de la velocidad de eliminación del calcio. En un ejemplo, la excreción de calcio puede incrementarse asegurando una hidratación adecuada del consumo de sal. En otro ejemplo, puede ser usada una terapia diurética para incrementar la excreción de calcio. Cuando el compuesto de vitamina D activo es liberado localmente, por ejemplo, como un recubrimiento sobre una endoprótesis vascular, los niveles en sangre del compuesto de vitamina D activo o calcio no necesitan ser verificados puesto que es poco probable que la liberación localizada de cómo resultado niveles sistémicamente detectables del compuesto de vitamina D activo o que afecten los niveles de calcio sistémicos. El compuesto de vitamina D activo puede ser administrado como parte de una composición farmacéutica que comprenda un soporte farmacéuticamente aceptable, donde el compuesto de vitamina D activo está presente en una cantidad la cual es efectiva para lograr su propósito pretendido, es decir, para tener un efecto antiproliferativo. La composición farmacéutica puede comprender además uno o más excipientes, diluentes o cualesquier otros componentes conocidos por los expertos en la técnica y de acuerdo a los métodos de formulación de la presente invención. La composición farmacéutica puede comprender adicionalmente otros compuestos típicamente usados, adyuvantes durante la prevención, tratamiento o alivio de la restenosis. El término "composición farmacéutica" como se usa aquí debe comprenderse que define composiciones de las cuales los componentes o ingredientes individuales son en sí farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, donde se contemple la administración oral, aceptables para uso oral, y donde se contemple la administración tópica, tópicamente aceptables. La composición farmacéutica puede ser preparada en formas de dosificación individuales. Las formas de dosificación son adecuadas para la administración oral, mucosa (nasal, sublingual, vaginal, bucal, rectal), parenteral (intravenosa, intramuscular, intraarterial) o tópica. Las formas de dosificación preferidas de la presente invención incluyen las formas de dosificación oral y las formas de dosificación intravenosa. Las formas intravenosas incluyen, pero no se limitan a, inyecciones de bolos y por goteo. En modalidades preferidas, las formas de dosificación intravenosa son estériles o pueden ser esterilizadas antes de la administración a un sujeto puesto que típicamente desvían los contaminantes contra las defensas naturales del sujeto. Los ejemplos de formas de dosificación intravenosa se incluyen, pero no se limitan a, Agua para Inyección USP; vehículos acuosos que incluyen, pero no se limitan a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro - de Sodio e Inyección de Ringer Lactado; vehículos miscibles en agua que incluyen, pero no se limitan a, alcohol etílico, polietilen glicol y polipropilen glicol; y vehículos no acuosos que incluyen, pero no se limitan a, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo. En una modalidad preferida de la invención, las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de vitamina D activos son formulaciones preconcentradas en emulsión. Las composiciones de la invención satisfacen- o reducen sustancialmente las dificultades asociadas con la terapia con compuesto de vitamina D activo hasta ahora encontradas en la técnica incluyendo, en particular parámetros farmacocinéticos indeseables de los compuestos tras la administración a un paciente. De acuerdo a un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende (a) un componente en fase lipofílica, (b) uno o más tensoactivos, (c) un compuesto de vitamina D activo; donde la composición es un preconcentrado en emulsión, el cual tras la dilución con agua, en una relación de agua a composición de aproximadamente 1:1 o más de agua, forma la emulsión que tiene una absorbancia mayor de 0.3 a 400 nm. La composición farmacéutica de la invención puede comprender además un componente en fase hidrofílica. En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición en emulsión farmacéutica que comprende agua (u otra solución acuosa) y un preconcentrado en emulsión. El término "preconcentrado en emulsión", como se usa aquí, pretende significar un sistema capaz de proporcionar una emulsión tras entrar en contacto con, por ejemplo, agua. El término "emulsión", como se utiliza aquí, pretende significar una dispersión coloidal que comprende agua y componentes orgánicos que incluyen componentes orgánicos hidrofóbicos (lipofílicos) . El término "emulsión" pretende abarcar emulsiones convencionales, como es comprendido por aquellos expertos en la técnica, así como "emulsiones de gotas submicrónicas" , como se define inmediatamente a continuación. El término "emulsión de gota submicrónica" , como se usa aquí, pretende significar una dispersión que comprende agua y componentes orgánicos que incluyen componentes orgánicos hidrofóbicos (lipofílicos) , donde las gotas o partículas formadas de los componentes orgánicos tienen una dimensión máxima promedio de menos de aproximadamente 1000 nm. Las emulsiones de gotas submicrónicas son identificables por poseer una o más de las siguientes características. Ellas se forman espontáneamente de manera sustancialmente espontánea cuando sus componentes son puestos en contacto, es decir, sin suministro sustancial de energía, por ejemplo, la ausencia de calentamiento o el uso de un equipo de alto corte u otra agitación sustancial. Ellas exhiben estabilidad termodinámica y son monofásicas. Las partículas de una emulsión de gota submicrónicas pueden ser esféricas, aunque son factibles otras estructuras, por ejemplo, cristales líquidos con simetrías laminares, hexagonales, o isotrópicas. Generalmente, las emulsiones de gotas submicrónicas comprenden gotas o partículas que tienen una dimensión máxima (por ejemplo, diámetro promedio) de entre aproximadamente 50 nm hasta aproximadamente 1000 nm, y preferiblemente entre aproximadamente 200 nm hasta aproximadamente 300 nm. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención generalmente formarán una emulsión tras la dilución con agua. La emulsión se formará en consecuencia de acuerdo a la presente invención tras la dilución de un preconcentrado en emulsión con agua en una relación de agua a composición de aproximadamente 1:1 o más del agua. De acuerdo a la presente invención, la relación de agua a composición puede estar, por ejemplo, entre 1:1 y 5000:1. Por ejemplo, la relación de agua a composición puede ser de aproximadamente 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 10:1, 200:1, 300:1, 500:1, 1000:1, o 5000:1. El experto en la técnica podrá determinar fácilmente la relación particular de agua a composición que sea apropiada para cualquier situación o circunstancia dada. De acuerdo a la presente invención, tras la dilución del preconcentrado en emulsión con agua, se formará la emulsión que tiene una absorbancia mayor de 0.3 a 400 nm. La absorbancia a 400 nm de las emulsiones formadas tras una dilución 1:100 de los preconcentrados en emulsión de la presente invención puede estar, por ejemplo, entre 0.3 y 4.0. Por ejemplo, la absorbancia a 400 nm puede ser de aproximadamente 0.4, 0.5, 0.6, 1.0, 1.2, 1.6, 2.0, 2.2, 2.4, 2.5, 3.0 o 4.0. Los métodos para determinar la absorbancia de una solución líquida son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los expertos podrán determinar y reajustar la proporciones relativas de los ingredientes de los preconcentrados de la invención en emulsión de la invención para obtener, las tras dilución con agua, una emulsión que tenga cualquier absorbancia particular abarcada dentro del alcance de la invención. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser por ejemplo, una formulación sólida, semisólida o líquida. Las formulaciones semisólidas de la presente invención pueden ser cualquier formulación semisólida conocida por un experto en la técnica, incluyendo, por ejemplo, geles, pastas, cremas y ungüentos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un componente en fase lipofílica. Los componentes adecuados para usarse como componentes en fase lipofílica incluyen cualquier solvente farmacéuticamente aceptable que no sea miscible con el agua. Esos solventes serán desprovistos o sustancialmente desprovistos, de manera apropiada, de una función tensoactiva. El componente en fase lipofílica puede comprender mono, di, o triglicéridos. Los mono, di, triglicéridos que pueden ser usados dentro del alcance de la invención incluyen aquéllos que son derivados de ácidos grasos de C6, C8, C?0, C?2, Cu, C16, Cíe, C20, y C22. Los diglicéridos ejemplares incluyen, en particular, dioleína, dipalmitoleína y diglicéridos de caprilina-caprina mezclados. Los triglicéridos preferidos incluyen aceites vegetales, aceites de pescado, grasas animales, aceites vegetales hidrogenados, aceites vegetales parcialmente hidrogenados, triglicéridos sintéticos, triglicéridos modificados, triglicéridos fraccionados, triglicéridos de cadena media y larga, triglicéridos estructurados y mezclas de los mismos. Entre los triglicéridos listados anteriormente, los triglicéridos preferidos incluyen: aceite de almendras; aceite de babasú; aceite de borraja; aceite de semilla de grosella negra; aceite de canela; aceite de ricino; aceite de coco; aceite de maíz; aceite de algodón; aceite de primavera; aceite de uva; aceite de nuez; aceite de mostaza; aceite de oliva; aceite de palma; aceite de semilla de palma; aceite de cacahuate; aceite de colza; aceite de cártamo; aceite de ajonjolí; aceite de hígado de tiburón; aceite de soya; aceite de girasol; aceite de ricino hidrogenado; aceite de coco hidrogenado; aceite de palma hidrogenado; aceite de soya hidrogenado; aceite vegetal hidrogenado; aceite de algodón y ricino hidrogenado; aceite de soya parcialmente hidrogenado aceite de soya y algodón parcialmente hidrogenado tricaproato de glicerilo; tricaprilato de glicerilo tricaprato de glicerilo; triundecanoato de glicerilo trilaurato de glicerilo; trioleato de glicerilo; trilinoleato de glicerilo; trilinoleato de glicerilo; tricaprilato/caprato de glicerilo; tricaprilato/caprato/laurato de glicerilo; tricaprilato/caprato/linoleato de glicerilo; y tricaprilato/ caprato/estearato de glicerilo. Un triglicérido preferido es el triglicérido de cadena media disponible bajo el nombre comercial de LABRAFAC CC. Otros triglicéridos preferidos incluyen aceites neutros, por ejemplo, aceite neutro de plantas, en particular aceites de coco fraccionados como los conocidos y comercialmente disponibles bajo el nombre comercial de MIGLYOL, incluyendo los productos: MI-GLYOL 810, MIGLYOL 812; MIGLYOL 818; y CAPTEX 355. También adecuados son los triglicéridos de ácido caprílico-cáprico tal como los conocidos y comercialmente disponibles bajo el nombre comercial de MYRITOL, incluyendo el producto MYRITOL 813. Los productos adicionales adecuados de esta clase son el CAPMUL MCT, CAPTEX 200, CAPTEX 300, CAPTEX 800, NEOBEE M5 y MAZOL 1400. Especialmente preferido como componente de la fase lipofílica es el producto MIGLYOL 812. (Véase la Patente Estadounidense No. 5,342,625). Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender además un componente en fase hidrofílica. El componente en fase hidrofílica puede comprender, por ejemplo, un alquil de C?-5 o tetrahidro-furfuril di- o éter parcial farmacéuticamente aceptable de un mono- o poli -oxi -alcandiol de bajo peso molecular. Los componentes de la fase hidrofílica adecuados incluyen, por ejemplo, di- éteres o éteres' parciales, especialmente parciales de mono- o poli-, especialmente mono- o di-, -oxi-alcandioles que comprenden de 2 a 12, especialmente, 4 átomos de carbono. Preferiblemente la porción de mono- o poli-oxi-alcandiol es de cadena lineal. Los componentes de la fase hidrofílica ejemplar para usarse en relación con la presente invención son aquellos conocidos y comercialmente disponibles bajo los nombres comerciales de TRANSCUTOL y COLYCOFUROL. (Véase la Patente Estadounidense No. 5,342,625). En una modalidad especialmente preferida, el componente de la fase hidrofílica comprende 1,2-propilenglicol. El componente de la fase hidrofílica de la presente invención puede incluir por supuesto adicionalmente uno o más ingredientes adicionales. Preferiblemente, sin embargo, cualesquier ingredientes adicionales comprenderá materiales en los cuales el compuesto de vitamina D activo sea suficientemente soluble, de modo que la eficacia de la fase hidrofílica como un medio de soporte del compuesto de vitamina D activo no se daña materialmente. Los ejemplos de posibles componentes de la fase hidrofílica adicionales incluyen alcandés inferiores (por ejemplo, C?-5) , en particular etanol . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también comprenden uno o más tensoactivos. Los tensoactivos que pueden ser usados en conjunto con la presente invención incluyen tensoactivos hidrofílicos o lipofílicos, o mezclas de los mismos. Especialmente preferidos son los tensoactivos hidrofílicos no iónicos y lipofílicos no iónicos. Los tensoactivos hidrofílicos adecuados incluyen productos de reacción de aceites vegetales naturales o hidrogenados y etilen glicol, es decir, aceites vegetales naturales glicolados con polioxietileno o hidrogenados, por ejemplo aceite de ricino natural glicolado con polioxietileno o hidrogenado. Esos productos pueden ser obtenidos en forma conocida, por ejemplo, por la reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado o fracciones de los mismos con óxido de etileno, por ejemplo, en una relación molar de aproximadamente 1:35 hasta aproximadamente 1:60, con la remoción opcional de componentes de polietilenglicol libres del producto, por ejemplo, de acuerdo con los métodos descritos en las Patentes Alemanas 1,182,388 y 1,518,819. Los tensoactivos hidrofílicos adecuados para usarse en los compuestos farmacéuticos de la presente también incluyen esteres de ácido polioxietilen-sorbitan-graso, por ejemplo esteres de mono- y trilaurilo, palmitilo, esteres de estearilo y oleilo, por ejemplo, el tipo conocido y comercialmente disponible bajo el nombre comercial de TWEEN; incluyendo los productos: TWEEN 20 (polióxietilen (20) sorbitanmonolaurato) , TWEEN 40 (polioxietilen (20) sorbitanmonopalmitato) , TWEEN 60 (polioxietilen (20) sorbitanmonoestearato) , TWEEN 80 (polioxietilen (20) sorbitanmonooleato) , TWEEN 65 (polioxietilen (20) sorbitantriestearato) , TWEEN 85 (polioxietilen (20) sorbitantrioleato) , TWEEN 21 (polioxietilen (4) sorbitanmonolaurato) , TWEEN 61 (polioxietilen (4) sorbitanmonoestearato) , y TWEEN 81 (polioxietilen (5) sorbitanmonooleato) , Los productos especialmente preferidos de esta clase para usarse en las composiciones de la invención son los productos anteriores TWEEN 40 y TWEEN 80. (Véase Hauer, et al., Patente Estadounidense No. 5,342,625). También adecuados como tensoactivos hidrofílicos para usarse en los compuestos farmacéuticos de la presente son los polioxietilen alquiléteres; esteres de ácido polioxietilen glicol graso, por ejemplo esteres de ácido polioxietilen esteárico, esteres de ácido poliglicerol graso; polioxietilen glicéridos; aceites vegetales polioxietilenados; aceites vegetales hidrogenados con polioxietileno; mezclas de reacción de polioles y, por ejemplo, ácidos grasos, glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, y esteróles; copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno; copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno; dioctilsuccinato, dioctil-sodiosulfosuccinato, di- [2-etilhexil] -succinato o lauril sulfato de sodio; fosfolípidos, en particular lecitinas, como por ejemplo, lecitinas de soya, esteres de ácido propilen glicol mono- y di-graso, por ejemplo, dicaprilato de propilen glicol, dilaurato de propilen glicol, hidroxiestearato de propilen glicol, isoestearato de propilen glicol, laurato de propilen glicol, ricinooleato de propilen glicol, estearato de propilen glicol, y especialmente preferido, diéster de ácido propilen glicol caprílico-cáprico; y sales biliares, por ejemplo, sales de metal alcalino, por ejemplo taurocolato de sodio. Los tensoactivos lipofílicos adecuados incluyen alcoholes; polioxietilen alquiléteres; ácidos grasos; ácidos biliares; esteres de ácido glicerol graso; esteres de ácido glicerol graso acetilado; esteres de ácido de alcohol inferior graso; éteres de ácidos polietilen glicol grasos; esteres de ácido polietilen glicol graso; esteres de ácido propilen glicol graso; polioxietilen glicéridos; esteres de ácido láctico de mono/diglicéridos; diglicéridos de propilen glicol; éteres de ácido sorbitán graso; éteres de ácido polioxietilen sorbitan graso; copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno; aceites vegetales transesterificados; esteróles, esteres de azúcar, éteres de azúcar, sucroglicéridos; aceites vegetales con polioxietileno; aceites vegetales hidrogenados con polioxietileno; mezcla de reacción de polioles y al menos un miembro del grupo que consiste de ácidos grasos, glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados y esteróles; y mezclas de los mismos. Los tensoactivos lipofílicos adecuados para usarse en los compuestos farmacéuticos de la presente también incluyen productos de transesterificación de triglicéridos de aceite vegetal natural y polioles de polialquileno. Esos productos de la transesterificación son conocidos en la técnica y pueden ser obtenidos, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos generales descritos en la Patente Estadounidense No. 3,288,824. Ellos incluyen productos de transesterificación de varios productos vegetales naturales (por ejemplo no hidrogenado) , por ejemplo aceite de maíz, aceite de semillas, aceite de almendras, aceite de nuez, aceite de oliva y aceite de palma y mezclas de los mismos con polietilen glicoles, en particular polietilen glicoles que tienen un peso molecular promedio de 200 a 800. Los preferidos son productos obtenidos por la transesterificación de dos partes molares de un triglicérido de aceite vegetal natural con una parte molar de polietilen glicol (por ejemplo, con un peso molecular promedio de 200 a 800) . Varias formas de productos de transesterificación de la clase definida son conocidas y comercialmente disponibles bajo el nombre comercial de LABRAFIL. Tensoactivos lipofílicos adicionales que son adecuados para usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente incluyen derivados de vitaminas solubles en aceite, por ejemplo, succinato de tocoferol PEG-1000 ("vitamina E TPGS") . También adecuados como tensoactivos lipofílicos para usarse en los compuestos farmacéuticos de la presente son los di- y mono/di -glicéridos, especialmente los productos de la esterificación de ácido caprílico o cáprico con glicerol; éteres de ácido sorbitan graso, esteres de ácido pentaeritritol graso y polialquilen glicol éteres, por ejemplo, pentaeritrito- -dioleato, -diestearato, monolaurato, -poliglicol éter y - monoestearato así como esteres de ácido pentaeritrito -graso, monoglicéridos, por ejemplo, monooleato de glicerol, monopalmitato de glicerol y monoestearato de glicerol; triacetato de glicerol o (1,2,3)-triacetina; y esteróles y derivados de los mismos, por ejemplo colesteroles y derivados de los mismos, en particular fitoesteroles, por ejemplo, productos que comprenden sitosterol, campesterol o estigmasterol , y aductos de óxido de etileno de los mismos, por ejemplo esteróles de soya y derivados de los mismos. Debe ser comprendido por aquellos expertos en la técnica que varias composiciones que contienen tensoactivos, comerciales contienen cantidades de pequeñas a moderadas de triglicéridos, típicamente como resultado de la reacción incompleta de un material de triglicérido inicial, por ejemplo, una reacción de transesterificación. De este modo, los tensoactivos que son adecuados para usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellos tensoactivos que contienen un triglicérido. Los ejemplos de composiciones de tensoactivos comerciales que contienen triglicéridos incluyen algunos miembros de la familia de tensoactivos GELUCIRES, MAISINES, e IMWITORS . Los ejemplos específicos de esos compuestos son -GELUCIRE 44/14 (glicéridos poliglicolizados saturados) GELUCIRE 50/13 •(glicéridos poliglicolizados saturados) GELUCIRE 53/10 (glicéridos poliglicolizados saturados) GELUCIRE 33/01 (triglicéridos semisintéticos de ácidos grasos saturados de C8-C?