ES2707801T3 - Reducción de la presión intraocular con implantes de prostamida intracamerales - Google Patents

Abstract

Prostamida para su uso en el tratamiento de glaucoma mediante la colocación de un implante intraocular biodegradable en un ojo de un paciente que necesite de dicho tratamiento; donde: el implante comprende una prostamida en la cantidad de 15-25% en peso del implante, estando la prostamida asociada con una matriz de polímero biodegradable que libera una cantidad de la prostamida efectiva para prevenir o reducir un síntoma de glaucoma; y el implante se coloca en una ubicación intracameral en la posición de las 6:00 en punto para dilatar los canales de flujo de salida del ojo que emanan del Canal de Schlemm y por lo tanto para así mezclar bien la prostamida por todo el segmento anterior a través de las corrientes de convección.

Description

DESCRIPCIÓN

Reducción de la presión intraocular con implantes de prostamida intracamerales.

Antecedentes de la invención

1. Campo de la invención

El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.

La presente invención se refiere a un procedimiento para tratar glaucoma, que comprende la etapa de colocar un implante intraocular biodegradable en un ojo del paciente, comprendiendo el implante una prostamida y una matriz de polímero biodegradable que libera fármaco a una velocidad eficaz para mantener la liberación de una cantidad de la prostamida del implante para proporcionar una cantidad de la prostamida eficaz para prevenir o para reducir un síntoma de glaucoma.

2. Resumen de la técnica relacionada

Las cámaras anterior y posterior del ojo están llenas de humor acuoso, un líquido secretado predominantemente por el cuerpo ciliar con una composición iónica similar a la de la sangre. La función del humor acuoso es doble: 1) suministrar nutrientes a las estructuras avasculares del ojo, tales como el cristalino y la córnea, y 2) mantener la presión intraocular (PIO) dentro de su intervalo fisiológico. El mantenimiento de la PIO y el suministro de nutrientes al segmento anterior son factores que son críticos para el mantenimiento de la agudeza visual normal. El humor acuoso es secretado predominantemente a la cámara posterior del ojo por los procesos ciliares del cuerpo ciliar, y un mecanismo secundario de producción de humor acuoso se produce a través de la ultrafiltración de la sangre arterial. Después, el humor acuoso llega a la cámara anterior cruzando la pupila y existen corrientes de convección cuando el humor acuoso, adyacente al iris, fluye hacia arriba, y el humor acuoso, adyacente a la córnea, fluye hacia abajo. Existen dos rutas diferentes de flujo de salida del humor acuoso, ambas ubicadas en el ángulo iridocorneal del ojo. La vía uveoescleral o no convencional se refiere al humor acuoso que sale de la cámara anterior por difusión a través de los espacios intercelulares entre las fibras musculares ciliares. Aunque parece que esta es una vía minoritaria de flujo de salida en los seres humanos, la vía uveoescleral o no convencional es la diana de fármacos antihipertensivos específicos, tales como los lípidos hipotensores, por ejemplo, bimatoprost, que aumentan la funcionalidad de esta vía a través de la remodelación de la matriz extracelular. Se describe un implante de liberación que comprende bimatoprost en el documento US2008/145403. Además, el bimatoprost puede mejorar el flujo de salida del humor acuoso a través de la malla trabecular (“TM”) mediado por un receptor de prostamidas. En el ojo humano, la vía principal de flujo de salida es la vía de flujo de salida trabecular o convencional. Este tejido contiene tres capas diferenciadas. Desde la parte más interna a la más externa, la capa de tejido más cercano a la cámara anterior es la malla uveal, formada por prolongaciones de tejido conectivo que proceden del iris y de los estromas del cuerpo ciliar y está cubierta con células endoteliales. Esta capa no ofrece mucha resistencia al flujo de salida del humor acuoso debido a que los espacios intercelulares son grandes. La siguiente capa, conocida como la malla corneoescleral, se caracteriza por la presencia de laminillas cubiertas por células similares al endotelio sobre una membrana basal. Las laminillas están formadas por glucoproteínas, colágeno, ácido hialurónico y fibras elásticas. La mayor organización de la malla corneoescleral con respecto a la malla uveal, así como a sus espacios intercelulares más estrechos son responsables del aumento de la resistencia al flujo. La tercera capa, que está en contacto directo con la pared interior de las células endoteliales del canal de Schlemm, es la malla yuxtacanalicular. Está formada por células embebidas en una matriz extracelular densa, y se postula que la mayor parte de la resistencia del tejido al flujo acuoso se encuentra en esta capa, debido a sus espacios intercelulares estrechos. La capa de células endoteliales del canal de Schlemm tiene poros expandibles que transfieren el humor acuoso al canal y representa aproximadamente 10 % de la resistencia total. Se ha postulado que el humor acuoso atraviesa el endotelio de la pared interna del canal de Schlemm por dos mecanismos diferentes: una ruta paracelular a través de las uniones formadas entre las células endoteliales y una ruta transcelular a través de poros expandibles intracelulares de las mismas células. Una vez que hay entrada en el canal de Schlemm, el humor acuoso drena directamente en los conductos colectores y en las venas del acuoso que se anastomosan con los plexos epiescleral y conjuntival de los vasos. El flujo de salida del humor acuoso a través de la vía trabecular depende de la PIO, medido normalmente como capacidad de salida, y se expresa en microlitros por minuto por milímetro de mercurio. La presión venosa epiescleral controla el flujo de salida a través de los canales colectores y es un factor que contribuye a la presión intraocular. Los aumentos en la presión venosa epiescleral tal como se ha observado con fístulas en el seno carotideo cavernoso, varices orbitarias, y síndrome de Sturge-Weber, pueden dar lugar a glaucoma difíciles de tratar. La reducción de la presión venosa epiescleral en estados patológicos, tales como tratamiento de fístulas del seno carotideo cavernoso, puede normalizar la presión venosa epiescleral y reducir la presión intraocular. El mecanismo de acción de los agentes hipotensores oculares modernos para el tratamiento de la hipertensión ocular y glaucoma de ángulo abierto es el siguiente: 1- reducir la producción de humor acuoso, 2- mejorar el flujo de salida uveoescleral, 3- mejorar el flujo de salida a través de la TM con agentes mióticos proporcionando tensión como el espolón escleral con estimulación del músculo del cuerpo ciliar, 4- combinación de cualquiera de los anteriores.

Breve resumen de los experimentos que conducen a la invención

De forma inesperada, cuando los implantes de liberación sostenida que liberan bimatoprost se colocaron en una ubicación intracameral, los canales de flujo de salida que salen del Canal de Schlemm estaban visiblemente dilatados (véase la figura 4). Esto da como resultado una profunda reducción de la presión intraocular, es decir, una reducción de -60 % de la PIO desde el valor inicial. (Véase la figura 5). Esta reducción es significativamente mayor de la que se observa típicamente con bimatoprost por vía tópica, es decir, una reducción de -35 % de la PIO). La redirección del flujo acuoso hacia la TM se ilustra en la figura 1, en la imagen inferior. El mecanismo habitual de las prostamidas es remodelar tanto el cuerpo ciliar anterior cerca de la banda ciliar como la TM. Los implantes intracamerales, que se ubican adyacentes a la TM, tal como se muestra en la figura 3, proporcionan una alta concentración de fármaco en los canales de flujo de salida y dilatan los vasos en el plexo venoso epiescleral y conjuntival, dando así como resultado un nuevo mecanismo de reducción de la PIO. La dilatación aparece 360 grados alrededor del ojo puesto que el fármaco liberado desde un implante colocado en una posición a las 6:00 en punto se mezcla bien a lo largo del segmento anterior a través de las corrientes de convección.

