JPH09505300A - 生物適合性眼用移植片 - Google Patents
生物適合性眼用移植片Info
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Abstract
(57)【要約】
活性剤を含んで成る移植片は、治療目的のために眼の脈絡膜上空間又は無血管領域中への導入のために使用される。薬物の投与は調節され、そして長期間、維持され、そして投与の部位外で有意なレベルの実質的な不在を確保する。
Description
【発明の詳細な説明】
生物適合性眼用移植片
技術分野
生物適合性移植片が眼の疾病の処理のために供給される。
発明の背景
眼は生存の間、基本的に最も重要な器官の1つである。老齢化、疾病、及び視
力に悪影響を及ぼす他の要因のために、眼の健康を維持する能力はひじょうに重
要になっている。失明の主要な原因は、眼への薬物又は治療剤の導入及びそれら
の薬物又は剤の治療的に効果的な濃度での維持の不能性である。眼以外の部位で
の薬物の経口摂取又は薬物の注入は、薬物を全身に与える。しかしながら、その
ような全身投与は、眼に特異的に薬物の効果レベルを提供せず、そして従って、
効果的な眼内濃度を達成するために、しばしば許容できない高レベルの剤の投与
を必要とする。他方、薬物が眼に注入される場合、それはすばやく洗浄し、又は
一般的な循環中に眼内から消耗される。治療観点から、これは薬物をまったく効
果的に与えることはできない。眼への薬物の投与のそれらの固有の困難性のため
に、眼の疾病の現在の医療処置は不適切である。
眼の治療におけるそれらの困難性に対する解決の必要性は、多くの眼の疾病が
現在同定されているためにひじょうにさし迫っており、それらの多くは、治療投
与の適切な態様が利用できる場合、処理されやすい。従って、治療の現在の態様
の限定を回避する処理態様を開発することがひじょうに所望される。
関連の文献
1989年8月1日に公開されたアメリカ特許第4,853,224号は、眼の状態の処理
のために眼の前部又は後部中への導入のための生物適合性移植片を開示する。19
92年11月17日に公開されたアメリカ特許第5,164,188号は、眼の脈絡膜上空間又
は毛様体輪中への対象の薬物を含んで成る生物適合性移植片の導入により眼の状
態を処理するための方法を開示。
典型的な生物適合性、非生物分解性付加重合体組成物が、アメリカ特許第4,30
3,637号;第4,304,765号;第4,190,642号;第4,186,184号;第4,057,619号;第4
,052,505号;第4,281,654号;第4,959,217号;第4,014,335号;第4,668,506号;
第4,144,317号に開示されている。
Heller(1),Biodegradable Polymer in Controlled Drug Delivery;CRC Crit
ical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systams,Vol.1,CRC Press,Bo
ca Raton,FL,1987,pp39−90は、調節された薬物投与のために生物分解性ポリ
マーを用いてのカプセル封入化を記載する。生物分解性ポリマー組成物に使用さ
れ得る生物分解性ヒドロゲルについては、Heller(2),Hydrogels in Medicine a
nd Pharmacy,N.A.Preppes ed.,Vol.III,CRC Press,Boca Raton,FL,1987
,pp137−149を参照のこと。Heller,J.of Controlled Release(1985)2:167
〜177;Leong et al., BioMaterials(1986)7:364〜371は、ポリ無水物微小球
を記載する。Jackanicz et al.,Contrauption(1973)8:277; Yolles et al.,
,Controlled Release of Biologically Active Agents,Tanquary et al.,eds
,Plenum Press,New York,NY,1974,Chapter 3;Liu et al.,Opthamulogy(
1987)94: 1155〜1159及び前記文献に引用される引例は、眼の疾病の治療処置の
ためにリポソームの使用につい
ての研究を報告する。また、Cutright et al.,Oral Surgery,Oral Medicine, and Oral Pathology(
1974)37:142及びShindler et al.,Contemporary Topics in Polymer Science(
1977)2:251〜289を参照のこと。Anderson et al.,Contr aception(
1976)13:375及びMiller et al.,J.Biomed.Materials Res.(1977)1
1:711は、ポリ(olL−乳酸)の種々の性質を記載する。
興味ある特許は、アメリカ特許第3,416,530号;第3,626,940号;第3,828,777
号;第3,870,791号;第3,916,899号;第3,944,064号;第3,962,414号;第4,001,
388号:第4,052,505号;第4,057,619号;第4,164,559号;第4,179,497号;第4,1
86,184号;第4,190,642号;第4,281,654号;第4,303,637号;第4,304,765号;第
4,304,767号;第4,439,198号;第4,452,776号;第4,474,751号;第4,613,330号
及び第4,617,186号を含有する。
発明の要約
薬物投与システムとして作用する生物適合性移植片が、脈絡膜上空間、眼の無
血管領域、たとえば毛様体輪、又は眼の状態の処理のために治療的に有効な量の
剤を供給するための手術的に誘発される無血管領域を含んで成る硝子体に付帯的
な部位中に導入される。移植片はまた、処理の所望する部位への薬物の拡散を可
能にするために無血管領域上に位置することもできる。移植片は、眼の内部領域
に特定の剤を正確に供給するためにパッチ、プラーク、フィルム、ロッド、繊維
及び/又は微小球、又はマイクロカプセルとして供給される。
特定の態様の記載
眼の状態、疾病、腫瘍及び障害は、眼、特に哺乳類の眼の硝子体
に実質的に付帯的な部位中に遅延性剤含有生物適合性移植片を直接的に導入する
ことによって処理される。前記硝子体に付帯的な部位は、脈絡膜上空間、毛様体
輪及び同様のものを含んで成る。脈絡膜上空間は、内部強膜壁と並置する脈絡膜
との間にある存在する空間である。脈絡膜上空間中に導入される移植片は、薬物
を、脈絡膜に及び解剖学的に並置された網膜に、移植片からの薬分の拡散、移植
片に含まれる薬物の濃度及び同様のものに依存して投与することができる。無血
管領域上又はその中に移植を導入することが特に興味の対象である。無血管領域
、たとえば毛様体輪、又は手術法により無血管性にされる領域は、天然に存在す
ることができる。手術的に誘発された無血管領域は当業者に知られている方法、
たとえばレーザー切除、光凝固、寒冷療法、熱凝固、焼灼及び同様のものにより
眼において生成され得る。処理の所望する部位、特に処理の所望する部位が毛様