ß) ; GELUCIRE 39/01 (glicéridos semisintéticos) ; otros GELUCIRES como, 37/06, 43/01, 35/10, 37/02, 46/07, 48/09, 50/02, 62/05, etc.; MAISINE 35-1 (glicéridos linoleicos) ; y IMWITOR 742 (glicéridos caprílicos/cápricos) . (Véase la Patente Estadounidense No. 6,267,985). Otras composiciones tensoactivas comerciales más que tienen un contenido significativo de triglicéridos son conocidas por aquellos expertos en la técnica. Deberá apreciarse que esas composiciones, las cuales contienen triglicéridos así como tensoactivos, pueden ser adecuadas para proporcionar todo o parte del componente de la fase lipofílica de la presente invención, así como todos o parte de los tensoactivos. La proporción relativa de ingredientes en las composiciones de la invención, por supuesto, variará considerablemente dependiendo del tipo particular de composición racionada. Las proporciones relativas también variarán dependiendo de la función particular de los ingredientes en la composición. Las proporciones relativas también variarán dependiendo de los ingredientes particulares empleados en las características físicas deseadas de la composición de los productos, por ejemplo, en el caso de una composición para uso tópico, si este va a ser un líquido que fluya libremente o una pasta. La determinación de las proporciones trabajables en cualquier caso particular generalmente entrarán dentro de la capacidad de un experto en la técnica. Todas las proporciones e intervalos de peso relativo indicados descritos más adelante serán comprendidos en consecuencia con indicativas de las enseñadas preferidas o individualmente inventivas únicamente y no como limitantes de la invención en sus aspectos más amplios. El componente de la fase lipofílica de la invención estará presente, de manera adecuada, en una cantidad de aproximadamente 30% hasta aproximadamente 90% en peso sobre la base del peso total de la composición. Preferiblemente, un componente de la fase lipofílica está presente en una cantidad de aproximadamente 50% hasta aproximadamente 85% en peso sobre la base del peso total de la composición. El tensoactivo o tensoactivos de la invención estarán presentes, de manera adecuada, en una cantidad de aproximadamente 1% hasta 50% en peso sobre la muestra del peso total de la composición. Preferiblemente, el tensoactivo está presente en una cantidad de aproximadamente 5% hasta aproximadamente 40% en peso sobre la base del peso total de la composición. La composición de compuesto de vitamina D activa en composiciones de la invención por supuesto variará, por ejemplo, dependiendo de la ruta de administración pretendida y en que grado estén presentes otros componentes. En general, sin embargo, el compuesto de vitamina D activo de la invención estará presente, de manera adecuada, en una cantidad de aproximadamente 0.005% hasta 20% en peso sobre la base del peso total de la composición. Preferiblemente, el compuesto de vitamina D activo está presente en una cantidad de aproximadamente 0.01% a 15% en peso sobre la base del peso total de la composición. El componente de una fase hidrofílica de la invención estará presente, de manera adecuada, en una cantidad de aproximadamente 2% hasta aproximadamente 20% en peso sobre la base del peso total de la composición. Preferiblemente, el componente de la fase hidrofílica está presente en una cantidad de aproximadamente 5% hasta aproximadamente 15% sobre la base del peso total de la composición. La composición farmacéutica de la presente invención puede estar en una formulación semisólida. Las formulaciones semisólidas dentro del alcance de la invención pueden comprender, por ejemplo, un componente en fase lipofílica presente en una cantidad de aproximadamente 60% hasta aproximadamente 80% sobre la base del peso total de la composición, un tensoactivo presente en una cantidad de aproximadamente 5% hasta aproximadamente 35% en peso sobre la base del peso total de la composición, y un componente de vitamina D activo presente en una cantidad de aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 15% en peso sobre la base del peso total de la composición.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una formulación líquida. Las formulaciones líquidas dentro de alcance de la invención pueden contener, por ejemplo, un componente de fase lipofílica presente en una cantidad de aproximadamente 50% hasta aproximadamente 60% en peso sobre la base del peso total de la composición, un tensoactivo presente en una cantidad de aproximadamente 4% hasta aproximadamente 25% en peso sobre la base del peso total de la composición, un compuesto de vitamina D activo presente en una cantidad de aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 15% en peso sobre la base del peso total de la composición, y un componente en fase hidrofílica presente en una cantidad de aproximadamente 5% hasta aproximadamente 10% en peso sobre la base del peso total de la composición. Las composiciones adicionales que pueden ser usadas incluyen las siguientes, donde el porcentaje de cada componente está en peso sobre la base del peso total de la composición, excluyendo el compuesto de vitamina D activo. a. Gelucire 44/14 aproximadamente 50% Miglyol 812 aproximadamente 50%, b. Gelucire 44/14 aproximadamente 50% Vitamina E TPGS aproximadamente 10%, Miglyol 812 aproximadamente 40%, c. Gelucire 44/14 aproximadamente 50% Vitamina E TPGS aproximadamente 20%, Miglyol 812 aproximadamente 30%, d. Gelucire 44/14 aproximadamente 40% Vitamina E TPGS aproximadamente 30%, Miglyol 812 aproximadamente 30%, e. Gelucire 44/14 aproximadamente 40% Vitamina E TPGS aproximadamente 20%, Miglyol 812 aproximadamente 40%, Gelucire 44/14 aproximadamente 30% Vitamina E TPGS aproximadamente 30%, Miglyol 812 aproximadamente 40%, Gelucire 44/14 aproximadamente 20% Vitamina E TPGS aproximadamente 30%, Miglyol 812 aproximadamente 50%, h. Vitamina E TPGS aproximadamente 50%, Miglyol 812 aproximadamente 50%, i. Gelucire 44/14 aproximadamente 60% Vitamina E TPGS aproximadamente 25%, Miglyol 812 aproximadamente 15%, Gelucire 50/13 aproximadamente 30% Vitamina E TPGS aproximadamente 