Esta reducción creciente de la PIO con los implantes de bimatoprost intracamerales es ventajosa para los pacientes con hipertensión ocular y glaucoma de ángulo abierto que requieren la reducción sostenida de la PIO para prevenir la neuropatía óptica progresiva. Los pacientes pueden evitar la necesidad de combinación de colirios y/o cirugía (incluyendo cirugía de incisión tal como trabeculectomía, procedimientos con láser tales como ALT y SLT, y endoprótesis vascular de derivación del humor acuoso), si son capaces de conseguir profundas reducciones en la PIO con el implante intracameral que se describe en el presente documento.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 (imagen superior) muestra que el humor acuoso se secreta predominantemente a la cámara posterior del ojo mediante los procesos ciliares del cuerpo ciliar.

La figura 1 (imagen inferior) muestra un implante intracameral de bimatoprost de liberación sostenida que libera fármaco directamente en el canal de Schlemm dando como resultado una dilatación visible de los canales de flujo de salida.

La figura 2 muestra que el humor acuoso alcanza la cámara anterior cruzando la pupila y que existen corrientes de convección donde el flujo de humor acuoso adyacente al iris es hacia arriba, y el flujo de humor acuoso adyacente a la córnea es hacia abajo.

La figura 3 es una fotografía con lámpara de hendidura a través de una lente de gonioscopía que muestra un implante de bimatoprost intracameral colocado adyacente a la malla trabecular en el ojo de un perro.

La figura 4 es una fotografía que muestra los vasos de flujo de salida que se dilatan como resultado del tratamiento de un perro con el implante de bimatoprost intracameral de alta liberación del ejemplo 1.

La figura 5 muestra que la PIO de un perro tratado con el implante de bimatoprost intracameral de alta liberación que se describe en el ejemplo 1 se redujo a aproximadamente -60 % desde el valor inicial y que dicha reducción se mantuvo durante al menos 5 meses.

La figura 6 es una fotografía que muestra los vasos de flujo de salida que se dilatan como resultado del tratamiento de un perro con el implante de bimatoprost intracameral de baja liberación del ejemplo 2.

La figura 7 muestra que la PIO de un perro tratado con el implante de bimatoprost intracameral de baja liberación que se describe en el ejemplo 2 se redujo a aproximadamente -40 % desde el valor inicial y dicha reducción se mantuvo durante al menos 42 días.

La figura 8 muestra la velocidad de liberación in vitro de la formulación de implante usada en el ejemplo 1 (flecha). La figura 9 muestra la velocidad de liberación in vitro de la formulación de implante usada en el ejemplo 2 (flecha). La figura 10 muestra que la PIO se reduce en un perro tratado con un solo implante de bimatoprost de acuerdo con el ejemplo 3.

La figura 11 muestra que la PIO se reduce en un perro tratado con dos implantes de bimatoprost de acuerdo con el ejemplo 3.

Descripción detallada de la invención

Como se describe en el presente documento, la administración controlada y sostenida de un agente terapéutico mediante el uso de uno o más implantes intraoculares puede mejorar el tratamiento de afecciones oculares no deseables, en particular, glaucoma. Los implantes comprenden una composición polimérica farmacéuticamente aceptable y se formulan para liberar uno o más agentes farmacéuticamente activos, tales como una prostamida, durante un periodo de tiempo prolongado. Los implantes son eficaces para proporcionar una dosis terapéuticamente eficaz del agente o agentes directamente a la región del ojo para tratar o prevenir una o más afecciones oculares no deseables. Por lo tanto, con una sola administración, los agentes terapéuticos estarán disponibles en el sitio en el que se necesitan y se mantendrán durante un periodo de tiempo prolongado, en lugar de someter al paciente a inyecciones repetidas o a la administración repetida de gotas tópicas.

Los implantes anteriores se usan en un procedimiento para el tratamiento de glaucoma, que comprende la etapa de colocar un implante intraocular biodegradable en un ojo del paciente, comprendiendo el implante una prostamida y una matriz de polímero biodegradable que libera prostamida a una velocidad eficaz para mantener una cantidad de prostamida eficaz para prevenir o reducir un síntoma de la afección ocular, en el que dicha afección ocular es la PIO elevada y dicho implante se coloca en una ubicación intracameral para dilatar los canales de flujo de salida del ojo que salen del Canal de Schlemm.

Un implante intraocular de acuerdo con la descripción del presente documento, comprende un componente terapéutico. El componente terapéutico comprende, consiste esencialmente en, o consiste en, una prostamida. Un componente de mantenimiento de la liberación del fármaco se puede asociar con el componente terapéutico para mantener la liberación de una cantidad eficaz de la prostamida en un ojo en el que se coloca el implante. La cantidad de la prostamida se libera en el ojo durante un período de tiempo mayor que aproximadamente una semana después colocar el implante en el ojo, y es eficaz en el tratamiento o la reducción de un síntoma de una afección ocular.

El implante está hecho de materiales poliméricos para proporcionar una aproximación máxima del implante al ángulo iridocorneal. Además, el tamaño del implante, que varía de un diámetro de aproximadamente 0,1 a 1 mm, y longitudes de 0,1 a 6 mm, permite que el implante se inserte en la cámara anterior usando un aplicador con una aguja de pequeño calibre que varía de 22 a 30 G.

Definiciones

Para los fines de la presente descripción, los autores de la invención usan los siguientes términos como se definen en esta sección, salvo que el contexto de la palabra indique un significado diferente.

Como se usa en el presente documento, un “implante intraocular” se refiere a un dispositivo o elemento que está estructurado, dimensionado o configurado de otro modo para su colocación en un ojo. Los implantes intraoculares son generalmente biocompatibles con las condiciones fisiológicas de un ojo y no causan efectos secundarios adversos. Los implantes intraoculares se pueden colocar en un ojo sin alterar la visión del ojo.

Como se usa en el presente documento, un “componente terapéutico” se refiere a una parte de un implante intraocular que comprende uno o más agentes o sustancias terapéuticas usadas para tratar una afección médica del ojo. El componente terapéutico puede ser una región discreta de un implante intraocular, o puede estar distribuido homogéneamente por todo el implante. Los agentes terapéuticos del componente terapéutico típicamente son oftálmicamente aceptables, y se proporcionan en una forma que no causa reacciones adversas cuando el implante se coloca en un ojo.

Como se usa en el presente documento, un “componente de mantenimiento de la liberación del fármaco” se refiere a una parte del implante intraocular que es eficaz para proporcionar una liberación sostenida de los agentes terapéuticos del implante. Un componente de mantenimiento de liberación del fármaco puede ser una matriz de polímero biodegradable, o puede ser un revestimiento que cubre una región central del implante que comprende un componente terapéutico.

Como se usa en el presente documento, “asociado con” se refiere a mezclado con, dispersado en, acoplado con, que cubre, o que rodea.

Como se usa en el presente documento, una “región ocular” o “sitio ocular” se refiere en general a cualquier área del globo ocular, que incluye el segmento anterior y posterior del ojo, y que en genera incluye, pero no está limitado a, cualquier tejido funcional (p. ej., para la visión) o estructural que se encuentra en el globo ocular, o tejidos o capas celulares que revisten parcial o completamente el interior o el exterior del globo ocular. Ejemplos específicos de áreas del globo ocular en una región ocular incluyen la cámara anterior, la cámara posterior, la cavidad vítrea, la coroides, el espacio supracoroideo, la conjuntiva, el espacio subconjuntival, el espacio epiescleral, el espacio intracorneal, el espacio epicorneal, la esclerótica, la pars plana, regiones avasculares inducidas quirúrgicamente, la mácula y la retina.