体輪から離れて存在し、又は毛様体輪での移植片の配置が不可能である部分上又
はその近くに無血管領域を生成することが特に所望される。無血管領域上への移
植片の導入は、移植片から及び内部の眼中に薬物を拡散でき、そして血管中への
薬物の拡散を回避する。
脈絡膜上空間又は無血管領域は手術的に始められ、又は暴露され、そして移植
片はその暴露された空間に戦略的に配置され得る。他方、移植片は眼の外部表面
上に実質的に配置され得ず、しかし眼内空間中への薬物の拡散を可能にするため
に無血管領域上に直接的に配置され得る。好ましくは、移植片は、移植の部位と
して選択される領域のサイズ及び形状に相応した寸法のものである。移植片はま
た、好ましくは、眼への移植片の挿入及び眼による移植片の収容力の両者を促進
するために少なくともいくらか柔軟であろう。移植片は、パッチ、粒子、シート
、プラーク、マイクロカプセル及び同様
のものであり得、そして挿入の選択された部位と適切できるいづれかのサイズ又
は形状のものであり得る。移植片が非生物分解性である場合、移植片はまた再び
充填できるレザーバーを含んで成る。移植片は、眼の内部中に治療的に有効な用
量で拡張された期間にわたって放され得る1又は複数の剤を含むように配合され
る。この態様においては、移植片から放される剤は、脈絡膜、網膜及び硝子体に
達することができる。
拡散は、種々の剤の投与が正確であるようにさらに調節され得る。たとえば、
移植片が脈絡膜上空間に配置される場合、その下にある脈絡膜への特定の剤の供
給は移植片における剤の濃度及び放される速度により調節され得る。その濃度及
び拡散速度を高めることによって、その剤は硝子体中に又は他方、並置される網
膜中に拡散するであろう。従って、その剤は、剤が必要とされ、そして急速に洗
浄されるよりもむしろ、効果的な用量で維持されるであろう特定の部位に利用で
きるようにされ得る。さらに、本発明の処理法は、眼における効果的なレベルを
達成するために宿主への薬物のひじょうに高められたレベル、たとえば全身性投
与のために必要とされるレベルを必要としないであろう。
眼に投与されるべき剤又は対象の剤を含んで成る移植片は一般的にカプセル封
入されており、又はポリマー剤に溶解され又は分散されている。移動を伴わない
で一定の部分に配置され得る材料、たとえばオキシャル、ゼラチン、シリコーン
等がまた使用され得る。その組成物は生物適合性であり、そして生物分解性又は
非生物分解性ポリマー、又は生物分解性及び非生物分解性ポリマーの組合せのい
づれかであり得る。使用されるべきポリマー組成物の選択は、投与の部位、処理
の所望する期間、患者の耐性、処理されるべき疾病の性質及び同様のものにより
変化するであろう。
種々の生物適合性、非生物分解性ポリマー組成物が移植片に使用され得る。使
用される非生物分解性ポリマー組成物は、たとえば溶液/拡散又は浸出機構によ
り薬物の開放を可能にすべきである。使用される非生物分解性ポリマー組成物は
、使用されるべき薬物又は他の活性剤とポリマーとの適合性、製造の容易性、薬
物の所望する放出速度、所望する密度又は多孔性及び同様のものに従って変えら
れる。使用され得る種々の非生物分解法ポリマーはアメリカ特許第4,303,637号
;第4,304,765号;第4,190,642号;第4,186,184号;第4,057,619号;第4,052,50
5号;第4,281,654号;第4,959,217号;第4,014,335号;第4,668,506号;第4,144
,317号に記載される。非生物分解性ポリマーは、ホモポリマー、コポリマー、直
鎖、枝分れ鎖又は架橋された誘導体であり得る。
特に興味ある典型的な生物適合性、非生物分解性ポリマーは、ポリカルバメー
ト又はポリウレア、特にポリウレタン、非生物分解性ポリマーを生成するために
架橋され得るポリマー、たとえば架橋されたポリ(酢酸ビニル)及び同様のもの
を包含する。また興味の対象として、4〜80%のエステル含有率を有するエチレ
ン−ビニルエステルコポリマー、たとえばエチレン−酢酸ビニル(EVA)コポリマ
ー、エチレン−ビニルヘキサノエートコポリマー、エチレン−ビニルプロピオネ
ートコポリマー、エチレン−ビニルブチレートコポリマー、エチレン−ビニルペ
ンタントエートコポリマー、エチレン−ビニルトリメチルアセテートコポリマー
、エチレン−ビニルジエチルアセテートコポリマー、エチレン−ビニル3−メチ
ルブタノエートコポリマー、エチレン−ビニル3−3−ジメチルブタノエートコ
ポリマー、及びエチレン−ビニルベンゾエートコポリマーを列挙することができ
る。エチレン−ビニルエステルコポリマー、たとえば薬物が拡散によりポリマー
に溶解し、そしてそれを通過する拡散性
眼用薬物供給装置の製造のためのエチレン−酢酸ビニルコポリマーが、アメリカ
特許第4,052,505号及び第4,144,317号に記載される。
追加の典型的な、天然に存在する又は合成の非生物分解性ポリマー材料は、ポ
リ(メチルメタクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)、可塑化されたポ
リ(塩化ビニル)、可塑化されたポリ(アミド)、可塑化されたナイロン、可塑
化されたソフトナイロン、可塑化されたポリ(エチレンテレフタレート)、天然
ゴム、シリコー、ポリ(イソプレン)、ポリ(イソブチレン)、ポリ(ブタジエ
ン)、ポリ(エチレン)、ポリ(テトラフルオロエチレン)、ポリ(塩化ビニリ
デン)、ポリ(アクリロニトリル)、架橋されたポリ(ビニルピロリドン)、ポ
リ(トリフルオロクロロエチレン)、塩素化されたポリ(エチレン)、ポリ(4
,4′−イソプロピリデンジフェニレンカーボネート)、塩化ビニリデン−アク
リロニトリルコポリマー、塩化ビニル−ジエチルフマレートコポリマー、シリコ
ーン、シリコーンゴム(特に医薬品種)、ポリ(ジメチルシロキサン)、エチレ
ン−プロピレンゴム、シリコーン−カーボネートコポリマー、塩化ビニリデン−
塩化ビニルコポリマー、塩化ビニル−アクリロニトリルコポリマー、塩化ビニリ
デン−アクリロニトリルコポリマー、ポリ(オレフィン)、ポリ(ビニル−オレ
フィン)、ポリ(スチレン)、ポリ(ハローオレフィン)、ポリ(ビニル)、ポ
リ(アクリレート)、ポリ(メタクリレート)、ポリ(オキシド)、ポリ(エス
テル)、ポリ(アミド)及びポリ(カーボネート)を包含する。
生物分解性又は非生物分解性ヒドロゲルもまた、本発明の移植片に使用され得
る。ヒドロゲルは典型的には、液体を吸収する能力により特徴づけられる、コポ
リマー材料である。使用され得る典型的な
非生物分解性ヒドロゲル及びそれらのヒドロゲルの製造方法は、アメリカ特許第
4,959,217号及び第4,668,506号に記載されており、そしてこれらは引用により本
明細書に組込まれる。使用され得る典型的な生物分解性ヒドロゲルは、Heller(2
)前記に記載される。
非生物分解性ポリマーが使用される場合、薬物の放出速度は主に調節された溶
液/拡散法であろう。非生物分解性ポリマーを通しての薬物の拡散速度は、薬物
の溶解性、ポリマーの親水性、ポリマー架橋の程度、ポリマーを薬物に対してよ
り浸透性にするために水吸収に基づいてのポリマーの膨潤、及び同様のものによ
り影響され得る。移植片からの薬物の拡散はまた、移植片の構造により調節され
