JP2010504822A - 生分解性眼用インプラント及び眼の病気を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2006年9月29日に出願され、「OCULAR IMPLANTS INCLUDING NATURAL BIODEGRADABLE POLYSACCHARIDES AND METHODS FOR TREATING OCULAR CONDITIONS」という題名の米国仮特許出願第60/848563号の利益を主張する。本開示を本明細書に援用する。
例えば、適切なカップリング対は、求電子基を有する天然生分解性多糖であり、そして求核基を有する天然生分解性多糖であろう。適切な求電子対の例は、それぞれN-ヒドロキシスクシンイミド-アミン対である。別の適切な対は、オキシラン-アミン対であろう。
代表的な抗生物質としては、抗菌ペプチド類が挙げられる。
mycアンチセンス、パクリタキセル、タキサンなどを含む。
アクリル化アミロースの合成
重合可能なビニル基を有するアミロースを、250mlのアンバーバイアル中で撹拌しながら0.75gのアミロース(A0512;Aldrich)を100mlのメチルスルホキシド(JT Baker)と混合することにより調製した。1時間後、2mlのトリエチルアミン(TEA;Aldrich)を加え、そして混合物を室温で5分間撹拌した。続いて、2mlのグリシジル アクリレート(Polysciences)を加え、そしてアミロースとグリシジルアクリレートを、室温で一晩撹拌することにより反応させた。連続流水透析を用いて3日間DI水に対してアミロースグリシジルアクリレート反応産物を含む混合物を透析した。得られたアクリル化アミロース(0.50g;収率71.4%)を次に凍結乾燥し、そして遮光して室温で乾燥させて貯蔵した。
MTA-PAAmの合成
光反応基を有するメタクリルアミドを、アクリルアミドと共重合することにより重合開始剤を調製した。
まずメタクリルアミドーオキソチオキサンテンモノマー(N-[3-(7-メチル-9-オキソチオキサンテン-3-カルボキシアミド)プロピル]メタクリルアミド(MTA-APMA))を調製した。米国特許第5,858,653号の実施例2に記載されるように調製されるN-(3-アミノプロピル)メタクリルアミド・ヒドロクロリド(APMA)、4.53g(25.4mmol)を、乾燥チューブを備えた50mlの丸底フラスコに入れた100mlの無水クロロホルムに懸濁した。7-メチル-9-オキソチオキサンテン-3-カルボン酸(MTA)を、米国特許第4,506,083号の実施例Dに記載されるように調製した。MTA-クロリド(MTA-Cl)を、米国特許第6,007,833号の実施例1に記載されるように作成した。スラリーを氷浴中で冷却した後に、MTA-Cl(7.69g;26.6mmol)を固体として加えて、APMA-クロロホルム懸濁物になるまで撹拌した。7.42mL(53.2mmol)のTEAを入れた20mlのクロロホルム溶液を次に1.5時間かけて加え、続いて室温にゆっくり暖めた。混合物を乾燥チューブの下で、室温で16時間撹拌させた。この時間の後に、反応液を0.1N HClで洗浄し、そして少量のフェノチアジンを阻害剤として加えた後に吸引下で溶媒を取り除いた。得られた生成物を、テトラヒドロフラン(THF)/トルエン(3/1)から再結晶し、そして風乾した後に8.87g(収率88.7%)の生成物を与えた。MTA-APMAの構造を、NMR分析により確認した。
4-ブロモメチルベンゾフェノン(BMBP)の調製
4-メチルベンゾフェノン(750g;3.82mol)を、オーバーヘッドスターラーを備えた5LのMortonフラスコに加え、そして2850mlのベンゼン中に溶解した。次に溶液を加熱して還流し、610g(3.82mol)の臭素を含む330mlのベンゼンを滴下して加えた。滴下速度は、およそ1.5ml/分であり、そしてフラスコを90ワット(90ジュール/秒)のハロゲンスポットライトで照射して反応を開始させた。タイマーをランプと用いて、10%の負荷サイクル(5秒のオン、40秒のオフ)を与えて、続いて1時間の20%負荷サイクル(10秒のオン、40秒のオフ)を与えた。添加終了時に、生成物をガスクロマトグラフィーにより分析し、そして71%の所望の4-ブロモメチルベンゾフェノン、8%のジブロモ生成物、及び20%の未反応4-メチルベンゾフェノンを含むことがわかった。冷却後、反応混合物を10gの亜硫酸ナトリウムを入れた100mlの水で洗浄し、続いて200mlの水で3回洗浄した。生成物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして1:3のトルエン:ヘキサンから2回再結晶した。吸引下で乾燥した後に、112℃〜114℃の融点を有する635gの4-ブロモメチルベンゾフェノンを単離した(収率60%)。核磁気共鳴(NMR)分析(1H NMR(CDCl3))は、所望の生成物と一致した:芳香族プロトン7.20〜7.80(m,9H)及びメチレンプロトン(4.48(s,2H))。全ての化学シフト値は、テトラメチルシラン内部基準からの低磁場側へのシフト(ppm)である。
エチレンビス(4-ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム)ジブロミドの調製
N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(6g;51.7mmol)を撹拌して225mlのクロロホルムに溶解した。実施例3に記載されるようにBMBP(29.15g;106.0mmol)を固体として加え、そして反応混合物を室温で72時間撹拌した。この時間の後、得られた固体をろ過により単離し、そして白色固体を冷クロロホルムで濯いだ。得られた溶媒を吸引下で取り除き、そして34.4gの固体を単離した(収率99.7%、融点218℃〜220℃)。NMR分光光度計での分析は、所望の生成物と一致した:1H NMR(DMSO-d6)芳香族プロトン7.20-7.80(m,18H)、ベンジル型メチレン4.80(br.s,4H)、アミンメチレン4.15(br.s,4H)、及びメチル3.15(br.s,12H)。
実施例5
1-(6-オキソ-6-ヒドロキシヘキシル)マレイミド(Mal-EACA)
マレイミド機能酸(maleimide functional acid)を以下の手順で調製し、そして実施例6で用いた。EACA(6-アミノカプロン酸)(100g;0.762mol)を、オーバーヘッドスターラー及び乾燥チューブを備えた三つ首3Lフラスコに入れた300mlの酢酸に溶解した。マレイン酸無水物(78.5g;0.801mol)を200mlの酢酸に溶解し、そしてEACA溶液に加えた。温浴で加熱しながら混合物を1時間撹拌し、白色固体の形成をもたらす。室温で一晩冷却したのちに、固体をろ過により回収し、そして1回のすすぎあたり50mlのヘキサンで2回濯いだ。乾燥した後に、(z)-4-オキソ-5-アザ-ウンデカ-2-エン二酸(化合物1)の収率は、158〜165g(90〜95%)であり、融点は160〜165℃であった。NMR分光光度計での分析は、所望の生成物と一致した:1H NMR(DMSOd6、400MHz)δ6.41、6.24(d,2H,J=12.6Hz;ビニルプロトン)、3.6-3.2(b,1H;アミドプロトン)、3.20-3.14(m,2H:窒素に隣接するメチレン)、2.20(t,2H,J=7.3;カルボニルに隣接するメチレン)、1.53-1.44(m,4H;中心メチレンに隣接するメチレン)、及び1.32-1.26(m,2H;中心メチレン)。
実施例5から得たMal-EACA(5.0g;23.5mmol)及びCHCl3(25mL)を100mlの丸底フラスコにいれ、そして氷浴中で冷却しながら磁性棒を用いて撹拌した。塩化オキサリル(10.3ml;〜15g;118mmol)を加え、そして一晩撹拌しながら反応液を室温にした。揮発性物質をロータリーエバポレーターで取り除き、そして残渣を、一回あたり10mlのCHCl3と3回共沸した。中間体Mal-Eac-Cl[N-(6-オキソ-6-クロロヘキシル)マレイミド](化合物3)をアセトン(10ml)に溶解し、そしてアジ化ナトリウム(2.23g;34.3mmol)の冷撹拌水溶液(氷浴)に加えた。混合物を、氷浴を用いて1時間撹拌した。有機相を氷浴内にとっておき、そして水相を、10mlのCHCl3で3回抽出した。アシルアジドの全ての操作を、氷浴温度で行った。アジド反応の混合された有機溶液を、1時間無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。N-(6-オキソ-6-アジドヘキシル)マレイミド(化合物4)溶液を、さらに一晩分子シーブを用いてゆっくりゆすることによりさらに乾燥させた。冷アジド溶液をろ過し、そして還流CHCl35mlを10分かけて加えた。アジド溶液を2時間還流した。得られたMal-C5-NCO(化合物5)溶液の重量は、55.5gであり、これは湿気から守られた。イソシアナト溶液(136mg)のサンプルを蒸発させ、そしてDBB(1,4-ジブロモベンゼン)(7.54mg)及びクロロホルム-d(0.9ml)で処理した:1H NMR(CDCl3、400MHz)δ6.72(s,2H)、3.55(t、2H、J=7.2Hz)、3.32(t、2H、J=6.6Hz)、1.70-1.59(m、4H)、1.44-1.35(m、2H).NMRスペクトルは、所望の生成物と一致した。7.38でのDBB内部標準δ(積分値は2.0であり、生成物1分子あたり4H)を用いて、溶液中のMal-C5-NCOのモル数を見積もった。溶液中の生成物の計算値は23.2mmolであり、理論値の98%の収率であった。NCO試薬(濃度は0.42mmol/g)を用いて実施例12のマクロマーを調製した。
3-(アクリロイルオキシ)プロパン酸(2-カルボキシエチルアクリレート;CEA)