Como se usa en el presente documento, una “afección ocular” es una enfermedad, dolencia o afección que afecta o implica al ojo o a una de las partes o regiones del ojo. En términos generales, el ojo incluye el globo ocular y los tejidos y fluidos que constituyen el globo ocular, los músculos perioculares (tales como los músculos oblicuo y recto) y la parte del nervio óptico que está dentro o adyacente al globo ocular.

Una afección ocular anterior es una enfermedad, dolencia o afección que afecta o que implica una región o sitio ocular anterior (es decir, delante del ojo), tal como un músculo periocular, un párpado o un tejido o fluido del globo ocular que está situado anterior a la pared posterior de la cápsula del cristalino o músculos ciliares. Por lo tanto, una afección ocular anterior afecta o implica principalmente la conjuntiva, la córnea, la cámara anterior, el iris, la cámara posterior (detrás de la retina pero delante de la pared posterior de la cápsula del cristalino), el cristalino o la cápsula del cristalino y los vasos sanguíneos y los nervios que vascularizan o inervan una región o sitio ocular anterior. Por lo tanto, una afección ocular anterior puede incluir una enfermedad, dolencia o afección, tal como, por ejemplo, afaquia; pseudofaquia; astigmatismo; blefaroespasmo; cataratas; enfermedades de la conjuntiva; conjuntivitis; enfermedades de la córnea; úlceras en la córnea; síndromes del ojo seco; enfermedades de los párpados; enfermedades del aparato lagrimal; obstrucción del conducto lagrimal; miopía; presbicia; trastornos de la pupila; trastornos de la refracción y estrabismo. El glaucoma también se puede considerar una afección ocular anterior porque un objetivo clínico del tratamiento del glaucoma puede ser reducir una hipertensión del fluido acuoso en la cámara anterior del ojo (es decir, reducir la presión intraocular).

Una afección ocular posterior es una enfermedad, dolencia o afección que afecta o implica principalmente a una región o sitio ocular posterior tal como coroides o esclerótica (en una posición posterior a un plano a través de la pared posterior de la cápsula del cristalino), humor vítreo, cámara vítrea, retina, nervio óptico (es decir, el disco óptico) y vasos sanguíneos y nervios que vascularizan o inervan una región o sitio ocular posterior.

Por lo tanto, una afección ocular posterior puede incluir una enfermedad, dolencia o afección, tal como, por ejemplo, neurorretinopatía macular aguda; enfermedad de Behcet; neovascularización coroidea; uveítis diabética; histoplasmosis; infecciones, tales como infecciones fúngicas o causadas por virus; degeneración macular, tal como degeneración macular aguda, degeneración macular no exudativa asociada con la edad y degeneración macular exudativa asociada con la edad; edema, tal como edema macular, edema macular cistoide y edema macular diabético; coroiditis multifocal; traumatismo ocular que afecta a un sitio o ubicación ocular posterior; tumores oculares; trastornos de la retina, tales como oclusión de la vena central de la retina, retinopatía diabética (que incluye retinopatía diabética proliferativa), vitreorretinopatía proliferativa (PVR), enfermedad oclusiva arterial de la retina, desprendimiento de retina, enfermedad retiniana uveítica; oftalmia simpática; síndrome de Vogt Koyanagi-Harada (^v K^h ); difusión uveal; una afección ocular posterior causada o afectada por un tratamiento con láser ocular; afecciones oculares posteriores causadas por o afectadas por una terapia fotodinámica, fotocoagulación, retinopatía por radiación, trastornos de la membrana epirretiniana, oclusión de rama venosa de la retina, neuropatía óptica isquémica anterior, disfunción retiniana diabética no retinopatía, retinitis pigmentosa, y glaucoma. El glaucoma se puede considerar una afección ocular posterior porque el objetivo terapéutico es prevenir la pérdida de o reducir la aparición de pérdida de visión debido al daño o pérdida de células retinianas o células del nervio óptico (es decir, neuroprotección).

El término “polímero biodegradable” se refiere a un polímero o polímeros que se degradan in vivo, y donde la erosión del polímero o polímeros con el tiempo se produce simultáneamente o posteriormente a la liberación del agente terapéutico. Específicamente, los hidrogeles tales como la metilcelulosa que actúan para liberar el fármaco a través del hinchamiento del polímero se excluyen específicamente de la expresión “polímero biodegradable”. Los términos “biodegradable” y “bioerosionable” son equivalentes y se usan de forma intercambiable en este documento. Un polímero biodegradable puede ser un homopolímero, un copolímero, o un polímero que comprende más de dos unidades poliméricas diferentes.

Los términos “trata”, “tratar” o “tratamiento” tal como se usan en el presente documento, se refieren a la reducción o resolución o prevención de una afección ocular, lesión o daño ocular, o a la promoción de la cicatrización de tejido ocular lesionado o dañado. Un tratamiento normalmente es eficaz para reducir al menos un síntoma de una afección ocular, lesión o daño ocular.

El término “efectivo” tal como se usa en el presente documento, se refiere al nivel o cantidad de agente necesario para tratar una afección ocular, o reducir o prevenir la lesión o daño ocular sin producir efectos secundarios negativos o adversos significativos en el ojo o una región del ojo. En vista de lo anterior, una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico, tal como una prostamida, es una cantidad que es eficaz para reducir al menos un síntoma de una afección ocular.

Se han desarrollado implantes intraoculares que pueden liberar cargas de fármaco en distintos periodos de tiempo. Estos implantes, que cuando se insertan en un ojo, tal como en el humor vítreo de un ojo, proporcionan niveles terapéuticos de una prostamida durante períodos de tiempo prolongados (por ejemplo, durante aproximadamente 1 semana o más). Los implantes descritos son eficaces para el tratamiento de afecciones oculares, tales como afecciones oculares asociadas a una presión intraocular elevada, y más específicamente para la reducción de al menos un síntoma de glaucoma.

En una realización de la presente invención, un implante intraocular comprende una matriz de polímero biodegradable. La matriz de polímero biodegradable es un tipo de un componente que mantiene la liberación del fármaco. La matriz de polímero biodegradable es eficaz en la formación de un implante intraocular biodegradable. El implante intraocular biodegradable comprende una prostamida asociada a la matriz de polímero biodegradable. La matriz se degrada a una velocidad eficaz para mantener la liberación de una cantidad de la prostamida durante un tiempo superior a aproximadamente una semana desde el momento en el que se coloca el implante en la región ocular o sitio ocular, tal como el humor vítreo de un ojo.

El componente de prostamida del implante incluye uno o más tipos de prostamidas. En determinados implantes, el componente de prostamida comprende un compuesto que tiene la fórmula (I).

donde los enlaces con línea discontinua representan un enlace sencillo o doble que puede estar en la configuración cis o trans, A es un radical alquileno o alquenileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, cuyo radical puede estar interrumpido por uno o más radicales óxido y sustituido con uno o más grupos hidroxi, oxo, alquiloxi o alquilcarboxi, donde dicho radical alquilo comprende de 1a 6 átomos de carbono; B es un radical cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, o un radical arilo, seleccionado entre el grupo que consiste en radicales hidrocarbil-arilo y heteroarilo que tienen de 4 a 10 átomos de carbono, donde el heteroátomo se selecciona de entre el grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; X es -(NR4)2 donde R4 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno y radicales alquilo inferior que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, Z es =O; uno de R1 y R2 es =O, -OH o un grupo -O(CO)R6, y el otro es -OH o -O(CO)R6, o R1 es =O y R2 es H; donde R6 es un grupo hidrocarburo acíclico saturado o insaturado que tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, o -(CH2)mR7 donde m es 0-10, y R7 es radical cicloalquilo, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, o un hidrocarbil-arilo o heteroarilo, como se ha definido anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención son aquellas formadas a partir de ácidos que forman sales de adición no tóxicas que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como las sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato de ácido, acetato, maleato, fumarato, oxalato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, sacarato y p-toluenosulfonato.