5% , Miglyol 812 aproximadamente' 65%, k. Gelucire 50/13 aproximadamente 50% Miglyol 812 aproximadamente 50%, 1. Gelucire 50/13 aproximadamente 50% Vitamina E TPGS aproximadamente 10%, Miglyol 812 aproximadamente 40%, m. Gelucire 50/13 aproximadamente 50% Vitamina E TPGS aproximadamente 20%, Miglyol 812 aproximadamente 30%, n. Gelucire 50/13 aproximadamente 40% Vitamina E TPGS aproximadamente 30%, Miglyol 812 aproximadamente 30%, o. Gelucire 50/13 aproximadamente 40% Vitamina E TPGS aproximadamente 20%, Miglyol 812 aproximadamente 40%, p. Gelucire 50/13 aproximadamente 30% Vitamina E TPGS aproximadamente 30%, Miglyol 812 aproximadamente 40%, Gelucire 50/13 aproximadamente 20% Vitamina E TPGS aproximadamente 30%, Miglyol 812 aproximadamente 50%, Gelucire 50/13 aproximadamente 60% Vitamina E TPGS aproximadamente 25%, Miglyol 812 aproximadamente 15%, Gelucire 44/14 aproximadamente 50% PEG 4000 aproximadamente 50%, t. Gelucire 50/13 aproximadamente 50% PEG 4000 aproximadamente 50%, u. Vitamina E TPGS aproximadamente 50% PEG 4000 aproximadamente 50%, v. Gelucire 44/14 aproximadamente 33.3% Vitamina E TPGS aproximadamente 33.3%, PEG 4000 aproximadamente 33.3%, w. Gelucire 50/13 aproximadamente 33.3% Vitamina E TPGS aproximadamente 33.3%, PEG 4000 aproximadamente 33.3%, Gelucire 44/14 aproximadamente 50% Vitamina E TPGS aproximadamente 50%, y. Gelucire 50/13 aproximadamente 50% Vitamina E TPGS aproximadamente 50%, z. Vitamina E TPGS aproximadamente 5% Miglyol 812 aproximadamente 95%; aa. Vitamina E TPGS aproximadamente 5% Miglyol 812 aproximadamente 65% PEG 4000 aproximadamente 30%; ab. Vitamina E TPGS aproximadamente 10% Miglyol 812 aproximadamente 90%; ac. Vitamina E TPGS aproximadamente 5% Miglyol 812 aproximadamente 85% PEG 4000 aproximadamente 10%; y ad. Vitamina E TPGS aproximadamente 10% Miglyol 812 aproximadamente 80% PEG 4000 aproximadamente 10% En una modalidad de la invención, las composiciones farmacéuticas comprenden el compuesto de vitamina D activo como el componente lipofílico, y el componente tensoactivo. El componente lipofílico puede estar presente en cualquier porcentaje de aproximadamente 1% hasta aproximadamente 100%. El componente lipofílico puede estar presente de aproxima .damente 1, 2 , 3, 4, 5, 6, 7 , 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, , 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96 , 97 , 98 , 99 ó 100% . Eü tensoactivo puede estar presente en cualquier porcentaje de aproximadamente 1% hasta aproximadamente 100%. El tensoactivo puede estar presente en l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 ó 100%. En una modalidad, el componente lipofílico es MIGLYOL 812 y el tensoactivo es la vitamina E TPGS. En modalidades preferidas, las composiciones farmacéuticas comprenden 50% de MIGLYOL 812 y 50% de vitamina E TPGS, 90% de MIGLYOL 812 y 10% de vitamina E TPGS, o 95% de MIGLYOL 812 y 5% de vitamina E TPGS. En otra modalidad de la invención, las composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de vitamina D activo y un componente lipofílico, por ejemplo, alrededor del 100% de MIGLYOL 812. En una modalidad preferida, las composiciones farmacéuticas comprenden 50% de MIGLYOL 812, 50% de vitamina E TPGS y pequeñas cantidades de BHA y BHT. Esta formulación ha mostrado ser inesperadamente estable, tanto química como físicamente (véase el Ejemplo 3) . La mejor estabilidad proporciona a las composiciones una vida de anaquel más prolongada. De manera importante, la estabilidad también permite que las composiciones sean almacenadas a temperatura ambiente, evitando por lo tanto la complicación y costos de almacenamiento bajo refrigeración. Adicionalmente, esta composición es adecuada para la administración oral y ha demostrado ser capaz de solubilizar altas dosis de compuesto de vitamina D activo, permitiendo por lo tanto la administración de un impulso de dosis alta de compuestos de vitamina D activos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas y otros trastornos. Las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de vitamina D activo de la presente invención pueden comprender además uno o más aditivos. Los aditivos que son bien conocidos en la técnica incluyen, por ejemplo, antiadherentes, agentes antiespumantes, agentes amortiguadores, antioxidantes (por ejemplo, palmitato de ascorbilo, butil hidroxi anisol (BHA) , butil hidroxi tolueno (BHT) y tocoferoles, por ejemplo, a-tocoferol, (vitamina E) ) , preservativos, . agentes quelantes, discomoduladores, tonificantes, saborizantes, colorantes, olores, opacantes, agentes de suspensión, aglutinantes, cargas, plastificantes, lubricantes y mezclas de los mismos. Las cantidades de esos aditivos pueden ser determinadas fácilmente por un experto en la técnica, y de acuerdo a las propiedades particulares deseadas. Por ejemplo, los antioxidantes pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 0.35% en peso sobre la base del peso total de la composición. El aditivo también puede comprender un agente espesante. Los agentes espesantes adecuados pueden ser aquellos conocidos y empleados en la técnica, incluyendo, por ejemplo, materiales poliméricos y agentes espesantes inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Los agentes espesantes ejemplares para usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente incluyen resinas de poliacrilato y copolímero de poliacrilato, por ejemplo, resinas de ácido poliacrílico y ácido poliacrílico/ácido metacrílico; celulosas y derivados de celulosa incluyendo: alquil celulosa, por ejemplo, metil-, etil y propil -celulosas,• hidroxialquil -celulosas, por ejemplo, hidroxipropil -celulosas e hidroxipropilalquil -celulosas como las hidroxipropil -metilcelulosas; celulosas acriladas, por ejemplo, acetato de celulosas, acetatereftalatos de celulosa, acetatesuccinatos de celulosa y ftalatos de hidroxipropilmetil celulosa; y sales de los mismos como las carboximetil celulosas sódicas; polivinil pirrolidonas, incluyendo por ejemplo las poli-N-vinilpirrolidonas y copolímeros de vinilpirrolidona como los copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo; resinas de polivinilo, por ejemplo, incluyendo acetatos de polivinilo y alcoholes, así como otros materiales poliméricos incluyendo las gomas de tragacanto, goma arábiga, alginatos, por ejemplo, ácido alquínico y sales de los mismos, por ejemplo alginato de sodio; y agentes espesantes inorgánicos como la atapulgita, bentonita, y silicatos incluyendo los productos de dióxido de silicio hidrofílicos, por ejemplo geles de sílice alquilados (por ejemplo metilados) , en particular productos de dióxido de silicio coloidal.