アクリル酸(100g;1.39mol)及びフェノチアジン(0.1g)を500mlの丸底フラスコに入れた。反応液を92℃で14時間撹拌した。過剰量のアクリル酸を25℃で、機械式吸引ポンプを用いてロータリーエバポレーターで取り除いた。得られた残渣の量は、51.3gであった。CEA(化合物6)を、精製することなく実施例7で用いた。
3-クロロ-3-オキソプロピルアクリレート(CEA-Cl)の調製
実施例7から得たCEA(51g;約0.35mol)及びジメチルホルムアミド(DMF;0.2ml;0.26mmol)をCH2Cl3(100ml)に溶解した。CEA溶液をゆっくり(二時間かけて)、氷浴で200mmの圧力で500ml丸底フラスコにいれた塩化オキサリル(53ml;0.61mol)、DMF(0.2ml;2.6mmol)、アンスラキノン(0.5g;2.4mmol)、フェノチアジン(0.1g、0.5mmol)、及びCH2Cl3(75ml)の撹拌溶液に加えた。ドライアイスコンデンサーを用いてCH2Cl3を反応フラスコ内に保持した。添加を終了した後に、反応液を室温で一晩撹拌した。反応溶液の重量は369gであった。CEA-Cl(化合物7)の反応溶液(124mg)のサンプルを、1,4-ジブロモベンゼン(DBB、6.85mg)で処理し、蒸発させ、そしてCDCl3に溶解した:1H NMR(CDCl3、400MHz)δ7.38(s,4H;DBB内部標準)、6.45(d,1H,J=17.4Hz)、6.13(dd、1H、J=17.4、10.4Hz)、5.90(d,1H,J=10.4Hz)、4.47(t,2H,J=5.9Hz)、3.28(t,2H,J=5.9).スペクトルは、所望の生成物と一致した。積分によると、1.0molのCEA-Clについて0.394molのdBBであり、これは61%の計算収率を与えた。上に記載された方法と似た方法で、市販のCEA(426g;Aldrich)を塩化オキサリル(532ml)と反応させた。残ったCEA-Cl(490g)を、油浴を用いて、140℃、18mmHgの圧力で蒸留した。蒸留温度は98℃に達し、そして150gの蒸留物質を回収した。蒸留物質を18mmHg、最大油浴温度120℃で再蒸留した。蒸留物質についての温度範囲は30℃〜70℃であり、これにより11gの物質を得た。蒸留物質は、3-クロロ-3-オキソプロピル3-クロロプロパノエートであろう。第二蒸留液の残渣(125g;理論値の26%)を実施例9で用いた。
3-アジド-3-オキソプロピルアクリレート(CEA-N3)の調製
実施例7から得たCEA-Cl(109.2g;0.671mol)をアセトン(135ml)に溶解した。アジ化ナトリウム(57.2g;0.806mol)を水(135ml)に溶解し、そして冷却した。次に氷浴において1.5時間激しく撹拌して、冷却されたアジ化ナトリウムにCEA-Cl溶液を加えた。反応混合液を2回、各抽出あたり150mlのCHCl3で抽出した。CHCl3溶液を直径40mm×127mmのシリカゲルカラムに通した。3-アジド-3-オキソプロピル アクリレート(化合物8)溶液を、4℃で一晩、乾燥分子シーブと一緒にゆっくり撹拌した。乾燥溶液を精製せずに実施例10で用いた。
2-イソシアナトエチルアクリレート(EA-NCO)の調製
(実施例9から得た)乾燥アジド溶液を、還流CHCl3(75ml)にゆっくり加えた。添加を完了後、還流を2時間続けた。EA-NCO(化合物9)溶液(594.3g)を湿気から守った。EA-NCO溶液(283.4mg)のサンプルをDBB(8.6mg)と混合し、そして蒸発させた。残渣をCDCl3に溶解した:1H NMR(CDCl3、400MHz)δ7.38(s、4H;DBB内部基準)、6.50(d、1H、J=17.3Hz)、6.19(dd、1H、J=17.3、10.5Hz)、5.93(d、1H、J=10.5Hz)、4.32(t、2H、J=5.3Hz)、3.59(t、2H、J=5.3)。スペクトルは、所望のEA-NCOに一致した。積分により、1.0molのEA-NCOについて0.165molのDBBであり、これは110mgEA-NCO/g溶液の計算濃度を与えた。EA-NCO溶液を用いて、マクロマーを実施例11で調製した。
マルトデキストリンーアクリレートマクロマーの調製(MD-アクリレート)
マルトデキストリン(MD;Aldrich;9.64g;3.21mmol;DE(デキストロース当量):4.0〜7.0)をジメチルスルホキシド(DMSO)60mlに溶解した。マルトデキストリンのサイズは、2000Da〜4000Daの範囲であると計算された。実施例10からのEA-NCO(24.73g;19.3MMOL)を蒸発させ、そして乾燥DMSO(7.5ml)に溶解した。2のDMSO溶液を混合し、そして一晩55℃に熱した。DMSO溶液を透析チューブに入れ(1000MWCO、45mmの平面幅×50cm長)、そして水に対して3日間透析した。マクロマー溶液をろ過し、そして凍結乾燥して、7.91gの白色固体を得た。マクロマー(49mg)及びDBB(4.84mg)を0.8mlのDMSO-d6に溶解した:1H NMR(DMSO-d6、400MHz)δ7.38(s、4H;内部標準、積分値2.7815)、6.50、6.19、及び5.93(二重線、3H;ビニルプロトン、積分値3.0696)。マクロマーの計算されたアクリレート充填量は、0.616μmol/mgポリマーであった。
マルトデキストリン-マレイミドマクロマー(MD-Mal)の調製
実施例11に類似する方法を用いて、MD-Malマクロマーを製造する。実施例6から得たMal-C5-NCOの溶液(0.412g;1.98mmol)を蒸発させ、そして乾燥DMSO(2ml)に溶解した。MD(0.991g;0.33mmol)をDMSO(5ml)に溶解した。DMSO溶液をあわせ、そして55℃で16時間撹拌した。透析及び凍結乾燥により、0.566gの生成物を与えた。マクロマーのサンプル(44mg)、及びDBB(2.74mg)を0.8mlDMSO-d6に溶解した:1H NMR(DMSO-d6、400MHz)δ7.38(s,4H;内部標準、積分値:2.3832)、6.9(s,2H、マレイミドプロトン積分値:1.000)。マクロマーの計算アクリレート充填量は、0.222μmol/mgポリマーであった。マクロマーは、マトリクスを製造するその能力について試験された(実施例15を参照のこと)。
MTA-PAAmを用いたマルトデキストリン-アクリレート生分解性マトリクスの形成
実施例11で調製された250mgのMD-アクリレートを、8mlアンバーバイアルに入れた。当該MDアクリレートに対して、3mgのMTA-PAAm(凍結乾燥)、2μLの2-NVP,及び1mlの1×リン酸緩衝生理食塩水(1×PBS)を加え、20%の固体含量で、MD-アクリレートを有する組成物を提供する。次に試薬をシェーカーで37℃で1時間混合した。50μlの量の混合物をガラススライドに配置し、そして400〜500nmフィルターを備えるEFOS100SS照射システムで40秒間照射した。照射後、ポリマーは、弾性を有する半固体ゲルを形成することが見られた。
カンファーキノンを用いたMD-アクリレート製分解性マトリクスの形成
実施例11で調製された250mgのMD-アクリレートを、8mlのアンバーバイアルに入れた。当該MD-アクリレートに14mgのカンファーキノン-10-スルホン酸水和物(Toronto Research Chemicals, Inc.)、3μLの2-NVP、及び1mlの蒸留水を加えた。次に試薬を37℃で1時間シェーカーで混合した。50μlの量の混合物を、スライドガラス上に配置し、SmartliteIQ(商標)LED硬化光で40秒間照射した。照射後、ポリマーは弾性を有する半固体ゲルを形成することが見られた。
MTA-PAAmを用いたMD-Mal生分解性マトリクスの形成
実施例12で調製された250mgのMD-Malを、8mlアンバーバイアルに入れた。当該MD-Malに対し、3mgのMTA-PAAm(凍結乾燥)、2μLの2-NVP、及び1mlの1×リン酸緩衝生理食塩水(1×PBS)を加えた。次に、試薬を1時間シェーカーで37℃で混合した。50μlの量の混合物をスライドガラスに配置し、そして400〜500nmフィルターを備えるEFOS100SS照射システムで40秒間照射した。照射後、ポリマーは、弾性を有する半固体ゲルを形成することが見られた。
生物活性剤の取り込み/MDアクリレートマトリクスからの放出
実施例11で調製されたように500mgのMD-アクリレートを、8mlアンバーバイアル中に配置した。MD-アクリレートに、3mgのMTA-PAAm(凍結乾燥)、2μLの2-NVP、及び1mlの1×リン酸緩衝生理食塩水(1×PBS)を加えた。次に試薬を1時間シェーカーで37℃で混合した。この混合物に、5mgの70kDのFITC-デキストラン又は5mgの10kDのFITC-デキストラン(Sigma)のいずれかを加え、そして30秒間ボルテックスした。200μLの量の混合物を、テフロンウェルプレートに配置し(8mm直径、4mmの深さ)、そして、400〜500nmフィルターを備えたEFOS 100SS照射システムで40秒間照射した。形成されたマトリクスは緩く、そして実施例15において形成されたMD-アクリレートマトリクスほど架橋されてはいない。照射後、マトリクスを12ウェルプレート(Falcon)に移し、そして0.6mlPBSを含むウェルに配置した。一日ごとに6日間、150μlのPBSを各ウェルから取り出し、そして96ウェルに入れた。残りの850μLをサンプルから取り出し、そして1mlの新たなPBSで置換した。96ウェルプレートを、490吸光度で、分光光度計(Shimadzu)上のFITCデキストランについて分析した。検出可能な10kD又は70kDのFITC-デキストランのうちの少なくとも70%が、2日後にマトリクスから放出されたということが結果により示された。目視観察により、6日後においてもマトリクス内に定量できない量の10kD又は70kDのFITCデキストランが残るということが示された。
ポリアルジトールーアクリレート合成