得る。たとえば、移植片からの薬物の拡散は、薬物を含んで成るポリマー層に付
加される膜により調節され得る。その膜層は、治療の所望する部位及び薬物を含
んで成るポリマー層に隣接して位置するであろう。その膜は、上記の生物分解性
材料のいづれかから構成され、そして使用される薬物、ポリマーに存在する薬物
の他の剤の存在、薬物を含んで成るポリマーの組成、拡散の所望する速度及び同
様のものにより変化する。たとえば、ポリマー層は通常、多量の薬物を含み、そ
して典型的には、飽和されるであろう。そのような薬物−飽和ポリマーは一般的
に、ひじょうに早い速度で薬物を放出する。この情況においては、薬物の放出性
は、ポリマーよりも低い薬物透過能力のものである膜を選択することによって遅
くされ得る。膜の低い薬物の透過性のために、薬物はポリマーに濃縮されたまま
存続し、そして拡散の全体の速度は、膜の薬物透過性により決定されるであろう
。従って、移植片からの薬物の放出速度は、治療の部位への薬物のより調節され
、そして拡張された供給を提供する場合、低められる。
移植片が薬物及び/又は膜層を含んで成るポリマー層を含んで成
る場合、移植片はさらに支持層を含む。その支持層は治療の所望する部位と接触
しないで又はそれに隣接して存在する移植片の表面と接触して存在するであろう
。たとえば、移植片がシートである場合、支持層は、治療の所望する部位から離
れて存在するシートの側に存在するであろう。この場合、支持層は、移植片のこ
の部分の表面部分が全く無意味であり、そして従ってこの部位でポリマーからの
薬物の損失を最少にすることが予測されるので、シートの端上には必要ではない
。支持体の組成は、移植片に使用される薬物、移植の部位、移植片に使用され得
る薬物の他の剤との適合性及び同様のものにより変化する。特に重要な事は、そ
の支持体は、ポリマー層内に含まれる薬物に対して不透過性である。生物適合性
、好ましくは非生物分解性材料から構成される。ポリマー層からの薬物の拡散は
、ポリマー及び/又は膜層及びいづれかの介在する眼用膜を通しての処理の所望
する部位への通過により可能にされるであろう。支持体のための典型的な組成は
、ポリエステル(たとえばマイラー)、ポリエチレン、ポリプロピレン、テフロ
ン、アクラー(aclar)及び良く知られており且つ/又は市販されている他のフィ
ルム材料を包含する。
移植片はさらに、特に移植体が無血管領域上に眼の外表面上に実質的に配置さ
れる場合、所望する挿入部位で移植片を固定するために接着剤層を含んでなる。
好ましくは、接着剤層は、眼用膜と直接接触して及び処理の所望する部位上に移
植片の一部上に存在するであろう。所望する場合、ポリマー層は、剥離ライナー
又は剥離ストリップに固定され得る。薬物に対して不透過性であるいづれかの適
切な材料のものである剥離ライナーは、貯蔵の間ポリマーから薬物の拡散を防ぐ
ように作用する。移植片が接着剤被膜を含む場合、剥離ライナーは包装材料、他
の移植片及び同様のものに接着剤層の付
着するのを防げるであろう。典型的には、剥離ライナーは、眼への移植片の挿入
の前、ポリマーから剥離ライナーの除去を促進するために剥離剤、たとえばシリ
コーン又はフルオロカーボン剤により被覆されたポリエステル層であろう。
大部分、非生物分解性移植片は眼内で不定の寿命を有し、そしてポリマーから
の薬物の放出が完結した場合、又は治療がもはや必要ではないか又は効果的でな
い場合、除去され得る。薬物投与の期間は、ポリマー移植片内に含まれる薬物の
量、移植片の大きさ又は形状、及び同様のものにより変えられ得る。非生物分解
性ポリマーを含んで成る移植片は通常、少なくとも2週間、より通常には少なく
とも4週間、一般的には少なくとも約12週間、薬物の拡散を付与し、そして24週
間又はそれ以上であり得る。移植片は、治療が完結し又はもはや効果がない場合
、除去され得る。
たとえば、薬物の分子量、所望する用量、投与の期間(慢性の治療におけるよ
うな)及び同様のものが、所望する量の薬物又は薬物溶液を含むことを必要とさ
れる移植片の大きさが挿入部位の大きさと不適当であり又は患者の視力を危うく
するようなものである場合、補充可能なレザーバーを含んで成る非生物分解性移
植片の使用が所望される。非生物分解性、補充可能性レザーバーは、非生物分解
性外表面及び活性剤のための貯蔵部又はレザーバーとして作用する中空又は実質
的に中空のセンターを含んで成る。活性剤は初期乾燥を包含する種々の形で;生
理学的緩衝液、たとえば塩溶液、浸透増強剤、たとえばエタノール、又は保存剤
、たとえばEDTAを含んで成る懸濁液の形で;生物分解性ポリマー組成物を含んで
成る懸濁液の形で;生物分解性ゲルを含んで成る懸濁液の形で、又は同様のもの
の形で存在することができる。移植片は移植片内に含まれる元の活性剤懸濁液に
存在するいづれか1つの又はすべての成分により補充
される。移植片は、それが挿入の部位から実質的に移行しないように、挿入の所
望する部位中に配置され得る。
移植片は、たとえば移植片のレザーバー中に活性剤を直接的に注入することに
より補充され得る。移植片の補充が所望する速度で活性剤を放出する移植片の能
力を危うくしないことが、補充レザーバーを含んで成る移植片の操作能力にとっ
て特に重要なものである。従って、好ましくは、移植片の外表面はセルフシール
層を含んで成るであろう。そのセルフシール層は非生物分解性材料から成り、そ
して再シールできるゴム様材料又は他の材料であり得る。セルフシール層を通し
ての活性剤又は活性剤懸濁液の注入は、注入の部位で穴の生成をもたらさないで
あろう。他方、補充可能移植片は入口を包含する。その入口は、移植片の外表面
と及び移植片の本体内のレザーバーと通じるように配置され得る中空繊維を含ん
で成る。移植片の外表面と通じている入口の部分はセルフシール組成物のもので
あり、又は入口を通してレザーバーからの薬物の損失を防ぐために再シール又は
処理され得るであろう。そのような入口を有する移植片は中空繊維を通しての活
性剤の注入により補充され得る。さらに、移植片が眼の組織層内(たとえば強膜
層間)内に配置される場合、移植片の入口は、移植片レザーバーの補充のために
眼の外表面から近づきやすいように配置され得る。
挿入に続いて、補充可能な非生物分解性移植片は、少なくとも2週間、より通
常には少なくとも4週間、一般的には少なくとも約8週間、その中に含まれる薬
物の拡散を提供し、そして6カ月又はそれ以上であり得る。薬物の拡散が完結し
た後、レザーバーは移植片中への薬物又は薬物懸濁液の注入により補充され得る
。他方、移植片は、その移植片の外表面及び内部レザーバーと通じる入口を包含
できる。次に、薬物又は薬物懸濁液が、移植片を補充するために入
口を通して注入され得る。補充可能なレザーバーを含んで成る移植片の例はアメ
リカ特許第4,300,557号に記載されている。補充可能な移植片は治療の全工程で
患者の眼に使用され得、そして少なくとも2週間、より通常には少なくとも4週
間、一般的には少なくとも約8週間使用され得、そして6カ月間又はそれ以上使
用され得る。移植片は、治療が完結し又はもはや効果的でない場合、除去され得
る。
使用され得る生物分解性ポリマー組成物は、分解される場合、生理学的に許容
できる分解生成物、たとえばモノマーをもたらす、有機エステル類又はエーテル
類であり得る。無水物、アミド、オルトエステル又は同様のものが単独で又は他