Esos agentes espesantes como se describió anteriormente pueden ser incluidos, por ejemplo, para proporcionar un efecto de liberación sostenida. Sin embargo, donde se pretenda la administración oral, el uso de los agentes epesantes como se mencionó generalmente no será requerido y en general será preferido. El uso de agentes espesantes está, por otro lado, indicado, por ejemplo, donde se contemple la aplicación tópica. Las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden ser empleadas para la administración en cualquier forma apropiada, por ejemplo, oralmente, por ejemplo en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en una solución, en una forma encapsulada blanda o dura, incluyendo una forma encapsulada en gelatina, parenteral o tópicamente, por ejemplo para la aplicación a la piel, por ejemplo en forma de una crema, pasta, loción, gel, ungüento, cataplasma, emplaste, parche térmico o similar, como un recubrimiento para un dispositivo médico, por ejemplo, una endoprótesis vascular, o para aplicación oftálmica, por ejemplo, en forma de gotas, loción o gel para los ojos. También pueden ser empleadas formas fácilmente fluidas, por ejemplo soluciones y emulsiones, por ejemplo para inyección intralesional, o puede ser administrada rectalmente, por ejemplo, como un enema. Cuando la composición de la presente invención sea formulada en una forma de dosificación unitaria, el compuesto de vitamina D activo preferiblemente estará presente en una cantidad de entre 1 y 200 µg por dosis unitaria. De manera más preferible, la cantidad de compuesto activo de vitamina D por dosis unitaria será de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195 o 200 µg o cualquier cantidad dentro de ellas. En una modalidad preferida, la cantidad de compuesto de vitamina D activo por dosis unitaria será de aproximadamente 5 µg hasta aproximadamente 180 µg, de manera más preferible de aproximadamente 10 µg hasta aproximadamente 135 µg, de manera más preferible aproximadamente 45 µg. En una modalidad, la forma de dosificación unitaria comprende 45, 90, 135 ó 180 µg de calcitriol . Cuando la forma de dosificación unitaria de la composición sea una cápsula, la cantidad total de los ingredientes presentes en la cápsula es, de manera preferible, de aproximadamente 10-1000 µl . De manera más preferible, la cantidad total de los ingredientes presentes en la cápsula es de aproximadamente 100-300 µl . En otra modalidad, la cantidad total de los ingredientes presentes en la cápsula es de aproximadamente 10-1500 mg , de manera preferible de aproximadamente 100-1000 mg . En una modalidad, la cantidad total es de aproximadamente 225, 450, 675 ó 900 mg . En una modalidad, la forma de dosificación unitaria es una cápsula que comprende 45, 90, 135 ó 180 µg de calcitriol, Los animales que pueden ser tratados de acuerdo a la presente invención incluyen todos los animales que puedan beneficiarse de la administración de los compuestos de la presente invención. Esos animales incluyen a los humanos, mascotas como perros y gatos, y animales veterinarios como vacas, cerdos, ovejas, cabras y similares. Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitantes de los métodos de la presente invención. Otras modificaciones y adaptaciones adecuadas de la variedad de condiciones y parámetros normalmente encontrados en el tratamiento médico y la ciencia farmacéutica y que son útiles a aquellos expertos en la técnica están dentro del espíritu y alcance de la invención.

EJEMPLO 1 PREPARACIÓN DE FORMULACIONES SEMISOLÍDAS DE CALCITRIOL Se prepararon cinco formulaciones semisólidas (SS1- SS5) que contiene los ingredientes listados en la Tabla 1. En la formulación final contiene 0.208 mg de calcitriol por gramo de formulación semisólida.

TABLA 1: Composición de Formulación Semisólida de Calcitriol Las cantidades mostradas están en gramos 1. Preparación de los Vehículos Se prepararon cantidades en cien gramos de las cinco formulaciones semisólidas de calcitriol (SS1-SS5) listadas en la Tabla 1 como sigue. Los ingredientes listados, excepto el calcitriol, y fueron combinados en un recipiente de vidrio adecuado y mezclados hasta la homogeneidad. La vitamina E TPGS y GELUCIRE 44/14 pueden calentar y homogeneizarse a 60aC antes de pesar y agregar en la formulación. 2. Preparación de las Formulaciones Activas Los vehículos semisólidos fueron calentados y homogeneizados a < 60CC. Bajo una luz inferior a la normal, se pesaron 12 ± 1 mg de calcitriol en botes de vidrio separadas con capas roscadas, o botes en cada formulación. (El calcitriol es sensible a la luz; debe usarse luz inferior a la luz/roja cuando se trabaje con calcitriol/for ulaciones de calcitriol) . El peso exacto fue registrado a 0.1 mg. Las tapas fueron entonces colocadas además tan pronto como el calcitriol habría sido colocado en las botellas. A continuación, se calculó la cantidad de cada vehículo requerido para llevar la concentración a 0.208 mg/g usando la siguiente fórmula: Cw/0.208= peso requerido de vehículo Donde Cw= peso de calcitriol, en mg, y 0.1208 = concentración final del calcitriol (mg/g) Finalmente, se agregó la cantidad apropiada de cada vehículo a la botella respectiva que contenía el calcitriol. Las formulaciones fueron calentadas ( 60°C) mientras eran mezcladas para disolver el calcitriol.