ポリアルジトール(PA;GPC;9.64g;〜3.21mmol)をジメチルスルホキシド(DMSO)60mlに溶解した。ポリアルジトールの大きさは、2000Da〜4000Daの範囲であることが計算された。実施例10(24.73g;19.3mmol)からのEA-NCO溶液を蒸発させ、そして乾燥DMSO(7.5ml)に溶解した。2のDMSO溶液を混合し、そして一晩55℃に熱した。DMSO溶液を透析チューブ(1000MWCO、45mm平面幅×50cm長)にいれ、そして3日間水に対して透析した。ポリアルジトールマクロマー溶液をろ過し、そして凍結乾燥して7.91gの白色固体を与えた。マクロマー(49mg)及びDBB(4.84mg)のサンプルを0.8mlDMSO-d6に溶解した:1H NMR(DMSO-d6、400MHz)δ7.38(s,4H;内部標準の積分値:2.7815)、6.40、6.19、及び5.93(二重線、3H;ビニルプロトンの積分値:3.0696)。マクロマーの計算されたアクリレート充填量は、0.616μmol/mgポリマーであった。
マルトデキストリン-アクリレートフィラメント
実施例11に調製された1100mgのMD-アクリレートを、8mlアンバーバイアルに入れた。MD-アクリレートに、1mgの光開始剤4,5-ビス(4-ベンゾイルフェニルーメチレンオキシ)ベンゼン-1,3-ジスルホン酸(5mg)(DBDS)及び1mlの1×リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を加えた。次に、試薬を37℃で1時間シェーカー上で混合した。10μlの量の混合物を、23ゲージの針を用いて、22mm長の不透明シリコーンチューブ(P/N 10-447-01;Helix Medical, Carpinteria, CA)に注入した。光源から15cm離して、Dymax Lightweld PC2照射システム(Dymax Corp.;光強度6.5mW/cm2)中に当該チューブを配置し、270秒間照射しそして取り出した。照射後、チューブの後ろからはじめてチューブ上で棒を回転させることにより、シリコーンチューブからフィラメントを取り出した。フィラメントは硬く、これによりMD-アクリレートが完全に重合したことが示唆される。過剰量の液体は観察されなかった。フィラメントを鉗子で操作した。マルトデキストリンフィラメントも、16.7%固体含量の濃度を有するMD-アクリレートから作成され(200mg+1ml)、これらは物理的に硬く、そして52.4%固体含量のMDアクリレートを有する組成物と同じであった(1100mg+1ml)。
ポリアルジトール-アクリレート・フィラメント
実施例17で調製された1500mgのポリアルジトール-アクリレートを、8mlアンバーバイアルに配置した。ポリアルジトールアクリレートに、1mgのDBDS(凍結乾燥)、15mg牛血清アルブミン、及び200μlの1×リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を加えた。次に試薬をシェーカー上で1時間37℃で1時間混合した。23ゲージの針を用いて10μlの量の混合物を、22mm長の不透明シリコーンチューブ(P/N10-447-01;Helix Medical、Carpinteria,CA)に注入した当該チューブを、光源から15cm離して、Dymax Lightweld PC2照射システム(Dymax Corp.;光強度6.5mW/cm2)中に当該チューブを配置し、270秒間照射し、そして取り出した。照射後、チューブの後ろからはじめてチューブ上で棒を回転させることにより、シリコーンチューブからフィラメントを取り出した。フィラメントは硬く、これによりMD-アクリレートが完全に重合したことが示唆される。過剰量の液体は観察されなかった。フィラメントを鉗子で操作した。
マルトデキストリン-アクリレートフィラメントのアミロース分解
実施例18に記載される16.7%固体含量(200mg+1ml)組成物及び52.4%固体含量(1100mg+1ml)組成物を用いて、マルトデキストリン-アクリレート・フィラメントを合成し、そしてアミラーゼ溶液中で分解について試験した。これらのフィラメントを、1mlの1×PBS(対照)、α-アミロースを0.121μg/mlで含む1×PBS(Sigma;カタログ番号A6814)、又はα-アミラーゼを24μg/mlで含む1×PBSを含む微小遠心管に配置した。次に、当該チューブをインキュベーター内に37℃で配置した。
生物活性剤を有するマルトデキストリンアクリレートフィラメント、及び放出
実施例11に調製された1100mgの量のMD-アクリレートを8mlのアンバーバイアルに配置した。MD-アクリレートに、1mgのDBDS(凍結乾燥)、15mgの牛血清アルブミン(生物活性剤を表す)及び1mlの1×リン酸緩衝生理食塩水(1×PBS)を加えた。次に試薬をシェーカー上で1時間37℃で混合した。10μlの量の混合物を、23ゲージの針を用いて22mm長の不透明シリコーンチューブ(P/N10-447-01;Helix Medical,Carpinteria,CA)に注入した。光源から15cm離して、Dymax Lightweld PC2照射システム(Dymax Corp.;光強度6.5mW/cm2)中に当該チューブを配置し、270秒間照射しそして取り出した。照射後、チューブの後ろからはじめてチューブ上で棒を回転させることにより、シリコーンチューブからフィラメントを取り出した。フィラメントは硬く、これによりMD-アクリレートが完全に重合したことが示唆される。過剰量の液体は観察されなかった。
生物活性剤を含むポリアルジトールアクリレートフィラメント、及び放出
実施例17において調製された1500mgの量のポリアルジトールアクリレートを、8mlのアンバーバイアルに配置した。PAアクリレートに対して、1mgのDBDS(凍結乾燥)、15mgの牛血清アルブミン、及び1mlの1×リン酸緩衝生理食塩水(1×PBS)を加えた。次に試薬を37℃で1時間シェーカー上で混合した。23ゲージの針を用いて、10μlの量の混合物を22mm長の不透明シリコーンチューブ(P/N1-447-01;Helix Medical, Carpinteria, CA)に注入した。光源から15cm離して、Dymax Lightweld PC2照射システム(Dymax Corp.;光強度6.5mW/cm2)中に当該チューブを配置し、270秒間照射しそして取り出した。照射後、チューブの後ろからはじめてチューブ上で棒を回転させることにより、シリコーンチューブからフィラメントを取り出した。フィラメントは硬く、これによりMD-アクリレートが完全に重合したことが示唆される。過剰量の液体は観察されなかった。フィラメントを鉗子で操作した。
生物活性剤を伴うマルトデキストリン-アクリレートフィラメント、及びその放出
抗-ホースラディッシュペルオキシダーゼ抗体(P7899;Sigma)をBSAの代わりに用いて、実施例21に記載される52.4%固体含量(1100mg+1ml)組成物を用いて、マルトデキストリンフィラメントを合成した。フィラメントは、800μgの抗ホースラディッシュペルオキシダーゼ抗体を含んだ。フィラメントを、αーアミラーゼ0.121μg/mlで含む1mlの1×PBSをいれた1.7ml遠心チューブに配置した。一日ごとに5日間、100μlのPBSを各ウェルから取り出し、そして96ウェルに入れ、そして37℃で60分間インキュベートした。残りの850μLをサンプルから取り出し、そしてα-アミラーゼを0.121μg/mlで含む新たな1×PBSで置換した。1時間後、1mlのPBS/Tween(Sigma)で3回洗浄した。150μlStabilCoat(登録商標)Immunoassay Stabilizer(Surmodics, Eden Prairie、MN)を、ウェルに加え、そして室温で30分間インキュベートした。30分後、96ウェルプレートを、PBS/Tweenで3回洗浄した。0.5mg/mlホースラディッシュ ペルオキシダーゼ(Sigma)を含む1×PBS(100μl)の溶液をウェルに加え、そして60分間インキュベートした。60分後、96ウェルプレートを、PBS/Tweenで6回洗浄した。次に発色検定を行った。15分後、96ウェルプレートを、560nmの吸光度で、分光光度計(Tecan)でHRPコンジュゲートについて分析した。検出可能な抗体を各時点で発見した。
硝子体液中にけるMD-アクリレートフィラメントの分解
豚の目の前眼部(角膜、眼房水、レンズ)の円周切除を行い、そして硝子体を眼球から20mlのアンバーバイアル搾り出した。4つの眼のから合計で約10mlを回収した。実施例17において形成されたマルトデキストリンフィラメントを、2mlの硝子態様液に配置し、そして37℃で回転プレート上に配置した。16.7%固体含量(200mg+1ml)組成物から形成されるフィラメントは、24時間後に完全に溶解した。52.4%固体含量(1100mg+1ml)から形成されたフィラメントは、硝子体内で30日後に完全に分解した。
REDOX化学を用いたマルトデキストリン-アクリレート生分解性マトリクスの形成
2つの溶液を調製した。溶液#1を以下のように調製した:実施例11に調製されるように240mgのMDアクリレートを、8mlバイアルに配置した。MD-アクリレートに対して、15mgのグルコン酸鉄水和物(Sigma)、30mgのアスコルビン酸(Sigma)、67μLのAMPS(Lubrizol)及び1000μLの脱イオン水を加えた。溶液#2を以下のように調製した:実施例11で調製された250mgのMDアクリレートを、2番目の8mlバイアルに入れた。このMD-アクリレートに、30μlAMPS、80μlの水素化ペルオキシド(Sigma)及び890μlの0.1M酢酸緩衝液(pH5.5)を加えた。
MD-アクリレートマトリクスに取り込まれた生物活性剤
2つの溶液を調製した。溶液#1を以下のように調製した:250mgのMD-アクリレート(実施例13で調製される)を8mlバイアルに入れた。MD-アクリレートに対して15mgの酢酸鉄(II)(Sigma)、30mgアスコルビン酸(Sigma)、67μlAMPS(Lubrizol)、75mg牛血清アルブミン(BSA;生物活性剤を表す)及び1000μlの脱イオン水を加えた。溶液#1を以下のように調製した:250mgのMDアクリレートを第二バイアル(8ml)に配置した。このMD-アクリレートに対して、30μlのAMPS、80μlの過酸化水素(Sigma)、75mgのBSA及び890μlの酢酸緩衝液(pH5.5)を加えた。