Preferiblemente, la prostamida tiene la siguiente fórmula (II)

donde y es 0 ó 1, x es 0 ó1 y x y no son ambos 1, Y es un radical seleccionado de entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, nitro, amino, tiol, hidroxi, alquiloxi, alquilcarboxi y alquilo sustituido con halógeno, donde dicho radical alquilo comprende de uno a seis átomos de carbono, n es 0 o un número entero de 1 a 3 y R3 es =O, -OH u -O(CO)R6 y las líneas rayadas indican la configuración alfa y los triángulos sólidos indican la configuración beta. En al menos un tipo de implante intraocular, el fármaco de prostamida comprende un compuesto donde R1, R2 y R3 son OH, y es 1, x es 0, n es 0 y X es N(H)(C2H5), p. ej., N-etil-heptenamida-5-cis-2-(3a .-hidroxi-5-fenil-1-transpentenil)-3,5-dihidroxiciclopentano, [1a.,2p.,3a,5a.].

El compuesto, N-etil-heptenamida-5-cis-2-(3a .-hidroxi-5-fenil-1-trans-pentenil)-3,5-dihidroxiciclopentano, [1a .,2p.,3a ,5a .], también se conoce como bimatoprost y está disponible públicamente en una disolución oftálmica tópica con el nombre comercial, Lumigan.RTM. (Allergan, Inc., CA).

Alternativamente, la prostamida puede ser cualquiera de las prostamidas que se divulgan en la patente estadounidense n.° 6.395.787.

Por tanto, el implante puede comprender un componente terapéutico que comprende, consiste esencialmente en, o consiste en bimatoprost, una sal del mismo, o mezclas del mismo.

La prostamida puede estar en forma de partículas o polvo y puede estar atrapada en la matriz de polímero biodegradable. Habitualmente, las partículas de prostamida tendrán un tamaño medio efectivo inferior a aproximadamente 3000 nanómetros. En determinados implantes, las partículas pueden tener un tamaño medio de partículas efectivo de aproximadamente un orden de magnitud inferior a 3000 nanómetros. Por ejemplo, las partículas pueden tener un tamaño medio de partículas efectivo menor de aproximadamente 500 nanómetros. En implantes adicionales, las partículas pueden tener un tamaño medio de partículas efectivo menor de aproximadamente 400 nanómetros, y en otras realizaciones más, un tamaño menor de aproximadamente 200 nanómetros.

La prostamida del implante es preferiblemente de desde aproximadamente el 10% hasta el 90% en peso del implante. Más preferiblemente, la prostamida es de desde aproximadamente el 20% hasta aproximadamente el 80% en peso del implante. En una realización preferida, la prostamida comprende aproximadamente el 20% en peso del implante (p. ej., el 15-25%). En otra realización, la prostamida comprende aproximadamente el 50% en peso del implante.

Los materiales o composiciones poliméricas adecuadas para uso en el implante incluyen aquellos materiales que son compatibles, es decir biocompatibles con el ojo de modo que no causan interferencia sustancial con el funcionamiento o la fisiología del ojo. Dichos materiales son preferentemente al menos parcialmente, y más preferentemente sustancialmente totalmente biodegradables o bioerosionables.

Los ejemplos de materiales poliméricos útiles incluyen, sin limitación, dichos materiales derivados de y/o que incluyen ésteres orgánicos y éteres orgánicos, que cuando se degradan dan como resultado productos de degradación fisiológicamente aceptables, incluyendo los monómeros. Además, también pueden ser útiles los materiales poliméricos que se derivan de y/o que incluyen anhídridos, amidas, ortoésteres y similares, por sí mismos o en combinación con otros monómeros. Los materiales poliméricos pueden ser polímeros de adición o de condensación, ventajosamente, polímeros de condensación. Los materiales poliméricos pueden estar reticulados o no reticulados, por ejemplo no más que ligeramente reticulados, tales como menos de aproximadamente 5%, o menos de aproximadamente 1 % del material polimérico está reticulado. En su mayor parte, además de carbono e hidrógeno, los polímeros incluirán al menos uno de oxígeno y de nitrógeno, ventajosamente oxígeno. El oxígeno puede estar presente como oxi, p. ej., hidroxi o éter, carbonilo, p. ej., no oxo carbonilo, tal como éster de ácido carboxílico, y similares. El nitrógeno puede estar presente como amida, ciano y amino. Los polímeros que se exponen en Heller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, En: CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 1, CRC Press, Boca Raton, Fla. 1987, pág. 39- 90, que describe la encapsulación para el suministro controlado de fármacos, pueden ser útiles en los presentes implantes.

Son de interés adicional polímeros de ácidos carboxílicos hidroxialifáticos, homopolímeros o copolímeros, y polisacáridos. Los poliésteres de interés incluyen polímeros de ácido D-láctico, ácido L-láctico, ácido láctico racémico, ácido glicólico, policaprolactona, y combinaciones de los mismos. En general, mediante el uso del L-lactato o D-lactato, se consigue un polímero o material polimérico de erosión lenta, mientras que la erosión se potencia sustancialmente con el racemato de lactato.

Entre los polisacáridos útiles están, sin limitación, alginato de calcio, y celulosas funcionalizadas, en particular ésteres de carboximetilcelulosa que se caracterizan por ser insolubles en agua, con un peso molecular de aproximadamente 5 kD a 500 kD, por ejemplo.

Otros polímeros de interés incluyen, sin limitación, poli(alcohol vinílico), poliésteres, poliéteres y combinaciones de los mismos que son biocompatibles y pueden ser biodegradables y/o bioerosionables.

Algunas características preferentes de los polímeros o materiales poliméricos para su uso en la presente invención pueden incluir biocompatibilidad, compatibilidad con el componente terapéutico, facilidad de uso del polímero en la preparación de los sistemas de suministro de fármacos de la presente invención, una semivida en el entorno fisiológico de al menos aproximadamente 6 horas, preferentemente más de aproximadamente un día, no aumentando significativamente la viscosidad del humor vítreo, y la insolubilidad en agua.

Los materiales poliméricos biodegradables que se incluyen para formar la matriz están sometidos convenientemente a inestabilidad enzimática o hidrolítica. Los polímeros solubles en agua se pueden reticular con enlaces reticulados inestables hidrolíticos o biodegradables para proporcionar polímeros insolubles en agua útiles. El grado de estabilidad puede variar ampliamente, dependiendo de la elección del monómero, de si se usa un homopolímero o copolímero, del uso de mezclas de polímeros, y de si el polímero incluye grupos ácidos terminales.

Igualmente importante para controlar la biodegradación del polímero, y por lo tanto, el perfil de liberación prolongada del implante, es el peso molecular medio relativo de la composición polimérica usada en el implante. En el implante se pueden incluir diferentes pesos moleculares de las mismas o diferentes composiciones poliméricas para modular el perfil de liberación. En determinados implantes, el peso molecular medio relativo del polímero estará en el intervalo de aproximadamente 9 a aproximadamente 64 kD, habitualmente de aproximadamente 10 a aproximadamente 54 kD, y más habitualmente de aproximadamente 12 a aproximadamente 45 kD.

En algunos implantes, se usan copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico, donde la velocidad de biodegradación está controlada por la relación de ácido glicólico a ácido láctico. El copolímero que se degrada más rápidamente tiene cantidades aproximadamente iguales de ácido glicólico y ácido láctico. Los homopolímeros, o copolímeros que tienen relaciones distintas a la igualdad, son más resistentes a la degradación. La relación de ácido glicólico a ácido láctico también afectará a la fragilidad del implante, donde es deseable un implante más flexible para geometrías más grandes. El % de poli(ácido láctico) en el copolímero de poli(ácido láctico) y poli(ácido glicólico) (PLGA) puede ser 0-100%, preferentemente aproximadamente 15-85%, más preferentemente aproximadamente 35-65%. En algunos implantes, se usa un copolímero de PLGA al 50/50.