のモノマーと組合して使用される。前記ポリマーは、付加又は縮合ポリマー、特
に縮合ポリマーであり得る。ポリマーは、架橋性又は非架橋性であり、通常軽く
架橋され、一般的には5%以下、通常1%以下架橋され得る。大部分、炭素及び
水素の他に、ポリマーは酸素及び窒素、特に酸素を含むであろう。酸素は、オキ
シ、たとえばヒドロキシ又はエーテル、カルボニル、たとえば非−オキソ−カル
ボニル、たとえばカルボン酸エステル及び同様のものとして存在する。窒素はア
ミド、シアノ及びアミノとして存在できる。Heller(1)前記に示されるポリマー
が使用され得、そしてこの開示は引用により特別に本明細書に組込まれる。
ヒドロキシ脂肪族カルボン酸のポリマー、ホモ又はコポリマー及び多糖類が興
味の対象である。ポリエステルの中では、D−乳酸、L−乳酸、ラセミ乳酸、グ
リコール酸のポリマー、ポリカプロラクトン及びそれらの組合せが興味の対象で
ある。L−ラクテートを用いることによって、遅く浸蝕するポリマーが達成され
、そして浸蝕はラクテートラセミ体により実質的に増強される。
多糖類の中では、アルギン酸カルシウム、及び官能価されたセルロース、特に
水不溶性、約5KD〜500KDの分子量、等により特徴つけられるカルボキシメチル
セルロースエステルが興味の対象であろう。他のポリマーとして、生物分解性又
は可溶性であり得るポリビニルアルコール、エステル及びエーテルを列挙するこ
とができる。大部分、ポリマーの特徴は、生物適合性、対象の剤との適合性、カ
プセル封入の容易性、少なくとも6時間、好ましくは1日以上の生理学的環境下
での半減期、硝子体の粘度の有意な増強の不在性、水不溶性及び同様のことを包
含するであろう。
移植片を形成する生物分解性ポリマーは所望には、酵素又は加水分解不安定性
でありがちであろう。水溶性ポリマーは、有用な水不溶性ポリマーを付与するた
めに、加水分解性又は生物分解性不安定性架橋により架橋され得る。安定性の程
度は、モノマーの選択、ホモポリマー又はコポリマーが使用されるかいづれか、
ポリマーが種々の層として又は混合して使用される場合、ポリマーの混合物の使
用に依存して、広く異なる。
生物分解性ポリマー、特に生物分解性が比較的遅いポリマーを用いることによ
って、薬物の放出速度は、移植片の分解を導びくポリマー分解よりもむしろ囲り
の膜又は一体式ポリマー構造体の性質に依存して、主に拡散調節されるであろう
。大部分、選択された粒子は所望する投与期間に少なくとも等しい寿命、好まし
くは所望する投与期間の少なくとも2倍の寿命を有し、そして所望する投与期間
の5〜10倍の寿命を有することができる。投与期間は通常、少なくとも3日間、
より通常には少なくとも7日間、一般的には少なくとも約15日間であり、そして
20日又はそれ以上であり得る。
移植のための粒子は、組成及び物性に関して実質的に均質であり又は不均質で
もあり得る。従って、中央が1種の材料からのもので
あり、そしてその表面が異なった分子量、異なった密度又は多孔度の同じか又は
異なった組成の1又は複数の架橋され得る層を有する粒子が調製され得る。たと
えば、前記中央は、初期分解の速度を早めるために、ポリラクテート−ポリグリ
コレートコポリマーにより被覆されたポリラクテートであり得る。使用されるラ
クテート:グリコレートのほとんどの比は、約1:0.1の範囲で存在するであろ
う。他方、その中央は、ポリラクテートの分解に基づいて、その中央が溶解し、
そして眼から急速に洗い出されるように、ポリラクテートにより被覆されたポリ
ビニルアルコールであり得る。移植片はまた、生物分解性及び非生物分解性ポリ
マーから構成され得る。たとえば、移植片は、生物分解性材料の内部コアーを取
り囲む非生物分解性ポリマー材料から製造された外表面を含んで成る。次に、活
性剤の放出速度は、生物分解性の中央からの剤の放出及びその外部の非生物分解
性層を通しての薬物の続く拡散の両者により影響されるであろう。
薬理学的活性剤、たとえば薬物、医薬剤、細菌剤等に関しては、持効性が所望
される。前記剤は効果的用量で存在すべき硝子体中に拡散できるであろう。この
態様においては、薬物又は医薬剤は薬理学的効果用量で十分に溶解性であろう。
使用される薬理学的剤は、アメリカ特許第4,474,451号、カラム4〜6及び第4,3
27,725号、カラム7〜8に見出すことができ、そしてこれらの開示を引用により
本明細書に組込む。
細菌剤は、抗酸性バシルス属、(BCG)、コリネバクテリウムパルバム(Coryneba cterium parvum
)、LPS、エンドトキシン等を包含する。それらの剤は腫瘍細胞の
免疫応答増強免疫攻勢を誘発する。それらの剤は時々、投与された抗原に対する
免疫応答を増強するために免疫アジュバントとして使用される。Morton et al.
,Snrgery
(1970)68:158−164;Nathanson,L.,Cancer Chemother.Rep.(1973)56:659
−666;Pinsky et al.,Proc.AACR(1972)13:21;及びZhar et al.,J.Nat'l Cancer Inst.
(1971)46:831−839を参照のこと。
特に興味ある薬物は、ヒドロカルチゾン、5−フルオロウラシル、ソルビニル
、IL−2、TNF,Phakan-a(グルタチオンの成分)、チオラチオプロニン、Benda
zac、アセチルサリチル酸、トリフルオロチミジン、インターフェロン(α,β
及びγ)、免疫モジュレーター、たとえばリンホカイン、モノカイン、及び成長
因子、サイトキン、抗−(成長因子)、等を包含する。
興味ある他の薬物として、黄斑変性の処理のための薬物、たとえばインターフ
ェロン、特にα−インターフェロン;形質転換成長因子(TGF)、特にTGF−b;イ
ンシュリン株成長因子;抗−緑内障薬物、たとえばβ−ブロッカー:チモロール
マレエート、ベータキソロール及びメチプラノロール;有系分裂剤:ピロカルピ
ン、塩化アセチルコリン、イソフルロフェート、臭化デメカリウム、ヨウ化エコ
チオフェート、ヨウ化ホスホリン、カルバコール、及びフィゾスチグミン;エピ
ネフリン及び塩、たとえば塩酸ジピベコリン;及びジクロルフェナミド、アセタ
ゾールアミド、及びメタゾールアミド;抗−白内障及び抗−糖尿病性網膜症薬物
、たとえはアルドースレダクターゼインヒビター:トルレステート、リシノピリ
ル;エナラピリル及びスタチル;前述のもの以外のチオール架橋薬物;抗癌剤、
たとえばレチン酸、メトトレキセート、アドリアマイシン、ピルオマイシン、ト
リアムシノロン、ミトマイシン、シス−白金、ビンクリスチン、ビンブラスチン
、アクチノマイシン−D、ara−c、ビカントレン、CCNU、活性化されたシトキ
サン、DTIC,HMM、メルファラン、ミトラマイシン、プロカルバジン、VM26,VP1
6及びタモ
キシフェン;上記以外の免疫モジュレーター;抗凝固剤、たとえば組織プラスミ
ノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ;及びストレプトキナーゼ;抗組織損傷剤、
たとえばスーパオキシドジスムターゼ;タンパク質及び核酸、たとえばモノー及
びポリクローナル抗体;酵素、タンパク質ホルモン及び遺伝子、遺伝子フラグメ
ント及びプラスミド;ステロイド、特に抗炎症又は抗線維薬物、たとえばコルチ
ゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、プ
ロゲステロン株化合物、メドリゾン(HMS)及びフルオロメトロン;非ステロイド
性抗炎症薬物、たとえばケトロラクトロメタミン、ジクロフェナクナトリウム及
びスプロフェン;抗生物質、たとえばロクジン(セファロリジン)、クロラムフ
ェニコール、クリンダマイシン、アミカシン、トブラマイシン、メチシリン、リ
ンコマイシン、オキシシリン、ペニシリン、アンフォテリシンB、ポリミキシン
B、セファロスポリン種、アンピシリン、バシトラミン、カルベニシリン、セフ
ァロチン、コリスチン、エリトロマイシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン
、サルファセタミド、バンコマイシン、硝酸銀、スルフィゾキサゾールジオラミ
ン、キノロン及びテトラサイクリン;他の抗病原剤、たとえば抗真菌又は抗ウィ
ルス剤、たとえばヨードキシウリジン、トリフルオロウリジン、ビダラビン(ア
デニンアラピノミド)、アシクロビル(アシクログアノシン)、ガンシクロビル
、ピリメタミン、トリスルファピリミジン−2、カリンダマイシン、ナイスタチ
ン、フルシトシン、ナタマイシン、ミコナゾール、ケトコナゾール、芳香族ジア
ミジン(たとえばジヒドロキシスチルバミジン)及びピペラジン誘導体、たとえ
ばジエチルカルバマジン;毛様体筋麻療剤及び散瞳剤、たとえばアトロピン、シ
クロゲル、スコポラミン、ホマトロピン及びミドリアシルを列挙できる。
他の剤としては、抗コリン作用剤、抗凝固剤、抗フィブリン溶解剤、抗ヒスタ
ミン、抗マラリア剤、抗毒素、キレート剤、ホルモン、免疫抑制剤、血栓崩壊剤
、ビタミン、塩、脱感作剤、プロスタグランジン、アミノ酸、代謝物及び抗アレ
ルギー剤を列挙することができる。
移植片に使用される剤の量は、必要とされる有効な用量及び放出速度に依存し
て広く異なるであろう。通常、前記剤は、移植片当たり約1〜80重量%;より通
常には20〜40重量%であろう。
他の剤も種々の目的のために配合物に使用され得る。たとえば、薬物溶解性を
高める剤、緩衝剤及び保存剤が使用され得る。移植片がその一部が硝子体と直接
的に接触して存在しないように位置する場合、眼中への薬物の拡散(たとえば硝
子体に達するために結膜、強膜及び脈絡膜を通して)は、エンハンサー(すなわ
ちDMSO、界面活性剤、エタノール、イソプロピルミリステート(IPM)、オレイン
酸、アゾーム及び同様のもの)により促進され得る。エンハンサーは、眼内の所
望する部位に活性剤が達するために拡散すべきであるこの接眼膜の透過性を高め
るように作用し、又は硝子体内での薬物溶解性を高めるように作用することがで
きる。使用されるエンハンサーは、移植片に使用される薬物及びポリマーにより
変化するであろう。使用され得る水可溶性保存剤は、亜硫酸水素ナトリウム、チ
オ硫酸ナトリウム、アスコルベート、塩化ベンズアルコニウム、クロロブタノー
ル、チメロザール、硼化フェニル第二水銀、パラベン、ベンジルアルコール、フ
ェニルエタノールを包含する。それらの剤は、約0.001〜約5重量%及び好まし
くは約0.01〜約2重量%の個々の量で存在する。使用される適切な水可溶性緩衝
剤は、アルカリ又はアルカリ土類のカーボネート、ホスフェート、炭酸水素塩、
シトレート、ボレート、アセテート、スクシネート及び同様のもの
、たとえばリン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硼酸ナトリウム、酢酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムを包含する。それらの剤は、2
〜9及び好ましくは4〜8のシステムのpHを維持するのに十分な量で存在する。
そのような緩衝剤は合計の組成物の重量に基づいて5重量%ほどである。
移植片はいづれの幾何学的な形、たとえば繊維、シート、フィルム、微小球、
球状ディスク、プラーク及び同様の形のものであり得る。移植片の大きさの上限
は、移植片のための眼の耐性、無血管領域中への挿入に基づく大きさの限界、取
扱いの容易性等の要因により決定されるであろう。シート又はフィルムが使用さ
れる場合、それらのシート又はフィルムは少なくとも約0.5mm×0.5mm、通常約3
〜10mm×5〜10mmの範囲で存在し、そして厚さは取扱いを容易にするために約0.
25〜1.0mmである。繊維が使用される場合、繊維の直径は一般的に0.1〜1mmの範
囲であろう。繊維の長さは一般的に0.5〜5mmの範囲であろう。移植片の大きさ
及び形は、薬物の放出速度、処理期間、及び眼における薬物の濃度を調節するた
めに使用され得る。ある情況下では、移植片の混合物が同じか又は異なった薬理
学別を用いて利用され得る。この場合、一回の投与において、薬物処理のコース
が達成され得、ここで放出のパターンはひじょうに多種多様であり得る。
種々の技法が、移植片を生成するために使用され得る。有用な技法は、溶媒蒸
発法、相分離法、界面法、押出し法、成形法、射出成形法、熱圧法及び同様の方
法を包含する。
ポリマー性薬物含有移植片の調製の場合、大部分、溶媒蒸発法が使用されるで
あろう。移植片がマイクロカプセル又は微小球の形で存在する場合、予備成形速
度を調節されたポリマーが揮発性、実質的には水不混和性溶媒、たとえばクロロ
ホルム、塩化メチレン又は
ベンゼンに溶解される。時々、水不混和性溶媒は少量の水混和性補溶媒、特に酸
素付加された溶媒、たとえばアセトン、メタノール、エタノール、等により変性
されるであろう。通常、水混和性有機補溶媒は約40体積%以下、通常約25体積%
以下であろう。次に剤はポリマー溶媒溶液に添加され得る。剤の性質に依存して
、粘性のポリマー溶媒混合物又は薬物粒子の固体分散体に分散された剤をだれで
もが有することができ、ここで薬物は細かな粒子、通常約1mM、約0.5mMの大きさ
の超微粉末に微粉砕され得、そして約0.5μm又はそれ以下の大粒のものが好ま
しい。ポリマーヒドロゲル、特に非生物分解性ポリマーヒドロゲルが使用される
場合、薬物−溶媒溶液の重合を達成するために触媒を添加することが所望される
。非生物分解性ヒドロゲルの生成のための方法は当業界において良く知られてお
り、そしてアメリカ特許第4,668,506号及び第4,959,217号に記載されている。
基剤に使用されるポリマーの量は、所望の移植片の大きさ、追加の被膜が加え
られるかいづれか、溶液の粘度、ポリマーの溶解性及び同様のものにより変化す
るであろう。通常、ポリマーの濃度は10〜80重量%の範囲で存在するであろう。
剤:ポリマーの比は、所望する放出速度により変化し、その剤の量は一般的に存
在する他の剤の他にポリマーの1〜80重量%の範囲で変化するであろう。
薬物:ポリマーの比は、最終生成物が初期比を通常もたらすので、最適化され
た組成物を調製するために調整され得る。薬物−ポリマー溶媒混合物及び水性分
散媒体の初期バルク粘度を操作することによって、溶解されたポリマー剤/混合
物ともに、急速に攪拌された水溶液に添加され得る。この場合、ポリマー混合物
は分散剤の不在下で凝集し、大きなシート又は質量のカプセル封入又はマクロカ
プセル封入をもたらす。マクロカプセル封入はまた、その溶液の攪
拌がゆっくりされ又は停止される場合に達成され得る。マクロカプセル封入は眼