REDOXにより形成されたMD-アクリレートマトリクスの酵素分解
実施例25に記載される濃度で試薬を用いてマルトデキストリンフィラメントを調製した。これらのフィラメントを、1mlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)、又は0.121μg/mlでα-アミラーゼを含む1×PBSのいずれかを含む微小遠心管に配置した。次に管を37℃のインキュベーター内に配置した。
FABフラグメントの取り込み、及びMD-アクリレートフィラメントからの放出
実施例11に調製される600mgのMD-アクリレートを、8mlのアンバーバイアルに配置した。MD-アクリレートに、5mgのDBDS(凍結乾燥)、10mgウサギ抗ヤギフラグメント抗体(カタログ番号300-007-003;Jackson Immunological Research, West Grove, PA)及び1mlの1×リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を加えた。次に試薬を37℃でシェーカー上にて1時間混合した。10μlの量の混合物をピペットで、22mmの長さの不透明シリコーンチューブ内に入れた(P/N 10-447-01; Helix Medical, Carpinteria, CA)。光源から15cm離して、Dymax Lightweld PC2照射システム(Dymax Corp.;光強度6.5mW/cm2)中に当該チューブを配置し、270秒間照射しそして取り出した。照射後、チューブの後ろからはじめてチューブ上で棒を回転させることにより、シリコーンチューブからフィラメントを取り出した。フィラメントは硬く、そして完全に架橋されており、過剰量の液体を伴わなかった。0.121μg/ml(溶出溶液)のα-アミラーゼを含む0.5mlの1×PBSを用いて1.7ml微小遠心管に配置した。所定の間隔で17日間、200μlの溶出溶液を各管から取り出し、そして100μlを96ウェルプレートに配置した。残りの300μlをサンプルから取り出し、そして0.121μg/mlでα-アミラーゼを含む新たな1×PBSで置換した。酵素連結免疫吸着アッセイ(ELISA)を用いて、合計FAB分子放出及び活性型FABについて96ウェルプレートを分析した。簡潔に記載すると、100μlの溶出溶液を37℃で1時間インキュベートし、そして次に3回2mlPBS/Tween20(Sigma)で洗浄した。100μLStabilCoat(登録商標)で1時間室温にてウェルをブロッキングし、そして2mlのPBS/Tween20で3回洗浄した。分子活性について、100μlの0.1μg/ml(PBS/Tween)HRP標識ヤギIgG(Jackson Immunological; カタログ番号005-030-003)、又は0.08μg/ml(PBS/Tween)HRP-標識ヤギ抗ラビットIgG(Jackson Immunological; カタログ番号111-305-003)を1時間37℃でインキュベートした。ウェルを2mlのPBS/Tween20で6回洗浄した。100μlのTMBマイクロウェルペルオキシダーゼ基質システム(KPL、カタログ番号#50-76-00;Gaithersburg,MD)を各ウェルに加えた。15分後、96ウェルプレートをHRPコンジュゲートについて、650nm吸光度で分光光度計にて分析した。検出可能な抗体を各時点で見られた。結果を表3及び図3に示す。
ウサギ抗体の取り込み、及びMDアクリレートフィラメントからの放出
実施例11で調製された600mgのMD-アクリレートを、8mlアンバーバイアルに配置した。MD-アクリレートに対して、5mgのDBDS(凍結乾燥)、16mgのウサギ抗体抗HRP(Sigma;カタログ番号P78999及び1mlの1×リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を加えた。次に試薬を37℃でシェーカー上で1時間混合した。10μlの量の混合物を22mm長の不透明シリコーンチューブ(P/N10-447-01;Helix Medical,Caprpinteria,CA)にピペットで入れた。光源から15cm離してDymax Lightweld PC-2照射システム(Dymax Corp.;光強度6.5mW/cm2)にチューブを配置し、270秒間照射し、そして取り出した。照射後、チューブの後ろからはじめてチューブ上で棒を回転させることにより、シリコーンチューブからフィラメントを取り出した。フィラメントは硬く、そして完全に架橋されており、過剰量の液体を伴わなかった。
アセチル化マルトデキストリン(ブチル化-MD)の製造
突出ブチリル基を有するマルトデキストリンを、さまざまなモル比で酪酸無水物とカップリングさせることにより調製した。
アクリル化アセチル化マルトデキストリンの調製(ブチル化MD-アクリレート)
さまざまな分子比で、酪産無水物をカップリングすることにより調製された突出ブチリル及びアクリレート基を有するアクリル化マルトデキストリンの調製。
ブチリル化MDアクリレート(1ブチル/4-グルコースユニット、1:4B/GU)を提供するために、以下の方法を行った。MD-アクリレート(実施例11;1.1g;0.367mmol)をジメチルスルホキシド(DMSO)60ml中に溶解し、攪拌した。反応溶解を完了した後に、1-メチルイミダゾール(0.20g、0.19ml)及び酪酸無水物(0.50g、0.52ml)を、攪拌して加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した。この時間の後に、反応混合物を、4時間室温で攪拌した。この点で、反応混合物を、水で反応を停止し、そして1000MWCO透析チューブを用いてDI水に対して透析した。凍結乾燥を介してブチル化デンプンアクリレートを単離して、821gを得た(75%収率、単離の間に物質が失われる)。NMRにより、1:3のB/GUのブチル化が確認された(2.38mmolブチル/gサンプル)。
アクリル化アクリル化マルトデキストリン(ブチリル化MD-アクリレート)の調製
様々な分子比で酪産無水物をカップリングすることにより、突出ブチリル及びアクリレート基を有するマルトデキストリンを調製した。
ブチル化-MD-アクリレートを提供するために、以下の方法が行われた。ブチル化-MD(実施例31;1.0g;0.333mmol)をジメチルスルホキシド(DMSO)60ml中に溶解して、攪拌した。反応溶解が完了したら、実施例10から得たEA-NCO(353mg;2.50mmol)の溶液を蒸発させ、そして乾燥DMSO1.0mlに溶解した。2つのDMSO溶液を混合し、そして55℃で一晩加熱した。DMSO溶液を透析チューブ(1000MWCO)に配置し、3日間水に対して透析した。マクロマー溶液をろ過し、そして凍結乾燥して白色固体を得た。
生分解性眼用インプラントの調製、Fabフラグメントの取り込み、放出、及びMDアクリレートフィラメントからの検出
実施例11で調製した1500mg(式I)のMD-アクリレートを、8mlのアンバーバイアルに配置した。MD-アクリレートに対して、5mgの光開始物質を加えた4,5-ビス(4-ベンゾリフェニルーメチレンオキシ)ベンゼン-1,3-ジスルホン酸(DBDS)、65mgのウサギ抗ヤギIgG、F(ab)(F(ab);Lampire Biological Laboratories; Pipersville, PA) 及び1mlの改変PBS(0.01Mリン酸、0.015M NaCl)。次に試薬を、室温で4時間シェーカー上で混合した。1mlのシリンジを用いて18mmの長さのUV-透過性シリコーンチューブ(0.64mmID;P/N 60-011-03;Helix Medical, Carpinteria, CA)に20μlの量の混合物を注入した。バインダークリップを用いて両末端でチューブを閉じ、そして光源から15cm離して、Dymax Lightweld PC-2照射システム(Dymax Corp.;光強度1.5mW/cm2)に配置し、75秒間照射し、そして取り出した。照射後、チューブを0.65cmの長さに切り出した。0.018”のステンレス鋼ロッドを用いて、1.5mlエッペンドルフ(VWR)にフィラメントをチューブから押し出した。フィラメントは硬く、これによりMD-アクリレートの完全な重合が示唆される。過剰量の液体は観察されなかった。フィラメントを鉗子で操作した。4℃で一晩置いてフィラメントを完全に乾燥させ、微量天秤(UMX2, Mettler Toledo, Columbus, OH)で秤量し、使用するまで4℃で貯蔵した。
生分解性眼用インプラントの移植
Dutch-beltedウサギを生分解性眼用インプラントの移植のための動物モデルとして使用した。本研究は、硝子体内委嘱の後に最大で12週間の異なるマルトデキストリンに基づく眼用インプラントの薬物動態及び安全性についての情報を提供した。
30匹の雌Dutch Beltedウサギを、Covance(Denver,PA)から購入した。動物は12〜13ヶ月齢であり、そして投与の際に1.88〜2.80kgであった。推奨プロトコル用いて動物飼育を行った。試験に用いる前に、各動物について肉体試験を行った。各動物は、あらかじめの眼科試験(細隙灯及び間接検眼法)を受け、専門委員会により認められた動物眼科医により行われた。投与前に30匹の動物を秤量し、そして8つの治療群にランダムに割り当てた。インプラントの少なくとも2時間前に動物を絶食させた。
硝子体内インプラント術では、1つの眼の上側側頭四分円において小さい角膜周囲切開を行った。20ゲージのMVRブレードを用いて、上側側頭四分円のふちの1〜2mm後ろに強膜切開を行った。試験器具または対照器具を、胸膜切開を介して、手術用小型鉗子を用いて硝子体基部の近くに挿入した。器具が完全にインプラントされると、強膜切開部及び結膜開港部をVicryl7-0吸収可能な縫合糸で閉じた。動物を再配置し、そして反対側の目に同様に適切な器具を移植した。インプラント術後にNPB眼科用軟膏を眼に与えた。