La matriz de polímero biodegradable del implante intraocular puede comprender una mezcla de dos o más polímeros biodegradables. Por ejemplo, el implante puede comprender una mezcla de un primer polímero biodegradable y un segundo polímero biodegradable diferente. Uno o más de los polímeros biodegradables pueden tener grupos ácidos terminales.

La liberación de un fármaco de un polímero erosionable es la consecuencia de varios mecanismos o combinaciones de mecanismos. Algunos de estos mecanismos incluyen desorción desde la superficie del implante, disolución, difusión a través de canales porosos del polímero hidratado y erosión. La erosión puede ser en la mayor parte o superficial o una combinación de ambos. Como se describe en el presente documento, la matriz del implante intraocular puede liberar el fármaco a una velocidad efectiva para mantener la liberación de una cantidad del componente de prostamida durante más de una semana después de la implantación en un ojo. En algunos implantes, se liberan cantidades terapéuticas durante no más de aproximadamente 30-35 días después de la implantación. Por ejemplo, un implante puede comprender bimatoprost, y la matriz del implante se degrada a una velocidad eficaz para mantener la liberación de una cantidad terapéuticamente eficaz de bimatoprost durante aproximadamente un mes tras colocarse en el ojo. Como otro ejemplo, el implante puede comprender bimatoprost, y la matriz libera el fármaco a una velocidad eficaz para mantener la liberación de una cantidad terapéuticamente eficaz de bimatoprost durante más de cuarenta días, tal como durante aproximadamente seis meses.

Un ejemplo del implante intraocular biodegradable comprende una prostamida a asociada a una matriz de polímero biodegradable, que comprende una mezcla de diferentes polímeros biodegradables. Al menos uno de los polímeros biodegradables es una polilactida que tiene un peso molecular de aproximadamente 63,3 kD. Un segundo polímero biodegradable es una polilactida que tiene un peso molecular de aproximadamente 14 kD. Dicha mezcla es efectiva para mantener la liberación de una cantidad terapéuticamente efectiva de la prostamida durante un período de tiempo mayor que aproximadamente un mes desde el momento en el que el implante se coloca en un ojo.

Otro ejemplo de un implante intraocular biodegradable comprende una prostamida asociada con una matriz de polímero biodegradable, que comprende una mezcla de diferentes polímeros biodegradables, teniendo cada polímero biodegradable una viscosidad inherente de aproximadamente 0,16 dl/g a aproximadamente 1,0 dl/g. Por ejemplo, uno de los polímeros biodegradables puede tener una viscosidad inherente de aproximadamente 0,3 dl/g. Un segundo polímero biodegradable puede tener una viscosidad inherente de aproximadamente 1,0 dl/g. Los implantes adicionales pueden comprender polímeros biodegradables que tienen una viscosidad inherente entre aproximadamente 0,2 dl/g y 0,5 dl/g. Las viscosidades inherentes identificadas anteriormente se pueden determinar en cloroformo al 0,1 % a 25 °C.

Un implante particular comprende bimatoprost asociado con una combinación de dos polímeros de polilactida diferentes. El bimatoprost está presente en aproximadamente el 20% en peso del implante. Un polímero de polilactida tiene un peso molecular de aproximadamente 14 kD y una viscosidad inherente de aproximadamente 0,3 dl/g, y el otro polímero de polilactida tiene un peso molecular de aproximadamente 63,3 kD y una viscosidad inherente de aproximadamente 1,0 dl/g. Los dos polímeros de polilactida están presentes en el implante en una relación de 1:1. Un implante de este tipo puede ser eficaz en la liberación del bimatoprost durante más de dos meses. El implante se proporciona en la forma de una varilla o un filamento producido mediante un proceso de extrusión.

Una formulación de implante preferida para la invención es 30% de API, 45% de R203S, 20% de R202H, 5% de PEG 3350 o 20% de API, 45% de R203S, 10% de R202H, 20% de RG752S, 5% de PEG 3350, en la que el API es bimatoprost. El intervalo de concentraciones de los constituyentes que se pueden usar en la formulación de implante preferida es API de 5 a 40%, R203S de 10 a 60%, R202H de 5 a 20%, RG752S de 5 a 40%, PEG 3350 de 0 a 15%. Los polímeros de PLA/PLGA son de la línea de productos Resomer disponible en Boehringer Ingelheim en Ingelheim, Alemania, e incluyen los siguientes:

La liberación de la prostamida del implante intraocular que comprende una matriz de polímero biodegradable puede incluir una descarga inicial de liberación seguida de un aumento gradual en la cantidad de la prostamida liberada, o la liberación puede incluir un retraso inicial en la liberación del componente de prostamida seguido de un aumento en la liberación. Cuando el implante está sustancialmente completamente degradado, el porcentaje de la prostamida que se ha liberado es de aproximadamente un cien por cien. En comparación con los implantes existentes, los implantes que se describen en el presente documento no liberan completamente, o liberan aproximadamente un 100 % de la prostamida, hasta después de aproximadamente una semana de su colocación en un ojo.

Puede ser conveniente proporcionar una velocidad relativamente constante de liberación de la prostamida desde el implante durante la vida del implante. Por ejemplo, puede ser conveniente que la prostamida sea liberada en cantidades de aproximadamente 0,01 mu.g a aproximadamente 2 mu.g al día durante la vida del implante. Sin embargo, la velocidad de liberación puede cambiar para aumentar o disminuir dependiendo de la formulación de la matriz de polímero biodegradable. Además, el perfil de liberación de la prostamida puede incluir una o más partes lineales y/o una o más partes no lineales. Preferiblemente, la velocidad de liberación es mayor que cero una vez que el implante ha comenzado a degradarse o a erosionarse.

Los implantes pueden ser monolíticos, es decir, que tienen el agente o agentes activos distribuidos homogéneamente por toda la matriz polimérica, o encapsulados, en los que un reservorio de agente activo está encapsulado por la matriz polimérica. Debido a su facilidad de preparación, los implantes monolíticos normalmente se prefieren frente a las formas encapsuladas. Sin embargo, el mayor control proporcionado por el implante de tipo reservorio, encapsulado puede ser beneficioso en algunas circunstancias, donde el nivel terapéutico del fármaco entra dentro de una estrecha ventana. Además, el componente terapéutico, incluyendo la prostamida, se puede distribuir con un patrón no homogéneo en la matriz. Por ejemplo, el implante puede incluir una parte que tiene una mayor concentración de la prostamida con respecto a una segunda parte del implante.

Los implantes intraoculares descritos en el presente documento pueden tener un tamaño de entre aproximadamente 5 mu.m y aproximadamente 10 mm, o entre aproximadamente 10 mu.m y aproximadamente 1 mm para la administración con una aguja, mayor que 1 mm, o mayor que 2 mm, tal como 3 mm o hasta 10 mm, para la administración por implantación quirúrgica. Para los implantes inyectados con aguja, los implantes pueden tener cualquier longitud adecuada siempre que el diámetro del implante permita que el implante se mueva a través de una aguja. Por ejemplo, se han sido inyectado en un ojo implantes que tienen una longitud de aproximadamente 6 mm a aproximadamente 7 mm. Los implantes administrados mediante una aguja deberían tener un diámetro que sea menor que el diámetro interior de la aguja. En determinados implantes, el diámetro es menor que aproximadamente 500 mu.m. La cámara vítrea en los seres humanos es capaz de alojar implantes relativamente grandes de geometrías variadas, que tienen longitudes, por ejemplo, de 1 a 10 mm. El implante puede ser un microgránulo cilíndrico (por ejemplo, varilla) con dimensiones de aproximadamente 2 mm x 0,75 mm de diámetro. O el implante puede ser un microgránulo cilíndrico con una longitud de aproximadamente 7 mm a aproximadamente 10 mm, y un diámetro de aproximadamente 0,75 mm a aproximadamente 1,5 mm.