への挿入のためにプラーク中に形状化される。
移植片を製造するための他の方法においては、膜被膜が活性剤の調節され、遅
延された放出性のためのカプセル封入された移植片を提供するために積層された
溶液のまわりで形成され得る。被膜を形成するために、適切な水溶液、一般的に
は水がその表面上にゆっくりと注がれる。この場合、可塑化が薬物又は剤を取り
囲む膜をもたらす。その得られる膜結合プラークを、眼への挿入のためにいづれ
かの大きさ又は幾何学的に切断する。特定の寸法のシートを製造するためには、
前記溶液が予備形成された金型中に積層されそしてその表面が可塑化される。こ
の場合、移植片は所望する大きさに切断しないで容易に使用される。他方、薬物
及びポリマー混合物は押出され、たとえば長い棒又は繊維が付与される。次に、
繊維は挿入の所望する長さの断片に切断され得る。
分散液又は溶液が、保護コロイドであり得る、水及び分散剤を含んで成る急速
に攪拌された水溶液に添加され得る。高分子体を形成するために、分散剤、たと
えばポリ(ビニルアルコール)(1〜5%)又は非イオン性界面活性剤、たとえ
はSpam界面活性剤が使用される。
移植片はまた、剤と溶融されたポリマーとを、溶融されたポリ乳酸ポリマーの
ための適切な温度で、たとえば60〜90℃の温度で混合することによって形成され
得る。その得られる混合物を、眼への挿入のためのいづれかの形状又は大きさに
切断し、成形し、射出成形し又は押出すことができる。
移植片はまた、ペトリプレートのような表面上に活性剤分散液又は溶液を注ぎ
又は積層することによっても形成され得る。ポリマー溶液の体積に関しての表面
積の移動により、層が表面積及び幅を包
含する所望する寸法に適合するように製造され得る。移植片の取扱いを容易にす
るために、ポリマー溶液は剥離ライナー上に直接的に積層され得る。所望する場
合、その剥離ライナーは、ポリマー溶液と接触してライナーの側に接着剤層を含
んで成ることができる。溶媒の蒸発の後、第2の剥離ライナーが使用され、ポリ
マー溶液がその支持層材料上に直接的に積層され、そして溶媒が蒸発され、又は
剥離ライナーがその下にある構造体に結合される。膜層が所望される場合、膜ポ
リマーの溶液をポリマー層上に積層することができる。所望により、次に剥離ラ
イナーがポリマー層及び/又は膜層の上部に配置され得る。移植片が接着剤層を
含む場合、接着剤層は、ポリマー及び/又は膜層上に剥離ライナーを配置する前
に剥離ライナーに適用され得る。剥離ライナーが移植片の挿入の前、除去される
場合、接着剤層はポリマー層及び/又は膜層上に実質的に残存するであろう。
所望により、移植片は、上記方法の1つにより、但し、活性剤の不在下で形成
され得る。薬物フリー移植片は、たとえば移植片を活性剤を含む溶液に薬物の吸
収のために十分な時間、含浸することによって薬物により配合され得る。他方、
移植片が中空繊維を含む場合、活性剤は繊維中に直接的に配合され、そして続い
て移植片は密封される。薬物の活性が妥協されない場合、薬物充填移植片は使用
まで貯蔵のために乾燥され又は部分的に乾燥され得る。この方法は、選択する薬
物の活性が溶媒、熱又は従来の溶媒−蒸発の他の観点、成形、押出し又は上記の
他の方法への暴露に対して敏感である特定の用途に使用され得る。
補充レザーバーを含んで成る移植片が所望される場合、移植片は2種の別々の
部分で成形され得る。それらの別々の部分の少なくとも1つの部分は実質的に凹
形である。移植片の本体を含んで成る2
つの部分は、活性剤又は薬物のためのレザーバー又は貯蔵部として作用すること
ができる実質的に中空の中央部を有する移植片を形成するために、生物適合性接
着剤、たとえばシリコーン接着剤により一緒に密封され得る。他方、レザーバー
を含んで成る移植片は、従来のフォーム−フィル−シール(form-fill-seal)技
法により製造され得る。入口が所望される場合、その入口はシーリングの前、移
植片に配置され得る。補充できる移植片はまた、射出成形技法を用いても製造さ
れ得る。射出成形を用いることによって、移植片の形状及び大きさ、レザーバー
内に維持されるべき活性剤の所望する体積、移植片を補充するための入口の存在
及び同様のものは、ポリマー混合物を受ける鋳型を変えることによって変えられ
得る。補充できる移植片は、非生物分解性外部層が形成された後、活性剤又は活
性剤懸濁液により充填され得る。他方、移植片は、外部の非生物分解性表面及び
生物分解性活性剤中央部がたとえば射出成形の間、鋳型への同時射出により実質
的に同時に形成されるように同時成形され得る。
インビボでの移植片の可能性ある薬物放出挙動性を定義するために、移植片の
計量されたサンプルを、4重量部のエタノール及び6重量部の脱イオン水を含む
溶液の測定された体積に添加する。その混合物を37℃で維持し、そして懸濁液に
移植片を維持するために、ゆっくりと攪拌する。時間の関数としての溶解された
薬物の出現は、吸光度が一定になり又は薬物の90%以上が放出されるまで分光光
度分析に従う。媒体中での1時間後の薬物の濃度は、投与量におけるカプセル封
されていない遊離薬物の量の表示であり、そして90%の薬物を放出するのに必要
とされる時間は、インビボでのその用量の作用の予測される持続期間に関連して
いる。一般的な規則として、1日の薬物放出はインビボでの35日の放出にほぼ等
しい。放出が
均等でない場合、通常その放出性は、通常、薬物の急速な放出の初期相に続いて
、比較的均等な放出性を可能にするある平均値からの大きな変動を有さないであ
ろう。
移植片は、種々の方法、たとえば手術手段、注入、トロカール等により眼の中
に投与され得る。
移植片は、無血管領域上の眼の外表面上の涙流体内に実質的に配置され、そし
て結膜又は強膜;特に又は無血管領域上の強膜内;実質的に無血管領域上の脈絡
膜上空間、たとえば毛様体輪又は手術的に誘発された無血管領域内;又は血液中
への薬物の拡散を回避するために硝子体腔又は硝子体と直接的に通じて固定され
得る。所望する部位への薬物の拡散は、移植片の下部に存在する治療の所望する
部位と通じているか又は実質的に通じている強膜又は他の組織の層を通して穴を
形成することによって促進され得る。結果として、その穴は移植片の下に存在し
、そして治療の所望する部位に移植片からの薬物の流れを実質的に向けるように
作用する。それらの穴は、当業界において知られている手術方法により又は上記
透過性増強剤、たとえばエタノール、オレイン酸、イソプロピルミリステート及
び同様のものの適用により形成され得る。
手術方法、たとえば当業界において知られている方法は、大きなマクロカプセ
ル又はプラークを位置づけるために必要である。たとえば、移植片は脈絡膜上空
間中に強膜切開により挿入され得る。この場合、強膜が切断され、脈絡膜が暴露
される。次に、移植片がその切開のいづれかの側上で挿入される。他方、部分的
に厚い強膜トラップドアが無血管領域又は脈絡膜上に適合される。次に移植片が
挿入され、そして強膜フラップが移植片を固定するために所定の場所に縫合され
る。
他方、移植片は、硝子体腔と直接的に通じるように挿入され得る
。これを達成するためには、部分的に厚い強膜トラップドアが無血管領域、たと
えば毛様体輪上で切断され、眼の被膜が除去される。穴が毛様体輪を通して硝子
体の基部と通じるように強膜層の床を通して製造される。移植片は強膜層内の穴