3日目、8日目、29日目、56/57日目、及び84/85日目に残りの各動物の両目に、眼科観察を行った。網膜及び硝子体を十分に観察するために散瞳薬をもちいて眼を拡張させた。眼内圧(IOP)を、3日目、8日目、29日目、57/58日目、及び84/85日目に残りの動物の各々の両目について測定した。IOPを、Medtronic Solan Model 30の従来の空気眼圧計(Pneumatonometer)を用いて評価した。
標準プロトコルに従い市販の安楽死溶液を静脈注射して動物を安楽死させた。安全分析用に指定された眼を以下のように調製した:両方の眼球を抜き出し、そして約24時間Davidson溶液内には位置した。24時間後、眼を70%アルコールに移した。眼をDavidson溶液に入れた時間と取り出した時間を記録した。眼球を次に病理組織評価にかけた。薬物動態解析について指定された眼を、以下のように調製した:両方の眼球を取り出し、そして液体窒素中で約-70℃で凍結させた。次の組織を全ての眼から回収し、そしてその重量を記録した:毛様体又は網膜細胞とコンタミしないように注意して硝子体液を回収した。強膜、網膜、及び脈絡膜を単一複合体として回収した。各眼について、死体解剖/組織回収が完了した時間を記録した。全ての組織サンプルを約-70℃で貯蔵した。各眼から硝子体液を回収している間に、眼から試験器具を取り外し、そして乾燥したラベルを付したエッペンドルフチューブに配置した。取り外された試験器具を、4℃又は遮光して-70℃のいずれかで分析まで貯蔵した。
7日目、28日目、56日目、及び84日目の時点で、装置((製剤1、53μgのF(ab);製剤2、73μgのF(ab);n=6/製剤/時点)を取り出し、そして(実施例33に記載されるように)ELISAを用いて残存している活性F(ab)及び合計F(ab)をアッセイし、データを図7に示す。これらの時点での硝子体サンプルは、単純にELISAを介して、活性F(ab)についてアッセイし、データを図8に表した。
分画されたマルトデキストリン(分画MD)の分子量の調製
ある分子量範囲を有するマルトデキストリンを、異なる孔サイズを有する限外ろ過膜を用いてマルトデキストリンを膜分離することにより調製した。
マルトデキストリン-メタクリレート マクロマーの調製(MD-メタクリレート)
マルトデキストリン-メタクリレートを、以下のように調製した:1〜30Kマルトデキストリン又は5〜30Kマルトデキストリン(実施例35に記載されるように調製)を、撹拌しながらジメチルスルホキシド(DMSO)1000mlに溶解した。反応溶解が完了すると、1-メチルイミダゾール(Aldrich;2.0g、1.9ml)、次にメタクリル酸無水物(Aldrich、38.5g)を撹拌して加えた。反応混合物を1時間室温で撹拌させた。この時間の後、反応混合物を水で反応を止め、そしてDI水に対して、1000MWCO透析チューブを用いて透析した。MD-メタクリレートを、凍結乾燥を介して単離して、63.283g(63%収率)を単離した。マクロマーの計算されたメタクリレート充填量は、130K MD-メタクリレートについて0.56μmol/mg(ポリマー)であり、そして5〜30K MD-メタクリレートについて0.54μmol/mg(ポリマー)であった。
生分解性眼用インプラントの調製、FABフラグメント取り込み、放出、及びMDメタクリレートフィラメントからの検出
実施例36で調製した1300mgの1〜30K(製剤1)又は5〜30K(製剤2)のMD-メタクリレートを、8mlのアンバーバイアルに配置した。MD-メタクリレートに対して、5mgの光開始物質4,5-ビス(4-ベンゾイルフェニルーメチレンオキシ)ベンゼン-1,3-ジスルホン酸(DBDS)、90mgのウサギ抗ヤギIgG、F(ab)(F(ab);Lampire Biological Laboratories; Pipersville, PA)及び1mlの改変PBS(0.01Mリン酸、0.015M NaCl)を加えた。次に試薬を室温でシェーカー上で4時間混合した。約20μlの混合物を、1mlシリンジを用いて、18mm長の不透明シリコーンチューブ(0.64mmID;P/N 60-011-03;Helix Medical, Carpinteria, CA)に注入した。バインダークリップを用いて両末端でチューブに蓋をし、そして光源から15cm離してDymax Lightweld PC-2照射システム(Dymax Corp;光強度1.5mW/cm2)に配置し、60秒間照射し、180度ひっくり返し、さらに60秒照射して取り出した。照射後、チューブを0.65cmの長さに切った。0.018"ステンレス鋼ロッドを用いて、1.5mlエッペンドルフ(VWR)にフィラメントをチューブから押し出した。過剰量の液体は観察されなかった。フィラメントを鉗子で操作した。フィラメントを4℃で一晩乾燥させ、微量天秤(UMX2, Mettler Toledo, Columbus, OH)で計測し、そして使用するまで4℃で貯蔵した。
生分解性眼用インプラントの移植
実施例34に記載されるのと似た別の動物試験では、Dutch-beltedウサギを、実施例37に従って調製された生分解性眼用インプラントの移植用の動物モデルとして用いた。
3、7、14、28、及び84日の時間点で、当該器具(製剤1及び2、約75μgのF(ab)/器具;n=5/製剤/時間点)を取り出し、そして残存する活性型及び合計のF(ab)を、ELISA(実施例33に掲載される)を用いて評価し、データを図10に示した。
Claims (25)
- 生物活性剤を眼の内部にデリバリーするための生分解性インプラントであって、当該インプラントが、生分解性ポリマー及び生物活性剤を含むマトリクスを含み、当該マトリクスが移植から30日の期間の経過後、治療有効量の生物活性剤を眼の内部に放出することができる、前記生分解性インプラント。
- 無縫合手術を用いて眼の内部の位置に配置できるように構成された、請求項1に記載の生分解性インプラント。
- 前記生分解性ポリマーが、天然生分解性多糖を含む、請求項1に記載の生分解性インプラント。
- 前記マトリクスが、突出重合基を介して架橋された生分解性ポリマーから形成される、請求項1に記載の生分解性インプラント。
- 前記生分解性ポリマーが、α-1,4結合により連結される繰り返しグルコピラノースユニットを有する直線状ポリマーを含む、請求項3に記載の生分解性インプラント。
- 前記生分解性ポリマーが、50000Da以下の平均分子量を有する、請求項1に記載の生分解性インプラント。
- 前記生分解性ポリマーが、1000Da〜約10000Daの範囲の平均分子量を有する、請求項6に記載の方法。
- 前記生物活性剤は親水性化合物である、請求項1に記載の生分解性インプラント。
- 前記生物活性剤がポリペプチドである、請求項1に記載の生分解性インプラント。
- 前記生物活性剤が抗体又は抗体フラグメントである、請求項9に記載の生分解性インプラント。
- 前記生物活性剤が、アレムツズマブ、ゲムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、エデコロマブ、セツキシマブ、及びベバシズマブ、ラニビズマブ、サツモマブ、パーツズマブ、及びダクリズマブからなる群から選ばれる、請求項1に記載の生分解性インプラント。
- 前記生物活性剤は、抗増殖剤、抗炎症剤、抗血管新生剤、ホルモン剤、抗生物質、及び神経栄養因子からなる群から選ばれる、請求項1に記載の生分解性インプラント。
- 前記生物分解性ポリマーが、87.5重量%又はそれ以上でインプラント中に存在する、請求項1に記載の生分解性インプラント。
- 前記生物分解性ポリマーが、90重量%又はそれ以上でインプラント中に存在する、請求項13に記載の生分解性インプラント。
- 前記生物活性剤が、最大で12.5重量%の量でインプラント中に存在する、請求項1に記載の生分解性インプラント。
- 前記生物活性剤が、インプラント中に5重量%〜11重量%の範囲で存在する、請求項15に記載の生分解性インプラント。
- 前記方法が以下のステップ:
生分解性ポリマーと生物活性剤を含むマトリクスを含む生分解性インプラントであって、当該インプラントが、無縫合外科手術を用いて眼の内部の位置に配置することができるような形にされる、生分解性インプラントを提供し;
当該インプラントを眼の内部に移植し、そして
当該インプラントを眼の内部に維持し、ここで当該インプラントが、移植ステップから30日の期間の経過後、眼の内部に治療有効量の生物活性剤を放出する
を含む、眼の内部に生物活性剤を投与する方法。 - 前記移植ステップが、前記生物活性剤インプラントを眼の内部に無縫合手術で移植することを含む、請求項17に記載の方法。
- 前記維持ステップにおいて、前記インプラントが、移植のステップから60日の期間の経過後に、眼の内部に治療有効量の生物活性剤を放出する、請求項17に記載の方法。
- 前記維持ステップにおいて、前記インプラントが、移植のステップから120日の期間の経過後に、眼の内部に治療有効量の生物活性剤を放出する、請求項17に記載の方法。
- 網膜剥離、血管閉塞、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、糖尿病性網膜症、ぶどう膜炎、脈絡膜炎、網膜炎、加齢黄斑変性、血管病、腫瘍増殖、及び新生物からなる群から選ばれる眼の病気又は適応症を治療するために行われる、請求項17に記載の方法。
- 生物活性剤を眼の内部に投与する方法であって、当該方法が以下のステップ:
天然生分解性多糖類及び生物活性剤から構成されるマトリクスを含む生分解性インプラントを提供し、そして
当該インプラントを眼の内部に移植し、ここで当該インプラントが治療有効量の生物活性剤を眼の内部に放出するステップ
を含む、前記方法。 - 天然生分解性多糖類から構成されるマトリクス、及び当該マトリクス内に生物活性剤を含む生物活性剤放出性の生分解性眼用インプラント。