Los implantes también pueden ser al menos algo flexibles para facilitar tanto la inserción del implante en el ojo, como en el humor vítreo, y el alojamiento del implante. El peso total del implante normalmente es aproximadamente 250-5000 mu.g, más preferentemente aproximadamente 500-1000 mu.g. Por ejemplo, un implante puede ser de aproximadamente 500 mu.g, o de aproximadamente 1000 mu.g. Para los individuos no humanos, las dimensiones y el peso total del implante o implantes pueden ser mayores o menores, dependiendo del tipo de individuo. Por ejemplo, los seres humanos tienen un volumen vítreo de aproximadamente 3,8 ml, en comparación con aproximadamente 30 ml para los caballos, y aproximadamente 60 a 100 ml para los elefantes. Un implante dimensionado para su uso en un ser humano se puede aumentar o disminuir de tamaño en consecuencia para otros animales, por ejemplo, aproximadamente 8 veces mayor para un implante para un caballo, o aproximadamente, por ejemplo, 26 veces mayor para un implante para un elefante.

Por lo tanto, se pueden preparar implantes en los que el centro puede ser de un material y la superficie puede tener una o más capas de la misma o diferente composición, donde las capas pueden estar reticuladas, o tener un peso molecular diferente, densidad o porosidad diferente, o similares. Por ejemplo, cuando es conveniente liberar rápidamente un bolo inicial de fármaco, el centro puede ser un polilactato revestido con un copolímero de polilactatopoliglicolato, para así mejorar la velocidad de degradación inicial. Alternativamente, el centro puede ser poli(alcohol vinílico) revestido con polilactato, de modo que tras la degradación de la parte exterior de polilactato, el centro se disolvería y se eliminaría por lavado rápidamente del ojo.

Los implantes pueden ser de cualquier geometría incluyendo fibras, láminas, películas, microesferas, esferas, discos circulares, placas y similares. El límite superior del tamaño del implante se determinará mediante factores tales como la tolerancia al implante, limitaciones de tamaño en la inserción, facilidad de manipulación, etc. Cuando se usan láminas o películas, las láminas o películas estarán en el intervalo de al menos aproximadamente 0,5 mm x 0,5 mm, normalmente de aproximadamente 3-10 mm x 5-10 mm con un espesor de aproximadamente 0,1-1,0 mm para facilitar la manipulación. Cuando se usan fibras, el diámetro de la fibra estará generalmente en el intervalo de aproximadamente 0,05 a 3 mm y la longitud de la fibra estará generalmente en el intervalo de aproximadamente 0,5­ 10 mm. Las esferas pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,5 mum a 4 mm de diámetro, con volúmenes comparables para otras partículas conformadas.

El tamaño y la forma del implante también se pueden usar para controlar la velocidad de liberación, el período de tratamiento, y la concentración del fármaco en el sitio de la implantación. Los implantes más grandes administrarán una dosis proporcionalmente mayor, pero dependiendo de la relación de superficie a masa, pueden tener una velocidad de liberación más lenta. El tamaño y la geometría del implante en particular se eligen para que se adapten al sitio de la implantación.

Preferentemente, el implante se dimensiona para que se ajuste a la anatomía del ángulo iridocorneal del ojo.

Las proporciones de la prostamida, polímero, y cualquier otro modificador se pueden determinar empíricamente mediante la formulación de diversos implantes con proporciones variables. Un método aprobado por la USP para ensayos de disolución o de liberación se puede usar para medir la velocidad de liberación (USP 23, NF 18 (1995) pág. 1790-1798). Por ejemplo, usando el método de inmersión infinita, se añade una muestra pesada del implante a un volumen medido de una solución que contiene NaCl al 0,9 % en agua, donde el volumen de la solución será tal que la concentración del fármaco después de la liberación es menor que 5 % de saturación. La mezcla se mantiene a 37 °C y se agita lentamente para mantener los implantes en suspensión. La aparición del fármaco disuelto como una función del tiempo se puede seguir mediante diversos métodos conocidos en la técnica, tales como espectrofotométricamente, HPLC, espectroscopía de masas, etc., hasta que la absorbancia se hace constante o hasta que se ha sido liberado más de 90 % del fármaco.

Además de la prostamida incluida en los implantes intraoculares descritos en el presente documento, los implantes intraoculares también pueden incluir uno o más agentes terapéuticos oftalmológicamente aceptables adicionales tal como se describe en la solicitud de patente estadounidense n.° 10/837.260.

Por ejemplo, un implante puede comprender una combinación de bimatoprost y un antagonista del receptor betaadrenérgico. Más específicamente, el implante puede comprender una combinación de bimatoprost y Timolol.RTM. O, un implante puede comprender una combinación de bimatoprost y un inhibidor de anhidrasa carbónica. Por ejemplo, el implante puede comprender una combinación de bimatoprost y dorzolamida (Trusopt.RTM).

Un implante puede comprender una combinación de bimatoprost y latanoprost. Otro implante puede comprender una combinación de bimatoprost y travoprost.

Además del componente terapéutico, tal como se describe en la solicitud de patente estadounidense n.° 10/837.260, los implantes intraoculares descritos en el presente documento pueden incluir cantidades efectivas de agentes de tamponamiento, conservantes y similares.

En al menos uno de los presentes implantes, se proporciona un conservante de cloruro de bencilalconio en el implante, tal como cuando la prostamida consiste esencialmente en bimatoprost.

Además, se pueden incluir en los implantes moduladores de liberación tales como los descritos en la patente estadounidense n.° 5.869.079. La cantidad de modulador de liberación usada dependerá del perfil de liberación deseado, la actividad del modulador, y del perfil de liberación de la prostamida en ausencia de modulador. Se pueden incluir también en el implante electrolitos tales como cloruro de sodio y cloruro de potasio. Cuando el agente o potenciador de tamponamiento es hidrófilo, también puede actuar como un acelerador de la liberación. Los aditivos hidrófilos actúan para aumentar las velocidades de liberación a través de una disolución más rápida del material que rodea las partículas de fármaco, lo que aumenta la superficie específica del fármaco expuesta, aumentando así la velocidad de bioerosión del fármaco. De manera similar, un agente o potenciador del tamponamiento hidrófobo disuelve más lentamente, ralentizando la exposición de las partículas del fármaco, y disminuyendo así la velocidad de bioerosión del fármaco.

En determinados implantes, un implante que comprende bimatoprost y una matriz de polímero degradable es capaz de liberar o administrar una cantidad de bimatoprost de entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 0,5 mg durante aproximadamente 3-6 meses tras su implantación en el ojo. El implante se puede configurar como una varilla o como una oblea. Un implante con forma de varilla se puede obtener a partir de filamentos extruidos de una boquilla de 720 mu.m y cortados con un tamaño de 1 mg. Un implante en forma de oblea puede ser un disco circular que tiene un diámetro de aproximadamente 2,5 mm, un espesor de aproximadamente 0,127 mm, y un peso de aproximadamente 1 mg.

Se pueden usar diversas técnicas para producir los implantes descritos en el presente documento, tal como se describe en la solicitud de patente estadounidense n.° 10/837.260.