上に位置し、そしてトラップドアーのフラップが所定の場所に縫合される。移植
片のそのような配置は、硝子体及び眼内構造体中への薬物の容易な拡散を可能す
るであろう。
次の例は例示的であって、そして本発明を限定するものではない。
実験脈絡膜移植
Brown-Pierce(BP)癌腫を、6匹のウサギの個々の1つの眼の脈絡膜層中に移植
した。腫瘍は3〜62週間以内でヒトの腫瘍に類似する適切な大きさに増殖した。
ツベリクルバシリ(Tubercle bacilli)(BCG-Bacille Calmette-Guerin)1.0×108
個を2mlの溶融された生物分解性ポリ乳酸ポリマー中で60〜90℃で十分に混合し
た。次はその溶融された混合物をプレートに置き、そして0.5〜0.75mmの厚さま
で室温で冷却した。4〜5mmのディスク(又はプラーク)を、硬化されたポリラ
クテート−BCG混合物から切り取った。このディスク又はプラークを、腫瘍の基
部中に手術により移植した。7〜10日後、腫瘍の大きさは大きくならず、そして
腫瘍は色あせた。続いての6〜8週間にわたって、腫瘍の吸収は続き、そして完
全な消散は3カ月までに完結した。
対眼の眼の脈絡膜層中、前眼房における6匹の動物の個々への腫瘍の再移植及
び1×107個の腫瘍細胞の静脈内浸入に続いて、腫瘍の増殖は存在せず、そして
動物の病的状態は存在しなかった。剖検で、腫瘍の浸潤はすべての主要器官で観
察されず、たった1つの腫
瘍担持の眼が存在した。
6匹の対照の動物の個々において、含浸されたポリ乳酸プラークは、眼の追加
の障害を伴わないで、対応する局部的な脈絡網膜炎を誘発した。前眼房(AC)及
び脈絡膜層中へのBrown-Pierce腫瘍の移植に基づいて、腫瘍の増殖は観察された
。個々の動物は、1×107個の悪性細胞の続く浸入に基づいて一般化された転移
に属した。
ポリ乳酸中に組込まれる抗酸性バシルス(tbc)は眼内BP腫瘍を根絶し、そして
移植された眼内腫瘍に対して局部的に及び全身的に特定の免疫性を確立した。
ポリ乳酸を組込んだコリネバクテリウムパルバム(Corynebacterium Parvum)(
C.parvum)は、ポリ乳酸を組込んだ抗酸性バシルスに観察される結果と同一の結
果を付与した。100mgのC.パルバムを、クロロホルム2ml及びエタノール0.25m
lに溶解された1000mgのポリラクテートと共に混合した。その混合物を、5mmの
ディスク又はプラークがプレートされた混合物の中央から切り出される前、約0.
5mmの厚さに水の薄い層上にプレートした。コアセルベーションを、低い真空下
で8時間、追加の水により前記プレートされた混合物を被覆することによって完
結した。水を捨て、そして調製物を真空下で乾燥せしめ、そしてさらに24時間、
乾燥せしめた。コアセルベートされたC.パルバムの切り出されたディスクを、
腫瘍の基部に手術により移植した。個々の場合、ポリ乳酸を有するtbc及びC.
パルバムは、特異的な抗−腫瘍活性、アジュバント及び免疫化性質を示した。ビンクリスチン及びVX2腺癌
6匹のウサギの両眼に、VX2腺癌を有する脈絡膜層を移植した。眼内増殖はヒ
ト眼の増殖を刺激した。処理を伴わない場合、腫瘍は離れた転移を伴って未制御
状態で増殖し、そして眼は破裂する。
ビンクリスチン、すなわち0.002−0.003μg/mlの範囲でインビトロIC50を伴
ってVX2腺癌に対して効果的であることが知られているビンカアルカロイドを、
ポリ乳酸と共に組込ませた。VX2が移植され、そして6.5mm×6.5mm(5.5〜7.5mm
の範囲)の適切な眼内サイズに増殖した場合、ポリラクテートを組込まれたビン
クリスチンを、脈絡膜腫瘍の基部に含浸した。ビンクリスチンを50mgの溶融され
たポリラクテートポリマーと共に混合し、そして0.4〜0.5mmの厚さの薄層に注ぎ
、そして室温で一晩冷却した。5mmのディスクを硬化された混合物から切り出し
、そして脈絡膜腫瘍の基部中に置いた。対照の眼は乳酸ポリマーのみを受けた。
腫瘍の退化は6〜9日以内で臨床的に示され、そして完全な消散は7〜9週まで
に生じた。未処理の対照の眼における腫瘍は増殖し、そして腫瘍の拡張を引き起
こし、眼球の破裂を伴った。毛様体輪の薬物供給
毛様体輪での硝子体基部への暴露は、十分な厚さの強膜フラップを作り又は層
板状のトラップドアー内に強膜の層を通して切り出すことによって実施される。
カプセル封入された微小球を、切り出された穴を通して及び従って、硝子体基部
中に配置することができる。他方、0.25〜1.0mmの厚さを伴って3〜5×7〜9m
mのプラーク中に形成される、ポリラクテートを組込まれた薬物を、トラップド
アー内に配置し、そして強膜フラップの閉鎖を伴って適切な位置に維持した。毛様体輪による薬物拡散
6匹のウサギの1つの眼に、毛様体輪で、メトトレキセート(MTX)−乳酸微小
球を移植し、そして6匹のウサギのもう1つの眼に、ヒドロコルチゾンアセテー
ト−乳酸微小球を移植した。
MTX及びヒドロコルチゾンとポリラクテートポリマーとの混合物
40重量%を、クロロホルム及びエタノールに溶解した(表1)。マイクロカプセ
ル中へのコアセルベーションは、中〜高速の攪拌を伴って5%ポリビニルアルコ
ール水溶液500mlにおいて生じた。蒸発を、さらに8時間、一定の攪拌を伴って
軽い真空下で行なった。0.1〜0.5mmのその得られる微小球を選択し、そしてさら
に24〜48時間、真空下で乾燥せしめた。約25個のマイクロカプセルを毛様体輪で
移植した。
40%(重量)のMTX及びヒドロコルチゾン及びポリラクテートポリマーを溶融
条件下で混合した(表2)。その得られる混合物を、約0.4〜0.5mmの厚さの薄い
層にプレートし、そして室温で一晩冷却した。約3×4mmのプラークを、前記層
から作り、そして毛様体輪中に手術により配置した。実験の結果は次の通りであ
った:
MTX及びヒドロコルチゾンのプラークを、毛様体輪で及び強膜の切除に続いて
硝子体基部上に個々の3匹の動物の1つの眼に与えた
。結果は表2に与えられる。
デキサメタゾンを含んで成るメチルセルロース移植片
メチルセルロース2gを、室温でリン酸緩衝溶液(PBS)5gに溶解した。ポリ
マーの溶解に続いて、デキサメタゾン2gを添加し、そしてその溶液を十分に混
合した。次に、ポリマー薬物混合物を3M1022剥離ライナー上に被覆し、そして1
mmの被覆バーを用いてフィルムを引きおろした。次にフィルムを真空下で一晩乾
燥せしめた。次に移植片を、所望する形状及び大きさに剥離ライナーに結合され
ている薬物充填ポリマーのシートから切断した。剥離ライナーの除去の後、2.2m
gの移植片をウサギの眼中に移植した。硝子体中に放される薬物の濃度を、24,9
6,120及び168時間での硝子体サンプルのHPLC分析により1週間モニターした。2
4時間後、デキサメタゾンは約1.50ppmで硝子体に存在した。168時間後、硝子体
における薬物の濃度を、約1.0ppmのレベルで維持した。非生物分解性移植片の調製
例1
ポリウレタン(Pellethane 2363−80AE)2gを、室温で攪拌しながら、1,
2,3,4−テトラヒドロ−9−フルオレノン(THF)8gに溶解した。ポリウレ
タンの溶解に続いて、デキサメタゾン2gを添加し、そして十分に混合した。次
に薬物−ポリマー混合物を、3M1022剥離ライナー材料上に被覆した。得られるポ