- 生分解性インプラントを眼の内部に配置するためのキットであって、当該キットが以下の:
生分解性ポリマー及び生物活性剤を含むマトリクスであって、当該マトリクスが移植から30日の期間の経過後、治療有効量の生物活性剤を眼の内部に放出することができるマトリクスを含む生分解性インプラント、及び
眼の内部の標的部位に当該インプラントを提供する挿入装置
を含む、前記キット。 - 前記挿入装置が、25ゲージ又はそれ以下のサイズを有する針であって、その中にインプラントを配置できる針を含む、請求項24に記載のキット。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017047262A (ja) * | 2009-05-18 | 2017-03-09 | ドーズ メディカル コーポレーションDose Medical Corporation | 薬剤溶出眼内インプラント |
Families Citing this family (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7431710B2 (en) | 2002-04-08 | 2008-10-07 | Glaukos Corporation | Ocular implants with anchors and methods thereof |
WO2009091812A2 (en) * | 2008-01-14 | 2009-07-23 | Surmodics, Inc. | Devices and methods for elution of nucleic acid delivery complexes |
WO2009137689A2 (en) * | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Surmodics, Inc. | Delivery of nucleic acid complexes from particles |
US8623395B2 (en) | 2010-01-29 | 2014-01-07 | Forsight Vision4, Inc. | Implantable therapeutic device |
AU2010208046B2 (en) | 2009-01-29 | 2014-10-02 | Forsight Vision4, Inc. | Posterior segment drug delivery |
US10206813B2 (en) | 2009-05-18 | 2019-02-19 | Dose Medical Corporation | Implants with controlled drug delivery features and methods of using same |
WO2013022801A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Forsight Vision4, Inc. | Small molecule delivery with implantable therapeutic device |
KR101656121B1 (ko) | 2010-03-17 | 2016-09-08 | 노바리크 게엠베하 | 안압 증가를 치료하기 위한 약학 조성물 |
CA2794958A1 (en) | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Surmodics, Inc. | Injectable drug delivery formulation |
WO2012019139A1 (en) | 2010-08-05 | 2012-02-09 | Forsight Vision4, Inc. | Combined drug delivery methods and apparatus |
SI2600812T1 (sl) | 2010-08-05 | 2021-12-31 | ForSight Vision4, Inc., | Naprava za zdravljenje očesa |
US9033911B2 (en) | 2010-08-05 | 2015-05-19 | Forsight Vision4, Inc. | Injector apparatus and method for drug delivery |
US9622911B2 (en) | 2010-09-30 | 2017-04-18 | Cxl Ophthalmics, Llc | Ophthalmic treatment device, system, and method of use |
EP2444063A1 (en) | 2010-10-20 | 2012-04-25 | Novaliq GmbH | Liquid pharmaceutical compositions for the delivery of active ingredients |
EP2462921A1 (en) | 2010-11-11 | 2012-06-13 | Novaliq GmbH | Liquid pharmaceutical compositions for the treatment of a posterior eye disease |
CA2818612C (en) | 2010-11-19 | 2020-12-29 | Forsight Vision4, Inc. | Therapeutic agent formulations for implanted devices |
EP2654715B1 (en) | 2010-11-24 | 2017-01-25 | Dose Medical Corporation | Drug eluting ocular implant |
AP2013006939A0 (en) * | 2010-11-26 | 2013-06-30 | Univ Witwatersrand Jhb | A drug delivery device |
US8901092B2 (en) | 2010-12-29 | 2014-12-02 | Surmodics, Inc. | Functionalized polysaccharides for active agent delivery |
JP6023181B2 (ja) | 2011-05-25 | 2016-11-09 | ノバリック ゲーエムベーハー | 爪に投与するための医薬組成物 |
AU2012260787B2 (en) | 2011-05-25 | 2017-02-02 | Dermaliq Therapeutics, Inc. | Topical pharmaceutical composition based on semifluorinated alkanes |
US10245178B1 (en) | 2011-06-07 | 2019-04-02 | Glaukos Corporation | Anterior chamber drug-eluting ocular implant |
EP2726016B1 (en) | 2011-06-28 | 2023-07-19 | ForSight Vision4, Inc. | An apparatus for collecting a sample of fluid from a reservoir chamber of a therapeutic device for the eye |
PL2755600T3 (pl) | 2011-09-16 | 2021-09-20 | Forsight Vision4, Inc. | Urządzenie do wymiany płynów |
WO2013049107A2 (en) * | 2011-09-27 | 2013-04-04 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Intraocular encapsulation of oxygenic bacteria |
EP2806886B1 (en) | 2012-01-23 | 2017-03-01 | Novaliq GmbH | Stabilised protein compositions based on semifluorinated alkanes |
WO2013116061A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Forsight Vision4, Inc. | Insertion and removal methods and apparatus for therapeutic devices |
US9566301B2 (en) | 2012-03-29 | 2017-02-14 | Cxl Ophthalmics, Llc | Compositions and methods for treating or preventing diseases associated with oxidative stress |
EP2830627B1 (en) | 2012-03-29 | 2024-05-01 | Epion Therapeutics, Inc. | Ocular treatment solutions, delivery devices and delivery augmentation methods |
CN104755073B (zh) | 2012-09-12 | 2017-12-26 | 诺瓦利克有限责任公司 | 半氟化烷烃组合物 |
CA2883002C (en) | 2012-09-12 | 2019-05-21 | Novaliq Gmbh | Compositions comprising mixtures of semifluorinated alkanes |