Los presentes implantes se configuran para liberar una cantidad de prostamida efectiva para tratar una afección ocular, tal como por reducción de al menos un síntoma de la afección ocular. Más específicamente, los implantes se pueden usar en un método para tratar el glaucoma, tales como glaucoma de ángulo abierto, hipertensión ocular, glaucoma de ángulo cerrado crónico, con iridotomía patente, glaucoma pseudoexfoliativo, y glaucoma pigmentario. Mediante la implantación de implantes que contienen prostamida en el humor vitreo de un ojo, se cree que la prostamida es efectiva para potenciar el flujo de humor acuoso reduciendo así la presión intraocular.

Los implantes descritos en el presente documento también se pueden configurar para liberar la prostamida o agentes terapéuticos adicionales, como se ha descrito anteriormente, para prevenir o tratar enfermedades o afecciones, tales como las que se describen en la solicitud de patente estadounidense n.° 10/837.260.

En una realización, un implante, tal como los implantes descritos en el presente documento, se administra a un segmento posterior de un ojo de un paciente humano o animal, y preferentemente, un ser humano o animal vivo. En al menos una realización, un implante se administra sin acceder al espacio subretiniano del ojo. Por ejemplo, un método de tratamiento de un paciente puede incluir colocar el implante directamente en la cámara posterior del ojo. En otras realizaciones, un método para tratar a un paciente puede comprender administrar un implante al paciente mediante al menos uno de inyección intravítrea, inyección subconjuntival, inyecciones subtenonianas, inyección retrobulbar, e inyección supracoroidea.

En al menos una realización, un método para reducir la presión intraocular en un ojo de un paciente comprende la administración de uno o más implantes que contienen una prostamida, como se describen en el presente documento, a un paciente mediante al menos uno de inyección intravítrea, inyección subconjuntival, inyección subtenoniana, inyección retrobulbar, e inyección supracoroidea. Un aparato de jeringa que incluye una aguja de tamaño apropiado, por ejemplo, una aguja de calibre 22- 30, tal como una aguja de calibre 22, una aguja de calibre 27, una aguja de calibre 28, o una aguja de calibre 30, se puede usar de forma efectiva para inyectar la composición al segmento posterior de un ojo de un ser humano o animal. La repetición de las inyecciones a menudo no es necesario debido a la liberación prolongada de la prostamida de los implantes.

Además, para los procedimientos de terapia doble para tratar una afección ocular, el método puede incluir una o más etapas adicionales de administración de agentes terapéuticos adicionales al ojo, tal como por la administración por vía tópica de las composiciones que contienen timolol, dorzolamida, e iatoprost, entre otros.

En determinados implantes, el implante comprende un componente terapéutico que consiste esencialmente en bimatoprost, sales del mismo y mezclas del mismo, y una matriz de polímero biodegradable. La matriz de polímero biodegradable puede consistir esencialmente en PLA, PLGA, o una combinación de los mismos. Cuando se coloca en el ojo, el implante libera de aproximadamente el 40% a aproximadamente el 60% del bimatoprost para proporcionar una dosis de carga del bimatoprost en el plazo de aproximadamente un día tras su colocación en el ojo. Posteriormente, el implante libera de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 2% del bimatoprost al día para proporcionar un efecto terapéutico sostenido. Tales implantes pueden ser eficaces en la reducción y el matenimiento de una presión intraocular reducida, tal como por debajo de 15 mm de Hg durante varios meses, y potencialmente durante uno o dos años.

Otros implantes descritos en el presente documento se pueden configurar de modo que la cantidad de la prostamida que se libera desde el implante en dos días después de su colocación en el ojo es menor que aproximadamente 95% de la cantidad total de la prostamida en el implante. En determinados implantes, 95% de la prostamida no se libera hasta después de aproximadamente una semana de su colocación en un ojo. En determinados implantes, se libera aproximadamente 50% de la prostamida en aproximadamente un día después de la colocación en el ojo, y se libera aproximadamente 2% en aproximadamente 1 mes después de su colocación en el ojo. En otros implantes, se libera aproximadamente 50% de la prostamida en aproximadamente un día después de la colocación en el ojo, y se libera aproximadamente 1% durante aproximadamente 2 meses después de su colocación en el ojo.

Los siguientes ejemplos se pretende que ilustren la presente invención.

Ejemplo 1. Implante de bimatoprost intracameral con velocidad de liberación inicial elevada

Se preparó un implante de bimatoprost que comprende 30% de bimatoprost, 45% de R203S, 20% de R202H, 5% de PEG 3350, con un peso total del implante de 900 mg (carga de fármaco de 270 ug). Las velocidades de liberación in vitro de este implante se muestran en la Figura. 8. Este implante libera ~70 % a lo largo de los primeros 30 días. Un implante con una carga de fármaco de 270 ug liberaría 189 ug a lo largo de los primeros 30 días o 6,3 ug al día. El resto del implante (81 ug) se libera a lo largo de los siguientes 4 meses (es decir, 675 ng al día).

Se administró anestesia general a un perro Beagle normal y se usó un cuchillo querátomo de 3 mm de ancho para entrar en la cámara anterior del ojo derecho. El implante de bimatoprost intracameral se colocó en la cámara anterior y se instaló en el ángulo inferior en 24 horas. Como se muestra en la figura 5, la PIO se redujo a aproximadamente -60% del valor inicial y esto se mantuvo durante al menos 5 meses (véase la figura 5). Como se muestra en la figura 4, los vasos epiesclerales están dilatados.

Ejemplo 2. Implante de Bimatoprost intracameral con velocidad de liberación inicial lenta

Se preparó un implante de bimatoprost que comprende 20% de bimatoprost, 45% de R203S, 10% de R202H, 20% de RG752S, 5% de PEG 3350, con un peso total del implante de 300 ug o 600 ug (cargas de fármaco de 60 o 120 ug, respectivamente). Las velocidades de liberación in vitro de este implante se muestran en la figura 9. El implante libera ~15% de la carga del fármaco a lo largo del primer mes. Un implante con una carga de fármaco 60 ug liberaría 9 ug a lo largo de los primeros 30 días o 300 ng al día, a partir de ese momento, libera ~50 ug a lo largo de más de 60 días o ~700 ng/día. Como en el Ejemplo 1, se encontró que los vasos epiesclerales estaban dilatados.

Ejemplo 3

El siguiente experimento se llevó a cabo insertando los implantes que se describen a continuación en seis perros Beagle:

Formulaciones del implante:

Implante de Bimatoprost de 2 mm en aplicador (20% de Bimatoprost, 45% de R203s, 20% de RG752s, 10% de R202H, 5% de PEG-3350).

Implante de placebo de 2 mm en aplicador (56,25% de R203s, 25% de RG752s, 12,25% de R202H, 6,25% de PEG-3350)

Perro 1, 2, 3: implante intracameral OD con API (un implante de 2 mm), implante con placebo OS.

Perro 4, 5, 6: implante intracameral OD con API (dos implantes de 2 mm), implante con placebo OS.

Procedimiento quirúrgico: Los implantes se cargaron en un aplicador adaptado con una aguja UTW 25 G. Bajo anestesia general, perros Beagle normales se insertó el implante en la cámara anterior a través de la córnea transparente y la herida se autoselló. El aplicador se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos publicada N° 20080033351 que se incorpora por referencia en su totalidad.

Los resultados experimentales se presentan en las figuras 10 y 11. Hubo una reducción de la PIO de hasta 40 % en perros tratados con implantes intracamerales de bimatoprost con una reducción media mayor en la mayoría de los tiempos de medición en los animales con 2 implantes. Como se muestra en la figura 6, la dilatación de los vasos de flujo de salida epiesclerales se observó en los animales con los implantes activos en este ejemplo 3, pero dichos vasos estaban menos dilatados en comparación con el animal de ensayo tratado con el implante de liberación más rápida de fármaco usado en el ejemplo 1.