EJEMPLO 2 PREPARACIÓN DE FORMULACIONES ADICIONALES Siguiendo el método del Ejemplo 1, se prepararon doce combinaciones diferentes para el calcitriol que contenía los ingredientes listados en la Tabla 2.

TABLA 2 : Formulaciones de las Composiciones EJEMPLO 3 FORMULACIONES DE DOSIS UNITARIAS ESTABLES Se prepararon formulaciones de calcitriol para producir las composiciones de la Tabla 3. La Vitamina E TPGS fue calentada a aproximadamente 50°C y mezclada en la relación apropiada con MIGLYOL 812. Se agregaron BHA y BHT a cada formulación para lograr el 0.35% p/p de cada una de las preparaciones finales.

TABLA 3 : Formulaciones de Calcitriol Después de la preparación de la formulación, las formulaciones 2-4 fueron calentadas a aproximadamente 50 °C y mezcladas con calcitriol para producir 0.1 µg de calcitriol/mg de formulación total. Las formulaciones que contenían calcitriol fueron entonces agregadas (-250 µL) matraz volumétrico de 25mL y se les agregó agua desionizada hasta la marca de 25 mL. Las soluciones fueron entonces agitadas superficialmente y se midió la absorbancia de cada formulación a 400 nm inmediatamente después de mezclar (inicial) y hasta 10 min después de mezclar. Como se muestra en la Tabla 4, las tres formulaciones produjeron una solución opalescente tras mezclar con agua. La formulación 4 parece estar en suspensión estable sin cambio observable en la absorbancia 400 nm después de 10 min.

TABLA 4 : Absorción de las formulaciones suspendidas en agua Para evaluar mejor las formulaciones de calcitriol, se condujo un estudio de solubilidad para evaluar la cantidad de calcitriol soluble en cada formulación. Se prepararon concentraciones de calcitriol de 0.1 a 0.6 µg de calcitriol/mg de formulación calentando las formulaciones a 50 °C seguido por la adición de la masa apropiada de calcitriol. Las formulaciones se dejaron entonces enfriar a temperatura ambiente y se determinó la presencia de calcitriol no disuelto por medio de un microscopio de luz con y sin luz polarizante. Para cada formulación, el calcitriol fue soluble a la concentración más alta probada, 0.6 µg de calcitriol/mg de formulación. Una dosis de calcitriol de 45 µg está siendo actualmente en ensayos clínicos en humanos en Fase 2. Para desarrollar una cápsula con esta dosis cada formulación fue preparada con 0.2 µg de calcitriol/mg de formulación y 0.35% p/p de ambas de BHA y BHT. Las mezclas de formulación a granel fueron llenadas en cápsulas de Número 3 a una masa de 225 mg (45 µg de calcitriol) . Las cápsulas fueron entonces analizadas por su estabilidad de 5°C, 25°C/60% de humedad relativa (HR) , 30°C/65% HR, y 40°C/75% HR. A los puntos en el tiempo apropiados, se analizó la estabilidad de las muestras por contenido de calcitriol intacto y la disolución de las cápsulas. El contenido de calcitriol de las cápsulas fue determinado disolviendo tres cápsulas abiertas en 5 mL de metanol y manteniendo a 5°C antes del análisis. Las muestras disueltas fueron entonces analizadas con CLAP en fase inversa. Se uso una columna de Phemonex Hypersil BDS C18 a 30 CC como el gradiente de acetonitrilo de 55% de acetonitrilo en agua a 95% de acetonitrilo a una velocidad de flujo de 1.0 mL/min durante la elusión. Los picos fueron detectados a 265 nm y se inyectó una muestra de 25 µL por cada ensayo. El área del pico de la muestra fue comparada con un estándar de referencia para calcular el contenido de calcitriol de acuerdo a lo reportado en la Tabla 5. La prueba de disolución se efectuó colocando una cápsula en cada uno de seis recipientes de disolución de bajo volumen en 50 mL de agua desionizada que contenía 0.5% de dodecil sulfato de sodio. Las muestras se tomaron a los 30, 60 y 90 min después de mezclar a 75 rpm y 37CC. El contenido de calcitriol de las muestras fue determinado en la inyección de muestras de lOOµL en una columna de Betasil C18 operada a 1 mL/min con una fase móvil de acetonitrilo: agua: tetrahidrofurano 50:40:10 a 30 °C (detección del pico a 265 nm) . El valor medio de los resultados de la prueba de disolución de 90 minutos de las seis cápsulas fue reportado (Tabla 6) . TABLA 5: Estabilidad química de la formulación de calcitriol en cápsulas de gelatina dura (masa total de 225 mg rellenada por cápsula, 45 µg de calcitriol) a. El resultado del ensayo indica el % de calcitriol en relación al valor esperado sobre la base del contenido de 45 µg por cápsula. Los valores incluyen el precalcitriol que es un isómero activo del calcitriol. TABLA 6: Estabilidad física de la formulación de calcitriol en cápsulas de gelatina dura (masa total de 225 mg rellenada por cápsula, 45 µg de calcitriol) b. La disolución de las cápsulas se efectuó como se describió y el % de calcitriol se calculó sobre la base de un estándar y el contenido esperado de 45 µg de calcitriol por cápsula. El isómero activo, el precalcitriol, no se incluyó en el cálculo del % del calcitriol disuelto. Los valores reportados son de la muestra de 90 min. El resultado de estabilidad química indica que la disminución del contenido de MIGLYOL 812 como un incremento concomitante en el contenido de Vitamina E TPGS proporcionó una mejor recuperación del calcitriol intacto como se anota en la Tabla 5. La formulación 4 (50:50 MIGLYOL 812/Vitamina E TPGS) con la formulación químicamente más estable con solo una disminución y no una recuperación del calcitriol intacto después de tres meses a 25°C/60CC de HR, permitiendo el almacenamiento a temperatura ambiente. La estabilidad física de las formulaciones fue evaluada por el comportamiento de disolución de las cápsulas después del almacenamiento a cada condición de estabilidad. Como estabilidad química, la disminución del contenido de MIGLYOL 812 y el incremento del contenido de Vitamina E TPGS mejoró las propiedades de disolución de la formulación (Tabla 6). La formulación 4 (50:50 MIGLYOL 812/Vitamina E TPGS) tuvo las mejores propiedades de disolución, estabilidad adecuada para el almacenamiento a temperatura ambiente . Habiendo así descrito la invención, deberá ser comprendido por aquellos expertos en la técnica que la misma puede ser efectuada dentro de un intervalo amplio y equivalente de condiciones, formulaciones y otros parámetros sin afectar el alcance de la invención o cualquier modalidad de la misma. Todas las patentes, solicitudes y publicaciones de patentes citadas aquí se incorporan totalmente como referencia aquí en su totalidad. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (42)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un método para prevenir, tratar o aliviar la restenosis después de la angioplastia o estenosis después de la cirugía de derivación arterial en un animal, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de vitamina D activo.
2. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la angioplastia ocurrió en una arteria coronaria, una arteria periférica o un injerto de derivación.
3. 3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cirugía de derivación ocurrió en una arteria coronaria o una arteria periférica.
4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además insertar una endoprótesis vascular durante o después de la angioplastia.
5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de vitamina D activo es administrado antes de la angioplastia o de la cirugía de derivación.
6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de vitamina D activo es administrado después de la angioplastia o de la cirugía de derivación.
7. 7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de vitamina D activo es administrado antes y después de la angioplastia o de la cirugía de derivación.
8. 8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de vitamina D activo es calcitriol .
9. 9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de vitamina D activo tiene un efecto hipercalcémico reducido.
10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto de vitamina D activo es seleccionado del grupo que consiste de EB 1089, Ro23-7553 y Ro24-5531.
11. 11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de vitamina D activo es administrado diariamente a una dosis de 0.5 µg hasta aproximadamente 5 µg.
12. 12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de vitamina D activo es administrado por administración de impulso de dosis alta (HDPA) , donde cada impulso de dosis es una cantidad suficiente para tener un efecto terapéutico.
13. 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el HDPA es administrado no más frecuentemente de una vez en tres días.
14. 14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el HDPA es administrado no más frecuentemente de una vez en cuatro días.
15. 15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el HDPA es administrado no más frecuentemente de una vez a la semana.
16. 16. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto de vitamina D activo es administrado a una dosis de aproximadamente 3 µg hasta aproximadamente 300 µg.
17. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto de vitamina D activo es administrado a una dosis de aproximadamente 15 µg hasta aproximadamente 260 µg.
18. 18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el compuesto de vitamina D activo es administrado a una dosis de aproximadamente 30 µg hasta aproximadamente 240 µg.
19. 19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto de vitamina D activo es administrado a una dosis de aproximadamente 50 µg hasta aproximadamente 220 µg.
20. 20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto de vitamina D activo es administrado a una dosis de aproximadamente 75 µg hasta aproximadamente 200 µg .
21. 21. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto de vitamina D activo es administrado a una dosis suficiente para obtener una concentración pico en plasma de compuesto de vitamina D activo de al menos 0.5 nM.
22. 22. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de vitamina D activo es administrado oral, intravenosa, parenteral, rectal, tópica, nasal o transdérmicamente .
23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto de vitamina D activo es administrado oralmente.
24. 24. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto de vitamina D activo es administrado intravenosamente.
25. 25. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además, administrar uno o más agentes terapéuticos.
26. 26. El método de conformidad con las reivindicación 25, caracterizado porque uno más agentes terapéuticos son seleccionados del grupo que consiste de agentes atineoplásicos, vasodilatadores, anticoagulantes, agentes antiplaquetarios, antitrombinas, inmunosupresores, antiinflamatorios, e inhibidores de la colágeno sintetasa.
27. 27. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque uno o más agentes terapéuticos son seleccionados del grupo que consiste de actinomicina D, irinotecano, vincristina, vinblastina, metotrexato, azotioprina, fluorouracilo, doxorrubicina, mitomicina, nitratos, bloqueadores del canal de calcio, heparina, aspirina, bloqueadores de los receptores IIb/IIla, hirudina, iloprost, sirolimus, everolimus, A24, tranilast, dexametasona, tacrolimus, halofuginona, propil hidroxilasa, Inhibidor de C-proteinasa, inhibidor de metaloproteinasa, corticosteroides, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, 17/?-estradiol , inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, colchicina, antagonistas del factor del crecimiento de los fibroblastos, antagonistas de histamina, lovastatina, nitroprusida, inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores de prostaglandina, suramina, bloqueadores de serotonina, inhibidores de tioproteasa, antagonistas del factor del crecimiento derivado de las plaquetas, óxido nítrico y angiopeptina .
28. 28. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque uno o más agentes terapéuticos es un taxano .
29. 29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el taxano es paclitaxel o docetaxel.
30. 30. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque uno o más agentes terapéuticos son administrados antes del compuesto de vitamina D activo.
31. 31. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque uno o más agentes terapéuticos son administrados concurrentemente con el compuesto de vitamina D activo.
32. 32. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque uno o más agentes terapéuticos son administrados después del compuesto de vitamina D activo.
33. 33. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de vitamina D activo es administrado en una forma de dosificación unitaria que comprende de aproximadamente 10 µg hasta aproximadamente 75 µg de calcitriol, aproximadamente 50% de MIGLYOL 812 y aproximadamente 50% de succinato de tocoferol PEG-1000 (vitamina E TPGS) .
34. 34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 45 µg de calcitriol.
35. 35. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la forma de dosificación unitaria comprende además al menos un aditivo seleccionado del grupo que consiste de un antioxidante, un amortiguador, un agente atiespu ante, un antiadherente, un preservativo, un agente quelante, un viscomodulador, un tonificante, un saborizante, un colorante, un aromatizante, un opacante, un agente suspensor, un aglutinante, una carga, un plastificante, un agente espesante, un lubricante y mezclas de los mismos.
36. 36. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque uno de los aditivos es un antioxidante .
37. 37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el antioxidante es seleccionado del grupo que consiste de hidroxianisol butilado (BHA) e hidroxitolueno butilado (BHT) .
38. 38. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la forma de dosificación unitaria comprende BHA y BHT.
39. 39. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la forma de dosificación unitaria es una cápsula.
40. 40. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la cápsula es una cápsula de gelatina.
41. 41. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el volumen total de ingredientes en la cápsula es de 10-1000 µl .
42. 42. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 45 µg de calcitriol, aproximadamente 50% de MIGLYOL 812, aproximadamente 50% de vitamina E TPGS, BHA y BHT.