リマーフィルムは250mm〜1000mmの範囲の厚さで存在した。混合物の乾燥の後、
移植片を、剥離ライナーに結合される薬物充填されたポリマーの得られるシート
から切断した。ポリマー性薬物含有シートの薬物放出挙動を試験した。剥離ライ
ナーを移植片シートから除去し、そして37℃でゆっくり攪拌しながら、エタノー
ル4重量部及び脱イオン水6重量部を含む溶液に前記シートの計量されたサンプ
ルを添加した。溶解された薬物の出現を、分光光度計により時間の関数としてモ
ニターした。高い量の薬物を含むポリマーについて予測されるように、シート内
に含まれる50%以上の薬物が4時間以内で放出された。従って、このタイプの移
植片が眼に配置された場合、移植片からの薬物放出における速度限定段階が、移
植片が接触して存在する膜における薬物の溶解性により決定される。
例2
上記のようにして、ポリウレタン(Pellethane 2363−80AE)0.5
gをTHF2gに溶解した。続いて、ガンシクロビル0.5gを添加し、そしてその溶
液を十分に混合した。次に薬物−ポリマー溶液を3M1022剥離ライナー上に積層し
た。乾燥の後、移植片を、剥離ライナーに結合される薬物充填ポリマーのその得
られるシートから切断した。その剥離ライナーを除去し、そして次に薬物の薬物
放出の挙動性を上記のようにしてインビトロで試験した。始めて2時間後、シー
トに含まれる薬物の60%以上が媒体中に放出された。従って、移植体からの薬物
の供給における速度制限段階は、ポリマー組成物により決定されないが、しかし
ながら、移植片が治療の間、結合されるであろう眼の膜における薬物の溶解性に
より決定されるであろう。非生物分解性移植片を用いての毛様体輪薬物供給
ガンシクロビルを、無菌のガンシクロビルナトリウム粉末(CryoveneTM,Synt
er)から遊離塩基化し、そして上記のようにしてポリウレタンフィルム中に組込
んだ。薬物の最終充填値は50%であった。ガンシクロビル/ポリウレタン移植片
の3mg断片をウサギの眼の毛様体輪中に導入した。薬物放出を、硝子体から取ら
れる50mlのサンプルを試験することによって定義された時点でモニターした。サ
ンプルの薬物含有率をHPLCにより決定し、そして硝子体における薬物の濃度を計
算した。その結果は表3に与えられる。
生物適合性移植片が広範囲の種類の眼の状態の処理のために効果的に使用され
ることは上記結果から明らかである。移植片は、長期間にわたって薬物の連続し
た投与を提供し、低い効果の手段;たとえば局所的に薬物を患者に投与する必要
性を回避する。さらに、処理は、眼に適切な治療レベルの薬物を維持し、適切な
部位に薬物を保持し、そして有害な効果を有する宿主システムを通して高濃度を
最小にすることによって達成され得る。平衡レベル急速に達成され、そして長期
間、維持される。さらに、1種又は数種の薬物投与が長期間にわたって処理のた
めに必要とされ、自己投与のための患者の負担を減じ、連続した調節された投薬
を確保し、そして患者の活動の妨害を最小にする。
移植片を生成するための薬物のポリマーカプセル封入及び/又は組込みは、一
般的な循環への薬理学的剤の用量の希釈又は分解を保護する。剤はいづれの変性
も伴わないで、種々の濃度で閉じ込められ得る。カプセル封入は、より効果的で
あり、そして遊離薬物よりも低い毒性である濃縮された用量の投薬を提供し、そ
して同時に、酵素攻撃又は免疫認識から薬物を保護する。眼の無血管領域上への
又はその中への移植片の配置は血液への薬物の拡散を回避し、そして対象の部位
(この場合、後眼房内の部位)への薬物のより直接的で局在された投与を提供す
る。従って、後部への直接的な投与は、全身性投与により必要とされる高濃度の
薬物及びそのような全身性投与に関連する副作用を回避する。
本発明の方法は眼の疾病のための効果的な処理を投与する。その方法は、それ
が眼の内部への注入を回避し、疾病部位に治療的に有効な量の剤を供給できるこ
とにおいて、非侵襲性である。
本明細書に言及されるすべての出版物及び特許出願は本発明が関与する当業者
の熟練のレベルの表示である。すべての出版物及び特
許出願は引例により本明細書に組込まれる。
前述の発明はより明確な理解のために例示的且つ例的にいくらか詳細に記載さ
れて来たが、一定の変更及び修飾は本発明の範囲内で行なえることは明白である
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.硝子体に対して外因性の部位中に、前記部位から移動できない移植片を導 入することを含んで成る眼の状態の処理方法であって、前記移植片が薬物、医薬 剤及び細菌剤の少なくとも1種から選択された剤を含んで成り、前記剤が薬理学 的に許容できる生物適合性ポリマーによりカプセル封入されており、そして前記 移植片が長期間にわたって前記剤の有効用量を付与することを特徴とする方法。 2.前記生物適合性ポリマーが非生物分解性である請求の範囲第1項記載の方 法。 3.前記ポリマーがポリウレタンである請求の範囲第2項記載の方法。 4.前記ポリマーがエチレンビニルエステルコポリマーである請求の範囲第2 項記載の方法。 5.前記エチレンビニルエステルコポリマーがエチレン酢酸ビニルである請求 の範囲第4項記載の方法。 6.前記部位が脈絡膜上空間である請求の範囲第1項記載の方法。 7.前記部位が無血管領域である請求の範囲第1項記載の方法。 8.前記無血管領域が手術的に誘導された無血管領域である請求の範囲第7項 記載の方法。 9.眼の毛様体輪中に、前記毛様体輪から移動できない移植片を導入すること を含んで成る眼の状態の処理方法であって、前記移植片が薬物、医薬剤及び細菌 剤の少なくとも1種から選択された剤を含んで成り、前記剤が薬理学的に許容で きる生物適合性ポリマーによりカプセル封入されており、そして前記移植片が長 期間にわたって前記剤の有効用量を付与することを特徴とする方法。 10.眼の毛様体輪中に、前記毛様体輪から移動できない移植片を導入すること を含んで成る眼の状態の処理方法であって、前記移植片が第1の活性剤及び第2 の透過増強剤を含んで成り、前記第1の活性剤が薬物、医薬剤及び細菌剤の少な くとも1種から選択され、そして前記第1及び第2の剤が薬理学的に許容できる 生物適合性ポリマーによりカプセル封入されており、ここで前記移植片が長期間 にわたって前記第1の剤の有効用量を付与することを特徴とする方法。 11.前記透過増強剤がイソプロピルミリステート、エタノール又はオレイン酸 の少なくとも1種から選択される請求の範囲第10項記載の方法。 12.眼の脈絡膜上空間中に、前記空間又は領域から移動できない移植片を導入 することを含んで成る眼の脈絡膜腫瘍の処理方法であって、前記移植片が抗腫瘍 剤及び薬理学的に許容できる生物適合性ポリマーを含んで成ることを特徴とする 方法。 13.前記移植片が約0.5〜10mm×0.5〜10mmの長さ及び幅;及び約0.25〜10mmの 厚さの寸法を有するプラークである請求の範囲第12項記載の方法。 14.前記抗腫瘍剤がメトトレキセート、ビシクリスチン又は細菌剤である請求 の範囲第13項記載の方法。 15.前記細菌剤が抗酸性バシルス又はC.パルバムである請求の範囲第14項記 載の方法。
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