Ejemplo 4

Se usaron aplicadores previamente cargados para administrar el implante a 4 perros por dosis. (Se observó que la Bimato IC DDS, que se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos Publicada N° 20080033351, libera solamente la amida. En las figuras 12 y 13, se muestran los datos de PK con diferentes dosis del implante. Se observa que hay una respuesta a la dosis, y la especie predominante, especialmente en la ICB, es la amida).

Puede utilizarse una prostaglandina (o un fármaco que sea eficaz para reducir la PIO elevada de un paciente) o un profármaco de la misma como API. La prostaglandina o profármaco de la misma del implante puede incluir uno o más tipos de prostaglandina o profármacos de la misma. En estos implantes, la prostaglandina o profármaco de la misma comprende un compuesto que tiene fórmula (I):

donde los enlaces con línea discontinua representan un enlace sencillo o doble que puede estar en la configuración cis o trans, A es un radical alquileno o alquenileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, cuyo radical puede estar interrumpido por uno o más radicales óxido y sustituido con uno o más grupos hidroxi, oxo, alquiloxi o alquilcarboxi, donde dicho radical alquilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono; B es un radical cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, o un radical arilo, seleccionado entre el grupo que consiste en radicales hidrocarbil-arilo y heteroarilo que tienen de 4 a 10 átomos de carbono, donde el heteroátomo se selecciona de entre el grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; X es -(OR4) donde R.4 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno y radicales alquilo inferior que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, Z es =O; uno de R1 y R2 es =O, -OH o un grupo -O(C^o )R6, y el otro es -OH o -O(CO)R6, o R1 es =O y R2 es H; donde R6 es un grupo hidrocarburo acíclico saturado o insaturado que tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, o -(CH2)mR7 donde m es 0-10, y R7 es radical cicloalquilo, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, o un hidrocarbil-arilo o heteroarilo, como se ha definido anteriormente.

Preferiblemente, la prostaglandina o profármaco de la misma tiene la siguiente fórmula (II)

donde y es 0 o 1, x es 0 o 1 y x y no son ambos 1, Y es un radical seleccionado de entre el grupo que consiste en alquilo, halogeno, nitro, amino, tiol, hidroxi, alquiloxi, alquilcarboxi y alquilo sustituido con halogeno, donde dicho radical alquilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono, n es 0 o un número entero de 1 a 3 y R3 es =O, -OH o -O(CO)R6 y las líneas rayadas indican la configuración alfa y los triángulos sólidos indican la configuración beta.

En al menos un tipo de implante intraocular, el fármaco de prostaglandina comprende un compuesto donde R1, R2 y R3 son OH, y es 1, x es 0, n es 0 y X es (OC3H7), p. ej., ácido ciclopentan-hepten-5-oico cis-2-(3a-hidroxi-5-fenilpentil)-3,5-dihidroxi, éster isopropílico [1a.,2p.,3a,5a.], es decir latanoprost.

En al menos otro tipo de implante intraocular, el fármaco de prostaglandina comprende un compuesto donde R1, R2 y R3 son OH, y es 0, x es 1, n es 1, Y es CF3 y X es (OC3H7), p. ej., ácido ciclopentan-hepten-5-oico cis-2-(3a.-hidroxi-5-fenilpentil)-3, 5-dihidroxi, éter isopropílico [1a.,2p.,3a,5a.], es decir, travoprost.

Alternativamente, la prostaglandina puede ser unuprostona. Por lo tanto, el implante puede comprender un componente terapéutico que comprende, consiste esencialmente en o consiste en atanoprost, o travoprost o unoprostona.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES

   i. Prostamida para su uso en el tratamiento de glaucoma mediante la colocación de un implante intraocular biodegradable en un ojo de un paciente que necesite de dicho tratamiento; donde:

   el implante comprende una prostamida en la cantidad de 15-25% en peso del implante, estando la prostamida asociada con una matriz de polímero biodegradable que libera una cantidad de la prostamida efectiva para prevenir o reducir un síntoma de glaucoma; y

   el implante se coloca en una ubicación intracameral en la posición de las 6:00 en punto para dilatar los canales de flujo de salida del ojo que emanan del Canal de Schlemm y por lo tanto para así mezclar bien la prostamida por todo el segmento anterior a través de las corrientes de convección.
2. 2. Prostamida para su uso según la reivindicación 1, donde dicho implante se coloca en una ubicación intracameral en la posición de las 6:00 en punto para dilatar los vasos en el plexo venoso epiescleral y conjuntival.
3. 3. Prostamida para su uso según la reivindicación 1, donde el implante se coloca en la posición de las 6:00 en punto en la cámara anterior del ojo.
4. 4. Prostamida para su uso según la reivindicación 1, donde el implante se coloca en la posición de las 6:00 en punto en el ángulo iridocorneal del ojo.
5. 5. Prostamida para su uso según la reivindicación 1, donde el implante se coloca en el ojo usando un montaje de suministro de implante ocular que comprende: (a) una cánula que tiene una pared externa, un extremo proximal, una abertura del extremo proximal, un extremo distal, una abertura del extremo distal, y una luz que se extiende a través de la cánula; (b) un implante ocular dimensionado y estructurado para la implantación en un ojo, estando situado el implante ocular en la luz; y (c) una cubierta que tiene un extremo distal cerrado, que está en contacto con la pared externa de la cánula, y que cubre el extremo distal y la abertura del extremo distal de la cánula, estando la cubierta estructurada para permitir que el extremo distal y la abertura del extremo distal de la cánula pasen a través de la cubierta cuando la cánula entra en un ojo.
6. 6. Prostamida para su uso según la reivindicación 1, donde dicha prostamida es un compuesto que tiene la fórmula (I):

   

   donde los enlaces con línea discontinua representan un enlace sencillo o doble que puede estar en la configuración cis o trans, A es un radical alquileno o alquenileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, cuyo radical puede estar interrumpido por uno o más radicales óxido y sustituido con uno o más grupos hidroxi, oxo, alquiloxi o alquilcarboxi, donde dicho radical alquilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono; B es un radical cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, o un radical arilo, seleccionado entre el grupo que consiste en radicales hidrocarbil-arilo y heteroarilo que tienen de 4 a 10 átomos de carbono, donde el heteroátomo se selecciona de entre el grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre; X es -(NR4) donde R4 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno y radicales alquilo inferior que tienen de 1 a 6 átomos de carbono,

   Z es =O; uno de R1 y R2 es =O, -OH o un grupo -O(CO)R6, y el otro es -OH u -O(CO)R6, o R1 es =O y R2 es H; donde R6 es un grupo hidrocarburo acíclico saturado o insaturado que tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, o -(CH2)mR7 donde m es 0-10, y R7 es radical cicloalquilo, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, o un hidrocarbil-arilo o heteroarilo, como se ha definido anteriormente.
7. 7. Prostamida para su uso según la reivindicación 6, donde la prostamida tiene la siguiente fórmula (II):

   

   donde y es 0 o 1, x es 0 o 1 y x y no son ambos 1, Y es un radical seleccionado de entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, nitro, amino, tiol, hidroxi, alquiloxi, alquilcarboxi y alquilo sustituido con halógeno, donde dicho radical alquilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono, n es 0 o un número entero de 1 a 3 y R3 es =O, -OH o -O(CO)R6 y las líneas rayadas indican la configuración alfa y los triángulos sólidos indican la configuración beta.
8. 8. Prostamida para su uso según la reivindicación 7, donde la prostamida comprende bimatoprost, sales del mismo, o mezclas del mismo.
9. 9. Prostamida para su uso según cualquier reivindicación precedente, donde el diámetro del implante es menor que 500 pm.
10. 10. Prostamida para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el implante se dimensiona para que se ajuste a la anatomía del ángulo iridocorneal del ojo.