US9968603B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-05-15 | Forsight Vision4, Inc. | Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant |
US10517759B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-12-31 | Glaukos Corporation | Glaucoma stent and methods thereof for glaucoma treatment |
JP6385423B2 (ja) | 2013-03-28 | 2018-09-05 | フォーサイト・ビジョン フォー・インコーポレーテッド | 治療物質送達用の眼移植片 |
CN105555311B (zh) | 2013-07-23 | 2021-10-08 | 诺瓦利克有限责任公司 | 稳定的抗体组合物 |
JP6655610B2 (ja) | 2014-05-29 | 2020-02-26 | グローコス コーポレーション | 制御された薬物送達機能を備えるインプラント及びそれを使用する方法 |
CN106687079B (zh) | 2014-07-15 | 2019-10-11 | 弗赛特影像4股份有限公司 | 眼睛植入输送装置和方法 |
MY182793A (en) | 2014-08-08 | 2021-02-05 | Forsight Vision4 Inc | Stable and soluble formulations of receptor tyrosine kinase inhibitors, and methods of preparation thereof |
CN110478119B (zh) | 2014-11-10 | 2022-04-15 | 弗赛特影像4股份有限公司 | 可膨胀药物递送装置和使用方法 |
GB201505527D0 (en) | 2015-03-31 | 2015-05-13 | Jmedtech Pte Ltd | Composition |
WO2017040853A1 (en) | 2015-09-02 | 2017-03-09 | Glaukos Corporation | Drug delivery implants with bi-directional delivery capacity |
WO2017053885A1 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Glaukos Corporation | Punctal implants with controlled drug delivery features and methods of using same |
DE202016008738U1 (de) | 2015-09-30 | 2019-04-09 | Novaliq Gmbh | Semifluorierte Verbindungen und ihre Zusammensetzungen |
JP6642935B2 (ja) | 2015-09-30 | 2020-02-12 | ノバリック ゲーエムベーハー | 眼投与用の半フッ素化化合物 |
CN108430405B (zh) | 2015-11-20 | 2021-04-13 | 弗赛特影像4股份有限公司 | 用于缓释药物递送装置的多孔结构 |
BR112018070383A2 (pt) | 2016-04-05 | 2019-02-05 | Forsight Vision4 Inc | dispositivos para aplicação de fármaco oculares implantáveis |
JP7003110B2 (ja) | 2016-04-20 | 2022-01-20 | ドーズ メディカル コーポレーション | 生体吸収性眼球薬物送達デバイス |
PL3442480T3 (pl) | 2016-06-23 | 2020-04-30 | Novaliq Gmbh | Sposób podawania miejscowego |
CN109890374A (zh) | 2016-09-22 | 2019-06-14 | 诺瓦利克有限责任公司 | 用于治疗睑缘炎的药物组合物 |
AU2017329983B2 (en) | 2016-09-23 | 2022-05-05 | Novaliq Gmbh | Ophthalmic compositions comprising ciclosporin |
CA3055985A1 (en) | 2017-03-22 | 2018-09-27 | Genentech, Inc. | Hydrogel cross-linked hyaluronic acid prodrug compositions and methods |
BR112019021917A8 (pt) | 2017-04-21 | 2023-03-21 | Novaliq Gmbh | Composições de iodo |
WO2018206656A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Novaliq Gmbh | Pharmaceutical compositions comprosing semifluorinated alkanes for the treatment of contact lense-related conditions |
BR112020006072A2 (pt) | 2017-09-27 | 2020-10-06 | Novaliq Gmbh | composições oftalmáticas compreendendo latanoprost para uso no tratamento de doenças oculares |
CN111182893A (zh) | 2017-10-04 | 2020-05-19 | 诺瓦利克有限责任公司 | 包含f6h8的眼用组合物 |
CA3078555A1 (en) | 2017-10-06 | 2019-04-11 | Foundry Therapeutics, Inc. | Implantable depots for the controlled release of therapeutic agents |
CN115607358A (zh) | 2017-11-21 | 2023-01-17 | 弗赛特影像4股份有限公司 | 用于可扩展端口递送系统的流体交换装置及使用方法 |
WO2019166631A1 (en) | 2018-03-02 | 2019-09-06 | Novaliq Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising nebivolol |
JP2021531327A (ja) * | 2018-06-19 | 2021-11-18 | セラ セラピューティクス エルエルシー | 眼圧降下剤、cnp化合物、nrp−b化合物、tie−2アゴニスト、または神経栄養剤を含む、緑内障または高眼圧症を治療するための徐放性薬剤送達系 |
WO2020074697A1 (en) | 2018-10-12 | 2020-04-16 | Novaliq Gmbh | Ophthalmic composition for treatment of dry eye disease |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0517370A (ja) * | 1990-11-30 | 1993-01-26 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 徐放性眼内埋込み用製剤 |
JPH09505300A (ja) * | 1993-11-15 | 1997-05-27 | オキュレックス ファーマシューティカルズ,インコーポレイティド | 生物適合性眼用移植片 |
JPH11506450A (ja) * | 1995-06-02 | 1999-06-08 | オキュレックス ファーマシューティカルズ,インコーポレイティド | 親水性及び疎水性薬剤の組合せによる薬剤の制御放出のための改良処方物 |
WO2005105037A2 (en) * | 2004-05-05 | 2005-11-10 | Q-Med Ab | Use of a viscoelastic composition for treating increased intraocular pressure |
WO2006074391A2 (en) * | 2005-01-05 | 2006-07-13 | Surmodics, Inc. | Biodegradable coating compositions comprising blends |
WO2006093758A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-08 | Allergan, Inc. | Microimplants for ocular administration |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5217492A (en) * | 1982-09-29 | 1993-06-08 | Bio-Metric Systems, Inc. | Biomolecule attachment to hydrophobic surfaces |
EP0244178A3 (en) * | 1986-04-28 | 1989-02-08 | Iolab, Inc | Intraocular dosage compositions and method of use |
CA2041774C (en) * | 1990-11-27 | 1994-04-19 | Mircea A. Mateescu | Use of cross-linked amylose as a matrix for the slow release of biologically active compounds |
EP0610441A4 (en) * | 1991-10-29 | 1996-01-10 | Clover Cons Ltd | CROSSLINKABLE POLYSACCHARIDES, POLYCATIONS AND LIPIDS CAN BE USED TO ENCODE AND DISPENSE MEDICINAL PRODUCTS. |
US5629008A (en) * | 1992-06-02 | 1997-05-13 | C.R. Bard, Inc. | Method and device for long-term delivery of drugs |
SE500964C2 (sv) * | 1993-01-19 | 1994-10-10 | Medicarb Ab | Fast bärare med modifierad yta varvid modifikationen åstadkommes genom en primer innehållande en polysackarid och förfarande för framställning av en sådan bärare |
US5773021A (en) * | 1994-03-14 | 1998-06-30 | Vetoquinol S.A. | Bioadhesive ophthalmic insert |
US6369116B1 (en) * | 1995-06-02 | 2002-04-09 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for treating glaucoma |
FR2753902B1 (fr) * | 1996-09-27 | 1999-04-02 | Ioualalen Karim | Nouveau type de matrice ionique biodegradable de polarite interne modulable a polymere greffe |
US6007833A (en) * | 1998-03-19 | 1999-12-28 | Surmodics, Inc. | Crosslinkable macromers bearing initiator groups |
US6410044B1 (en) * | 1998-03-19 | 2002-06-25 | Surmodics, Inc. | Crosslinkable macromers |
FR2780901B1 (fr) * | 1998-07-09 | 2000-09-29 | Coletica | Particules, en particulier micro- ou nanoparticules de monosaccharides et oligosaccharides reticules, leurs procedes de preparation et compositions cosmetiques, pharmaceutiques ou alimentaires en contenant |
PT1313415E (pt) * | 2000-08-30 | 2008-11-25 | Univ Johns Hopkins | Dispositivos para entrega intra-ocular de fármacos |
US20030218130A1 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-27 | Ciphergen Biosystems, Inc. | Biochips with surfaces coated with polysaccharide-based hydrogels |
JP2006507368A (ja) * | 2002-09-29 | 2006-03-02 | サーモディックス,インコーポレイティド | ステロイド含有治療剤の網膜下投与方法;脈絡膜及び網膜に薬力学作用を局在化するための方法;並びに網膜疾患の治療及び/又は予防のための関連する方法 |
WO2004056311A2 (en) * | 2002-12-17 | 2004-07-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Stimuli-responsive systems for controlled drug delivery |
JP4824549B2 (ja) * | 2003-05-02 | 2011-11-30 | サーモディクス,インコーポレイティド | 制御放出型の生体活性物質デリバリー・デバイス |
US8685435B2 (en) * | 2004-04-30 | 2014-04-01 | Allergan, Inc. | Extended release biodegradable ocular implants |
JP2009507110A (ja) * | 2005-09-09 | 2009-02-19 | オタワ ヘルス リサーチ インスティテュート | 相互侵入ネットワーク、およびそれに関連する方法および組成物 |
US8168584B2 (en) * | 2005-10-08 | 2012-05-01 | Potentia Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating age-related macular degeneration by compstatin and analogs thereof |
US20080154241A1 (en) * | 2006-12-07 | 2008-06-26 | Burkstrand Michael J | Latent stabilization of bioactive agents releasable from implantable medical articles |
-
2007
- 2007-09-28 WO PCT/US2007/020959 patent/WO2008060359A2/en active Application Filing
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Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0517370A (ja) * | 1990-11-30 | 1993-01-26 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 徐放性眼内埋込み用製剤 |
JPH09505300A (ja) * | 1993-11-15 | 1997-05-27 | オキュレックス ファーマシューティカルズ,インコーポレイティド | 生物適合性眼用移植片 |
JPH11506450A (ja) * | 1995-06-02 | 1999-06-08 | オキュレックス ファーマシューティカルズ,インコーポレイティド | 親水性及び疎水性薬剤の組合せによる薬剤の制御放出のための改良処方物 |
JP2006192282A (ja) * | 1995-06-02 | 2006-07-27 | Allergan Inc | 親水性及び疎水性薬剤の組合せによる薬剤の制御放出のための改良処方物 |
WO2005105037A2 (en) * | 2004-05-05 | 2005-11-10 | Q-Med Ab | Use of a viscoelastic composition for treating increased intraocular pressure |
WO2006074391A2 (en) * | 2005-01-05 | 2006-07-13 | Surmodics, Inc. | Biodegradable coating compositions comprising blends |
JP2008526371A (ja) * | 2005-01-05 | 2008-07-24 | サーモディクス,インコーポレイティド | ブレンドを含む生分解性コーティング組成物 |
WO2006093758A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-08 | Allergan, Inc. | Microimplants for ocular administration |
JP2008531687A (ja) * | 2005-03-01 | 2008-08-14 | アラーガン、インコーポレイテッド | 眼投与用マイクロインプラント |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017047262A (ja) * | 2009-05-18 | 2017-03-09 | ドーズ メディカル コーポレーションDose Medical Corporation | 薬剤溶出眼内インプラント |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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EP2068828A2 (en) | 2009-06-17 |
WO2008060359A2 (en) | 2008-05-22 |
WO2008060359A3 (en) | 2008-07-24 |
CA2664879A1 (en) | 2008-05-22 |
CA2664879C (en) | 2015-03-24 |
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---|---|---|
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